JPH02174787A - リン脂質系乳化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なリン脂質誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

従来より乳化剤として各種の物質が知られており、その
利用分野も広範に亘っている。代表的なもののひとつと
してレシチン、リゾレシチンなどのようなリン脂質系の
乳化剤が挙げられるが、これらは医薬あるいは食品用乳
化剤としても用いられ重宝されている。

Ｃ発明が解決しようとする課題〕 上記したレシチン、リゾレシチンなどのように乳化能を
有し、しかも乳化剤としての汎用範囲の広い新規物質が
新たに開発されたなら、乳化剤としての選択の巾が広が
りその利用分野の一層の開発に寄与し得るであろう。

よって、本発明はこのような要望に答え得る、即ち乳化
剤としての有用性を有する新規物質を提供することを目
的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は上記の目的を、天然の生体膜の構成成分である
リン脂質を骨格に持ちかつ乳化能を有するリン脂質誘導
体を提供することによって達成したものである。

本発明によれば、一般式 ％式％ ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ−ＣＨ−である）を意味
する〕 で表わされるリン脂質誘導体が提供される。

本発明において、Ｒは、上記した通り０１３〜Ｃ２□の
（つまり炭素数が１３個から２１個までの）直鎖炭化水
素であるが、この炭素の個数は、一般に天然のレシチン
、リゾレシチンなどのリン脂質において、グリセロール
の１位の水酸基とエステル結合している脂肪酸残基の直
鎖炭化水素部分（Ｃ−Ｃ結合は飽和あるいは不飽和）と
ほぼ同じである。天然のレシチン、リゾレシチンを原料
として本発明のリン脂質誘導体を製造したときには、一
般にＲ１はＣ−Ｃの範囲に入る多種類の直鎖炭化水素を
含むことになる。また、例えば、１−バルミトイルリゾ
ホスファチジルコリンなどを原料として本発明のリン脂
質誘導体を製造したときには、Ｒ１はＣ−Ｃの範囲に入
る１種類の直鎖炭化水素のみを含むことになる。

また、本発明においてＲ２は、上記した通りＣ２〜Ｃ１
、の直鎖飽和炭化水素あるいはＲ３Ｃ００Ｈ（ここにお
いて、 Ｒ３は−ＣＨ−ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨである）であ
る。

Ｒ２相当部分の炭素数がＣ−Ｃの範囲にある天然のレシ
チンと比べると、炭素数が一段と低い値になっている点
で天然のレシチンと大きく異なる。

このような本発明のリン脂質誘導体の製造方法を、リゾ
レシチンを出発原料とする典型的な製造例でもって以下
説明する。

リゾレシチン（１位でエステル結合している脂肪酸残基
のＲ１がＣ−Ｃの直鎖炭化水素となっているもの：例え
ば卵黄リゾレシチン、大豆リゾレシチンなど）の２位の
水酸基を下記の方法に準じてｎ−アルキル酸（飽和Ｃ２
〜Ｃ１１ＣＯＯＨ）でエステル化する。

リゾレシチン（１モル）、ｎ−アルキル酸（１，５〜２
．０モル）、エステル化触媒として４−ジメチルアミノ
ピリジン（２，２〜２．６モル）および溶媒としてクロ
ロホルム（リゾレシチン重量の約６０倍量）を、窒素気
流下水冷しながら混合する（混合液はほぼ１０℃）。こ
の混合液に、エステル化を促進させるために、脱水剤Ｎ
。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド（２，５〜３．
０モル）をその約６倍量のクロロホルム溶液として滴下
する。次いで室温において遮光の下、窒素気流下で撹拌
しながら４０時間保持し、エステル化反応を行なう。

！−Ｂ：脱Ｂ：等の除去処理 エステル化反応終了後の反応液から減圧上溶媒（クロロ
ホルム）を留去する。残留物にクロロホルム溶液（クロ
ロホルム：メタノール：水−５二４二１）を、原料リゾ
レシチン１ｇに対して約７５ｍ１の割合で添加し、撹拌
後、主としてＮ。

Ｎ′　−ジシクロへキシルカルボジイミドの分解物から
なる不溶物をガラスフィルター（口径：２０〜３０μ）
で濾別除去する。尚、クロロホルム溶液に水を加えるの
は未反応（未分解）脱水剤を分解させ、有機溶媒に不溶
なものにするためである。

このようにして脱水剤（分解物）を除去して得られた濾
液は、次いで、これとほぼ同容量のイオン交換樹脂（ア
ンバーライト　ＩＲＡ−４５とアンバーライト　Ｉ　Ｒ
Ｃ−５０との１：１混合物）を用いたイオンクロマト処
理に付し、未反応の（過剰の）ｎ−アルキル酸およびエ
ステル化触媒４−ジメチルアミノピリジンを樹脂に吸着
除去させる。得られた溶出液は、樹脂のクロロホルム溶
液（脱水剤除去の除用いる溶液と同じでよく、しかも同
量）による第一洗浄液と合わせたのち減圧下で溶媒（ク
ロロホルム、メタノール、水）を留去する。残留物を上
記クロロホルム溶液の約１７３容量のクロロホルムに溶
解させ、生じる不溶物（主として残存していたＮ　　Ｎ
’　　−ジシクロへキシルカルボジイミドの分解物）を
更にガラスフィルターで濾別除去する。

１−Ｃ：目的リン脂質誘導体の分画 上記の除去処理によって得られた濾液には目的とするリ
ン脂質誘導体の他、上記の処理によっても除去し得ない
幾分かのｎ−アルキル酸や４−ジメチルアミノピリジン
が通常依然残存しているので、これらを除くために該濾
液を次いで以下に示すシリカゲルカラムクロマト処理に
付す。

即ち、濾液をその８倍容量のシリカゲルを充填したカラ
ムに供したのち、下記の３種類の混合溶媒を用いて段階
的に溶出操作を行なう。

（１）第一溶出操作 クロロホルム：メタノール−９＝１の混合溶媒を原料リ
ゾレシチン１ｇに対して約５００ｍ１の割合で用いる。

この溶出操作により主としてｎ−アルキル酸が溶出され
る。尚、この操作の終了は、１００ｍ１画分で集める溶
出液をそれぞれ溶媒留去した上で残渣が認められなくな
ったことを確認した時点とする。

（２）第二溶出操作 クロロホルム：メタノール−１；１の混合溶媒を原料リ
ゾレシチン１ｇに対して約５００ｍ１の割合で用いる。

この溶出操作により主として４−ジメチルアミノピリジ
ンが溶出される。尚、この操作の終了は、溶出液の一部
をＴＬＣで展開径検出を２５４ｎｍの紫外線ランプ照射
により行ない、黒色スポット（紫外線吸収物質４−ジメ
チルアミノピリジンの存在は螢光部を黒色化する）が認
められなくなったことを確認した時点とする。

（３）第三溶出操作 クロロホルム：メタノール城３ニアの混合溶媒を原料リ
ゾレシチン１ｇに対して約５００ｍ１の割合で用いる。

この溶出操作により目的とするリン脂質誘導体が溶出さ
れる。尚、この操作の終了は、溶出液の一部をＴＬＣで
展開径検出をｏｔｔｔｍｅｒ試薬噴霧により行ない、リ
ン脂質の存在を示す青色スポットが認められなくなった
ことを確認した時点とする。

上記の第三溶出操作で得られる溶出液は、次いで減圧下
で溶媒を留去し、目的とするリン脂質誘導体を得る。収
率は一般的に６０〜７０％である。

尚、上記のＩ−Ａのエステル化反応で用いるｎアルキル
酸（飽和Ｃ２〜Ｃ１、ＣＯＯＨ）を以下具体的に示す。

：ｎ−プロピオン酸 ｎ−酪酸 ｎ−吉草酸 ｎ−ヘキサン酸 ｎ−ヘプタン酸 Ｃ４： Ｃ５： ０６： Ｃ７：　ｎ−オクタン酸 Ｃ８：　ｎ−ノナン酸 Ｃ９：　ｎ−デカン酸 Ｃ１ｏ：ｎ−ウンデカン酸 Ｃｏ１ｎ−ドデカン酸 ある）の場合 下記の点で異なる池は上記Ｉの場合で示した方法にすべ
て準する。

１１−Ａ：エステル化反応 ｎ−アルキル酸に代えて、Ｒ３が −ＣＨ２−ＣＨ２−の場合は無水コハク酸を、またＲ３
が−ＣＨ−ＣＨ−の場合は無水マレイン酸を用いる。

また、原料としてこのような酸無水物を用いるのでエス
テル化反応において水は生成されず、よって脱水剤Ｎ、
Ｎ’　　−ジシクロへキシルカルボジイミドのクロロホ
ルム溶液は使用しない。

ｎ−Ｂ　：脱水剤等の除去処理 脱水剤を使用しないのでこの除去処理操作は行なわない
。

ｎ−ｃ　：目的リン脂質誘導体の分画 エステル化反応終了後の反応液を、その８倍容量のシリ
カゲルを充填したカラムに供したのち、下記の３種類の
混合溶媒を用いて段階的に溶出操作を行なう。

（１）第一溶出操作 クロロホルム：メタノール−１９：１の混合溶媒（２）
第二溶出操作 クロロホルム：メタノール−１：１の混合溶媒（３）第
三溶出操作 クロロホルム：メタノール−１＝９の混合溶媒クロロホ
ルムに対するメタノールの比率が高い程得られる混合溶
媒は極性が大となり、またリン脂質は極性が高い溶媒は
ど溶解し易いことから、この第三溶出操作によって目的
とするリン脂質誘導体が溶出される。

上記の第三溶出操作で得られる溶出液は、次いで減圧下
で溶媒を留去し、目的とするリン脂質誘導体を得る。収
率は一般的に３０〜５０％である。

尚、以上の製造方法は、リゾレシチン（天然のレシチン
の加水分解などによって製造される）を出発原料とする
方法であるが、例えば、１−バルミトイルリゾホスファ
チジルコリンなどを出発原料とする場合なども上記に準
じて製造することができる。

［実施例〕 以下、本発明を実施例でもって更に詳しく説明する。

実施例１−１０ 下記の原料を用い、上記Ｉの場合で示した方法に準じて
本発明のリン脂質誘導体（Ｒ２：Ｃ２〜Ｃ１１の直鎖飽
和炭化水素）を製造した。

原　　料 （ａ）卵黄リゾレシチン　　　　　　　　　　　　　２
．１ｇその他、この卵黄リゾレシチン１モルに対し：（
ｂ）　Ｎ−アルキル酸（飽和Ｃ２〜Ｃ１□Ｃ００Ｈ）　
　１．８モル（ｃ）４−ジメチルアミノピリジン　　　
　　　　　２．４モル（ｄ）　Ｎ、　Ｎ’　　−ジシク
ロへキシルカルボジイミド　２．８モルの比となる量の
、（ｂ）、（Ｃ）および（ｄ）を用いた。

得られたリン脂質誘導体は、次いで、構造決定のために
いずれも’Ｈ−ＮＭＲ，’Ｃ−ＮＭＲ。

ＩＲ，ＴＬＣおよびガスクロマトグラフィーによる分析
に供された。

分析結果を表１にまとめて示す。

表１の分析結果から本発明のリン脂質誘導体が前記一般
式を有するものであることが確認された。

実施例１１〜１２ 下記の原料を用い、上記Ｈの場合で示した方法に準じて
本発明のリン脂質誘導体 ［Ｒ：　ＲＣ０ＯＨ（Ｒ３：　　−ＣＨ−ＣＨまたは−
ＣＨ−ＣＨ−））を製造した。

原　　料 （ａ）卵黄リゾレシチン　　　　　　　　　　２．１ｇ
その他、この卵黄リゾレシチン１モルに対し；（ｂ）無
水コハク酸（実施例１１）あるいは無水マレイン酸（実
施例１２）　　　　　１．８モル（ｃ）４−ジメチルア
ミノピリジン　　　　　２．４モルの比となる量の、（
ｂ）および（Ｃ）を用いた。

得られたリン脂質誘導体は、次いで、構造決定のために
上記実施例１〜１０の場合と同様に各種の分析に供され
た。

分析結果を表１にまとめて示す。

試験例 上記実施例１〜１２で得られた本発明のリン脂質誘導体
の乳化能特性に関し、以下の試験法に準じてそれらの乳
化力程度をそれぞれｎ＋定した。

（イ）試験法： 試料０．２５ｇを清水１０ｍ１に溶解後、大豆油１０ｍ
１を加えて二重円筒高速ミキサーで１０．００Ｏｒｐｍ
　　２分間の条件の下撹拌して乳化させる。２４時間静
置した後分離して現われた水層部分の高さを測定し、全
体の高さで除した値×１００−水層分離率（％）を求め
る。この値は小さいものほど乳化力の程度が高いことを
示す。

（ロ）結果： 上記のｎ１定結果を以下の表２にまとめて示す。

尚、対照として市販の卵黄リゾレシチンおよび卵黄レシ
チンについてのｌｊ定結果も示す。

表 註１ 註２ ：乳化状物とした際のｐＨはいずれも約５であった。

二表中の記号は下記の意味を有する。

◎：乳化力がかなり高い ○：乳化力が高い Δ：乳化力が低い ×：乳化力がかなり低い 〔発明の効果〕 本発明のリン脂質誘導体は、従来乳化剤として知られて
いるレシチン、リゾレシチンと同程度あるいはそれ以上
の乳化力を有するものであり、しかもこれら化合物は天
然の生体膜の構成成分であるリン脂質を骨格とするもの
であるため安全性が高く、よってとりわけ医薬あるいは
食品用の乳化剤ないしはリポソーム用膜材としての利用
拡大に寄与し得ることが期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿３〜Ｃ＿２＿１の直鎖炭化水
   素を意味し、Ｒ＾２はＣ＿２〜Ｃ＿１＿１の直鎖飽和炭
   化水素あるいはＲ＾３ＣＯＯＨ（ここにおいて、Ｒ＾３
   は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である
   ）を意味する〕 で表わされることを特徴とするリン脂質誘導体。