JPH02157287A

JPH02157287A - ベンジルトリフェニルホスホニウム塩誘導体

Info

Publication number: JPH02157287A
Application number: JP31073588A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Kawabata; 川畑　吉弘; Keizo Ito; 敬三伊藤; Katsumi Goto; 勝美後藤; Koichiro Yoshino; 公一郎吉野
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1988-12-07
Filing date: 1988-12-07
Publication date: 1990-06-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規ベンジルトリフェニルホスホニラ（式中、
Ｒは低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、
またベンズチアゾリル基の置換位置は３位または４位で
ある。）で表わされるベンジルトリフェニルホスホニウム塩誘導
体に関する。

（従来の技術）従来、種々のベンジルトリフェニルホスホニウム塩誘導
体が知られている。なかでも米国特許４．０３９，５３
１（１９７７）には、蛍光増白剤の製造中間体としてベ
ンズオキサゾール基を有する４−（ベンズオキサゾール
−２−イル）ペンジルトリフェニルホスホニウムブロミ
ド（化合物Ａ）が記載されている。

ところで、皮膚、口腔、腟等の表在性真菌感染症には、
細菌による混合感染または何らかの病因的関与が推定さ
れているものがある。ロ角ロ唇炎はその典型的な例であ
り、患部からはＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓに加え
て５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓおよびβ−溶血性レし
サ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅ
ｓ）が高率に分離される。また、白罫等の皮膚糸状菌症
に続発して５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓまたは５ｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ等に起因する二次感染症が起こる
ことも知られている（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ　、３
２．８２５（１９８４）、ＴＯＫＹＯ参照）。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、局所的抗真菌剤としては、真菌のみならず上記
の如き細菌に対しても優れた抗菌活性を有することが望
まれる。

〔課題を解決するための手段〕

このような状況下において、本発明者らは多数の化合物
について抗菌活性を検討したところ、前記−最大（Ｉ）
で表わされる新規なベンジルトリフェニルホスホニウム
塩誘導体が、かかる要請を満足することを見い出し、本
発明を完成した。

−最大（Ｉ）において、低級アルキル基としてはＣ１Ｃ
４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる
。また、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の方法によって製造す
ることができる。

（以下余白）に（式中、Ｒ，Ｘおよびベンズチアゾリル基の皿換位置は
前記に同じである。）即ち、化合物（ＩＩ）に、化合物（ＩＩ）に対して１当
量の化合物（ｍ）をベンゼン、トルエン等の不活性有機
溶媒中室温から溶媒の還流温度条件下に１〜５０時間反
応させることによって本発明化合物（Ｉ）を製造するこ
とができる。

以上のようにして得られた本発明化合物（Ｉ）はカラム
クロマトグラフィー、再結晶等によって単離精製するこ
とができる。

上記製造法において原料として用いられる化合物（ＩＩ
）は例えばＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９７１，１４．
１２２３−１２２５に記載の方法によって製造すること
ができる。

なお、化合物（ＩＩ）においてＸがヨウ素原子の化合物
は、化合物（ＩＩ）においてＸが臭素原子の化合物にヨ
ウ化ナトリウムを作用させることによって製造すること
ができる（後記製造側参照）。

また、化合物（ＩＩＩ）は例えばＪｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅ
ｂＬｇｓＡｎｎ、　Ｃｈｅｍ、１９７３．１４９４−１
５０４、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎｌ、　１
９８０　、　（１０）　、２２３３−２２３７に記載の
方法によって製造することができる。

〔発明の作用効果〕

以下の試験例１および２に示すように、本発明化合物（
Ｉ）はＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓおよびＴｒｉ
ｃｈｏ−ｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｕｒｍ（自首菌）等の真
菌のみならず、５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓおよびβ
−溶血性レしサ球菌（Ｓｔ−ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　
ｐｙｏｇｅｎｅｓ）等の細菌に対しても非常に侵れた抗
菌活性を有することから、局所的抗真菌剤として特に有
用である。

なお、前記化合物Ａは上記細菌に対しては抗菌活性を示
したものの、真菌に対する抗菌活性は弱かった。

試験例１真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定：［試
験化合物］（１）　４−　（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジ
ルトリ（４−トルイル）ホスホニウムプロミド・１水和
物（実施例１の化合物）（２）　４−　（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジ
ルトリ（４−トルイル）ホスホニウムクロリド・１水和
物（実施例２の化合物）（３）　４−　（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジ
ルトリ（４−トルイル）ホスホニウムヨーシト（実施例
３の化合物）（４）　４−　（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジ
ルトリ（４−エチルフェニル）ホスホニウムプロミド（
実施例４の化合物）（５）　３−　（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジ
ルトリ（４−トルイル）ホスホニウムプロミド（実施例
５の化合物）（６）　３−　（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジ
ルトリ（４−エチルフェニル）ホスホニウムプロミド（
実施例６の化合物）（７）　３−　（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジ
ルトリ（４−イソプロピルフェニル）ホスホニウムプロ
ミド・１／２水和物（実施例７の化合物）（８）　４−　（ベンズオキサゾール−２−イル）ベン
ジルトリフェニルホスホニウムプロミド（化合１勿Ａ）［試験方法］試験化合物を最小容量のジメチルスルホキシドに溶解し
たのち、エタノールを少量加え、滅菌精製水で１０００
μｇ／ｆｆＬＱの濃度に調製して標準液とした。

接種菌液の調製は次のようにして行った。即ち、酵母状
真菌についてはポテトデキストロース寒天培地（日永）
の平板に菌を前培養後菌塊を集め、０．１％（ｗ／ｖ）
　Ｔｗｅｅｎ　８０加リン酸緩衝生理食塩液に懸濁し、
約１０６ＣＦＵ／ＩＴＬＱに調製したものを用いた。ま
た、糸状菌については上記と同様にして得られた懸濁液
をガーゼで濾過し、濾液である胞子原液（約１０７ＣＦ
Ｕ／ｄ）、を用いた。

感受性測定は寒天平板希釈法によって行った。即ち、ポ
テトデキストロース寒天培地（日永）に最終濃度０．０
５−１００μｇ／−の範囲の試験化合物を含む２倍希釈
系列の培地を作成した。なお、試験化合物溶液は寒天培
地の１７１０容を添加した。次いで、上記の方法で調製
した接種菌液約０．００５　ｍ！：ｌをとり、各平板培
地に直径的４ｍｍのスポット状に接種した。判定は酵母
状真菌の場合には３０°Ｃ１４８時間培養後、また糸状
菌の場合には２７°Ｃ，３週間培養後に行った。

［試験結果］試験結果を第１表に示した。

試験例２細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定＝［試
験化合物コ試験例１の場合に同じ。

［試験方法］試験例１の場合と同様にして１０００μｇ／ＩＴＬＱの
標準液を調製した。その後は日本化学療法学会指の方法
（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ　２９．７６−７９（１９
８１）、ＴＯＫＹＯ参照）に従って行った。

［試験結果］試験結果を第２表に示した。

〔実施例〕

以下に製造例および実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明する。

製造例１２−　（４−（ヨードメチル）フェニル〕ベンズチアゾ
ール：ヨウ化ナトリウム１．５ｇをアセトン６ｄに溶解し、こ
れにアセトン３０ｄとテトラヒドロフラン１０ｄの混合
溶媒に溶解した２−（４−（ブロモメチル）フェニル〕
ベンズチアゾール３．０ｇを加えて室温下に１５時間放
置した。反応後反応液を濾過して不溶物を除去したのち
、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にベンゼン２
５０　ｍｉを加えて攪拌し、不溶物を濾別した。濾液を
１ｚチオ硫酸ナトリウム水溶液３００−で洗浄後水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［ベンゼンで溶出］に付し、２−（４−（ヨードメ
チル）フェニル〕ベンズチアゾール１．２ｇを得た。な
お、この一部をとってシクロヘキサン−ベンゼンの混合
溶媒から再結晶したものは以下の物性値を示した。

ｍｐ　１４８．０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ：１３．δｐｐｍ）　：４．５０（２Ｈ
，ｓ）　、７．３−７．６（４Ｈ。

ｍ）　、７．８−８．２（４Ｈ，ｍ）　。

元素分析値（Ｃ１４ＨＩ。ＩＮＳとして）：計算値（％
）　Ｃ，４７，８８，Ｈ，２，８７，Ｎ、３．９９実測
値（％）　Ｃ，４７，９０；Ｈ，２，９０；Ｎ、３．９
８実施例１２−　（４−（ブロモメチル）フェニル〕ベンズチアゾ
ール３．０ｇをベンゼン６０ｄに溶解し、これにトリー
ｐ−トルイルホスフィン３．０ｇを加えて３時間還流し
た。反応後析出した結晶を熱時濾取し、乾燥したのちシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メ
タノール（２０／１　、ｖ／ｖ）で溶出］に付し、４−
（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジルトリ（４−ト
ルイル）ホスホニウムプロミド５．４ｇを得た。なお、
この一部をとってエタノールから再結晶したものは以下
の物性値を示した。

ｍｐ　２９０．０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：２．４５（９Ｈ，
ｓ）　、５．４１（２Ｈ，ｄ）　。

７．２−８．０（２０Ｈ，ｍ）　。

元素分析値（Ｃ３５Ｈ３□ＢｒＮＰＳ−Ｈ２Ｏとして）
−計算値（％）　Ｃ，６７，０３；Ｈ，５，３１；Ｎ、
２．２４実測値（％）　Ｃ，６７，１５，Ｈ，５，２５
；Ｎ、２．２４実施例２２−　（４−（クロロメチル）フェニル〕ベンズチアゾ
ール１４０．０ｇをベンゼン１５００ｄに溶解し、これ
にトリｐ−トルイルホスフィン１６４．０ｇを加えて４
２時間還流した。反応後析出した結晶を熱時濾取し、乾
燥したのちクロロホルム１６００−に溶解し、活性炭６
．０ｇを加えて０．５時間攪拌後活性炭を濾別した。

濾液に酢酸エチル３００　ｄを加え、室温で１６時間攪
拌後析出する結晶を濾取し、４−（ベンズチアゾール−
２−イル）ベンジルトリ（４−トルイル）ホスホニウム
クロリド１８５．０ｇを得た。

ｍｐ　３０５．０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：＋、δｐｐｍ）　：２．４５（９Ｈ
，ｓ）　、５．５３（２Ｈ，ｄ）　。

７．２−８．０（２０Ｈ，ｍ）　。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋□ＣＩＮＰＳ−Ｈ２Ｏとして）
：計算値（％）　Ｃ，７２，２１；Ｈ，５，７１；Ｎ、
２．４１実測値（％）　Ｃ，７２，１０；Ｈ，５，６４
；Ｎ、２．５０実施例３２−　（４−（ヨードメチル）フェニル）ベンズチアゾ
ール（製造例１参照）　１．２ｇをベンゼン３０ｄに溶
解し、これにトリーｐ−）ルイルホスフィン１．１ｇを
加えて１時間還流した。反応後析出した結晶を熱時濾取
し、少量のベンゼンで洗浄後乾燥して４（ベンズチアゾ
ール−２−イル）ベンジルトリ（４−トルイル）ホスホ
ニウムヨーシト１．９ｇを得た。なお、この一部をとっ
てエタノールから再結晶したものは以下の物性値を示し
た。

ｍｐ　２９３．０℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　：２．４７（９
Ｈ，ｓ）　、５．２１（２Ｈ。

ｄ）　、７．１−７．７（１６Ｈ，ｍ）、７．９−８．
２（４Ｈ，ｍ）。

元素分析値（６３５Ｈ３□ＴＮＰＳとして）：計算値（
％）　Ｃ，６４，１２；Ｈ，４，７７；Ｎ、２．１４実
測値（％）　Ｃ，６４，０９，Ｈ，４゜７７；Ｎ、２．
１３実施例４２−　（４−（ソロモメチル）フェニル〕ベンズチアゾ
ール１．２ｇをベンゼン５０ｄに溶解し、これにトリ（
４−エチルフェニル）ホスフィン１．４ｇを加えて３時
間還流した。反応後析出した結晶を熱時濾取し、少量の
ベンゼンで洗浄後乾燥して４−（ベンズチアゾール−２
−イル）ベンジルトリ（４−エチルフェニル）ホスホニ
ウムプロミド２．１ｇを得た。なお、この一部をとって
イソプロピルアルコールから再結晶したものは以下の物
性値を示した。

ｍｐ　２８２．０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：１．２７（９Ｈ，
ｔ）　、２．７４（６Ｈ，ｑ）　。

５、５３（２Ｈ，ｄ）　、７．２−８．０（２０Ｈ，ｍ
）。

元素分析値（Ｃ３６Ｈ３ＪｒＮＰＳとして）：計算値（
％）　Ｃ，７０，１４；Ｈ，５，７３；Ｎ、２．１５実
測値（％）　Ｃ，７０，１１；Ｈ，５，７３；Ｎ、２．
２２実施例５２−　（３−（ツ七モメチル）フェニル）ベンズチアゾ
ール１．５ｇをベンゼン３０ＩＴＬＱに溶解し、これに
トリーｐ−トルイルホスフィン１．５ｇを加えて２時間
還流した。反応後析出した結晶を熱時癌取し、少量のベ
ンゼンで洗浄後乾燥して３−（ベンズチアゾール−２−
イル）ベンジルトリ（４−トルイル）ホスホニウムプロ
ミド２．６ｇを得た。なお、この一部をとってエタノー
ルから再結晶したものは以下の物性値を示した。

ｍｐ　３１１．０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：２．４２（９Ｈ，
ｓ）　、５．３３（２Ｈ，ｄ）　。

７．２−８．０（２０８，ｍ）　。

元素分析値（Ｃ３５Ｈ３□ＢｒＮＰＳとして）：計算値
（％）　Ｃ，６９，０７；Ｈ，５，１３；Ｎ、２．３０
実測値（％）　Ｃ，６９，０１；Ｈ，５，０４，Ｎ、２
．２５実施例６２−　（３−（ブロモメチル）フェニル）ベンズチアゾ
ール０．４５ｇをベンゼン２０ＩＴＬＱに溶解し、これ
にトリ（４−エチルフェニル）ホスフィン０．３９ｇを
加えて４時間還流した。反応後析出した結晶を熱時濾取
し、少量のベンゼンで洗浄後乾燥して３−（ベンズチア
ゾール−２−イル）ベンジルトリ（４−エチルフェニル
）ホスホニウムプロミド０．５２ｇを得た。なお、この
一部をとってイソプロピルアルコールから再結晶したも
のは以下の物性値を示した。

ｍｐ　２８１．０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：１．２３（９Ｈ，
ｔ）　、２．７２（６Ｈ，ｑ）　。

５．４３（２Ｈ，ｄ）　、７．２−８．１（２０Ｈ，ｍ
）　。

元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ＪｒＮＰＳとして）：計算値（
％）　Ｃ，７０，１４；Ｈ，５，７３；Ｎ、２．１５実
測値（％）　Ｃ，７０，０１；Ｈ，５，６８，Ｎ、２．
２３実施例７３−（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジルトリ（４
−イソプロピルフェニル）ホスホニウムプロミド：２−　（３−（ブロモメチル）フェニル〕ベンズチアゾ
ール０．２３ｇをベンゼン５ｄに溶解し、これにトリ（
４−イソプロピルフェニル）ホスフィン０．３ｇを加え
て５時間還流した。反応後減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロ
ロホルム−メタノール（１０／１゜ｖ／ｖ）で溶出］に
付し、３−（ベンズチアゾール−２−イル）ベンジルト
リ（４−イソプロピルフェニル）ホスホニウムプロミド
０．２８ｇを得た。なお、この一部をとって酢酸エチル
−シクロヘキサンの混合溶媒から再結晶したものは以下
の物性値を示した。

ｍｐ　１７４．０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋、δｐｐｍ）：１．２４（１８Ｈ，
ｄ）、２．３−３．１（３Ｈ。

ｍ）　、５．４４（２Ｈ，ｄ）　、　７．２−８．１（
２０Ｈ，ｍ）　。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子
であり、またベンズチアゾリル基の置換位置は３位また
は４位である。）で表わされるベンジルトリフェニルホスホニウム塩誘導
体。