JP3302369B2 - セファロスポリン合成 - Google Patents
セファロスポリン合成Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリンの製造における新規中間
体に関する。特には、本発明は、遊離形態もしくは塩形
態の、下記式 （ここで、 α）Raは水素もしくはシリル基を示し;Rbは式−ORe（こ
こで,Reは水素もしくはアルキル）を表す基を示し；か
つRc及びRdは一緒になって結合を示すか、 β）Ra及びRdは水素もしくはシリル基を示し；かつRb及
びRcは一緒になって式＝Ｎ−Ｙ（Ｙはアルキル、アリー
ルもしくはヘテロサイクリル）を表すイミノ基を示す
か、又は γ）Rdは水素もしくはシリル基を示し;Rdが水素を示す
場合にはRaは水素を示し、Rdがシリル基を示す場合には
Raは水素もしくはシリル基を示し；かつRb及びRcは一緒
になってオキソ基を示す） の化合物に関する。
体に関する。特には、本発明は、遊離形態もしくは塩形
態の、下記式 （ここで、 α）Raは水素もしくはシリル基を示し;Rbは式−ORe（こ
こで,Reは水素もしくはアルキル）を表す基を示し；か
つRc及びRdは一緒になって結合を示すか、 β）Ra及びRdは水素もしくはシリル基を示し；かつRb及
びRcは一緒になって式＝Ｎ−Ｙ（Ｙはアルキル、アリー
ルもしくはヘテロサイクリル）を表すイミノ基を示す
か、又は γ）Rdは水素もしくはシリル基を示し;Rdが水素を示す
場合にはRaは水素を示し、Rdがシリル基を示す場合には
Raは水素もしくはシリル基を示し；かつRb及びRcは一緒
になってオキソ基を示す） の化合物に関する。
１つの特定具体態様において、本発明は、下記式 （ここで、X-は無機酸もしくは有機酸のアニオンを示
し、R1は水素もしくはアルキル基を示す） の化合物に関する。
し、R1は水素もしくはアルキル基を示す） の化合物に関する。
別の特定の具体態様において、本発明は、下記式 （ここで、Ｒは水素もしくはシリル基を示す） の化合物に関する。
別の特定の具体態様において、本発明は、遊離形態も
しくは塩形態の、下記式 （ここで、Ｙ及びＲは上に定義される通りである） の化合物に関する。
しくは塩形態の、下記式 （ここで、Ｙ及びＲは上に定義される通りである） の化合物に関する。
Ｙの意味において、アルキル、アリールもしくはヘテ
ロサイクリルは、非置換アルキル、アリールもしくはヘ
テロサイクリル；又は、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ニトロ、
ハロゲン、カルボアルコキシもしくはカルバミドによっ
て置換されたアルキル、アリールもしくはヘテロサイク
リルを含む。好ましくは、Ｙはtert−ブチル、フェニ
ル、ナフチル又はピリミジニルを示す。
ロサイクリルは、非置換アルキル、アリールもしくはヘ
テロサイクリル；又は、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ニトロ、
ハロゲン、カルボアルコキシもしくはカルバミドによっ
て置換されたアルキル、アリールもしくはヘテロサイク
リルを含む。好ましくは、Ｙはtert−ブチル、フェニ
ル、ナフチル又はピリミジニルを示す。
特に明言されない場合には、アルキルは、１ないし22
個、例えば、１ないし８個等の１ないし12個の炭素原子
を有するアルキル基であり、好ましくは、（C1-4）アル
キル等の低級アルキルである。アルキル基は、非置換で
あっても、当該反応条件下において不活性の基によって
置換されていてもよい。シリル基は好ましくはシリル保
護基であり、トリアルキルシリル基（例えばトリメチル
シリル基）のような通常のシリル保護基を含む。アリー
ル基は６ないし18個の炭素原子を有するアリールであ
り、好ましくは、フェニル、ナフチルである。アリール
基は、非置換であっても、当該反応条件において不活性
の基によって置換されていてもよい。ヘテロサイクリル
は、R5及びR6の意味において以下に述べるヘテロサイク
リルを含む。ヘテロサイクリルは非置換であっても、当
該反応条件下において不活性の基によって置換されてい
てもよい。
個、例えば、１ないし８個等の１ないし12個の炭素原子
を有するアルキル基であり、好ましくは、（C1-4）アル
キル等の低級アルキルである。アルキル基は、非置換で
あっても、当該反応条件下において不活性の基によって
置換されていてもよい。シリル基は好ましくはシリル保
護基であり、トリアルキルシリル基（例えばトリメチル
シリル基）のような通常のシリル保護基を含む。アリー
ル基は６ないし18個の炭素原子を有するアリールであ
り、好ましくは、フェニル、ナフチルである。アリール
基は、非置換であっても、当該反応条件において不活性
の基によって置換されていてもよい。ヘテロサイクリル
は、R5及びR6の意味において以下に述べるヘテロサイク
リルを含む。ヘテロサイクリルは非置換であっても、当
該反応条件下において不活性の基によって置換されてい
てもよい。
Ra及びRdが水素を示す式I aの化合物は、R1が水素を
示す遊離形態の式Ｉの化合物の互変異性アルデヒド形態
である。式IIの化合物は、式Ｉの化合物の製造において
中間体として用いることができる。
示す遊離形態の式Ｉの化合物の互変異性アルデヒド形態
である。式IIの化合物は、式Ｉの化合物の製造において
中間体として用いることができる。
式I Aの化合物、特には、式Ｉ、I aもしくはIIの化合
物は、高活性抗生物質の製造における有用な中間体であ
る。これらの化合物は、セファロスポリン構造の７位及
び３位の窒素原子が、対応するセファロスポリンの活性
に関して有用な種々の基で置換されている広範な種類の
セファロスポリンの調製に用いることができる。Ｒがシ
リル基を示す式I aの互変異性アルデヒド形態であって
も、又は互変量性アルデヒドと平衡状態にあっても、式
Ｉの化合物は例えば、ウィッティヒ反応、脱カルボニル
化反応、異なるアルデヒド誘導体のほとんどを製造する
ための出発物質として適切である。同時に、あるものは
遊離であって、７位を例えばアシル化することにより所
望の誘導体を形成することができる。
物は、高活性抗生物質の製造における有用な中間体であ
る。これらの化合物は、セファロスポリン構造の７位及
び３位の窒素原子が、対応するセファロスポリンの活性
に関して有用な種々の基で置換されている広範な種類の
セファロスポリンの調製に用いることができる。Ｒがシ
リル基を示す式I aの互変異性アルデヒド形態であって
も、又は互変量性アルデヒドと平衡状態にあっても、式
Ｉの化合物は例えば、ウィッティヒ反応、脱カルボニル
化反応、異なるアルデヒド誘導体のほとんどを製造する
ための出発物質として適切である。同時に、あるものは
遊離であって、７位を例えばアシル化することにより所
望の誘導体を形成することができる。
通常の方法で本発明の化合物から得ることができる高
活性抗生物質の例は、脱カルボニル化生成物の例として
のセフチブテン；ウィッティヒ生成物の例としてのセフ
ィキシム、セフジニル、Ｅ−1077、もしくはEP 620 2
25の化合物、例えば、EP 620 225の化合物ＡないしP;
又は、チオアセタールとしてのEP 392 796に開示され
ている式Ａの構造を有する化合物（式Ａのチオアセター
ル構造は、例えば、J.Antibiotics 44（４）,415−21
（1991）に従って調製することができる）である。
活性抗生物質の例は、脱カルボニル化生成物の例として
のセフチブテン；ウィッティヒ生成物の例としてのセフ
ィキシム、セフジニル、Ｅ−1077、もしくはEP 620 2
25の化合物、例えば、EP 620 225の化合物ＡないしP;
又は、チオアセタールとしてのEP 392 796に開示され
ている式Ａの構造を有する化合物（式Ａのチオアセター
ル構造は、例えば、J.Antibiotics 44（４）,415−21
（1991）に従って調製することができる）である。
７位の窒素原子がアシル化されている３−ホルミル−
セファロスポリンもしくは式Ｉの化合物の製造方法は、
文献より公知である。それらは、７−アシルアミノ−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（エステル類）、７−ベンジリデン−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（エステル類）、
７−アシルアミノ−３−ハロゲンメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸エステル類もしくは７−アシルアミノ
−３−セファロスポリンラクトン類から主に製造され
る。
セファロスポリンもしくは式Ｉの化合物の製造方法は、
文献より公知である。それらは、７−アシルアミノ−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（エステル類）、７−ベンジリデン−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（エステル類）、
７−アシルアミノ−３−ハロゲンメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸エステル類もしくは７−アシルアミノ
−３−セファロスポリンラクトン類から主に製造され
る。
例えば、Peter及びBickelによるHelvetica Chimica A
cta,vol.57,no.219,pages 2044ff（1974）によると、７
位の窒素原子がアシル化されている３−ホルミル−セフ
ァロスポリンは、対応する７−フェニル−アセトアミド
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルを酸化し、続いて、オルト蟻
酸メチルエステルの存在下においてトリフルオロ酢酸で
開裂することによって式Ｉの類似体（R1＝Ｈもしくはメ
チル）ではあるが７位の窒素原子がフェニルアセチル基
でアシル化されている類似体を生成させることにより製
造される。複雑な保護基技術は別にして、この方法は、
アルコールのアルデヒドへの酸化が望ましくないΔ−２
異性化及びラクトン化を伴うという特に不利な点を有す
る。加えて、用いられる酸化剤、例えば酸化クロム（V
I）、及び開裂試薬、例えばトリフルオロ酢酸は、生態
環境上の理由から技術的スケールで用いることはできな
い。
cta,vol.57,no.219,pages 2044ff（1974）によると、７
位の窒素原子がアシル化されている３−ホルミル−セフ
ァロスポリンは、対応する７−フェニル−アセトアミド
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルを酸化し、続いて、オルト蟻
酸メチルエステルの存在下においてトリフルオロ酢酸で
開裂することによって式Ｉの類似体（R1＝Ｈもしくはメ
チル）ではあるが７位の窒素原子がフェニルアセチル基
でアシル化されている類似体を生成させることにより製
造される。複雑な保護基技術は別にして、この方法は、
アルコールのアルデヒドへの酸化が望ましくないΔ−２
異性化及びラクトン化を伴うという特に不利な点を有す
る。加えて、用いられる酸化剤、例えば酸化クロム（V
I）、及び開裂試薬、例えばトリフルオロ酢酸は、生態
環境上の理由から技術的スケールで用いることはできな
い。
対応する３−ヨードメチル化合物から出発する７−フ
ェニルアセチルアミノ−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルの製造
方法が、H.TanakaらによってSynlett,page 600, Nov.19
90に記述されている。用いられる酸化剤はO2であり、塩
化ロジウム及びアルミニウムを触媒とする。酸化生成物
はクロマトグラフィーによって精製しなければならず、
収率は最高でも66％である。
ェニルアセチルアミノ−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルの製造
方法が、H.TanakaらによってSynlett,page 600, Nov.19
90に記述されている。用いられる酸化剤はO2であり、塩
化ロジウム及びアルミニウムを触媒とする。酸化生成物
はクロマトグラフィーによって精製しなければならず、
収率は最高でも66％である。
DE ２ 360 620においては、対応するラクトンを得
るため、７−アシルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートがクロム酸／硫酸を
用いて酸化される。式Ｉのラクトン形態に関して、対応
する互変異性アルデヒドとの安定性の問題が言及されて
いる。クロム化合物の使用は、生態環境上の理由から、
技術スケールから排除される。
るため、７−アシルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートがクロム酸／硫酸を
用いて酸化される。式Ｉのラクトン形態に関して、対応
する互変異性アルデヒドとの安定性の問題が言及されて
いる。クロム化合物の使用は、生態環境上の理由から、
技術スケールから排除される。
Chem.Pharm.Bull.Vol.28,pages 1339ff,1980には、対
応するラクトン類から出発し、臭素化後、ハロゲン−水
素交換を行う７−アシルアミノ−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ヒドロキシラクトール類の製造
方法が記載されている。チアジン核の臭素化を回避する
ための条件は、注意深く選択しなければならない。
応するラクトン類から出発し、臭素化後、ハロゲン−水
素交換を行う７−アシルアミノ−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ヒドロキシラクトール類の製造
方法が記載されている。チアジン核の臭素化を回避する
ための条件は、注意深く選択しなければならない。
本発明によると、驚くべきことに、式I A、特には式
Ｉ、I a及びIIの化合物を、複雑な保護基技術及び上に
詳述される従来技術の不利な点を伴うことなく製造する
ことができる。これは、非常に簡潔な方法で行うことが
可能であり、高い収率が得られる。
Ｉ、I a及びIIの化合物を、複雑な保護基技術及び上に
詳述される従来技術の不利な点を伴うことなく製造する
ことができる。これは、非常に簡潔な方法で行うことが
可能であり、高い収率が得られる。
したがって、本発明は上に定義される式I Aの化合物
の製造方法に関し、 ａ）式I A、α）群の化合物の製造については、 下記式 （ここで、R2及びR3は同じかもしくは異なっており、互
いに独立に水素もしくは有機基を示し、並びにX-は式Ｉ
において定義される通りである） の化合物の環構造の３位の二重結合をオゾンの存在下に
おいて開裂させ、所望であれば、得られたReがアルキル
を示す式I A、α）群の化合物を下記式 （ここで、Reはアルキルを示す） の対応遊離塩基に変換させ、所望であれば、この式I b
の遊離塩基を、式IIIの出発化合物に用いられるものと
は異なる塩アニオンを有する式I Aの塩に変換し、ある
いは、 ｂ）式I A、β）群の化合物の製造については、下記式 （ここで、Ｒはシリル基を示し、ＺはP+（R4）3I-もし
くはＰ（Ｏ）（OR4）２を示し、かつR4は低級アルキル
もしくはアリールを示す） の化合物をシリル化剤と組み合わせた少なくとも１種の
強有機塩基で処理し、下記式 Ｙ−Ｎ＝Ｏ Ｖ （ここで、Ｙは式I Aにおいて定義される通りである） のニトロソ化合物と反応させ、所望であれば、得られた
式I Aの遊離形態を式I Aの塩形態に変換させ、あるい
は、 ｃ）下記式の化合物 （ここで、X-は上に定義される通りである） である式I A、α）群の化合物の製造については、下記
式 （ここで、Ｒはシリル基を示す） の化合物又は下記式 （ここで、Ｙは上に定義される通りである） で表される脱シリル化形態の化合物を少なくとも１種の
強無機酸もしくは少なくとも１種の強有機酸で処理し、
あるいは、 ｄ）式I A、γ）群の化合物の製造については、 γα）下記式 の化合物を塩基で処理して、下記式 （ここで、Ｒは水素を示す） の化合物を生じさせ、所望であるならば、Ｒが水素を示
す式I aの化合物をシリル化剤と反応させて、Ｒがシリ
ル基を示す式I aの化合物を生じさせ、又は、 γβ）式I cの化合物をシリル化剤と反応させて、Ｒが
シリル基を示す式I aの化合物を生じさせ、 所望であるならば、ａ）ないしｄ）に従って得られた
遊離形態の化合物をそれらの塩形態に、又はその逆に変
換することを包含する。
の製造方法に関し、 ａ）式I A、α）群の化合物の製造については、 下記式 （ここで、R2及びR3は同じかもしくは異なっており、互
いに独立に水素もしくは有機基を示し、並びにX-は式Ｉ
において定義される通りである） の化合物の環構造の３位の二重結合をオゾンの存在下に
おいて開裂させ、所望であれば、得られたReがアルキル
を示す式I A、α）群の化合物を下記式 （ここで、Reはアルキルを示す） の対応遊離塩基に変換させ、所望であれば、この式I b
の遊離塩基を、式IIIの出発化合物に用いられるものと
は異なる塩アニオンを有する式I Aの塩に変換し、ある
いは、 ｂ）式I A、β）群の化合物の製造については、下記式 （ここで、Ｒはシリル基を示し、ＺはP+（R4）3I-もし
くはＰ（Ｏ）（OR4）２を示し、かつR4は低級アルキル
もしくはアリールを示す） の化合物をシリル化剤と組み合わせた少なくとも１種の
強有機塩基で処理し、下記式 Ｙ−Ｎ＝Ｏ Ｖ （ここで、Ｙは式I Aにおいて定義される通りである） のニトロソ化合物と反応させ、所望であれば、得られた
式I Aの遊離形態を式I Aの塩形態に変換させ、あるい
は、 ｃ）下記式の化合物 （ここで、X-は上に定義される通りである） である式I A、α）群の化合物の製造については、下記
式 （ここで、Ｒはシリル基を示す） の化合物又は下記式 （ここで、Ｙは上に定義される通りである） で表される脱シリル化形態の化合物を少なくとも１種の
強無機酸もしくは少なくとも１種の強有機酸で処理し、
あるいは、 ｄ）式I A、γ）群の化合物の製造については、 γα）下記式 の化合物を塩基で処理して、下記式 （ここで、Ｒは水素を示す） の化合物を生じさせ、所望であるならば、Ｒが水素を示
す式I aの化合物をシリル化剤と反応させて、Ｒがシリ
ル基を示す式I aの化合物を生じさせ、又は、 γβ）式I cの化合物をシリル化剤と反応させて、Ｒが
シリル基を示す式I aの化合物を生じさせ、 所望であるならば、ａ）ないしｄ）に従って得られた
遊離形態の化合物をそれらの塩形態に、又はその逆に変
換することを包含する。
方法ａ）は以下の反応式に従う。
式IIIの化合物 方法ａ）はオゾン分解反応である。これは、任意に水
の存在下で、アルコール含有もしくはアルコール非含有
の溶媒もしくは溶媒混合液中で行うことができる。使用
可能な溶媒には、任意に水の存在下で（C1-4）アルコー
ルと組み合せても良い、直鎖もしくは分岐（C1-4）アル
コールのようなアルコール類；又は、ハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタンのような反応条件下で不活性
の有機溶媒；又は、酢酸エステルのようなエステル類が
含まれる。例えば、好ましくはR2もしくはR3が水素を示
し、かつ対応するR3もしくはR2が好ましくは水素、アル
キル、シクロアルキル、アリールもしくは式−CH2−Ａ
（ここで、Ａは好ましくは水素、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシロキシ、ハロゲンを示し、かつX-は上に定義さ
れる通りである）の基を示す式IIIの化合物（これは、
例えば、EP 503 453に従って調製することができ
る）、又は、アルコール中もしくはアルコール含有溶媒
混合液中において無機もしくは有機酸で処理された式II
Iの化合物の遊離塩基を、アルコール中もしくはアルコ
ール及びオゾンの存在下において安定な溶媒を含有する
溶媒混合液中に懸濁もしくは溶解し、通常の方法でオゾ
ン分解を行う。所望であるならば、オゾン分解の過程
で、もしくはその後に、硫化物もしくはホスフィンのよ
うな還元剤を反応混合物に添加することができる。Ra＝
Ｈである式I A、α）群の化合物（＝R1が上に定義され
る通りである式Ｉの化合物）は、所望であるならば溶媒
（混合液）の（部分的な）除去の後に、反溶媒で沈殿さ
せることにより単離することができる。オゾン分解がア
ルコール非含有媒体中で行われる場合には、R1が水素を
示す式Ｉの化合物を得ることができる。オゾン分解がア
ルコール含有媒体中で行われる場合には、R1が水素を示
す式Ｉの化合物又はR1がアルキルを示す式Ｉの化合物を
得ることができる。溶媒としてのアルコール中における
オゾン分解及び低温での後処理によって、R1が水素を示
す式Ｉの化合物が得られ得る。反応混合物がより高温、
例えば室温で、特にＸが無機酸もしくは有機酸のアニオ
ンを示す過剰の酸HXの存在下に放置される場合には、R1
がアルキルを示す式Ｉの化合物を得ることができる。ア
ルコール含有溶媒中にさらに水が存在し、あるいは過剰
の酸HXを添加することなく水が添加される場合には、R1
が水素を示す式Ｉの化合物が単離され得る。R1が水素を
示す式Ｉの化合物は、少量の水を添加することにより、
又は、アルコール含有媒体中で長時間放置することによ
り、R1がアルキルを示す式Ｉの化合物に変換することが
できる。R1がアルキルを示す式Ｉの化合物のR1が水素を
示す式Ｉの化合物への変換及びその逆は、以下に記述す
るように別々の工程で行うことができる。
の存在下で、アルコール含有もしくはアルコール非含有
の溶媒もしくは溶媒混合液中で行うことができる。使用
可能な溶媒には、任意に水の存在下で（C1-4）アルコー
ルと組み合せても良い、直鎖もしくは分岐（C1-4）アル
コールのようなアルコール類；又は、ハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタンのような反応条件下で不活性
の有機溶媒；又は、酢酸エステルのようなエステル類が
含まれる。例えば、好ましくはR2もしくはR3が水素を示
し、かつ対応するR3もしくはR2が好ましくは水素、アル
キル、シクロアルキル、アリールもしくは式−CH2−Ａ
（ここで、Ａは好ましくは水素、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシロキシ、ハロゲンを示し、かつX-は上に定義さ
れる通りである）の基を示す式IIIの化合物（これは、
例えば、EP 503 453に従って調製することができ
る）、又は、アルコール中もしくはアルコール含有溶媒
混合液中において無機もしくは有機酸で処理された式II
Iの化合物の遊離塩基を、アルコール中もしくはアルコ
ール及びオゾンの存在下において安定な溶媒を含有する
溶媒混合液中に懸濁もしくは溶解し、通常の方法でオゾ
ン分解を行う。所望であるならば、オゾン分解の過程
で、もしくはその後に、硫化物もしくはホスフィンのよ
うな還元剤を反応混合物に添加することができる。Ra＝
Ｈである式I A、α）群の化合物（＝R1が上に定義され
る通りである式Ｉの化合物）は、所望であるならば溶媒
（混合液）の（部分的な）除去の後に、反溶媒で沈殿さ
せることにより単離することができる。オゾン分解がア
ルコール非含有媒体中で行われる場合には、R1が水素を
示す式Ｉの化合物を得ることができる。オゾン分解がア
ルコール含有媒体中で行われる場合には、R1が水素を示
す式Ｉの化合物又はR1がアルキルを示す式Ｉの化合物を
得ることができる。溶媒としてのアルコール中における
オゾン分解及び低温での後処理によって、R1が水素を示
す式Ｉの化合物が得られ得る。反応混合物がより高温、
例えば室温で、特にＸが無機酸もしくは有機酸のアニオ
ンを示す過剰の酸HXの存在下に放置される場合には、R1
がアルキルを示す式Ｉの化合物を得ることができる。ア
ルコール含有溶媒中にさらに水が存在し、あるいは過剰
の酸HXを添加することなく水が添加される場合には、R1
が水素を示す式Ｉの化合物が単離され得る。R1が水素を
示す式Ｉの化合物は、少量の水を添加することにより、
又は、アルコール含有媒体中で長時間放置することによ
り、R1がアルキルを示す式Ｉの化合物に変換することが
できる。R1がアルキルを示す式Ｉの化合物のR1が水素を
示す式Ｉの化合物への変換及びその逆は、以下に記述す
るように別々の工程で行うことができる。
単離された、R1がアルキルを示す式Ｉの化合物は、以
下のように、R1が水素を示す式Ｉの化合物に容易に変換
させることができる。R1がアルキルを示す式Ｉの化合物
を、水中又は少量の水と混合した有機溶媒中に溶解もし
くは懸濁させる。さらに酸を添加してもよく、R1が水素
を示す式Ｉの化合物及び対応するアルコールが形成され
る。生成物を沈殿させてもよく、常法に従って、例え
ば、任意に溶媒及び水を除去した後に反溶媒を添加する
ことにより、単離を行ってもよい。適切な溶媒には、少
なくとも１種のアルコール、ニトリル類（例えばアセト
ニトリル）、又はケトン（例えばアセトン）と組み合わ
せた水が含まれる。反溶媒には、水を含有しない有機溶
媒、例えば、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エー
テル類又はエステル類のような、沈殿又は収率の向上を
為し遂げる溶媒が含まれる。
下のように、R1が水素を示す式Ｉの化合物に容易に変換
させることができる。R1がアルキルを示す式Ｉの化合物
を、水中又は少量の水と混合した有機溶媒中に溶解もし
くは懸濁させる。さらに酸を添加してもよく、R1が水素
を示す式Ｉの化合物及び対応するアルコールが形成され
る。生成物を沈殿させてもよく、常法に従って、例え
ば、任意に溶媒及び水を除去した後に反溶媒を添加する
ことにより、単離を行ってもよい。適切な溶媒には、少
なくとも１種のアルコール、ニトリル類（例えばアセト
ニトリル）、又はケトン（例えばアセトン）と組み合わ
せた水が含まれる。反溶媒には、水を含有しない有機溶
媒、例えば、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エー
テル類又はエステル類のような、沈殿又は収率の向上を
為し遂げる溶媒が含まれる。
代わりに、R1が水素を示す式Ｉの化合物を、アルコー
ル中又はアルコールを含有する溶媒混合液中に、任意に
さらなる酸を加えて、溶解もしくは懸濁させ、R1がアル
キルを示す式Ｉの生成物を、任意に濃縮した後、単に濾
過することにより単離し、あるいは反溶媒を添加するこ
とにより沈殿させることができる。適切な溶媒には、例
えば、対応するアルコール類；アセトニトリルのような
ニトリル類；酢酸エチルのようなエステル類；対応する
アルコールの存在下におけるアセトンのようなケトン
類；特定のアルコール類が含まれる。反溶媒は、例え
ば、エーテル類又は炭化水素類である。沈殿を完了させ
るため、反応混合物を炭化水素類、ケトン類、ニトリル
類、エーテル類又はエステル類で希釈してもよい。適切
な酸には、例えば、ハロゲン化水素酸（hydrohalic aci
d）、硝酸もしくは過塩素酸のような（強）無機酸、及
び、例えば、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスル
ホン酸のような有機スルホン酸のような（強）有機酸が
含まれる。
ル中又はアルコールを含有する溶媒混合液中に、任意に
さらなる酸を加えて、溶解もしくは懸濁させ、R1がアル
キルを示す式Ｉの生成物を、任意に濃縮した後、単に濾
過することにより単離し、あるいは反溶媒を添加するこ
とにより沈殿させることができる。適切な溶媒には、例
えば、対応するアルコール類；アセトニトリルのような
ニトリル類；酢酸エチルのようなエステル類；対応する
アルコールの存在下におけるアセトンのようなケトン
類；特定のアルコール類が含まれる。反溶媒は、例え
ば、エーテル類又は炭化水素類である。沈殿を完了させ
るため、反応混合物を炭化水素類、ケトン類、ニトリル
類、エーテル類又はエステル類で希釈してもよい。適切
な酸には、例えば、ハロゲン化水素酸（hydrohalic aci
d）、硝酸もしくは過塩素酸のような（強）無機酸、及
び、例えば、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスル
ホン酸のような有機スルホン酸のような（強）有機酸が
含まれる。
驚くべきことに、オゾン分解反応において異性体スル
ホキシドは生成せず、同様に、単離された式Ｉの化合物
は望ましくないΔ−２化合物を含まない。さらに、アミ
ノアルデヒド誘導体とみなされる式Ｉの化合物の重合が
回避される。
ホキシドは生成せず、同様に、単離された式Ｉの化合物
は望ましくないΔ−２化合物を含まない。さらに、アミ
ノアルデヒド誘導体とみなされる式Ｉの化合物の重合が
回避される。
式I Aの化合物において、本発明の製造方法により、
ラクトール環に非対称性中心が存在する。反応条件によ
り、ジアステレオ異性体両者の混合物又はジアステレオ
異性体の一方もしくは他方を得ることができる。特定の
ジアステレオ異性体形態は、例えば、1H−NMRによって
検出することができる。本発明は、ラセミ混合物を含む
ジアステレオ異性体の混合物の他に、ジアステレオ異性
体の両者に関する。ジアステレオアイソマーの分離は、
通常の方法、所望であるならば、例えばクロマトグラフ
ィーによって行うことができる。
ラクトール環に非対称性中心が存在する。反応条件によ
り、ジアステレオ異性体両者の混合物又はジアステレオ
異性体の一方もしくは他方を得ることができる。特定の
ジアステレオ異性体形態は、例えば、1H−NMRによって
検出することができる。本発明は、ラセミ混合物を含む
ジアステレオ異性体の混合物の他に、ジアステレオ異性
体の両者に関する。ジアステレオアイソマーの分離は、
通常の方法、所望であるならば、例えばクロマトグラフ
ィーによって行うことができる。
R1がアルキルを示す式Ｉの化合物は、塩基を用いるこ
とによりReがアルキルを示す式I bの化合物に変換さ
れ、その後、Ｘが無機酸もしくは有機酸の所望のアニオ
ンである酸HXを用いることにより、X-が式IIIの化合物
の本来のX-とは異なる式Ｉの化合物に再変換させること
ができる。適切な塩基には、芳香族アミン類、例えばピ
リジン、又は脂肪族アミン類、例えばトリエチルアミン
のような有機アミン類が含まれる。式I bの化合物の製
造に適切な溶媒には、任意にエステル、ケトン、エーテ
ルもしくはニトリルと組み合わされる対応するアルコー
ルが含まれる。
とによりReがアルキルを示す式I bの化合物に変換さ
れ、その後、Ｘが無機酸もしくは有機酸の所望のアニオ
ンである酸HXを用いることにより、X-が式IIIの化合物
の本来のX-とは異なる式Ｉの化合物に再変換させること
ができる。適切な塩基には、芳香族アミン類、例えばピ
リジン、又は脂肪族アミン類、例えばトリエチルアミン
のような有機アミン類が含まれる。式I bの化合物の製
造に適切な溶媒には、任意にエステル、ケトン、エーテ
ルもしくはニトリルと組み合わされる対応するアルコー
ルが含まれる。
方法ｂ）は、Ｒがシリル基を示す式IVの化合物（これ
は、例えば、EP 503 453に記載の方法によって得るこ
とができる）と式Ｖのニトロソ化合物との、遊離塩基形
態にある式I A、β）群の化合物（＝式IIの化合物）を
得る反応に関する。この反応は、シリル化剤及び溶媒と
共に少なくとも１種の強有機酸の存在下において行うこ
とができる。強有機酸には、例えば、1,8−ジアジビシ
クロ［5.4.0］−ウンデセン−７−エン（＝DBU）もしく
は1,5−ジアジビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（＝DB
N）のようなグアニジンもしくはアミジン；ヘキサメチ
ルジシラザンもしくはイミノホスホランのLiもしくはNa
塩のような窒素含有化合物のアルカリ塩；酢酸Liのよう
なカルボン酸のLi塩；又は、プロピレンオキシドもしく
はブチレンオキシドのようなエポキシド；好ましくはプ
ロピレンオキシドもしくはブチレンオキシドが含まれ
る。シリル化剤の例には、ビストリメチルシリルアセト
アミド、ビストリメチルシリル尿素が含まれる。この反
応は、好ましくは、反応条件下において不活性な溶媒中
で行う。適切な溶媒には、塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類；テトラヒドロフランのよう
なエーテル類が含まれる。エポキシドが用いられる場合
には、これは塩基として作用し得る。
は、例えば、EP 503 453に記載の方法によって得るこ
とができる）と式Ｖのニトロソ化合物との、遊離塩基形
態にある式I A、β）群の化合物（＝式IIの化合物）を
得る反応に関する。この反応は、シリル化剤及び溶媒と
共に少なくとも１種の強有機酸の存在下において行うこ
とができる。強有機酸には、例えば、1,8−ジアジビシ
クロ［5.4.0］−ウンデセン−７−エン（＝DBU）もしく
は1,5−ジアジビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（＝DB
N）のようなグアニジンもしくはアミジン；ヘキサメチ
ルジシラザンもしくはイミノホスホランのLiもしくはNa
塩のような窒素含有化合物のアルカリ塩；酢酸Liのよう
なカルボン酸のLi塩；又は、プロピレンオキシドもしく
はブチレンオキシドのようなエポキシド；好ましくはプ
ロピレンオキシドもしくはブチレンオキシドが含まれ
る。シリル化剤の例には、ビストリメチルシリルアセト
アミド、ビストリメチルシリル尿素が含まれる。この反
応は、好ましくは、反応条件下において不活性な溶媒中
で行う。適切な溶媒には、塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類；テトラヒドロフランのよう
なエーテル類が含まれる。エポキシドが用いられる場合
には、これは塩基として作用し得る。
式IVの出発化合物１モル当たり、約１ないし1.5モ
ル、好ましくは約1.2モルの有機塩基及び約0.5ないし２
モル、好ましくは約1.5モルのシリル化剤を用いること
ができる。
ル、好ましくは約1.2モルの有機塩基及び約0.5ないし２
モル、好ましくは約1.5モルのシリル化剤を用いること
ができる。
ニトロソ化合物の化学的性質は重要ではない。適切な
ニトロソ化合物には、脂肪族、芳香族又は複素環式ニト
ロソ化合物、好ましくは芳香族ニトロソ化合物、より好
ましくはｐ−ニトロベンゼンのようなニトロベンゼン化
合物が含まれる。このニトロソ化合物は、非置換であっ
ても、あるいは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコ
キシ、窒素含有置換基もしくは例えばカルボアルコキシ
もしくはカルボキサミドのような官能基によっていかな
る位置で置換されていてもよい。等量の式IVの出発化合
物及び式Ｖのニトロソ化合物を用いることができる。一
方もしくは他方を過剰にすることも有用であり得る。こ
の方法は広範な温度範囲、例えば、＋５ないし−20℃で
行うことができる。
ニトロソ化合物には、脂肪族、芳香族又は複素環式ニト
ロソ化合物、好ましくは芳香族ニトロソ化合物、より好
ましくはｐ−ニトロベンゼンのようなニトロベンゼン化
合物が含まれる。このニトロソ化合物は、非置換であっ
ても、あるいは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコ
キシ、窒素含有置換基もしくは例えばカルボアルコキシ
もしくはカルボキサミドのような官能基によっていかな
る位置で置換されていてもよい。等量の式IVの出発化合
物及び式Ｖのニトロソ化合物を用いることができる。一
方もしくは他方を過剰にすることも有用であり得る。こ
の方法は広範な温度範囲、例えば、＋５ないし−20℃で
行うことができる。
このようにして得られる式I A、β）群の化合物にお
けるシリル基Ra及びRdは、式IVの化合物と式Ｖの化合物
との反応の後に、単純な加水分解もしくはアルコール分
解、例えば、（C1-4）アルコールのようなアルコールを
反応混合物中に添加することにより、除去することがで
きる。式II aの脱シリル化イミノ化合物が沈殿する。
けるシリル基Ra及びRdは、式IVの化合物と式Ｖの化合物
との反応の後に、単純な加水分解もしくはアルコール分
解、例えば、（C1-4）アルコールのようなアルコールを
反応混合物中に添加することにより、除去することがで
きる。式II aの脱シリル化イミノ化合物が沈殿する。
通常の方法により、得られた遊離形態の式I Aの化合
物を塩形態の式I Aの化合物に、あるいはその逆に変換
することができる。
物を塩形態の式I Aの化合物に、あるいはその逆に変換
することができる。
方法ｃ）は加水分解反応であり、結果として、塩形態
にあるRaが水素を示す式I A、α）群の化合物、すなわ
ち、式I cの化合物を生じる。加水分解は、式II又は式I
I aの化合物を、水性溶媒もしくは溶媒混合液中におい
て、少なくとも１種の、塩酸、臭化水素酸、硫酸のよう
な強無機酸、又は少なくとも１種の、スルホン酸（例え
ばｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸）
のような強有機酸で処理することにより行う。加水分解
反応のための溶媒は公知である。この方法は、それぞれ
式II又は式II aの化合物を単離した後に、あるいは、式
IIの化合物が調製された反応混合物に直接行うことがで
きる。式I cの化合物は、例えば、その水性反応混合物
を水非混和性溶媒で抽出することにより、あるいは、所
望により少なくとも溶媒の一部を除去することにより濃
縮した後に、例えばアセトン、アセトニトリルもしくは
イソプロパノールのような水混和性の反溶媒を用いて式
I cの化合物を沈殿させることにより、反応の過程で生
成するアミンから分離することができる。式I cの化合
物の単離は、例えば、凍結乾燥により行うことができ
る。
にあるRaが水素を示す式I A、α）群の化合物、すなわ
ち、式I cの化合物を生じる。加水分解は、式II又は式I
I aの化合物を、水性溶媒もしくは溶媒混合液中におい
て、少なくとも１種の、塩酸、臭化水素酸、硫酸のよう
な強無機酸、又は少なくとも１種の、スルホン酸（例え
ばｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸）
のような強有機酸で処理することにより行う。加水分解
反応のための溶媒は公知である。この方法は、それぞれ
式II又は式II aの化合物を単離した後に、あるいは、式
IIの化合物が調製された反応混合物に直接行うことがで
きる。式I cの化合物は、例えば、その水性反応混合物
を水非混和性溶媒で抽出することにより、あるいは、所
望により少なくとも溶媒の一部を除去することにより濃
縮した後に、例えばアセトン、アセトニトリルもしくは
イソプロパノールのような水混和性の反溶媒を用いて式
I cの化合物を沈殿させることにより、反応の過程で生
成するアミンから分離することができる。式I cの化合
物の単離は、例えば、凍結乾燥により行うことができ
る。
式IIの中間体を用いる式IVの化合物の式I cの化合物
への反応は新規であり、驚くべきものである。本発明に
よる方法により、湿性条件下におけるβ−ラクタム系の
強い開環傾向（Y.Fujisawa and T.Kanzaki,J.Antibioti
cs 28,376,377;J.E.Baldwin,R.M.Adlington,N.P.Crouch
and I.A.C.Pereira,Tetrahedron vol.49,no.22,4915
（1993）;J.E.Baldwin,K.C.Goh and C.J.Schofield,J.A
ntibiotics vol.45,No.8,1378−1380,（1992））及び縮
合反応によるアミノアルデヒドの非常に強い重合傾向
（Houben Weyl,Methoden der Organischen Chemie,7/1,
pages 156 and 403,Beilstein H 14,pages 23,28,30;及
びE II,page 22）にもかかわらず、式Ｉの化合物の製造
が可能である。
への反応は新規であり、驚くべきものである。本発明に
よる方法により、湿性条件下におけるβ−ラクタム系の
強い開環傾向（Y.Fujisawa and T.Kanzaki,J.Antibioti
cs 28,376,377;J.E.Baldwin,R.M.Adlington,N.P.Crouch
and I.A.C.Pereira,Tetrahedron vol.49,no.22,4915
（1993）;J.E.Baldwin,K.C.Goh and C.J.Schofield,J.A
ntibiotics vol.45,No.8,1378−1380,（1992））及び縮
合反応によるアミノアルデヒドの非常に強い重合傾向
（Houben Weyl,Methoden der Organischen Chemie,7/1,
pages 156 and 403,Beilstein H 14,pages 23,28,30;及
びE II,page 22）にもかかわらず、式Ｉの化合物の製造
が可能である。
方法ｄ）は、式I A、γ）群のアルデヒドの製造に関
し、式I A、α）群（式I c）の化合物と式I A、γ）群
（式I a）の化合物との互変異性平衡に影響を及ぼす方
法に関連する。例えば方法ａ）もしくは方法ｃ）に従っ
て製造された式I cの化合物を、式I aの化合物の製造に
用いることができる。単離された式I cの化合物、又
は、その調製の過程において形成された式I cの化合物
をそのまま用いることができる。この反応は、好ましく
はこの反応条件下において不活性な溶媒もしくは溶媒混
合液の存在下において、塩基を反応混合物に添加するこ
とにより行うことができる。適切な不活性溶媒には、例
えば、メタノールのようなアルコール類、アセトニトリ
ルのようなニトリル類、アセトンのようなケトン類、エ
ステル類もしくはハロゲン化溶媒類、水又は上述の溶媒
の混合液が含まれる。適切な塩基には、脂肪族もしくは
芳香族アミン類、用いられる溶媒に可溶な、例えば、ト
リエチルアミンもしくはピリジンの共役酸が含まれる。
水が溶媒として用いられる場合、又は、反応混合物中に
水が存在する場合には、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のよ
うな無機塩基又は酢酸ナトリウムのような弱有機酸の塩
を用いることができる。塩基は、出発物質として用いら
れる式I cの化合物に対してほぼ等量もしくは過剰に、
好ましくはほぼ等量、用いることができる。この反応の
過程で形成される、Ｒが水素を示す式I aのアミノアル
デヒドカルボン酸は、それが反応媒体に不溶であるなら
ば、例えば濾過により、単離することができる。
し、式I A、α）群（式I c）の化合物と式I A、γ）群
（式I a）の化合物との互変異性平衡に影響を及ぼす方
法に関連する。例えば方法ａ）もしくは方法ｃ）に従っ
て製造された式I cの化合物を、式I aの化合物の製造に
用いることができる。単離された式I cの化合物、又
は、その調製の過程において形成された式I cの化合物
をそのまま用いることができる。この反応は、好ましく
はこの反応条件下において不活性な溶媒もしくは溶媒混
合液の存在下において、塩基を反応混合物に添加するこ
とにより行うことができる。適切な不活性溶媒には、例
えば、メタノールのようなアルコール類、アセトニトリ
ルのようなニトリル類、アセトンのようなケトン類、エ
ステル類もしくはハロゲン化溶媒類、水又は上述の溶媒
の混合液が含まれる。適切な塩基には、脂肪族もしくは
芳香族アミン類、用いられる溶媒に可溶な、例えば、ト
リエチルアミンもしくはピリジンの共役酸が含まれる。
水が溶媒として用いられる場合、又は、反応混合物中に
水が存在する場合には、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のよ
うな無機塩基又は酢酸ナトリウムのような弱有機酸の塩
を用いることができる。塩基は、出発物質として用いら
れる式I cの化合物に対してほぼ等量もしくは過剰に、
好ましくはほぼ等量、用いることができる。この反応の
過程で形成される、Ｒが水素を示す式I aのアミノアル
デヒドカルボン酸は、それが反応媒体に不溶であるなら
ば、例えば濾過により、単離することができる。
Ｒがシリル基を示す式I aの化合物は、Ｒが水素を示
す式I aの化合物又は式I cの化合物からシリル化剤を用
いるシリル化により得ることができる。
す式I aの化合物又は式I cの化合物からシリル化剤を用
いるシリル化により得ることができる。
シリル化剤には、例えば、N,O−ビス−トリメチルシ
リルアセトアミドのようなN,O−ビス−トリアルキルシ
リルアセトアミド類、N,O−ビス−トリメチルシリルホ
ルムアミド、N,O−ビストリメチルシリルトリフルオロ
アセトアミド及びビス−トリメチルシリル尿素のような
シリル化尿素類が含まれる。適切な溶媒には、シリル化
剤に対して不活性な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルのようなニトリル類；エステル類、
例えば、酢酸エチルエステル；エーテル類、例えば、te
rt−ブチル−メチルエーテル、テトラヒドロフラン；プ
ロピレンオキシド、ブチレンオキシドのようなエポキシ
ド類が含まれる。シリル化剤の量は、７位のアミン基の
他に４位のカルボン酸をほぼ定量的にシリル化するのに
十分なものであればよい。これにより、遊離アミン基と
アルデヒド官能基との自己縮合が回避され得ることが見
出されている。特には、例えばシリル化されるべき出発
物質１モル当たり、２ないし３モルのシリル化剤を用い
ることができる。
リルアセトアミドのようなN,O−ビス−トリアルキルシ
リルアセトアミド類、N,O−ビス−トリメチルシリルホ
ルムアミド、N,O−ビストリメチルシリルトリフルオロ
アセトアミド及びビス−トリメチルシリル尿素のような
シリル化尿素類が含まれる。適切な溶媒には、シリル化
剤に対して不活性な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルのようなニトリル類；エステル類、
例えば、酢酸エチルエステル；エーテル類、例えば、te
rt−ブチル−メチルエーテル、テトラヒドロフラン；プ
ロピレンオキシド、ブチレンオキシドのようなエポキシ
ド類が含まれる。シリル化剤の量は、７位のアミン基の
他に４位のカルボン酸をほぼ定量的にシリル化するのに
十分なものであればよい。これにより、遊離アミン基と
アルデヒド官能基との自己縮合が回避され得ることが見
出されている。特には、例えばシリル化されるべき出発
物質１モル当たり、２ないし３モルのシリル化剤を用い
ることができる。
Ｒが水素を示す式I aの化合物は、驚くべきことに、
水溶液から単離するに十分な安定性を有している。所望
であるならば、シリル化剤を添加することにより、それ
を、R1がシリル基を示す式Ｉのビシリル化合物に変換す
ることができる。R1がシリル基を示す式Ｉの化合物は安
定であり、所望であるならば、溶液中でさらに反応させ
ることができる。したがって、式Ｉ及び式I aの化合物
は、例えば、７位のアミン基のアシル化により、又は３
位のアルデヒド基とアルデヒド試薬との反応により、抗
生物質の製造に使用される。これらの反応は、通常の方
法で行うことができる。
水溶液から単離するに十分な安定性を有している。所望
であるならば、シリル化剤を添加することにより、それ
を、R1がシリル基を示す式Ｉのビシリル化合物に変換す
ることができる。R1がシリル基を示す式Ｉの化合物は安
定であり、所望であるならば、溶液中でさらに反応させ
ることができる。したがって、式Ｉ及び式I aの化合物
は、例えば、７位のアミン基のアシル化により、又は３
位のアルデヒド基とアルデヒド試薬との反応により、抗
生物質の製造に使用される。これらの反応は、通常の方
法で行うことができる。
適切なアシル化剤には、例えば、酸塩化物類のような
活性化カルボン酸、混合無水物類又は活性エステル類が
含まれる。アシル化は、通常の方法で行うことができ
る。Ｎ−アシル化化合物の単離は、通常通り、例えば、
アルコールもしくは水のようなプロトン性溶媒で脱シリ
ル化することにより行うことができる。アシル化化合物
は直接沈殿させることが可能であり、あるいは、反溶媒
を用いて、又はカルボン酸塩の形態で沈殿させることが
できる。また、この脱シリル化生成物をジフェニルジア
ゾメタンと反応させることにより、対応するカルボン酸
エステルの形態、例えば、ベンズヒドリルエステルとし
て単離することもできる。
活性化カルボン酸、混合無水物類又は活性エステル類が
含まれる。アシル化は、通常の方法で行うことができ
る。Ｎ−アシル化化合物の単離は、通常通り、例えば、
アルコールもしくは水のようなプロトン性溶媒で脱シリ
ル化することにより行うことができる。アシル化化合物
は直接沈殿させることが可能であり、あるいは、反溶媒
を用いて、又はカルボン酸塩の形態で沈殿させることが
できる。また、この脱シリル化生成物をジフェニルジア
ゾメタンと反応させることにより、対応するカルボン酸
エステルの形態、例えば、ベンズヒドリルエステルとし
て単離することもできる。
R1が水素を示す式Ｉの互変異性形態の潜在（latent）
アルデヒド官能基及びＲが上に定義されている通りであ
る式I aの化合物のアルデヒド官能基は、アルデヒド試
薬と反応することが可能である。様々な分離体、すなわ
ち、例えば、Ｒが水素を示す式I aの化合物；又は式I a
の化合物、すなわち、R1が水素を示す式Ｉの化合物と互
変異平衡の状態にある化合物；又はＲがシリル基を示す
式I aの化合物の間での選択は、各々の場合に用いられ
る反応のタイプ及び反応条件に依存する。
アルデヒド官能基及びＲが上に定義されている通りであ
る式I aの化合物のアルデヒド官能基は、アルデヒド試
薬と反応することが可能である。様々な分離体、すなわ
ち、例えば、Ｒが水素を示す式I aの化合物；又は式I a
の化合物、すなわち、R1が水素を示す式Ｉの化合物と互
変異平衡の状態にある化合物；又はＲがシリル基を示す
式I aの化合物の間での選択は、各々の場合に用いられ
る反応のタイプ及び反応条件に依存する。
通常の窒素含有アルデヒド試薬、例えば、アミン、ヒ
ドロキシルアミン、ヒドラジン、グアニジンもしくはセ
ミカルバジドが用いられる場合には、Ｒが上に定義され
る通りである式I aの遊離体の全て；又はR1が水素を示
す式Ｉの遊離体の全てを用いることができる。
ドロキシルアミン、ヒドラジン、グアニジンもしくはセ
ミカルバジドが用いられる場合には、Ｒが上に定義され
る通りである式I aの遊離体の全て；又はR1が水素を示
す式Ｉの遊離体の全てを用いることができる。
R1がシリル基を示す式I aの化合には、両基、すなわ
ち、環系の４位のカルボン酸基に加えて７位のアミン基
はほぼ定量的にシリル化されるべきである。これは、カ
ルボン酸基でのモノシリル化が重合及び分解を生じる結
果となることが見出されたためである。
ち、環系の４位のカルボン酸基に加えて７位のアミン基
はほぼ定量的にシリル化されるべきである。これは、カ
ルボン酸基でのモノシリル化が重合及び分解を生じる結
果となることが見出されたためである。
アルデヒド試薬がシリル化され得る基を有する場合に
は、このアルデヒド試薬をそのシリル化類似体として都
合よく用いることができる。この対応するアルデヒド試
薬を用いる反応は、例えば、シリル化について上述した
溶媒中で行われる。所望であるならば、DMFもしくはス
ルホランのような双極性非プロトン性溶媒を添加するこ
とにより、このアルデヒド試薬の溶解度を増大させるこ
とができる。反応温度は重要ではない。反応は、例え
ば、室温で、もしくは冷却しながら行うことができる。
反応生成物の単離は通常の方法、例えば、アルコールも
しくは水のようなプロトン性溶媒での脱シリル化、又は
抽出を行った後水もしくは有機溶媒（混合液）からの単
離とのいずれかにより行うことができる。生成物は沈殿
する。
は、このアルデヒド試薬をそのシリル化類似体として都
合よく用いることができる。この対応するアルデヒド試
薬を用いる反応は、例えば、シリル化について上述した
溶媒中で行われる。所望であるならば、DMFもしくはス
ルホランのような双極性非プロトン性溶媒を添加するこ
とにより、このアルデヒド試薬の溶解度を増大させるこ
とができる。反応温度は重要ではない。反応は、例え
ば、室温で、もしくは冷却しながら行うことができる。
反応生成物の単離は通常の方法、例えば、アルコールも
しくは水のようなプロトン性溶媒での脱シリル化、又は
抽出を行った後水もしくは有機溶媒（混合液）からの単
離とのいずれかにより行うことができる。生成物は沈殿
する。
R1が水素を示す式Ｉの化合物のアルデヒド官能基を反
応させることが望まれる場合には、適切な溶媒中におい
て、それをアルデヒド試薬と直接反応させることができ
る。例えば、上に定義される窒素含有アルデヒド試薬が
用いられる場合には、これは遊離化合物もしくはそれら
の塩として用いられる。適切な溶媒には、例えば、水、
極性有機溶媒（例えば有機アミド類、ケトン類、エステ
ル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、酢酸のよ
うな有機酸類）が含まれる。アルコール類は、特には、
水との混合液として用いることができる。反応生成物は
沈殿させることも、通常の方法、例えば、反溶媒の添加
又は有機溶媒もしくは溶媒混合液からの抽出により単離
することもできる。
応させることが望まれる場合には、適切な溶媒中におい
て、それをアルデヒド試薬と直接反応させることができ
る。例えば、上に定義される窒素含有アルデヒド試薬が
用いられる場合には、これは遊離化合物もしくはそれら
の塩として用いられる。適切な溶媒には、例えば、水、
極性有機溶媒（例えば有機アミド類、ケトン類、エステ
ル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、酢酸のよ
うな有機酸類）が含まれる。アルコール類は、特には、
水との混合液として用いることができる。反応生成物は
沈殿させることも、通常の方法、例えば、反溶媒の添加
又は有機溶媒もしくは溶媒混合液からの抽出により単離
することもできる。
Ｒが水素を示す式I aの化合物のアルデヒド官能基を
反応させることが望まれる場合には、酸を反応混合物に
添加して式I aの化合物の溶解性を高め、かつその反応
性を高めることができる。上述の通り、この反応は、R1
が水素を示す式Ｉの化合物との互変異平衡の状態におい
て行うことが可能である。
反応させることが望まれる場合には、酸を反応混合物に
添加して式I aの化合物の溶解性を高め、かつその反応
性を高めることができる。上述の通り、この反応は、R1
が水素を示す式Ｉの化合物との互変異平衡の状態におい
て行うことが可能である。
３位にアルデヒド基を有するセファロスポリン類が不
安定であることが周知であることを考慮すると、式I a
の化合物が存在し得ることは新規であり、最も驚くべき
ことである。
安定であることが周知であることを考慮すると、式I a
の化合物が存在し得ることは新規であり、最も驚くべき
ことである。
式 （ここで、Acはアシル基を示す） で表されるそれらの異性体ヒドロキシラクトンの形態で
存在する、式I aの７−アシル誘導体の幾つかは公知で
ある。
存在する、式I aの７−アシル誘導体の幾つかは公知で
ある。
これらのヒドロキシラクトン類を式 （ここで、Acは上に定義される通りであり、Ｗはカチオ
ンを示す） の異性体７−アシルアミノ−３−ホルミル−４−カルボ
ン酸の塩に変換すると、特に水の存在下においては、不
安定なβ−ラクタム環が開環して分解するという結果を
生じることがあり得る。
ンを示す） の異性体７−アシルアミノ−３−ホルミル−４−カルボ
ン酸の塩に変換すると、特に水の存在下においては、不
安定なβ−ラクタム環が開環して分解するという結果を
生じることがあり得る。
自己縮合によりアミノアルデヒドが重合する傾向が非
常に強いため、式I aの化合物の存在は驚くべきことで
ある（Houben−Weyl;Methoden der Organischen Chemie
7/1,pages 156,403及びH 14,pages 23,28,30;E II,pag
e22を参照）。
常に強いため、式I aの化合物の存在は驚くべきことで
ある（Houben−Weyl;Methoden der Organischen Chemie
7/1,pages 156,403及びH 14,pages 23,28,30;E II,pag
e22を参照）。
化合物 が、US−PS ３ 997 528において、その式IIによって
定義される広範な種類の一部として言及されている。単
離したとも特性化したとも記載されていない。その製造
条件下でのこの化合物の存在は疑わしい。さらに、セフ
ァロスポリンＣに相当し、かつCefCの推定生体内変換生
成物である、環系の３位に遊離アルデヒドを有する式 の化合物を単離する従来の試みの全てが失敗している
（例えば、Y.Fujisawa and T.Kanzaki,J.Antibiotics 2
8,pages 376 to 377;J.E.Baldwin,R.M.Adlington,N.P.C
rouch and I.A.C.Pereira,Tetrahedron Vol.49,No.22,p
age 4915;J.E.Baldwin,K.C.Goh und C.J.Schofield,J.A
ntibiotics 45,pages 1378−1380を参照）。全ての場合
において、予測される構造の代わりに、式 の開環構造物が単離された。
定義される広範な種類の一部として言及されている。単
離したとも特性化したとも記載されていない。その製造
条件下でのこの化合物の存在は疑わしい。さらに、セフ
ァロスポリンＣに相当し、かつCefCの推定生体内変換生
成物である、環系の３位に遊離アルデヒドを有する式 の化合物を単離する従来の試みの全てが失敗している
（例えば、Y.Fujisawa and T.Kanzaki,J.Antibiotics 2
8,pages 376 to 377;J.E.Baldwin,R.M.Adlington,N.P.C
rouch and I.A.C.Pereira,Tetrahedron Vol.49,No.22,p
age 4915;J.E.Baldwin,K.C.Goh und C.J.Schofield,J.A
ntibiotics 45,pages 1378−1380を参照）。全ての場合
において、予測される構造の代わりに、式 の開環構造物が単離された。
既述の通り、式Ｉもしくは式I aの化合物は、セファ
ロスポリンの製造において出発物質もしくは中間体とし
て用いることができる。したがって、本発明は、セファ
ロスポリンの製造における式I Aの化合物の使用にも関
する。
ロスポリンの製造において出発物質もしくは中間体とし
て用いることができる。したがって、本発明は、セファ
ロスポリンの製造における式I Aの化合物の使用にも関
する。
別に、本発明は、環系の３位の遊離もしくは潜在的ア
ルデヒド官能基と窒素含有アルデヒド試薬との反応によ
る対応する生成物の製造における、R1が水素を示す請求
の範囲第２項に定義される式Ｉの化合物；又は、Reが水
素を示す請求の範囲第５項に定義される式I bで表され
るそれらの遊離形態；又は、請求の範囲第３項に定義さ
れる式I aの化合物の使用に関する。
ルデヒド官能基と窒素含有アルデヒド試薬との反応によ
る対応する生成物の製造における、R1が水素を示す請求
の範囲第２項に定義される式Ｉの化合物；又は、Reが水
素を示す請求の範囲第５項に定義される式I bで表され
るそれらの遊離形態；又は、請求の範囲第３項に定義さ
れる式I aの化合物の使用に関する。
本発明の式Ｉもしくは式I aの化合物は式 （ここで、R5及びR6は同じであるかもしくは異なってお
り、水素もしくは有機基を示すか、あるいはR5及びR6は
一緒になって置換もしくは非置換環を示す） の化合物の製造に適している。
り、水素もしくは有機基を示すか、あるいはR5及びR6は
一緒になって置換もしくは非置換環を示す） の化合物の製造に適している。
R5及びR6の意味における有機基は、例えば、非置換も
しくは置換のアルキル、アリール又はヘテロサイクリル
を含む。例えば、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキ
シ、窒素もしくはイオウ含有置換基又はカルボアルコキ
シもしくはカルボキサミド基のような官能基による置換
は、いかなる位置であってもよい。
しくは置換のアルキル、アリール又はヘテロサイクリル
を含む。例えば、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキ
シ、窒素もしくはイオウ含有置換基又はカルボアルコキ
シもしくはカルボキサミド基のような官能基による置換
は、いかなる位置であってもよい。
R5及びR6は、窒素、酸素、イオウのようなヘテロ原子
を含んでいてもよい非置換もしくは置換環系の一部であ
ってもよい。
を含んでいてもよい非置換もしくは置換環系の一部であ
ってもよい。
例えば、置換基R5又はR6の一方が水素を示し、他方が ａ）水素、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級
アルキニル； ｂ）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルもしくはヘテ
ロサイクリルアルキル；これらの基は非置換であって
も、あるいは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオ
キシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低級アルキルカ
ルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシス
ルホニル、低級アミノアルキルアミノ、アシルアミド
で、１ないし数回、例えば１ないし３回、置換されてい
てもよい； ｃ）式−CH2R7の基であって、R7が α）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモイルオキシも
しくはN,N−ジ（低級）アルキルカルバモイルオキシ、 β）複素環式基、 γ）式−Ｓ（Ｏ）mR8の基であって、R8が脂肪族、芳
香脂肪族、脂環式、芳香族、複素環基を示し、ｍが０、
１もしくは２を示す基、又は δ）非環式もしくは環式アンモニウム基、 を表す基を示してもよい。
アルキニル； ｂ）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルもしくはヘテ
ロサイクリルアルキル；これらの基は非置換であって
も、あるいは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオ
キシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低級アルキルカ
ルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシス
ルホニル、低級アミノアルキルアミノ、アシルアミド
で、１ないし数回、例えば１ないし３回、置換されてい
てもよい； ｃ）式−CH2R7の基であって、R7が α）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモイルオキシも
しくはN,N−ジ（低級）アルキルカルバモイルオキシ、 β）複素環式基、 γ）式−Ｓ（Ｏ）mR8の基であって、R8が脂肪族、芳
香脂肪族、脂環式、芳香族、複素環基を示し、ｍが０、
１もしくは２を示す基、又は δ）非環式もしくは環式アンモニウム基、 を表す基を示してもよい。
本明細書において“低級”はC1-6、好ましくはC1-4を
意味する。
意味する。
適切な複素環式基には、例えば、非縮合環、又は、各
環に、例えば５もしくは６員のように４ないし７個の環
員（ring members）を有する縮合環が含まれる。各環
は、例えば、酸素、窒素もしくはイオウのようなヘテロ
原子を４個まで含んでいてもよい。複素環基は、例えば
３回まで、置換されていてもよい。適切な置換基には、
例えば、（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、ハロ
ゲン、トリハロ−（C1-4）アルキル、ヒドロキシ、オキ
ソ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、カルバモイ
ル、ジ−（C1-4）アルキルアミノ、カルボキシメチル、
カルバモイルメチル、スルホメチル及びメトキシカルボ
ニルアミノが含まれる。
環に、例えば５もしくは６員のように４ないし７個の環
員（ring members）を有する縮合環が含まれる。各環
は、例えば、酸素、窒素もしくはイオウのようなヘテロ
原子を４個まで含んでいてもよい。複素環基は、例えば
３回まで、置換されていてもよい。適切な置換基には、
例えば、（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、ハロ
ゲン、トリハロ−（C1-4）アルキル、ヒドロキシ、オキ
ソ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、カルバモイ
ル、ジ−（C1-4）アルキルアミノ、カルボキシメチル、
カルバモイルメチル、スルホメチル及びメトキシカルボ
ニルアミノが含まれる。
複素環基の例には、非置換もしくは置換のイミダゾリ
ル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリ
ル、オキシジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリルピリジ
ル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラゾリル及びトリアジニル；例えば、非置換もし
くは置換の４−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、
1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、オキシゾリル、チアゾリル、1,3,4−オキシジア
ゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリ
ル；特には、1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−
イル、５−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピリドン−２
−イル、５−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル、１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル−２−メチル−
1,3,4−チアジアゾール−５−イル、１−カルボキシメ
チル−1H−テトラゾール−４−イル、６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−2H−1,2,4−トリアジン−３
−イル、1,2,3−トリアゾール−５−イル、４−メチル
チアゾール−５−イルが含まれる。
ル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリ
ル、オキシジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリルピリジ
ル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラゾリル及びトリアジニル；例えば、非置換もし
くは置換の４−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、
1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、オキシゾリル、チアゾリル、1,3,4−オキシジア
ゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリ
ル；特には、1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−
イル、５−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピリドン−２
−イル、５−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル、１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル−２−メチル−
1,3,4−チアジアゾール−５−イル、１−カルボキシメ
チル−1H−テトラゾール−４−イル、６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−2H−1,2,4−トリアジン−３
−イル、1,2,3−トリアゾール−５−イル、４−メチル
チアゾール−５−イルが含まれる。
非環式アンモニウム基の例には、（１−カルバモイル
−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウム、（カ
ルバモイルメチル）（エチル）−メチルアンモニウム、
トリメチルアンモニウムが含まれる。
−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウム、（カ
ルバモイルメチル）（エチル）−メチルアンモニウム、
トリメチルアンモニウムが含まれる。
環式アンモニウム基の例には、アルキル、カルバモイ
ルアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキルによ
って窒素原子の位置で一もしくは二置換されていてもよ
いピロリジウム；アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カ
ルボキサミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノによって窒素原子の位
置で置換されていてもよいピリジニウムもしくはシクロ
ペンテノピリジニウムが含まれる。
ルアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキルによ
って窒素原子の位置で一もしくは二置換されていてもよ
いピロリジウム；アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カ
ルボキサミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノによって窒素原子の位
置で置換されていてもよいピリジニウムもしくはシクロ
ペンテノピリジニウムが含まれる。
環の各々に窒素、酸素、イオウのようなヘテロ原子を
含んでいてもよい非置換もしくは置換環系の一部として
のR5及びR6の例には、例えば、５もしくは６員等の３な
いし７個の環員を有する非縮合もしくは縮合環が含まれ
る。これらの環は非置換であってもよく、例えば、（C
1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、ハロゲン、チオ
ハロ（C1-4）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプ
ト、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ（C1-4）
アルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチ
ル、スルホメチル、メトキシカルボニルアミノで置換さ
れていてもよい。
含んでいてもよい非置換もしくは置換環系の一部として
のR5及びR6の例には、例えば、５もしくは６員等の３な
いし７個の環員を有する非縮合もしくは縮合環が含まれ
る。これらの環は非置換であってもよく、例えば、（C
1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、ハロゲン、チオ
ハロ（C1-4）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプ
ト、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ（C1-4）
アルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチ
ル、スルホメチル、メトキシカルボニルアミノで置換さ
れていてもよい。
式VIの化合物の調製方法は公知である。しかしなが
ら、式VIの化合物は、従来の技術によっては、幾つかの
反応工程を介する複雑な保護基技術によってのみ調製す
ることができる。例えば、３−ビニル−セファロスポリ
ン類の調製には、とりわけウィッティヒもしくはホーマ
ー反応による２種類の方法が存在する。
ら、式VIの化合物は、従来の技術によっては、幾つかの
反応工程を介する複雑な保護基技術によってのみ調製す
ることができる。例えば、３−ビニル−セファロスポリ
ン類の調製には、とりわけウィッティヒもしくはホーマ
ー反応による２種類の方法が存在する。
第１の方法は、対応する３−ビニルセファロスポリン
を得る、式 の化合物又は式 （ここで、R9はアシル基もしくは保護基を示し、R10は
アリール、特にはフェニル、又は低級アルキルを示し、
R11は開裂し得るエステル保護基を示し、Cat+はアルカ
リ金属のカチオン又は強有機塩基のプロトン化形態を示
す） の化合物と式 （ここで、R5およびR6は上に定義される通りである） のアルデヒド又はケトンとの反応である。R9及びR11の
開裂の後、式VIの化合物を得ることができる。
を得る、式 の化合物又は式 （ここで、R9はアシル基もしくは保護基を示し、R10は
アリール、特にはフェニル、又は低級アルキルを示し、
R11は開裂し得るエステル保護基を示し、Cat+はアルカ
リ金属のカチオン又は強有機塩基のプロトン化形態を示
す） の化合物と式 （ここで、R5およびR6は上に定義される通りである） のアルデヒド又はケトンとの反応である。R9及びR11の
開裂の後、式VIの化合物を得ることができる。
第２の方法は、式 （ここで、R12はアシル基もしくはカルボアルコキシ基
を示し、R11は上に定義される通りである） の化合物と、式 R10 のウィッティヒ試薬又は式 （ここで、R5、R6、R10及びCat+は上に定義される通り
である） のホーマー試薬との反応である。保護基の開裂の後、式
VIの化合物を得ることができる。
を示し、R11は上に定義される通りである） の化合物と、式 R10 のウィッティヒ試薬又は式 （ここで、R5、R6、R10及びCat+は上に定義される通り
である） のホーマー試薬との反応である。保護基の開裂の後、式
VIの化合物を得ることができる。
第２の方法である３−ホルミルセフェム化合物の反応
は、第１の方法と比較して、収率に関して、（第１の方
法の）式IXの対応するアルデヒドもしくはケトンの利用
可能性に関して、生成物の純度に関して、あるいは生成
物、すなわち、両方法によって得られる３−ビニル化合
物の対応するZ/E含有量に関して、経済的に好ましいよ
うに思われる。
は、第１の方法と比較して、収率に関して、（第１の方
法の）式IXの対応するアルデヒドもしくはケトンの利用
可能性に関して、生成物の純度に関して、あるいは生成
物、すなわち、両方法によって得られる３−ビニル化合
物の対応するZ/E含有量に関して、経済的に好ましいよ
うに思われる。
しかしながら、先行技術によると、第２の方法は以下
の不利な点を有している:J.A.Webber,J.L.Ott及びR.T.V
asileffは、Journal of Medical Chemistry vol.18,no.
10,pages 986ffに、７−フェニルオキシアセトアミド−
３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チルエステル−スルホキシドとホスホラン類との反応が
記述されている。このようにして得られたスルホキシド
は、還元し、クロマトグラフィーによって精製しなけれ
ばならない。その後、エステル保護基の開裂及びフェノ
キシ酢酸の開裂を行って、スルホキシドを対応する７−
アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に
変換しなければならない。クロマトグラフィーによるさ
らなる精製工程が必要である。
の不利な点を有している:J.A.Webber,J.L.Ott及びR.T.V
asileffは、Journal of Medical Chemistry vol.18,no.
10,pages 986ffに、７−フェニルオキシアセトアミド−
３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チルエステル−スルホキシドとホスホラン類との反応が
記述されている。このようにして得られたスルホキシド
は、還元し、クロマトグラフィーによって精製しなけれ
ばならない。その後、エステル保護基の開裂及びフェノ
キシ酢酸の開裂を行って、スルホキシドを対応する７−
アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に
変換しなければならない。クロマトグラフィーによるさ
らなる精製工程が必要である。
DOS ２ 103 014、実験の部Ｂ、例１（ｂ）に、対
応する３−ビニル−セファロスポリンを得るための７−
（２−チエニル）アセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルとエ
トキシカルボニルトリメチレントリフェニルホスホラン
との反応が記述されている。クロマトグラフィーによる
精製の後、不純なＥ−異性体がわずか21％の収率で得ら
れる。
応する３−ビニル−セファロスポリンを得るための７−
（２−チエニル）アセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルとエ
トキシカルボニルトリメチレントリフェニルホスホラン
との反応が記述されている。クロマトグラフィーによる
精製の後、不純なＥ−異性体がわずか21％の収率で得ら
れる。
EP 103 264には、第１工程において７−［２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを対応するΔ−
２−化合物に変換し、このΔ−２−化合物を第２工程で
ウィッティヒ反応において反応させて対応する３−ビニ
ル化合物を得ることが記述されている。この３−ビニル
化合物は、クロマトグラフィーで精製し、対応するΔ−
３−スルホキシドを得るために酸化し、さらに所望のΔ
−３−化合物を得るために還元しなければならない。
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを対応するΔ−
２−化合物に変換し、このΔ−２−化合物を第２工程で
ウィッティヒ反応において反応させて対応する３−ビニ
ル化合物を得ることが記述されている。この３−ビニル
化合物は、クロマトグラフィーで精製し、対応するΔ−
３−スルホキシドを得るために酸化し、さらに所望のΔ
−３−化合物を得るために還元しなければならない。
本発明による方法は、先行技術の欠陥を回避し、第２
の方法を経済的に興味深いものとする。
の方法を経済的に興味深いものとする。
したがって、別の側面において、本発明は式 （ここで、R5及びR6は同じであるかもしくは異なってお
り、水素もしくは有機基を示すか、あるいはR5及びR6は
一緒にになって置換もしくは非置換環を示す） の化合物の製造方法であって、式 （ここでＲはシリル基を示す） の化合物を、式 の化合物又は式 （ここで、R5及びR6は上に定義される通りであり、R10
はアリールもしくは低級アルキルを示し、Cat+はアルカ
リ金属のカチオンもしくは強有機塩基のプロトン化形態
を示す） の化合物と反応させて式 （ここで、Ｒ、R5及びR6は上に定義される通りである） の化合物を得、式XIIIの化合物を脱シリル化して式VIの
化合物を得ることによる方法を指向する。
り、水素もしくは有機基を示すか、あるいはR5及びR6は
一緒にになって置換もしくは非置換環を示す） の化合物の製造方法であって、式 （ここでＲはシリル基を示す） の化合物を、式 の化合物又は式 （ここで、R5及びR6は上に定義される通りであり、R10
はアリールもしくは低級アルキルを示し、Cat+はアルカ
リ金属のカチオンもしくは強有機塩基のプロトン化形態
を示す） の化合物と反応させて式 （ここで、Ｒ、R5及びR6は上に定義される通りである） の化合物を得、式XIIIの化合物を脱シリル化して式VIの
化合物を得ることによる方法を指向する。
ウィッティヒ又はホーマー反応は非常に簡単な方法で
行うことができる。例えば、出発物質としてのN,O−ビ
シリル化７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸を、この出発物質に添加される、対応する
ホスホラニリデンと反応させ、あるいは、この出発物質
に式 （ここで、R5、R6及びR10は上に定義される通りであ
り、Hal-は塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲンアニオ
ンを示す） の塩基を添加することによりその場で反応を行って、対
応する生成物を得；あるいは、対応するジアルコキシ
（ジアリールオキシ）ホスフィニル化合物のアニオンを
出発物質に添加する。反応の終了後、例えば通常の方
法、すなわち、水もしくはアルコールのようなプロトン
性溶媒でシリル基を加水分解することにより式VIの化合
物を単離することが可能であり、あるいは、例えば、抽
出及び等電位pH近傍での沈殿により化合物を単離する。
行うことができる。例えば、出発物質としてのN,O−ビ
シリル化７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸を、この出発物質に添加される、対応する
ホスホラニリデンと反応させ、あるいは、この出発物質
に式 （ここで、R5、R6及びR10は上に定義される通りであ
り、Hal-は塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲンアニオ
ンを示す） の塩基を添加することによりその場で反応を行って、対
応する生成物を得；あるいは、対応するジアルコキシ
（ジアリールオキシ）ホスフィニル化合物のアニオンを
出発物質に添加する。反応の終了後、例えば通常の方
法、すなわち、水もしくはアルコールのようなプロトン
性溶媒でシリル基を加水分解することにより式VIの化合
物を単離することが可能であり、あるいは、例えば、抽
出及び等電位pH近傍での沈殿により化合物を単離する。
ウィッティヒ又はホーマー反応に適切な溶媒には、シ
リル化剤に対して不活性な溶媒、例えば、ハロゲン化炭
化水素類、例えば塩化メチレン;N,N−ジアルキルアミド
類、例えばDMF;ニトリル類、例えばアセトニトリル；エ
ステル類、例えば酢酸エチル等の酢酸アルキル；エーテ
ル類、例えばテトラヒドロフランもしくはメチル−tert
−ブチルエーテル；プロピレンオキシドもしくはブチレ
ンオキシドのような（同時に塩基としても作用し得る）
エポキシド類；又はそれらの混合物が含まれる。ウィッ
ティヒ又はホーマー反応の反応温度は重要ではない。反
応は、例えば、０℃未満もしくは０℃近傍に冷却しなが
ら行うことができる。用いられるイリドによって、より
低温もしくはより高温を用いることができる。
リル化剤に対して不活性な溶媒、例えば、ハロゲン化炭
化水素類、例えば塩化メチレン;N,N−ジアルキルアミド
類、例えばDMF;ニトリル類、例えばアセトニトリル；エ
ステル類、例えば酢酸エチル等の酢酸アルキル；エーテ
ル類、例えばテトラヒドロフランもしくはメチル−tert
−ブチルエーテル；プロピレンオキシドもしくはブチレ
ンオキシドのような（同時に塩基としても作用し得る）
エポキシド類；又はそれらの混合物が含まれる。ウィッ
ティヒ又はホーマー反応の反応温度は重要ではない。反
応は、例えば、０℃未満もしくは０℃近傍に冷却しなが
ら行うことができる。用いられるイリドによって、より
低温もしくはより高温を用いることができる。
対応するホスホニウム塩からのイリドのその場での形
成に適切な塩基には、例えば、プロピレンオキシドのよ
うな（同時に溶媒として作用し得る）エポキシド類；又
は、シリル化剤と組み合わせたカルボン酸の塩が含まれ
る。このシリル化剤は、反応の過程でシリル化合物とし
て形成されるカルボン酸の中和に用いることができる。
適切なシリル化剤には、例えば、N,O−ビストリメチル
シリルアセトアミド（＝BSA）、N,O−ビストリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミドが含まれる。
成に適切な塩基には、例えば、プロピレンオキシドのよ
うな（同時に溶媒として作用し得る）エポキシド類；又
は、シリル化剤と組み合わせたカルボン酸の塩が含まれ
る。このシリル化剤は、反応の過程でシリル化合物とし
て形成されるカルボン酸の中和に用いることができる。
適切なシリル化剤には、例えば、N,O−ビストリメチル
シリルアセトアミド（＝BSA）、N,O−ビストリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミドが含まれる。
用いられるホスホニウム塩、ホスホアニレン化合物又
はホスフィニル化合物（＝リン化合物）がシリル化され
得る基を含む場合には、ウィッティヒ又はホーマー反応
に先立って、これらのリン化合物をシリル化することが
できる。
はホスフィニル化合物（＝リン化合物）がシリル化され
得る基を含む場合には、ウィッティヒ又はホーマー反応
に先立って、これらのリン化合物をシリル化することが
できる。
適用し得るアルデヒド化合物及びリン化合物の化学量
論は、用いられるリン化合物の塩基性強度に依存する。
アルデヒドもしくはリン化合物は過剰に用いることが可
能であり、あるいは、両者はほぼ等モル量で用いられ
る。高塩基強度を有するイリド類又はホスフィニルアニ
オン類が用いられる場合には、式I aの化合物は、イリ
ドもしくはホスフィニルアニオンよりもむしろ過剰に用
いられるべきである。
論は、用いられるリン化合物の塩基性強度に依存する。
アルデヒドもしくはリン化合物は過剰に用いることが可
能であり、あるいは、両者はほぼ等モル量で用いられ
る。高塩基強度を有するイリド類又はホスフィニルアニ
オン類が用いられる場合には、式I aの化合物は、イリ
ドもしくはホスフィニルアニオンよりもむしろ過剰に用
いられるべきである。
式I a又は式XIIIの化合物は、この反応条件下におい
て、Δ−２化合物を形成する傾向が驚くほど低い。安定
化イリドが用いられる場合には、Δ−２化合物は全く、
もしくはほとんど形成されない。加えて、反応の過程で
形成され得るΔ−２化合物は後処理の過程で消費され
る。
て、Δ−２化合物を形成する傾向が驚くほど低い。安定
化イリドが用いられる場合には、Δ−２化合物は全く、
もしくはほとんど形成されない。加えて、反応の過程で
形成され得るΔ−２化合物は後処理の過程で消費され
る。
本発明による方法は、反応の間に形成される二重結合
に関して高いトランス選択性を示す。例えば、式I aの
化合物をエトキシカルボニルメチレントリフェニルホス
ホランと反応させる場合には、驚くべきことに、トラン
ス化合物のみが実際に単離される。これは、７−フェニ
ルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステルとメトキシカルボニル
メチレントリフェニルホスホランとの反応が約８ないし
９％のシス異性体を含む生成物を生じる結果となるS.C.
M.Fell et al.,J.Chem.Soc.Perkin I,1361ff,1991の結
果と対照的である。
に関して高いトランス選択性を示す。例えば、式I aの
化合物をエトキシカルボニルメチレントリフェニルホス
ホランと反応させる場合には、驚くべきことに、トラン
ス化合物のみが実際に単離される。これは、７−フェニ
ルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステルとメトキシカルボニル
メチレントリフェニルホスホランとの反応が約８ないし
９％のシス異性体を含む生成物を生じる結果となるS.C.
M.Fell et al.,J.Chem.Soc.Perkin I,1361ff,1991の結
果と対照的である。
本発明によるこの方法の先行技術に関しての利点は、
反応の純然たる実現可能性；簡潔な生成の完了；Δ−２
異性化に対する系の高度の非感応性；及びウィッティヒ
又はホーマー反応におけるトランス選択性である。
反応の純然たる実現可能性；簡潔な生成の完了；Δ−２
異性化に対する系の高度の非感応性；及びウィッティヒ
又はホーマー反応におけるトランス選択性である。
以下の例は、本発明を、その範囲を限定することな
く、より詳細に説明するためのものである。指示されて
いる全ての温度は℃（未補正）である。例に従って得ら
れた異性体の混合物は、例えばクロマトグラフィーによ
って分離することができる。
く、より詳細に説明するためのものである。指示されて
いる全ての温度は℃（未補正）である。例に従って得ら
れた異性体の混合物は、例えばクロマトグラフィーによ
って分離することができる。
例1:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のヒド
ロキシラクトン）（方法ａ） 13.8gの７−アミノ−３−［Ｚ（/E）−プロプ−１−
エン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸
塩（７−PACA）をメタノール200mlに溶解し、この僅か
に黄色がかった溶液を−50℃に冷却する。この温度で、
約２容量％のオゾンを含有するO2をこの溶液に毎分8L、
攪拌しながら導入する。およそ20分後にオゾン分解が完
了する。HPLCは、実質的に定量的であり、かつ均一な、
表題化合物への出発物質の反応を示す。反応混合液に8L
のN2を約２分間通過させ、この僅かに濁った溶液をメチ
ル−tert−ブチルエーテル1400mlに攪拌しながら注ぐ。
沈殿生成物をN2の下で濾過し、少量のメチル−tert−ブ
チルエーテル及びアセトニトリルで洗浄して、真空乾燥
チャンバー内において乾燥剤を用いて乾燥させる。６−
アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,
7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩を、95％を越える純度（HPL
C）の白色粉末の形態で得る。1 H−NMR（D2O−DCl）:3.62（ABq、Ｊ＝16Hz、2H、Ｓ−C
H2）;5.10（2d、Ｊ＝5Hz、2H、β−ラクタム Ｈ）;6.2
0（ｓ、ブロード、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のヒド
ロキシラクトン）（方法ａ） 13.8gの７−アミノ−３−［Ｚ（/E）−プロプ−１−
エン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸
塩（７−PACA）をメタノール200mlに溶解し、この僅か
に黄色がかった溶液を−50℃に冷却する。この温度で、
約２容量％のオゾンを含有するO2をこの溶液に毎分8L、
攪拌しながら導入する。およそ20分後にオゾン分解が完
了する。HPLCは、実質的に定量的であり、かつ均一な、
表題化合物への出発物質の反応を示す。反応混合液に8L
のN2を約２分間通過させ、この僅かに濁った溶液をメチ
ル−tert−ブチルエーテル1400mlに攪拌しながら注ぐ。
沈殿生成物をN2の下で濾過し、少量のメチル−tert−ブ
チルエーテル及びアセトニトリルで洗浄して、真空乾燥
チャンバー内において乾燥剤を用いて乾燥させる。６−
アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,
7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩を、95％を越える純度（HPL
C）の白色粉末の形態で得る。1 H−NMR（D2O−DCl）:3.62（ABq、Ｊ＝16Hz、2H、Ｓ−C
H2）;5.10（2d、Ｊ＝5Hz、2H、β−ラクタム Ｈ）;6.2
0（ｓ、ブロード、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
例2:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジンのトシレート（７−アミノ
−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸のトシ
レートのヒドロキシラクトン）（方法ａ） 12gの７−PACAをメタノール200mlに懸濁させ、9.5gの
ｐ−トルエンスルホン酸水和物を添加することにより溶
液にする。この溶液を、例１に記述する通りにオゾン化
し、後処理する。６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ
−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,
1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジンのトシレート
を僅かに黄色がかった粉末として得る。1 H−NMR（DMSO−d6）:2.35（ｓ、3H、CH3）;3.7−3.9
（ｍ、2H、Ｓ−CH2）;5.1−5.4（ｍ、2H、β−ラクタム
Ｈ）;6.3（ｄ、ブロード、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;7.1及び
7.5（A2B2、Ｊ＝7Hz、4H、Ar−Ｈ）。
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジンのトシレート（７−アミノ
−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸のトシ
レートのヒドロキシラクトン）（方法ａ） 12gの７−PACAをメタノール200mlに懸濁させ、9.5gの
ｐ−トルエンスルホン酸水和物を添加することにより溶
液にする。この溶液を、例１に記述する通りにオゾン化
し、後処理する。６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ
−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,
1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジンのトシレート
を僅かに黄色がかった粉末として得る。1 H−NMR（DMSO−d6）:2.35（ｓ、3H、CH3）;3.7−3.9
（ｍ、2H、Ｓ−CH2）;5.1−5.4（ｍ、2H、β−ラクタム
Ｈ）;6.3（ｄ、ブロード、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;7.1及び
7.5（A2B2、Ｊ＝7Hz、4H、Ar−Ｈ）。
例3:6−アミノ−1,4,5a,6−ジヒドロ−３−メトキシ−
1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のメトキシラ
クトン）（方法ａ） 13.8gの７−PACA塩酸塩をメタノール250mlに溶解して
例１に記述させる通りにオゾン化合物し、メチル−tert
−ブチルエーテルで沈殿させる。この生成物を濾別し
て、湿ったメタノール含有状態でアセトニトリル200ml
に懸濁させ、この懸濁液を約30分間攪拌する。６−アミ
ノ−1,4,5a,6−ジヒドロ−３−メトキシ−1,7−ジオキ
ソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］
チアジン塩酸塩である沈殿を単離し、真空乾燥チャンバ
ー内において五酸化リンを用いて乾燥させる（黄色がか
った粉末）。1 H−NMR（DMSO−d6）:3.55（ｓ、3H、Ｏ−CH3）;3.8（A
Bq、Ｊ＝4Hz、2H、Ｓ−CH2）;5.3（2d、Ｊ＝5Hz、2H、
β−ラクタム Ｈ）;6.2（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のメトキシラ
クトン）（方法ａ） 13.8gの７−PACA塩酸塩をメタノール250mlに溶解して
例１に記述させる通りにオゾン化合物し、メチル−tert
−ブチルエーテルで沈殿させる。この生成物を濾別し
て、湿ったメタノール含有状態でアセトニトリル200ml
に懸濁させ、この懸濁液を約30分間攪拌する。６−アミ
ノ−1,4,5a,6−ジヒドロ−３−メトキシ−1,7−ジオキ
ソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］
チアジン塩酸塩である沈殿を単離し、真空乾燥チャンバ
ー内において五酸化リンを用いて乾燥させる（黄色がか
った粉末）。1 H−NMR（DMSO−d6）:3.55（ｓ、3H、Ｏ−CH3）;3.8（A
Bq、Ｊ＝4Hz、2H、Ｓ−CH2）;5.3（2d、Ｊ＝5Hz、2H、
β−ラクタム Ｈ）;6.2（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
例4:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキ
シ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のメト
キシラクトン）（方法ａ） 13.3gの７−アミノ−３−［（Z/E）−３−アセトキシ
−１−プロプ−１−エン−１−イル］−３−セフェム−
４−カルボン酸を約230mlのメタノールに懸濁させる。1
3.1gのトリフェニルホスフィンを添加し、約1gの乾燥HC
lを含有する10mlのジイソプロピルエーテル、さらに100
mlのメタノールを添加した後に溶液を得る。この溶液
を、全量約2.4モル当量のオゾンを約30分に亘って導入
することを除いて例１に記述される通りにオゾン化す
る。結果として生じるオゾンの残渣をN2で除去した後、
反応混合物を約1800mlのメチル−tert−ブチルエーテル
に注ぐ。６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メ
トキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩が沈殿する。1 H−NMRスペクトルは例３において再現されたスペクト
ルと同一である。
シ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のメト
キシラクトン）（方法ａ） 13.3gの７−アミノ−３−［（Z/E）−３−アセトキシ
−１−プロプ−１−エン−１−イル］−３−セフェム−
４−カルボン酸を約230mlのメタノールに懸濁させる。1
3.1gのトリフェニルホスフィンを添加し、約1gの乾燥HC
lを含有する10mlのジイソプロピルエーテル、さらに100
mlのメタノールを添加した後に溶液を得る。この溶液
を、全量約2.4モル当量のオゾンを約30分に亘って導入
することを除いて例１に記述される通りにオゾン化す
る。結果として生じるオゾンの残渣をN2で除去した後、
反応混合物を約1800mlのメチル−tert−ブチルエーテル
に注ぐ。６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メ
トキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩が沈殿する。1 H−NMRスペクトルは例３において再現されたスペクト
ルと同一である。
例5:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキ
シ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のメト
キシラクトン） 1gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩を5mlのメタノー
ルに溶解する。HClガスを混合した約0.5mlのジイソプロ
ピルエーテルを添加し、この混合物を約10分間攪拌す
る。約50mlのアセトニトリルを添加することにより、６
−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ−1,
7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩が沈殿する。３位に関する
ジアステレオアイソマーの一方のみが得られる。1 H−NMR（300MHz、DMSO−d6）:3.48（ｓ、3H、Ｏ−C
H3）;3.73及び3.89（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−CH3）;5.
22及び5.32（ABq、Ｊ＝5Hz、2H、βラクタム Ｈ）;6.1
7（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
シ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のメト
キシラクトン） 1gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩を5mlのメタノー
ルに溶解する。HClガスを混合した約0.5mlのジイソプロ
ピルエーテルを添加し、この混合物を約10分間攪拌す
る。約50mlのアセトニトリルを添加することにより、６
−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ−1,
7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩が沈殿する。３位に関する
ジアステレオアイソマーの一方のみが得られる。1 H−NMR（300MHz、DMSO−d6）:3.48（ｓ、3H、Ｏ−C
H3）;3.73及び3.89（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−CH3）;5.
22及び5.32（ABq、Ｊ＝5Hz、2H、βラクタム Ｈ）;6.1
7（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
例6:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−エトキ
シ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のエト
キシラクトン） 5gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩をエタノール30ml
に溶解する。HClガスを混合した約2mlのジイソプロピル
エーテルを添加し、この混合物を約10分間攪拌する。減
圧下で溶媒を除去し、残渣をメチル−tert−ブチルエー
テルで処理して濾別する。この沈殿は、６−アミノ−1,
4,5a,6−テトラヒドロ−３−エトキシ−1,7−ジオキソ
−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チ
アジン塩酸塩の３位ジアステレオ異性体の約9:11の混合
物である。1 H−NMR（300Mhz、DMSO−d6）:1.18（2t、Ｊ＝7Hz、3
H、CH3）;3.37（2q、2H、CH2−CH3）;3.9（ｍ、２×A
Bq、2H、Ｓ−CH2）;5.20（ｄ）、5.22（ｄ）及び5.31
（２アイソクロンｄ）の各々（２×ABq、Ｊ＝5Hz、2H、
β−ラクタム Ｈ）;6.21及び6.31（ｓ、1H、Ｏ−CH−
Ｏ）。
シ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のエト
キシラクトン） 5gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩をエタノール30ml
に溶解する。HClガスを混合した約2mlのジイソプロピル
エーテルを添加し、この混合物を約10分間攪拌する。減
圧下で溶媒を除去し、残渣をメチル−tert−ブチルエー
テルで処理して濾別する。この沈殿は、６−アミノ−1,
4,5a,6−テトラヒドロ−３−エトキシ−1,7−ジオキソ
−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チ
アジン塩酸塩の３位ジアステレオ異性体の約9:11の混合
物である。1 H−NMR（300Mhz、DMSO−d6）:1.18（2t、Ｊ＝7Hz、3
H、CH3）;3.37（2q、2H、CH2−CH3）;3.9（ｍ、２×A
Bq、2H、Ｓ−CH2）;5.20（ｄ）、5.22（ｄ）及び5.31
（２アイソクロンｄ）の各々（２×ABq、Ｊ＝5Hz、2H、
β−ラクタム Ｈ）;6.21及び6.31（ｓ、1H、Ｏ−CH−
Ｏ）。
例7:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−プロポ
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のプロ
ポキシラクトン） 5gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩をｎ−プロパノー
ル50mlに溶解する。HClを混合した約2mlのジイソプロピ
ルエーテルを添加し、この混合物を約10分間攪拌する。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチル−tert−ブチルエ
ーテルで処理して濾別する。この沈殿は、６−アミノ−
1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−プロポキシ−1,7−ジオ
キソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,
3］チアジン塩酸塩の３位ジアステレオ異性体の約1:1の
混合物である。1 H−NMR（300MHz、DMSO−d6）:0.85（2t、Ｊ＝7Hz、3
H、CH3）;1.6（ｍ、2H、CH2−CH3）;3.7（ｍ、2H、Ｏ−
CH2）;4.9（ｍ、２×ABq、2H、Ｓ−CH2）;5.20（ｄ）、
5.21（ｄ）及び5.31（２アイソクロンｄ）の各々（A
Bq、Ｊ＝5Hz、2H、β−ラクタム Ｈ）;6.21及び6.3
（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のプロ
ポキシラクトン） 5gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩をｎ−プロパノー
ル50mlに溶解する。HClを混合した約2mlのジイソプロピ
ルエーテルを添加し、この混合物を約10分間攪拌する。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチル−tert−ブチルエ
ーテルで処理して濾別する。この沈殿は、６−アミノ−
1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−プロポキシ−1,7−ジオ
キソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,
3］チアジン塩酸塩の３位ジアステレオ異性体の約1:1の
混合物である。1 H−NMR（300MHz、DMSO−d6）:0.85（2t、Ｊ＝7Hz、3
H、CH3）;1.6（ｍ、2H、CH2−CH3）;3.7（ｍ、2H、Ｏ−
CH2）;4.9（ｍ、２×ABq、2H、Ｓ−CH2）;5.20（ｄ）、
5.21（ｄ）及び5.31（２アイソクロンｄ）の各々（A
Bq、Ｊ＝5Hz、2H、β−ラクタム Ｈ）;6.21及び6.3
（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
例8:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキ
シ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジントシレート（７−アミノ−
３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸トシレー
トのメトキシラクトン） 15gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メ
トキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩をメタノール30ml
に溶解する。20mlのトリブチルアミンを０℃で添加し、
この混合液を約15分間攪拌する。沈殿を濾別し、少量の
メタノール（０℃）で洗浄する。このようにして得られ
る６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ
−1,7−ジオキソ−3H、7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,
4−ｄ］［1,3］チアジンの遊離塩基は、３位ジアステレ
オ異性体の一方のみを含有する褐色の粉末である。1 H−NMR（300Mhz、CD2Cl2）:3.51及び3.61（ABq、Ｊ＝1
8Hz、2H、Ｓ−CH2）;3.56（ｓ、3H、CH3）;4.91（ｓ、
ブロード）及び4.97（ABq、Ｊ＝5Hz、2H、β−ラクタム
Ｈ）;5.82（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
シ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジントシレート（７−アミノ−
３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸トシレー
トのメトキシラクトン） 15gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メ
トキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フ
ロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩をメタノール30ml
に溶解する。20mlのトリブチルアミンを０℃で添加し、
この混合液を約15分間攪拌する。沈殿を濾別し、少量の
メタノール（０℃）で洗浄する。このようにして得られ
る６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ
−1,7−ジオキソ−3H、7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,
4−ｄ］［1,3］チアジンの遊離塩基は、３位ジアステレ
オ異性体の一方のみを含有する褐色の粉末である。1 H−NMR（300Mhz、CD2Cl2）:3.51及び3.61（ABq、Ｊ＝1
8Hz、2H、Ｓ−CH2）;3.56（ｓ、3H、CH3）;4.91（ｓ、
ブロード）及び4.97（ABq、Ｊ＝5Hz、2H、β−ラクタム
Ｈ）;5.82（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
上記のようにして得られた遊離塩基1gを塩化メチレン
10mlに溶解し、1mlのメタノール中780mgのｐ−トルエン
スルホン酸一水和物の溶液で処理する。５分後、減圧下
で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで処理して濾
過する。このようにして、６−アミノ−1,4,5a,6−テト
ラヒドロ−３−メトキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセ
ト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジントシレ
ートのジアステレオ異性体の一方の、僅かに着色した結
晶が得られる。1 H−NMR（300MHz、DMSO−d6）:3.48（ｓ、3H、CH3）;3.
75及び3.88（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−CH2）;5.23及び
5.32（ABq、Ｊ＝5Hz、2H、β−ラクタム Ｈ）;6.2
（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;7.1及び7.48（A2B2、Ｊ＝8H
z、4H、ArH）。
10mlに溶解し、1mlのメタノール中780mgのｐ−トルエン
スルホン酸一水和物の溶液で処理する。５分後、減圧下
で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで処理して濾
過する。このようにして、６−アミノ−1,4,5a,6−テト
ラヒドロ−３−メトキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセ
ト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジントシレ
ートのジアステレオ異性体の一方の、僅かに着色した結
晶が得られる。1 H−NMR（300MHz、DMSO−d6）:3.48（ｓ、3H、CH3）;3.
75及び3.88（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−CH2）;5.23及び
5.32（ABq、Ｊ＝5Hz、2H、β−ラクタム Ｈ）;6.2
（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;7.1及び7.48（A2B2、Ｊ＝8H
z、4H、ArH）。
例9:7−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミノ）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸（方法ｂ） 106.5mlのビストリメチルシリルアセトアミド及び412
mlのプロピレンオキシドを、460mlの乾燥ジメチルホル
ムアミド中212.8gの７−トリメチルシリルアミノ−３−
トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸トリメチルシリルエステルヨウ化物に０℃で
添加する。続いて、この溶液をこの温度で３時間攪拌す
る。119.6gのｐ−ニトロソベンゼンを添加する。−13℃
で16時間攪拌した後、この暗色反応溶液を攪拌しながら
この温度でエタノール2400mlに加える。生成物が沈殿す
る。冷却浴で30分間攪拌した後、堆積物を濾別し、冷エ
タノールで洗浄して乾燥させる。1 H−NMR（CDCl3＋BSA）:0.09（ｓ、9H、Ｎ−Si（CH3）
３）;0.25（ｓ、9H、Ｏ−Si（CH3）３）;1.87（ｄ、Ｊ
＝9.4Hz、1H、NH−Si（CH3）３）;4.04（ABq、Ｊ＝18.5
Hz、2H、Ｓ−CH2）;4.87（2d、Ｊ＝9.4Hz、Ｊ＝5.3Hz、
11H、β−ラクタム−Ｈ）;5.06（ｄ、Ｊ＝5.3Hz、1H、
β−ラクタム−Ｈ）;7.14−7.41（ｍ、5H、芳香族−
Ｈ）;8.72（ｓ、1H、CH＝Ｎ）。
３−セフェム−４−カルボン酸（方法ｂ） 106.5mlのビストリメチルシリルアセトアミド及び412
mlのプロピレンオキシドを、460mlの乾燥ジメチルホル
ムアミド中212.8gの７−トリメチルシリルアミノ−３−
トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸トリメチルシリルエステルヨウ化物に０℃で
添加する。続いて、この溶液をこの温度で３時間攪拌す
る。119.6gのｐ−ニトロソベンゼンを添加する。−13℃
で16時間攪拌した後、この暗色反応溶液を攪拌しながら
この温度でエタノール2400mlに加える。生成物が沈殿す
る。冷却浴で30分間攪拌した後、堆積物を濾別し、冷エ
タノールで洗浄して乾燥させる。1 H−NMR（CDCl3＋BSA）:0.09（ｓ、9H、Ｎ−Si（CH3）
３）;0.25（ｓ、9H、Ｏ−Si（CH3）３）;1.87（ｄ、Ｊ
＝9.4Hz、1H、NH−Si（CH3）３）;4.04（ABq、Ｊ＝18.5
Hz、2H、Ｓ−CH2）;4.87（2d、Ｊ＝9.4Hz、Ｊ＝5.3Hz、
11H、β−ラクタム−Ｈ）;5.06（ｄ、Ｊ＝5.3Hz、1H、
β−ラクタム−Ｈ）;7.14−7.41（ｍ、5H、芳香族−
Ｈ）;8.72（ｓ、1H、CH＝Ｎ）。
例10:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のヒド
ロキシラクトン）（方法ｃ） 5gの７−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミノ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸を150mlの2N塩酸に０
℃で導入する。この温度で10分間攪拌した後、濾過によ
り少量の不溶性出発物質を分離する。アニリンを除去す
るため透明濾液をイソブタノールで数回洗浄し、凍結乾
燥する。このようにして、６−アミノ−1,4,5a,6−テト
ラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−ア
セト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸
塩が薄い明黄色の粉末として得られる。1 H−NMR（D2O＋DCl）:3.77（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−C
H2）;5.22（ｄ、Ｊ＝5.2Hz、1H、β−ラクタム Ｈ）;
5.27（ｄ、Ｊ＝5.2Hz、1H、β−ラクタム Ｈ）;6.35
（ｓ、ブロード、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のヒド
ロキシラクトン）（方法ｃ） 5gの７−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミノ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸を150mlの2N塩酸に０
℃で導入する。この温度で10分間攪拌した後、濾過によ
り少量の不溶性出発物質を分離する。アニリンを除去す
るため透明濾液をイソブタノールで数回洗浄し、凍結乾
燥する。このようにして、６−アミノ−1,4,5a,6−テト
ラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−ア
セト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸
塩が薄い明黄色の粉末として得られる。1 H−NMR（D2O＋DCl）:3.77（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−C
H2）;5.22（ｄ、Ｊ＝5.2Hz、1H、β−ラクタム Ｈ）;
5.27（ｄ、Ｊ＝5.2Hz、1H、β−ラクタム Ｈ）;6.35
（ｓ、ブロード、1H、Ｏ−CH−Ｏ）。
例11:6−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のヒド
ロキシラクトン）（方法ｂ＋ｃ） 13.4mlのビストリメチルシリルアセトアミド及び51.5
mlのプロピレンオキシドを、０℃で、50mlのヘキサメチ
ルジシラザン含有ジクロロメタン中26.6gの７−トリメ
チルシリルアミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエ
ステルヨウ化物に添加する。この溶液をこの温度で１時
間攪拌する。7.9gのｐ−ニトロソベンゼンを添加する。
０℃で18時間攪拌した後、プロピレンオキシドを減圧下
で留去する。この反応混合物を攪拌しながら100mlの冷1
N塩酸に加える。相が分離した後、水相をイソブタノー
ルで数回洗浄してアニリンを分離し、凍結乾燥する。こ
れにより、６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−
ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−
ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩が明黄色が
かった粉末として得られる。
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ
［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のヒド
ロキシラクトン）（方法ｂ＋ｃ） 13.4mlのビストリメチルシリルアセトアミド及び51.5
mlのプロピレンオキシドを、０℃で、50mlのヘキサメチ
ルジシラザン含有ジクロロメタン中26.6gの７−トリメ
チルシリルアミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエ
ステルヨウ化物に添加する。この溶液をこの温度で１時
間攪拌する。7.9gのｐ−ニトロソベンゼンを添加する。
０℃で18時間攪拌した後、プロピレンオキシドを減圧下
で留去する。この反応混合物を攪拌しながら100mlの冷1
N塩酸に加える。相が分離した後、水相をイソブタノー
ルで数回洗浄してアニリンを分離し、凍結乾燥する。こ
れにより、６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−
ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−
ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩が明黄色が
かった粉末として得られる。
反応混合物の後処理は以下の通りに行うこともでき
る：蒸発の後の残渣を100mlの冷1N塩酸に攪拌しながら
加え、０℃で10分間攪拌する。この２相混合物は濾過さ
れたブランクである。相分離の後、生成物含有水相をイ
ソブタノールで数回洗浄する。この水相を減圧下で濃縮
し、吸着剤樹脂HP20で精製する。生成物を含有する画分
を合わせて凍結乾燥する。これにより、６−アミノ−1,
4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキ
ソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］
チアジン塩酸塩が白色粉末として得られる。1 H−NMRスペクトルは例１のスペクトルと同一である。
る：蒸発の後の残渣を100mlの冷1N塩酸に攪拌しながら
加え、０℃で10分間攪拌する。この２相混合物は濾過さ
れたブランクである。相分離の後、生成物含有水相をイ
ソブタノールで数回洗浄する。この水相を減圧下で濃縮
し、吸着剤樹脂HP20で精製する。生成物を含有する画分
を合わせて凍結乾燥する。これにより、６−アミノ−1,
4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキ
ソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］
チアジン塩酸塩が白色粉末として得られる。1 H−NMRスペクトルは例１のスペクトルと同一である。
例12:（6R−トランス）−７−アミノ−３−ホルミル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸（＝７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸）（方法ｄ） 2.64gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−
ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−
ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミ
ノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸
塩のヒドロキシラクトン）をメタノール50mlに溶解す
る。この溶液に、攪拌並びに氷で冷却しながら、10mlの
メタノール中0.78gのピリジンの溶液を滴下により添加
する。沈殿生成物を、窒素の下、水分を排除しながら濾
別し、少量のメタノールで洗浄して、減圧下、室温で、
乾燥剤で乾燥させる。これにより、（6R−トランス）−
７−アミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸が明褐色粉末の形態で得られる。
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸（＝７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸）（方法ｄ） 2.64gの６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−
ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−
ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩酸塩（７−アミ
ノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸
塩のヒドロキシラクトン）をメタノール50mlに溶解す
る。この溶液に、攪拌並びに氷で冷却しながら、10mlの
メタノール中0.78gのピリジンの溶液を滴下により添加
する。沈殿生成物を、窒素の下、水分を排除しながら濾
別し、少量のメタノールで洗浄して、減圧下、室温で、
乾燥剤で乾燥させる。これにより、（6R−トランス）−
７−アミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸が明褐色粉末の形態で得られる。
IR（KBr）:1799cm-1（β−ラクタム）、1672cm-1（CH
O）、1606及び1542cm-1（カルボキシレート） UVスペクトル:H2O中でのλmax＝302nm。
O）、1606及び1542cm-1（カルボキシレート） UVスペクトル:H2O中でのλmax＝302nm。
例13:7−トリメチルシリルアミノ−３−ホルミル−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル
（方法ｄ） 1mlのデューテロクロロホルム中100gの６−アミノ−
1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオ
キソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,
3］チアジン（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸塩酸塩のヒドロキシラクトン）の懸
濁液を、室温で、0.28mlのBSAと混合する。この反応混
合物を室温で10分間攪拌する。透明な溶液が得られる。
この反応溶液は以下の1H−NMRスペクトルを有する： 1.40（ｄ、Ｊ＝12Hz、1H、NH−［TMS］２）;3.57（A
Bq、Ｊ＝18.3Hz、2H、Ｓ−CH2）;4.80（2d、Ｊ＝12Hz、
Ｊ＝5.3Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;4.90（ｄ、Ｊ＝5.
3Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;9.81（ｓ、1H、CH＝
Ｏ）。
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル
（方法ｄ） 1mlのデューテロクロロホルム中100gの６−アミノ−
1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオ
キソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,
3］チアジン（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸塩酸塩のヒドロキシラクトン）の懸
濁液を、室温で、0.28mlのBSAと混合する。この反応混
合物を室温で10分間攪拌する。透明な溶液が得られる。
この反応溶液は以下の1H−NMRスペクトルを有する： 1.40（ｄ、Ｊ＝12Hz、1H、NH−［TMS］２）;3.57（A
Bq、Ｊ＝18.3Hz、2H、Ｓ−CH2）;4.80（2d、Ｊ＝12Hz、
Ｊ＝5.3Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;4.90（ｄ、Ｊ＝5.
3Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;9.81（ｓ、1H、CH＝
Ｏ）。
この溶液から、蒸発させることにより、７−トリメチル
シリルアミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリメチルシリルエステルを得ることができる。
シリルアミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリメチルシリルエステルを得ることができる。
例14:7−トリメチルシリルアミノ−３−ホルミル−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル 2.28gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸を、０℃で、5.4mlのN,O−ビス−（トリ
メチルシリル）−アセトアミドを含むジクロロメタン50
ml及びアセトニトリル20mlの混合液中において、15分間
攪拌する。明黄色の溶液が得られる。この溶液から、蒸
発させることにより、７−トリメチルシリルアミノ−３
−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチル
シリルエステルを得ることができる。
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル 2.28gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸を、０℃で、5.4mlのN,O−ビス−（トリ
メチルシリル）−アセトアミドを含むジクロロメタン50
ml及びアセトニトリル20mlの混合液中において、15分間
攪拌する。明黄色の溶液が得られる。この溶液から、蒸
発させることにより、７−トリメチルシリルアミノ−３
−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチル
シリルエステルを得ることができる。
例15:（6R−トランス）−７−アミノ−３−ホルミル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸（７−アミノ−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸）（方法ａ＋
ｄ） メタノール7L中956gの７−アミノ−３−［（E/Z）−
プロプ−１−エン−１−イル］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸塩酸塩の溶液を、例１に記述される通りにオゾ
ン化する（温度：−50℃；約４容量％のオゾンを含む酸
素10L/分を導入する）。約４時間後にオゾン分解が終了
する。40LのN2を約５分間でこの反応混合物に通す。反
応温度を−35℃に上昇させ、酢酸ナトリウムの５％ウェ
スリーゲン（wassrigen）水溶液5.6Lを攪拌しながらさ
らに冷却することなく添加する。沈殿を、窒素の下で、
水分を排除しながら、直ちに濾過し、2.5Lのアセトニト
リルで２回洗浄して、乾燥チャンバー内において30℃で
５時間乾燥させる。これにより、（6R−トランス）−７
−アミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸が明黄色がかった粉末として得られる。
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸（７−アミノ−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸）（方法ａ＋
ｄ） メタノール7L中956gの７−アミノ−３−［（E/Z）−
プロプ−１−エン−１−イル］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸塩酸塩の溶液を、例１に記述される通りにオゾ
ン化する（温度：−50℃；約４容量％のオゾンを含む酸
素10L/分を導入する）。約４時間後にオゾン分解が終了
する。40LのN2を約５分間でこの反応混合物に通す。反
応温度を−35℃に上昇させ、酢酸ナトリウムの５％ウェ
スリーゲン（wassrigen）水溶液5.6Lを攪拌しながらさ
らに冷却することなく添加する。沈殿を、窒素の下で、
水分を排除しながら、直ちに濾過し、2.5Lのアセトニト
リルで２回洗浄して、乾燥チャンバー内において30℃で
５時間乾燥させる。これにより、（6R−トランス）−７
−アミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸が明黄色がかった粉末として得られる。
IR（KBr）:1799cm-1（β−ラクタム）、1672cm-1（CH
O）、1606及び1542cm-1（カルボキシレート） UVスペクトル:H2O中でのλmax＝302nm。
O）、1606及び1542cm-1（カルボキシレート） UVスペクトル:H2O中でのλmax＝302nm。
式Ｉ、I a及びIIの化合物は、セファロスポリン類の
製造、例えば、以下のものの製造に用いることができ
る。
製造、例えば、以下のものの製造に用いることができ
る。
16）Ｎ−（1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ−1,
7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン−６−イル）−フェニル酢酸アミ
ド ６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ
−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4
−ｄ］［1,3］チアジンのトシレート2gを塩化メチレン5
0mlに溶解し、０℃に冷却してN,O−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド1.85gで処理する。30分後、1.4gの
塩化フェニル酢酸を添加し、この反応混合物を室温で約
30分間攪拌する。2mlのメタノールを添加し、続いて、
室温で５分間攪拌して濾過する。溶媒を除去した後、残
渣を50mlのメチル−tert−ブチルエーテル及び20mlのメ
タノールで処理し、濾過する。これにより、Ｎ−（1,4,
5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ−1,7−ジオキソ−3
H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チア
ジン−６−イル）−フェニル酢酸アミドのジアステレオ
異性体の一方が無色の粉末の形態で得られる。1 H−NMR（300MHz、CD2Cl2）:3.50及び3.60（ABq、Ｊ＝1
8Hz、2H、Ｓ−CH2）;3.57（ｓ、3H、CH3）;3.63（AB、2
H、CH2）;5.0（ｄ、Ｊ＝5Hz、1H、β−ラクタム Ｈ）;
5.80（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;5.94（dd、Ｊ＝9Hz及び5H
z、1H、β−ラクタム Ｈ）;6.4（ｄ ブロード、Ｊ＝9
Hz、NH）;7.23−7.4（ｍ、5H、Ar−Ｈ）。1 H−NMR（300MHz、DMSO−d6）:3.40（ｓ、3H、CH3）;3.
49及び3.55（ABq、Ｊ＝13Hz、2H、CH2）;3.61及び3.76
（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−CH2）;5.11（ｄ、Ｊ＝5Hz、
1H、β−ラクタム Ｈ）;5.87（dd、Ｊ＝8Hz及び5Hz、1
H、β−ラクタム Ｈ）;6.12（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;
7.2−7.3（ｍ、5H、Ar−Ｈ）;9.20（ｄ、Ｊ＝8Hz、1H、
NH）。
7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン−６−イル）−フェニル酢酸アミ
ド ６−アミノ−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ
−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4
−ｄ］［1,3］チアジンのトシレート2gを塩化メチレン5
0mlに溶解し、０℃に冷却してN,O−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド1.85gで処理する。30分後、1.4gの
塩化フェニル酢酸を添加し、この反応混合物を室温で約
30分間攪拌する。2mlのメタノールを添加し、続いて、
室温で５分間攪拌して濾過する。溶媒を除去した後、残
渣を50mlのメチル−tert−ブチルエーテル及び20mlのメ
タノールで処理し、濾過する。これにより、Ｎ−（1,4,
5a,6−テトラヒドロ−３−メトキシ−1,7−ジオキソ−3
H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チア
ジン−６−イル）−フェニル酢酸アミドのジアステレオ
異性体の一方が無色の粉末の形態で得られる。1 H−NMR（300MHz、CD2Cl2）:3.50及び3.60（ABq、Ｊ＝1
8Hz、2H、Ｓ−CH2）;3.57（ｓ、3H、CH3）;3.63（AB、2
H、CH2）;5.0（ｄ、Ｊ＝5Hz、1H、β−ラクタム Ｈ）;
5.80（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;5.94（dd、Ｊ＝9Hz及び5H
z、1H、β−ラクタム Ｈ）;6.4（ｄ ブロード、Ｊ＝9
Hz、NH）;7.23−7.4（ｍ、5H、Ar−Ｈ）。1 H−NMR（300MHz、DMSO−d6）:3.40（ｓ、3H、CH3）;3.
49及び3.55（ABq、Ｊ＝13Hz、2H、CH2）;3.61及び3.76
（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−CH2）;5.11（ｄ、Ｊ＝5Hz、
1H、β−ラクタム Ｈ）;5.87（dd、Ｊ＝8Hz及び5Hz、1
H、β−ラクタム Ｈ）;6.12（ｓ、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;
7.2−7.3（ｍ、5H、Ar−Ｈ）;9.20（ｄ、Ｊ＝8Hz、1H、
NH）。
17）７−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミノ）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 クロロホルム5ml中0.50gの６−アミノ−1,4,5a,6−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−
アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩
酸塩の懸濁液を０℃で2.3mlのBSAと混合し、15分間攪拌
する。透明な溶液が得られる。0.35mlのアニリンを添加
する。０℃で３時間攪拌した後、この反応混合物を攪拌
しながら30mlの冷エタノールに加える。イミノ化合物が
沈殿する。冷却浴において30分間攪拌した後、堆積物を
濾別し、エタノールで洗浄して乾燥させる。1 H−NMR（CDCl3＋BSA）:1.87（ｄ、Ｊ＝9.4Hz、1H、NH
−（TMS）２）:4.04（ABq、Ｊ＝18.5Hz、2H、Ｓ−C
H2）;4.87（2d、Ｊ＝9.4Hz、Ｊ＝5.3Hz、1H、β−ラク
タム−Ｈ）;5.06（ｄ、Ｊ＝5.3Hz、1H、β−ラクタム−
Ｈ）;7.14−7.41（ｍ、5H、芳香族 Ｈ）;8.72（ｓ、1
H、CH＝Ｎ）。
３−セフェム−４−カルボン酸 クロロホルム5ml中0.50gの６−アミノ−1,4,5a,6−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−
アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩
酸塩の懸濁液を０℃で2.3mlのBSAと混合し、15分間攪拌
する。透明な溶液が得られる。0.35mlのアニリンを添加
する。０℃で３時間攪拌した後、この反応混合物を攪拌
しながら30mlの冷エタノールに加える。イミノ化合物が
沈殿する。冷却浴において30分間攪拌した後、堆積物を
濾別し、エタノールで洗浄して乾燥させる。1 H−NMR（CDCl3＋BSA）:1.87（ｄ、Ｊ＝9.4Hz、1H、NH
−（TMS）２）:4.04（ABq、Ｊ＝18.5Hz、2H、Ｓ−C
H2）;4.87（2d、Ｊ＝9.4Hz、Ｊ＝5.3Hz、1H、β−ラク
タム−Ｈ）;5.06（ｄ、Ｊ＝5.3Hz、1H、β−ラクタム−
Ｈ）;7.14−7.41（ｍ、5H、芳香族 Ｈ）;8.72（ｓ、1
H、CH＝Ｎ）。
IR（KBr）:1789cm-1（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタム）。
18）［5aR（5aα、６β）］−1,4,5a,6−テトラヒドロ
−３−ヒドロキシ−６−フェニルアセトアミド−3H,7H
−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン
−1,7（4H）−ジオン（＝７−フェニルアセトアミド−
３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸のヒドロ
キシラクトン） 2.85mlのN,O−ビス−（トリメチルシリル）−アセト
アミドを、０℃で、ジクロロメタン50ml及びアセトニト
リル10mlの混合液中1.39gの６−アミノ−1,4,5a,6−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−
アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジンの
懸濁液に添加する。10分間攪拌した後、透明な溶液を
得、この溶液に0.6mlの塩化フェニル酢酸を滴下により
添加する。この反応混合物を０℃で30分間攪拌し、0.2m
lの水を添加する。沈殿したアセトアミド−HClを分離し
た後、減圧下で蒸発させる。残渣をメチル−tert−ブチ
ルエーテルで処理し、乾燥させる。これにより、［5aR
（5aα,6β）］−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシ−６−フェニルアセトアミド−3H,7H−アセト［2,1
−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン−1,7（4H）−
ジオンが明黄色粉末の形態で得られる。1 H−NMR（60MHz、d6−DMSO）:3.5（ｓ、2H、−CH2−C
O）;3.75（ｓ、ブロード、2H、SCH2）;5.1（ｄ、Ｊ＝5H
z、1H）;5.9（dd、Ｊ＝５及び8Hz、1H）;6.25（ｄ、Ｊ
＝6Hz、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;7.25−7.3（ｓ、ブロード、5
H、Ar−Ｈ）;9.2（ｄ、Ｊ＝7Hz、1H、NH）。
−３−ヒドロキシ−６−フェニルアセトアミド−3H,7H
−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン
−1,7（4H）−ジオン（＝７−フェニルアセトアミド−
３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸のヒドロ
キシラクトン） 2.85mlのN,O−ビス−（トリメチルシリル）−アセト
アミドを、０℃で、ジクロロメタン50ml及びアセトニト
リル10mlの混合液中1.39gの６−アミノ−1,4,5a,6−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−
アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジンの
懸濁液に添加する。10分間攪拌した後、透明な溶液を
得、この溶液に0.6mlの塩化フェニル酢酸を滴下により
添加する。この反応混合物を０℃で30分間攪拌し、0.2m
lの水を添加する。沈殿したアセトアミド−HClを分離し
た後、減圧下で蒸発させる。残渣をメチル−tert−ブチ
ルエーテルで処理し、乾燥させる。これにより、［5aR
（5aα,6β）］−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシ−６−フェニルアセトアミド−3H,7H−アセト［2,1
−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン−1,7（4H）−
ジオンが明黄色粉末の形態で得られる。1 H−NMR（60MHz、d6−DMSO）:3.5（ｓ、2H、−CH2−C
O）;3.75（ｓ、ブロード、2H、SCH2）;5.1（ｄ、Ｊ＝5H
z、1H）;5.9（dd、Ｊ＝５及び8Hz、1H）;6.25（ｄ、Ｊ
＝6Hz、1H、Ｏ−CH−Ｏ）;7.25−7.3（ｓ、ブロード、5
H、Ar−Ｈ）;9.2（ｄ、Ｊ＝7Hz、1H、NH）。
19）７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 2.28gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸を、5.4mlのN,O−ビス−（トリメチルシ
リル）−アセトアミドを含むジクロロメタン50ml及びア
セトニトリル20mlの混合液中において、０℃で15分間攪
拌する。得られた明黄色溶液に、1.32mlの塩化フェニル
酢酸を滴下により添加する。この反応混合物を０℃で30
分間攪拌した後、0.4mlの水で加水分解する。この濁っ
た褐色の溶液を透明になるまで濾過し、減圧下でジクロ
ロメタンを除去する。残渣をアセトニトリル20mlで希釈
した後、攪拌しながら、1.7gのナトリウム−２−エチル
ヘキサノエートと混合する。室温で10分間攪拌を続け、
沈殿生成物を濾過する。減圧下で乾燥させた後、７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩が得られる。1 H−NMR（60MHz、d6−DMSO）:3.45（ABq、Ｊ＝15Hz、2
H、SCH2）;3.60（ｓ、2H、−CH2−CO）;5.1（ｄ、Ｊ＝5
Hz、1H）;5.65（dd、Ｊ＝５及び8Hz、1H）;7.2−7.5
（ｓ、ブロード、5H、Ar−Ｈ）;9.2（ｄ、Ｊ＝7Hz、1
H、NH）;9.7（ｓ、1H、CH＝Ｏ）。
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 2.28gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸を、5.4mlのN,O−ビス−（トリメチルシ
リル）−アセトアミドを含むジクロロメタン50ml及びア
セトニトリル20mlの混合液中において、０℃で15分間攪
拌する。得られた明黄色溶液に、1.32mlの塩化フェニル
酢酸を滴下により添加する。この反応混合物を０℃で30
分間攪拌した後、0.4mlの水で加水分解する。この濁っ
た褐色の溶液を透明になるまで濾過し、減圧下でジクロ
ロメタンを除去する。残渣をアセトニトリル20mlで希釈
した後、攪拌しながら、1.7gのナトリウム−２−エチル
ヘキサノエートと混合する。室温で10分間攪拌を続け、
沈殿生成物を濾過する。減圧下で乾燥させた後、７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩が得られる。1 H−NMR（60MHz、d6−DMSO）:3.45（ABq、Ｊ＝15Hz、2
H、SCH2）;3.60（ｓ、2H、−CH2−CO）;5.1（ｄ、Ｊ＝5
Hz、1H）;5.65（dd、Ｊ＝５及び8Hz、1H）;7.2−7.5
（ｓ、ブロード、5H、Ar−Ｈ）;9.2（ｄ、Ｊ＝7Hz、1
H、NH）;9.7（ｓ、1H、CH＝Ｏ）。
20）７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 2.28gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸を、5.4mlのN,O−ビス−（トリメチルシ
リル）−アセトアミドを用いて、例19に記述される通り
にビシリル化し、塩化フェニル酢酸と反応させた後、0.
4mlの水で加水分解する。加水分解した反応混合物を1g
の活性炭で処理した後、濾過する。この黄色濾液をジフ
ェニルジアゾメタンの10％ジクロロメタン溶液20mlと混
合した後、減圧下で10mlに濃縮する。100mlのｎ−ヘキ
サンを添加することにより、得られた蒸発残渣から生成
物を沈殿させる。これにより、７−フェニルアセトアミ
ド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルが僅かに黄色がかった生成物として
得られる。1 H−NMR（60MHz、d6−DMSO）:3.15及び3.90（ABq、Ｊ＝
18Hz、2H、SCH2）;3.55（ｓ、2H、−CH2−CO）;4.9
（ｄ、Ｊ＝5Hz、1H、Ｈ−６）;5.90（dd、Ｊ＝５及び8H
z、1H、Ｈ−７）;6.6（ｄ、Ｊ＝8Hz、1H、NH）;7.0
（ｓ、1H、CHPh2）;7.25及び7.30（2s、15H、Ar−Ｈ）;
9.62（ｓ、1H、CH＝Ｏ）。
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 2.28gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−
４−カルボン酸を、5.4mlのN,O−ビス−（トリメチルシ
リル）−アセトアミドを用いて、例19に記述される通り
にビシリル化し、塩化フェニル酢酸と反応させた後、0.
4mlの水で加水分解する。加水分解した反応混合物を1g
の活性炭で処理した後、濾過する。この黄色濾液をジフ
ェニルジアゾメタンの10％ジクロロメタン溶液20mlと混
合した後、減圧下で10mlに濃縮する。100mlのｎ−ヘキ
サンを添加することにより、得られた蒸発残渣から生成
物を沈殿させる。これにより、７−フェニルアセトアミ
ド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルが僅かに黄色がかった生成物として
得られる。1 H−NMR（60MHz、d6−DMSO）:3.15及び3.90（ABq、Ｊ＝
18Hz、2H、SCH2）;3.55（ｓ、2H、−CH2−CO）;4.9
（ｄ、Ｊ＝5Hz、1H、Ｈ−６）;5.90（dd、Ｊ＝５及び8H
z、1H、Ｈ−７）;6.6（ｄ、Ｊ＝8Hz、1H、NH）;7.0
（ｓ、1H、CHPh2）;7.25及び7.30（2s、15H、Ar−Ｈ）;
9.62（ｓ、1H、CH＝Ｏ）。
21）７−アミノ−３−［［（アミノカルボニル）ヒドラ
ゾノ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸 1.3gのセミカルバジド塩酸塩を水30mlに溶解し、この
溶液を０℃に冷却する。この溶液に、3.0gの６−アミノ
−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジ
オキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］
［1,3］チアジン塩酸塩を少しずつ添加する。この反応
混合物を３ないし５゜で４時間攪拌する。７−アミノ−
３−［［（アミノカルボニル）ヒドラゾノ］メチル］−
３−セフェム−４−カルボン酸である沈殿を濾別し、ア
セトン10mlで洗浄する。1 H−NMR（300MHz、CD3OD）:8.35（ｓ、1H、CH＝Ｎ）;5.
31（ｄ、Ｊ＝5.1Hz、1H、CH）;5.14（ｄ、Ｊ＝5.1Hz、1
H、CH）;4.28及び3.84（ABq、Ｊ＝17.9Hz、Ｓ−CH2）。
ゾノ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸 1.3gのセミカルバジド塩酸塩を水30mlに溶解し、この
溶液を０℃に冷却する。この溶液に、3.0gの６−アミノ
−1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジ
オキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］
［1,3］チアジン塩酸塩を少しずつ添加する。この反応
混合物を３ないし５゜で４時間攪拌する。７−アミノ−
３−［［（アミノカルボニル）ヒドラゾノ］メチル］−
３−セフェム−４−カルボン酸である沈殿を濾別し、ア
セトン10mlで洗浄する。1 H−NMR（300MHz、CD3OD）:8.35（ｓ、1H、CH＝Ｎ）;5.
31（ｄ、Ｊ＝5.1Hz、1H、CH）;5.14（ｄ、Ｊ＝5.1Hz、1
H、CH）;4.28及び3.84（ABq、Ｊ＝17.9Hz、Ｓ−CH2）。
22）７−アミノ−３−（メトキシイミノ）メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 水7ml中0.25gのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
の溶液を、０℃で、0.79gの６−アミノ−1,4,5a,6−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−
アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩
酸塩と混合する。０℃で15時間攪拌した後、得られた懸
濁液を濾過する。結晶ケーキを冷水及びアセトンで洗浄
する。減圧下で乾燥させた後、７−アミノ−３−（メト
キシイミノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸が
ほとんど白色の結晶性粉末として得られる。1 H−NMR（CD3COOD＋CF3COOD）:3.99（2H、Ｓ−CH2）;4.
01（ｓ、3H、CH3O）;5.39（2H、β−ラクタム−Ｈ）;8.
67（ｓ、1H、CH＝Ｎ）。
セフェム−４−カルボン酸 水7ml中0.25gのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
の溶液を、０℃で、0.79gの６−アミノ−1,4,5a,6−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−
アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン塩
酸塩と混合する。０℃で15時間攪拌した後、得られた懸
濁液を濾過する。結晶ケーキを冷水及びアセトンで洗浄
する。減圧下で乾燥させた後、７−アミノ−３−（メト
キシイミノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸が
ほとんど白色の結晶性粉末として得られる。1 H−NMR（CD3COOD＋CF3COOD）:3.99（2H、Ｓ−CH2）;4.
01（ｓ、3H、CH3O）;5.39（2H、β−ラクタム−Ｈ）;8.
67（ｓ、1H、CH＝Ｎ）。
IR（KBr）:1799cm-1（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタム）。
23）７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−tert−ブトキシカ
ルボニル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 塩化メチレン10ml中1gの６−アミノ−1,4,5a,6−テト
ラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−ア
セト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジンの懸
濁液を、室温で、3.6mlのBSAで処理する。この反応混合
物を室温で10分間攪拌する。N,O−ビストリメチルシリ
ル−７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を含有する透明な溶液が得られる。この溶液を
０℃に冷却し、0.37gの酢酸リチウム及び1.5mlのDMFで
処理する。15分後、氷浴において冷却した状態で攪拌し
ながら、1.42gのtert−ブトキシ−カルボニルメチレン
−トリフェニルホスホランを添加する。０℃で24時間攪
拌した後、この反応混合物を、攪拌しながら、メタノー
ル30mlに加える。生成物が結晶化する。室温で30分間攪
拌した後、この結晶懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメタ
ノールで洗浄する。乾燥後、明色結晶性粉末としての７
−アミノ−３［（Ｅ）−２−tert−ブトキシカルボニ
ル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸が得られ
る。
ルボニル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 塩化メチレン10ml中1gの６−アミノ−1,4,5a,6−テト
ラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−ア
セト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジンの懸
濁液を、室温で、3.6mlのBSAで処理する。この反応混合
物を室温で10分間攪拌する。N,O−ビストリメチルシリ
ル−７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を含有する透明な溶液が得られる。この溶液を
０℃に冷却し、0.37gの酢酸リチウム及び1.5mlのDMFで
処理する。15分後、氷浴において冷却した状態で攪拌し
ながら、1.42gのtert−ブトキシ−カルボニルメチレン
−トリフェニルホスホランを添加する。０℃で24時間攪
拌した後、この反応混合物を、攪拌しながら、メタノー
ル30mlに加える。生成物が結晶化する。室温で30分間攪
拌した後、この結晶懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメタ
ノールで洗浄する。乾燥後、明色結晶性粉末としての７
−アミノ−３［（Ｅ）−２−tert−ブトキシカルボニ
ル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸が得られ
る。
IRスペクトル（KBr）:1803cm-1（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタ
ム）、1705cm-1（Ｃ＝Ｏ エステル）1 H−NMRスペクトル（90MHz、D2O＋K2CO3）:1.50（ｓ、9
H、Ｃ（CH3）３）;3.61（2H、Ｓ−CH2）;4.82（ｄ、Ｊ
＝4.5Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.31（ｄ、Ｊ＝4.5H
z、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.97（d,J＝15.0Hz、1H、
Ｃ＝CH−CO）;7.65（ｄ、Ｊ＝15.0Hz、1H、CH＝Ｃ−C
O）。
ム）、1705cm-1（Ｃ＝Ｏ エステル）1 H−NMRスペクトル（90MHz、D2O＋K2CO3）:1.50（ｓ、9
H、Ｃ（CH3）３）;3.61（2H、Ｓ−CH2）;4.82（ｄ、Ｊ
＝4.5Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.31（ｄ、Ｊ＝4.5H
z、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.97（d,J＝15.0Hz、1H、
Ｃ＝CH−CO）;7.65（ｄ、Ｊ＝15.0Hz、1H、CH＝Ｃ−C
O）。
24）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−エトキシカルボニ
ル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 10mlのプロピレンオキシド中1gの７−アミノ−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室
温で、4.7mlのBSAで処理する。反応混合物を室温で10分
間撹拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−アミノ
−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む
透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、1.45
gの塩化エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホ
ニウムで処理する。０℃で44時間撹拌した後、この反応
混合物を例23）に記述される通りに処理する。乾燥後、
明色結晶性粉末としての７−アミノ−３［（Ｅ）−２−
エトキシカルボニル］エテニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸0.90g（71.7％）が得られる。
ル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 10mlのプロピレンオキシド中1gの７−アミノ−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室
温で、4.7mlのBSAで処理する。反応混合物を室温で10分
間撹拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−アミノ
−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む
透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、1.45
gの塩化エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホ
ニウムで処理する。０℃で44時間撹拌した後、この反応
混合物を例23）に記述される通りに処理する。乾燥後、
明色結晶性粉末としての７−アミノ−３［（Ｅ）−２−
エトキシカルボニル］エテニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸0.90g（71.7％）が得られる。
IRスペクトル（KBr）:1801cm-1（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタ
ム）、1709cm-1（Ｃ＝Ｏ エステル） UVスペクトル（H2O）：λmax＝316.1nm1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d2＋CF3COOD）:2.24
（ｔ、Ｊ＝7.0Hz、3H、CH3）;3.90（ABq、Ｊ＝18.0Hz、
2H、Ｓ−CH2）;4.18（ｑ、Ｊ＝7.0Hz、2H、Ｏ−CH2 -）;
5.30（ｄ、Ｊ＝5.0Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.36
（ｄ、Ｊ＝5.0Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;6.30（ｄ、
Ｊ＝16.0Hz、1H、Ｃ＝CH−CO）;7.80（ｄ、Ｊ＝16.0H
z、1H、CH＝Ｃ−CO）。
ム）、1709cm-1（Ｃ＝Ｏ エステル） UVスペクトル（H2O）：λmax＝316.1nm1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d2＋CF3COOD）:2.24
（ｔ、Ｊ＝7.0Hz、3H、CH3）;3.90（ABq、Ｊ＝18.0Hz、
2H、Ｓ−CH2）;4.18（ｑ、Ｊ＝7.0Hz、2H、Ｏ−CH2 -）;
5.30（ｄ、Ｊ＝5.0Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.36
（ｄ、Ｊ＝5.0Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;6.30（ｄ、
Ｊ＝16.0Hz、1H、Ｃ＝CH−CO）;7.80（ｄ、Ｊ＝16.0H
z、1H、CH＝Ｃ−CO）。
25）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−エトキシカルボニ
ル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 10mlのプロピレンオキシド中1gの７−アミノ−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室
温で、4.7mlのBSAで処理する。この反応混合物を室温で
10分間撹拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−ア
ミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を
含む透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、
1.32gのエトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホ
ランで処理する。０℃で24時間攪拌した後、この反応混
合物を例23）に記述される通りに処理する。
ル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 10mlのプロピレンオキシド中1gの７−アミノ−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室
温で、4.7mlのBSAで処理する。この反応混合物を室温で
10分間撹拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−ア
ミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を
含む透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、
1.32gのエトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホ
ランで処理する。０℃で24時間攪拌した後、この反応混
合物を例23）に記述される通りに処理する。
IRスペクトル（KBr）:1803cm-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタ
ム）、1736cm-1（Ｃ＝Ｏ エステル） UVスペクトル（H2O）：λmax＝316.1nm1 H−NMR、UV及びIRスペクトルは例23）のスペクトルと
同一である。
ム）、1736cm-1（Ｃ＝Ｏ エステル） UVスペクトル（H2O）：λmax＝316.1nm1 H−NMR、UV及びIRスペクトルは例23）のスペクトルと
同一である。
26）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−エトキシカルボニ
ル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 2mlのTHF中200mgの７−アミノ−３−ホルミル−３−
セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、1.08ml
のBSAで処理する。この反応混合物を室温で10分間攪拌
する。N,O−ビストリメチルシリル−７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な
溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、2mlのTHF中
197mgのジエチルエトキシカルボニルメチルホスホネー
ト及び98mgのカリウムtert−ブチレートの混合物で、滴
下により処理する。０℃で18時間攪拌した後、この反応
混合物を例23）に記述される通りに処理する。これによ
り、褐色粉末として７−アミノ−３［（Ｅ）−２−エト
キシカルボニル］エテニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸39mg（15.5％）が得られる。1 H−NMR、UV及びIRスペクトルは例23）のスペクトルと
同一である。
ル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 2mlのTHF中200mgの７−アミノ−３−ホルミル−３−
セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、1.08ml
のBSAで処理する。この反応混合物を室温で10分間攪拌
する。N,O−ビストリメチルシリル−７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な
溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、2mlのTHF中
197mgのジエチルエトキシカルボニルメチルホスホネー
ト及び98mgのカリウムtert−ブチレートの混合物で、滴
下により処理する。０℃で18時間攪拌した後、この反応
混合物を例23）に記述される通りに処理する。これによ
り、褐色粉末として７−アミノ−３［（Ｅ）−２−エト
キシカルボニル］エテニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸39mg（15.5％）が得られる。1 H−NMR、UV及びIRスペクトルは例23）のスペクトルと
同一である。
27）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−Ｎ−ジエチルカルバ
モイル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 3mlのプロピレンオキシド中300mgの７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、
室温で、1.4mlのBSAで処理する。この反応混合物を室温
で10分間攪拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−
アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸
を含む透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却
し、377mgのN,N−ジエチルカルバモイルメチレンホスホ
ランで処理する。０℃で24時間攪拌した後、この反応混
合物を例23）に記述される通りに処理する。明黄色がか
った粉末として７−アミノ−３［（Ｅ）−２−Ｎ−ジエ
チルカルバモイル］エテニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸205mg（49.8％）が得られる。
モイル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 3mlのプロピレンオキシド中300mgの７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、
室温で、1.4mlのBSAで処理する。この反応混合物を室温
で10分間攪拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−
アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸
を含む透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却
し、377mgのN,N−ジエチルカルバモイルメチレンホスホ
ランで処理する。０℃で24時間攪拌した後、この反応混
合物を例23）に記述される通りに処理する。明黄色がか
った粉末として７−アミノ−３［（Ｅ）−２−Ｎ−ジエ
チルカルバモイル］エテニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸205mg（49.8％）が得られる。
IRスペクトル（KBr）:1798cm-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタ
ム）、1635cm-1（Ｃ＝Ｏ アミド） UVスペクトル（H2O）：λmax＝315.7nm1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d6＋CF3COOD）:1.03
−1.33（ｍ、6H、２×CH3）;3.60−3.66（ｍ、4H、２×
Ｎ−CH2 -）;3.87（ABq、2H、Ｓ−CH2 -）;5.10（ｄ、Ｊ
＝4.8Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.31（ｄ、Ｊ＝4.8H
z、1H、β−ラクタム−Ｈ）;6.67（ｄ、Ｊ＝15.0Hz、1
H、Ｃ＝CH−CO）;7.88（ｄ、Ｊ＝15.0Hz、1H、CH＝Ｃ−
CO）。
ム）、1635cm-1（Ｃ＝Ｏ アミド） UVスペクトル（H2O）：λmax＝315.7nm1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d6＋CF3COOD）:1.03
−1.33（ｍ、6H、２×CH3）;3.60−3.66（ｍ、4H、２×
Ｎ−CH2 -）;3.87（ABq、2H、Ｓ−CH2 -）;5.10（ｄ、Ｊ
＝4.8Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.31（ｄ、Ｊ＝4.8H
z、1H、β−ラクタム−Ｈ）;6.67（ｄ、Ｊ＝15.0Hz、1
H、Ｃ＝CH−CO）;7.88（ｄ、Ｊ＝15.0Hz、1H、CH＝Ｃ−
CO）。
28）７−アミノ−３−（２−フェニル）エテニル−３−
セフェム−４−カルボン酸 3mlのTHF中0.3gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、1.4mlのB
SAで処理する。この反応混合物を室温で10分間攪拌す
る。N,O−ビストリメチルシリル−７−アミノ−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶
液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、4mlのTHF中0.
53gのフェニルメチレントリフェニルホスホランの溶液
で処理する。０℃で24時間攪拌した後、この反応混合物
を例23）に記述される通りに処理する。異性体（Ｚ−異
性体６部及びＥ−異性体11部）の混合物が得られる。
セフェム−４−カルボン酸 3mlのTHF中0.3gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、1.4mlのB
SAで処理する。この反応混合物を室温で10分間攪拌す
る。N,O−ビストリメチルシリル−７−アミノ−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶
液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、4mlのTHF中0.
53gのフェニルメチレントリフェニルホスホランの溶液
で処理する。０℃で24時間攪拌した後、この反応混合物
を例23）に記述される通りに処理する。異性体（Ｚ−異
性体６部及びＥ−異性体11部）の混合物が得られる。
29）｛6R−［３（Ｅ）α,7β（Ｚ）］｝−７−｛［２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ｝−３−（３−エトキシ−３−オキソ−１−
プロペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［3.2.0］オクト−２−エン−４−カルボン酸（＝７
−［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル］アミノ−３−（３−エトキシ−３−オキ
ソ−１−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン
酸） 0.34gのトリエチルアミンを、０℃で、5mlのエタノー
ル中0.5gの７−アミノ−３−［（Ｅ）−３−エトキシ−
３−オキソ−１−プロペニル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸及び0.67gの（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）酢酸メルカプトベンズチアゾリルエ
ステルの懸濁液に滴下により添加する。この反応混合物
をこの温度で５時間攪拌する。透明な溶液が得られる。
希塩酸を滴下により添加することにより、pHを約2.5に
調整する。沈殿が形成される。０℃で１時間攪拌した
後、この結晶懸濁液を濾過し、濾過ケーキをエタノール
で洗浄する。乾燥後、明色結晶性粉末として７−［（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ−３−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸が得られ
る。1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d5）:1.22（ｔ、Ｊ
＝7.0Hz、3H、−CH3）;3.80（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−
CH2）;3.87（ｓ、3H、Ｏ−CH3）;4.18（ｑ、Ｊ＝7.0H
z、2H、Ｏ−CH2）;5.25（ｄ、Ｊ＝4.8Hz、1H、β−ラク
タム Ｈ）;5.86（dd、Ｊ＝8.5Hz、Ｊ＝4.8Hz、1H、β
−ラクタム Ｈ）;6.24（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、1H、Ｃ＝CH
−CO）;7.73（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、1H、CH＝Ｃ−CO）;9.70
（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、1H）。
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ｝−３−（３−エトキシ−３−オキソ−１−
プロペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［3.2.0］オクト−２−エン−４−カルボン酸（＝７
−［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル］アミノ−３−（３−エトキシ−３−オキ
ソ−１−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン
酸） 0.34gのトリエチルアミンを、０℃で、5mlのエタノー
ル中0.5gの７−アミノ−３−［（Ｅ）−３−エトキシ−
３−オキソ−１−プロペニル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸及び0.67gの（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）酢酸メルカプトベンズチアゾリルエ
ステルの懸濁液に滴下により添加する。この反応混合物
をこの温度で５時間攪拌する。透明な溶液が得られる。
希塩酸を滴下により添加することにより、pHを約2.5に
調整する。沈殿が形成される。０℃で１時間攪拌した
後、この結晶懸濁液を濾過し、濾過ケーキをエタノール
で洗浄する。乾燥後、明色結晶性粉末として７−［（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ−３−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸が得られ
る。1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d5）:1.22（ｔ、Ｊ
＝7.0Hz、3H、−CH3）;3.80（ABq、Ｊ＝18Hz、2H、Ｓ−
CH2）;3.87（ｓ、3H、Ｏ−CH3）;4.18（ｑ、Ｊ＝7.0H
z、2H、Ｏ−CH2）;5.25（ｄ、Ｊ＝4.8Hz、1H、β−ラク
タム Ｈ）;5.86（dd、Ｊ＝8.5Hz、Ｊ＝4.8Hz、1H、β
−ラクタム Ｈ）;6.24（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、1H、Ｃ＝CH
−CO）;7.73（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、1H、CH＝Ｃ−CO）;9.70
（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、1H）。
30）７−アミノ−３［（Ｅ）−Ｎ−（2,2,2−トリフル
オロエチル）ピロリジン−２−オン−３−イリデンメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸 2mlのプロピレンオキシド中126gの７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、
室温で、572mgのBSAで処理する。この反応混合物を室温
で10分間攪拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−
アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸
を含む透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却
し、152mgのＮ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−ピロ
リジン−２−オン−３−イルトリフェニルホスホニウム
臭化物で処理する。０℃で24時間攪拌した後、この反応
混合物を例23）に記述される通りに処理する。乾燥後、
明色結晶性粉末として７−アミノ−３［（Ｅ）−Ｎ−
（2,2,2−トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン
−３−イリデンメチル］−３−セフェム−４−カルボン
酸119mg（57％）が得られる。
オロエチル）ピロリジン−２−オン−３−イリデンメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸 2mlのプロピレンオキシド中126gの７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、
室温で、572mgのBSAで処理する。この反応混合物を室温
で10分間攪拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−
アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸
を含む透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却
し、152mgのＮ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−ピロ
リジン−２−オン−３−イルトリフェニルホスホニウム
臭化物で処理する。０℃で24時間攪拌した後、この反応
混合物を例23）に記述される通りに処理する。乾燥後、
明色結晶性粉末として７−アミノ−３［（Ｅ）−Ｎ−
（2,2,2−トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン
−３−イリデンメチル］−３−セフェム−４−カルボン
酸119mg（57％）が得られる。
IRスペクトル（KBr）:1792cm-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタ
ム）、1692cm-1（Ｃ＝Ｏ アミド） UVスペクトル（H2O）：λmax＝324.3nm1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d2＋CF3COOD）:2.91
−3.23（ｍ、2H、Ｃ−CH2−Ｃ−ピロリジノン）;3.47−
3.58（ｍ、2H、Ｎ−CH2−ピロリジノン）;3.99（ｑ、Ｊ
＝15Hz、2H、Ｓ−CH2−）;4.17（ABq、Ｊ＝15Hz、Ｎ−C
H2−CF3）;5.25（ｄ、Ｊ＝3.0Hz、1H、β−ラクタム−
Ｈ）;5.32（ｄ、Ｊ＝3.0Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;
7.47（ｔ、Ｊ＝3Hz、1H、CH＝Ｃ）。
ム）、1692cm-1（Ｃ＝Ｏ アミド） UVスペクトル（H2O）：λmax＝324.3nm1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d2＋CF3COOD）:2.91
−3.23（ｍ、2H、Ｃ−CH2−Ｃ−ピロリジノン）;3.47−
3.58（ｍ、2H、Ｎ−CH2−ピロリジノン）;3.99（ｑ、Ｊ
＝15Hz、2H、Ｓ−CH2−）;4.17（ABq、Ｊ＝15Hz、Ｎ−C
H2−CF3）;5.25（ｄ、Ｊ＝3.0Hz、1H、β−ラクタム−
Ｈ）;5.32（ｄ、Ｊ＝3.0Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;
7.47（ｔ、Ｊ＝3Hz、1H、CH＝Ｃ）。
31）７−アミノ−３［（Ｅ）−Ｎ−メチルピロリジン−
２−オン−３−イリデンメチル］−３−セフェム−４−
カルボン酸 3mlのプロピレンオキシド中300mgの７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、
室温で、1.6mlのBSAで処理する。この反応混合物を室温
で10分間攪拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−
アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸
を含む透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却
し、445mgのＮ−メチルピロリジン−２−オン−３−イ
ルメチレントリフェニルホスホランで処理する。０℃で
15時間攪拌した後、この反応混合物を例23）に記述され
る通りに処理する。乾燥後、明色粉末として７−アミノ
−３［（Ｅ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン−３−
イリデンメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸328m
g（83.9％）が得られる。
２−オン−３−イリデンメチル］−３−セフェム−４−
カルボン酸 3mlのプロピレンオキシド中300mgの７−アミノ−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、
室温で、1.6mlのBSAで処理する。この反応混合物を室温
で10分間攪拌する。N,O−ビストリメチルシリル−７−
アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸
を含む透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却
し、445mgのＮ−メチルピロリジン−２−オン−３−イ
ルメチレントリフェニルホスホランで処理する。０℃で
15時間攪拌した後、この反応混合物を例23）に記述され
る通りに処理する。乾燥後、明色粉末として７−アミノ
−３［（Ｅ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン−３−
イリデンメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸328m
g（83.9％）が得られる。
IRスペクトル（KBr）:1783cm-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタ
ム）1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d6＋CF3COOD）:2.88
（ｓ、3H、Ｎ−CH3）;2.80−3.56（ｍ、4H、Ｈ−ピロリ
ジノン）;3.95（ABq、Ｊ＝19.3Hz、2H、Ｓ−CH2）;5.21
（ｄ、Ｊ＝5.7Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.29（ｄ、
Ｊ＝5.7Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;7.32（ｔ、Ｊ＝3H
z、1H、CH＝Ｃ）。
ム）1 H−NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d6＋CF3COOD）:2.88
（ｓ、3H、Ｎ−CH3）;2.80−3.56（ｍ、4H、Ｈ−ピロリ
ジノン）;3.95（ABq、Ｊ＝19.3Hz、2H、Ｓ−CH2）;5.21
（ｄ、Ｊ＝5.7Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;5.29（ｄ、
Ｊ＝5.7Hz、1H、β−ラクタム−Ｈ）;7.32（ｔ、Ｊ＝3H
z、1H、CH＝Ｃ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 Ａ１０６６／９４ (32)優先日 平成６年５月25日(1994．5．25) (33)優先権主張国 オーストリア（ＡＴ） (72)発明者 シユトウルム，フベルト オーストリア国、アー−6020・インスブ ルツク、レオポルトシユトラーセ・40 (72)発明者 ビーザー，ヨーゼフ オーストリア国、アー−6330・クフシユ タイン、シヤフテンアオ・76 (56)参考文献 特開 昭50−93989（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−289584（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−71691（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−109391（ＪＰ，Ａ) 米国特許3769277（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】遊離形態もしくは塩形態にある、下記式 （ここで、 α）Raは水素もしくはシリル基を示し;Rbは式−ORe（こ
こで、Reは水素もしくはアルキル）を表す基を示し；か
つRc及びRdは一緒になって結合を示すか、 β）Ra及びRdは水素もしくはシリル基を示し；かつRb及
びRcは一緒になって式＝Ｎ−Ｙ（ここで、Ｙはアルキ
ル、アリールもしくはヘテロサイクリル）を表すイミノ
基を示すか、又は γ）Rdは水素もしくはシリル基を示し;Rdが水素を示す
場合にはRaは水素を示し、Rdがシリル基を示す場合には
Raは水素もしくはシリル基を示し；かつRb及びRcは一緒
になってオキソ基を示す； のいずれかである） の化合物。 - 【請求項２】下記式 （ここで、X-は無機酸もしくは有機酸のアニオンを示
し、R1は水素もしくはアルキル基を示す） の請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】下記式 （ここで、Ｒは水素もしくはシリル基を示す） の請求の範囲第１項記載の化合物。
- 【請求項４】遊離形態もしくは塩形態にある、下記式 （ここで、Ｙは請求の範囲第１項に定義される通りであ
り、Ｒは請求の範囲第３項に定義される通りである） の請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項５】請求の範囲第１項に定義される式I A、グ
ループα）の化合物の製造方法であって、下記式 （ここで、R2及びR3は同じかもしくは異なっており、互
いに独立に水素もしくは有機基を示し、並びにX-は請求
の範囲第２項に定義される通りである） の化合物の環構造の３位の二重結合をオゾンの存在下に
おいて開裂させ、所望であれば、得られたReがアルキル
を示す式I A、α）群の化合物を下記式 （ここで、Reはアルキルを示す） の対応遊離塩基に変換させ、所望であれば、該式I bの
遊離塩基を、式IIIの出発化合物に用いられるものとは
異なる塩アニオンを有する式I Aの塩に変換することを
特徴とする前記製造方法。 - 【請求項６】請求の範囲第１項に定義される式I A、グ
ループβ）の化合物の製造方法であって、下記式 （ここで、Ｒはシリル基を示し、ＺはP+（R4）3I-もし
くはＰ（Ｏ）（OR4）２を示し、かつR4は低級アルキル
もしくはアリールを示す） の化合物をシリル化剤と組み合わせた少なくとも１種の
強有機塩基で処理し、下記式 Ｙ−Ｎ＝Ｏ Ｖ （ここで、Ｙは請求の範囲第１項に定義される通りであ
る） のニトロソ化合物と反応させ、所望であれば、得られた
式I Aの遊離化合物を式I Aの塩形態に変換することを特
徴とする前記製造方法。 - 【請求項７】請求の範囲第１項に定義される式I A、グ
ループα）の化合物であり、下記構造式で表される化合
物の製造方法であって、 （ここで、X-は上に定義される通りである） 下記式 （ここで、Ｒはシリル基を示す） の化合物又は下記式 （ここで、Ｙは上に定義される通りである） で表される脱シリル化形態の化合物を少なくとも１種の
強無機酸の水溶液もしくは少なくとも１種の強有機酸で
処理することを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項８】請求の範囲第１項に定義される式I A、グ
ループγ）の化合物の製造方法であって、 ａ）下記式 の化合物を塩基で処理して、下記式 （ここで、Ｒは水素を示す） の化合物を生じさせ、所望であれば、Ｒが水素を示す式
I aの化合物をシリル化剤と反応させて、Ｒがシリル基
を示す式I aの化合物を生じさせ、又は、 ｂ）式I cの化合物をシリル化剤と反応させて、Ｒがシ
リル基を示す式I aの化合物を生じさせることを特徴と
する前記製造方法。 - 【請求項９】所望であるならば請求の範囲第５項ないし
第８項に従って得られた遊離形態の化合物をそれらの塩
形態に、又はその逆に変換すること、を特徴とする請求
の範囲第５項ないし第８項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】式 （ここで、R5及びR6は同じであるかもしくは異なってお
り、水素もしくは有機基を示すか、あるいはR5及びR6は
一緒になって置換もしくは非置換環を示す） の化合物の製造方法であって、式 （ここでＲはシリル基を示す） の化合物を、式 の化合物又は式 （ここで、R5及びR6は上に定義される通りであり、R10
はアリールもしくは低級アルキルを示し、Cat+はアルカ
リ金属のカチオンもしくは強有機塩基のプロトン化形態
を示す） の化合物と反応させて式 （ここで、Ｒ、R5及びR6は上に定義される通りである） の化合物を得、式XIIIの化合物を脱シリル化して式VIの
化合物を得ることを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項１１】セファロスポリン類の製造における中間
体としての、請求の範囲第１項に記載の式I Aの化合物
の使用。 - 【請求項１２】Reが水素もしくはアルキルを示す請求の
範囲第５項に定義される式I bの化合物；又は、請求の
範囲第２項に定義される式Ｉの化合物；又は、請求の範
囲第３項に定義される式I aの化合物；又は請求の範囲
第４項に定義される式IIの化合物を用いる、請求の範囲
第11項に記載の使用。 - 【請求項１３】R1が水素を示す請求の範囲第２項に定義
される式Ｉの化合物；又は、Reが水素を示す請求の範囲
第５項に定義される式I bで表される遊離形態の化合
物；又は、請求の範囲第３項に定義される式I aの化合
物を用い、かつ環系の３位の遊離もしくは潜在アルデヒ
ド官能基を窒素含有アルデヒド試薬と反応させて対応す
る生成物を得る請求の範囲第11項記載の使用。 - 【請求項１４】請求の範囲第10項に定義される式VIの化
合物を調製し、かつ該生成物を他のセファロスポリンに
変換することを特徴とするセファロスポリンの製造方
法。 - 【請求項１５】７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ヒドロキシラクトン類（3H,7H−ア
セト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン−1,7
（4H）−ジオン,6−アミノ−5a,6−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−）及び７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸アルコキシラクトン類（3H,7H−ア
セト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン−1,7
（4H）−ジオン,6−アミノ−5a,6−ジヒドロ−３−アル
コキシ−）の酸付加塩。 - 【請求項１６】3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−
ｄ］［1,3］チアジン−1,7（4H）−ジオン,6−アミノ−
5a,6−ジヒドロ−３−ヒドロキシ塩酸塩、 3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チア
ジン−1,7（4H）−ジオン,6−アミノ−5a,6−ジヒドロ
−３−ヒドロキシトルエンスルホン酸塩、 3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チア
ジン−1,7（4H）−ジオン,6−アミノ−5a,6−ジヒドロ
−３−メトキシ塩酸塩、及び 3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チア
ジン−1,7（4H）−ジオン,6−アミノ−5a,6−ジヒドロ
−３−メトキシトルエンスルホン酸塩 からなる群より選択される化合物。 - 【請求項１７】下記式 （ここで、ANI-は無機酸もしくは有機酸のアニオンを表
す）の化合物。 - 【請求項１８】下記式 （ここで、Ｙは任意にアミノ−、ジアルキルアミノ−、
ヒドロキシ−、アルコキシ−、アルキル−、ニトロ−、
ハロゲン−、カルボアルコキシ−、又は、カルバミド置
換アルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルを示
し、Ｒはシリル保護基もしくは水素を示す） の化合物。 - 【請求項１９】７−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミ
ノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸。
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