JPH02138238A - ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法 - Google Patents

ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法

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JPH02138238A
JPH02138238A JP63327517A JP32751788A JPH02138238A JP H02138238 A JPH02138238 A JP H02138238A JP 63327517 A JP63327517 A JP 63327517A JP 32751788 A JP32751788 A JP 32751788A JP H02138238 A JPH02138238 A JP H02138238A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明は、咄フし類における細胞増殖工程を特異的に阻
害するための、置換ベンジリデン−およびシンナミリデ
ン−マロン酸誘導体を含有する新規な医薬組成物に関す
る。さらに、本発明は前記のタイプの新規な化合物およ
びその製法に関する。
［従来の技術］ 近年、ガンの化学療法においては、ＤＮＡ合成の阻害剤
（Ｉｎｈｌｂｌｔｏｒ　、たとえばアドリアマイシン（
ａｄｒｌａｍｙｃｌｎ）、フルオロウラシル（Ｎｕｏｒ
ｏｕｒａｃｌｌ）など）およびサイトスケルトン（ｃｙ
ｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）を崩壊させる化合物（ビンブラ
スチン（ｖｌｎｂｌａｓｔｌｎｅ））が利用されている
。
これらの化合物は、その阻害活性がガン細胞に限定され
ないため、強い毒性をもち、特徴としてはそれら阻害剤
が腫瘍細胞がより早く***するのでどんなにこれら細胞
を早急に攻撃したとしても、結果としてそのＤＮＡ代謝
はより活発になる。
数種の型のガンは今日、特異的な医薬製剤により治療が
行なわれている。たとえば、ある種の乳ガンはホルモン
によるため特殊なホルモン誘導体により治療できる。し
かしながら、これらの事例は例外であり、大部分の様々
な種類のガンのための化学療法は非特異的 （ｎｏｎ−ｓｐｅｃｌＮｃ）である。
■９８０年代の初期に２０〜３０９６のガンが増殖因子
受容体またはそれらの突然変異相同体 （ｍｕｔａｔｅｄ　ｈｏｍｏｌｏｇ）である、特有（７
）　％ｈ　５ｋｌｐ　ｃ’）　原因となる生成物（ｃｈ
ａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ　ｏｎｃｏｇｅｎｌｃｐｒｏ
ｄｕｃｔ）を呈する（ｅｘｐｒｅｓｓ）ことが明らかと
なった。前記の生成物は、タンパク質チロシンキナーゼ
　（ＰＴＫ）活性を示すものである。かかるＰＴＫ活性
は前記受容体または受容体の発ガン遺伝子の相同体に固
有のものであり、細胞のＰＴＫ領域を介して細胞増殖に
影響を与える。
さらに、これらの受容体（正常または突然変異を起こし
たもの）のそれぞれは、独特の基質特異性により、特有
のＰＴＫ活性を示す。これらの受容体の１つは表皮細胞
成長因子 （ｅｐｌｄａｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ：
ＥＧＦ）受容体であり、その腫瘍の原因となる相同体（
ｏｎｃｏｇｅｎｌｃｈｏＩｌｏｌｏｇ）はｖ−［Ｅｒｂ
　Ｂである。この発見にもとづいて、ガンをＥＧＦのＰ
ＴＫ活性を＋＋Ｕ害しうる様々な化学物質を用いて治療
することがすでに提案されている。そのようなものに、
たとえば特開昭６２−３９５２３号公報、特開昭６２−
４２９２３号公報および特開昭６２−４２９２５号公報
がある。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、容易に入手でき、比較的簡単な構造を
有し、特異的にＥＧＰＲ−チロシンキナーゼ阻害剤とし
て活性がある、特異的な抗ガン剤として有用な化合物を
供することである。
［課題を解決するための手段および実施例］前記の目的
は、一般式（Ｉ）： Ｒ６ （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して−ＣＮ基、
−ＣＯＮＨ２基または一〇〇〇１１基であり、Ｒ１およ
びＲ２のうち１つは一〇５Ｎ）１２基であってもよく、
またＲ１がＣＮ基であるときＲ２は一般式Ｒ３は水素原
子、−ＣＩ−１３基または一０１！基であり、Ｒ４Ｒ５
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、−Ｏ１＋
基、炭素数が１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアル
コキシ基、−Ｎｌ２基、−ＣＩＩＯ基、ハロゲン原子、
−Ｎ０２基または一〇　００１１基であり、Ｒ４および
Ｒ５はいっしょになって−０−ＣＨ２−０−基を表わし
てもよいが、ただし くωＲ４およびＲ７がそれぞれ一０１ｌ基、Ｒ３Ｒ５お
よびＲ６がそれぞれ水素原子およびＲ１およびＲ２のう
ちの１つが一〇Ｎ基であるとき、Ｒ１およびＲ２のうち
他の１つは一〇〇ＮＨ２ではなく、および 山）Ｒ３およびＲ７がそれぞれ水素原子、Ｒ５が一０１
ｌ基、およびＲ４およびＲ８がともに水素原子またはと
もに炭素数が１〜５のアルキル基であるとき、Ｒ１は一
〇Ｎ基でありＲ２はＣＮ基またで示される化合物または
その薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する
医薬組成物を供する本発明により達せられる。
好ましい医薬組成物としては、前記一般式（１）におい
てＲ１およびＲ２のうち少なくとも１つが間代のフェニ
ル基部分とシスにあるＣＮ基である化合物またはその薬
理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するものが
あげられる。
好ましい医薬組成物のうち、より好ましいものは、Ｒ４
およびＲ５がヒドロキシル！、Ｒ６は水素原子またはヒ
ドロキシル基、およびＲ３およびＲ７が水素原子である
化合物または薬理学的に許容しうる塩を有効成分として
含有するものである。
とくに好ましい医薬組成物は、３．５−ジヒドロキシベ
ンジリデン−マロンニトリル、α−ヒドロキシ−３，４
，５−トリヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、
３−メトキシ−４，５−ジヒドロキシベンジリデン−マ
ロンニトリル、α−シアノ−３，４−ジヒドロキシシン
ナムチオアミド、α−シアノ−３，４−ジヒドロキシ−
シンナムアミド、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン−マロンニトリル、４−ホルミルベン
ジリデン−マロンニトリル、４−ヒドロキシベンジリデ
ン−マロンニトリル、３．４−メチレンジオキシ−６−
ニドロペンジリデンーマロンニトリル、３．４−ジヒド
ロキシベンジリデン−マロンニトリル、３，４゜５−ト
リヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、γ−シア
ノーβ−アミノー３．４−ジヒドロキシシンナミリデン
−マロンニトリル、γ−シアノーβ−アミノー３，４．
５−　トリヒドロキシシンナミリデン−マロンニトリル
、γ−シアノーβ−アミノー３，４−ジヒドロキシ−５
−メトキシシンナミリデン−マロンニトリル、γ−シア
ノーβ−アミノー３．４−ジヒドロキシ−５−ブロモシ
ンナミリデン−マロンニトリルおよびγ−シアノーβ−
アミノー３−ヒドロキシ−４−二トロシンナミリデンー
マロンニトリルからなる群より選ばれた少なくとも１種
の化合物およびそれらの薬理学的に許容しうる塩からな
る群より選ばれた少なくとも１種の化合物を有効成分と
して含有するものである。
本発明のもうひとつの特徴により、３．５−ジヒドロキ
シベンジリデン−マロンニトリル、α−ヒドロキシ−３
，４，５−）リヒドロキシベンジリデンーマロンニトリ
ル、３−メトキシ−４，５−ジヒドロキシベンジリデン
−マロンニトリル、α−シアノ−３，４−ジヒドロキシ
シンナムチオアミド、４−ホルミルベンジリデン−マロ
ンニトリル、３゜４−メチレンジオキシートニトロベン
ジリデン−マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミノ−
３，４−ジヒドロキシシンナミリデン−マロンニトリル
、γ−シアノーβ−アミノー３，４．５−　トリヒドロ
キシシンナミリデン−マロンニトリル、γ−シアノーβ
−アミノー３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシシンナ
ミリデン−マロンニトリル、γ−シアノーβ−アミノー
３．４−ジヒドロキシ−５−ブロモシンナミリデン−マ
ロンニトリルおよびγシアノーβ−アミノー３−ヒドロ
キシ−４−ニトロシンナミリデン−マロンニトリルから
なる群より選ばれた少なくとも１種の前記一般式［１）
で示される化合物およびそれらの薬理学的に許容しつる
塩からなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物も提
供される 前記一般式（１）で示されるマロン酸誘導体は既に知ら
れた方法により製造しつる。たとえば、目的とするベン
ジリデン誘導体に対応する置換ベンズアルデヒドを、マ
ロンニトリルと反応させてベンジリデン誘導体をまたは
マロンニトリルの二量体と反応させてシンナミリデン誘
導体をうる方法があげられる。かかる反応は一般に、エ
タノールまたはベンゼンなどの適当な溶媒中で、ピペリ
ジン、ピリジンまたはβ−アラニンのような触媒の存在
下で、行なわれる。また、適当に置換された塩化ベンゾ
イル、たとえばトリアセチル−ガロイルクロライドを、
非極性有機溶媒中、アミンの存在下でマロンニトリルと
反応させることもできる。さらに、目的とするベンジリ
デン誘導体に対応する置換ベンズアルデヒドを、適当な
触媒の存在下で、シアノチオアセトアミドと反応させる
こともできる。
本発明の化合物の毒性は低しＬＤ５ｏは３００ＩＩ１ｇ
／ｋｇ体重より大きい。
本発明のチロシンキナーゼ阻害剤を含有する製剤は経口
、直腸（Ｉｎｔｒａｌｎｔｃｓｔｌｎａｌｌｙ）または
非経口的に投与してもよい。とくに、錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、シロップ剤、半割、軟膏剤および注射剤を含
む。
製剤に用いる＋ｎ体としては、有機または無機の固体ま
たは液体の通常不活性な製剤の担体材料であって、経口
、直腸または非経口投与に好ましいものである。
このような製剤担体としては、たとえば、結晶セルロー
ス、ゼラチン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、植物または動物性油、ゴムおよび
ポリアルキレングリコールなどがあげられる。製剤中の
本発明の化合物の含有比率としては担体の０．２から　
１００％の範囲がよい。本発明の製剤は別の混和できる
チロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、癌の予防剤またはそ
の他の薬剤を含んでもよい。このようなばあい、製剤の
主成分は本発明の化合物でなくてもよい。
本発明の化合物は副作用をもたらさないで、目的とする
効果を達成する用量で投与する。実際の用量は医師によ
って決せられるべきであるが、一般的には成人における
１日の投与量は好ましくはｌｏｍｇからｌＯｇ　、とく
に好ましくは２０ｍｇから５ｇである。本発明の化合物
は有効成分としてＩＢから５ｇ、さらに好ましくは３ｍ
ｇから１ｇ含有されて薬剤として投与されてもよい。
本発明のＥＣＩ’Ｒ−阻害剤の活性を、部分的に精製さ
れたＥＧＰ受容体および細胞培養サンプルについて試験
した。その結果を第１表に示す。
以下に本発明を実施例を用いて、さらに詳しく説明する
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない
。
実施例１　　［３，４−ジヒドロキシベンジリデン−マ
ロンニトリル（化合物２（第１表中、化合物番号２の化
合物をいう、以下同じ））コ エタノール４０ｍ１中の３，４−ジヒドロキシベンズア
ルデヒド１１　ｇ　（８０ｓＭ）およびマロンニトリル
５．５ｇ　（８３ｍＭ）にピペリジン７滴を加えた。え
られた混合物を７０℃でり、５〜１時間加熱したのち水
に注いだ。えられた固体の沈澱を濾過により分離し、黄
色固体として３，４−ジヒドロキシベンジリデン−マロ
ンニトリル１２．７ｇ　（収率８６％）をえた。かかる
化合物の融点は２２５℃であった。
ついで、上記と同様の方法にしたがって、以下に示す化
合物をえた。
３．５−ジヒドロキシベンジリデンーマロンニトリル（
第１表中、化合物１）、３−メトキシ−４，５−ジヒド
ロキシベンジリデン−マロンニトリル（第１表中、化合
物３　）　、３，４．５−トリヒドロキシベンジリデン
−マロンニトリル（第１表中、化合物４　）　、３．５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン−マロ
ンニトリル、３−ヒドロキシベンジリデン−マロンニト
リル。
実施例２　［α−ヒドロキシ−３，４，５−１−リヒド
ロキシベンジリデンーマロンニトリル（第１表中、化合
物５）］ Ｃ１１２ＣＩ　２　１００ｍ１中の７０ンニトリル２ｇ
（３０ｍＭ）およびトリエチルアミン４　ｍｌ　（４０
ｍＭ）に、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍ１中に混合したトリアセ
チルガロイルクロライド（過剰量の塩化チオニルおよび
トリアセチル没食子酸の７　ｇ　（２４ｍＭ）からえら
れた）を加えた。えられた混合物を室温で２時間撹拌し
、５０ｍ１の水の中に注ぎ、エタノール３０ｍ１中にＮ
ａ０ＩＩ　２．５ｇを溶かした溶液と８０℃で２分間加
熱することにより加水分解した。つぎにかかる混合物を
酢酸エチルで抽出し、何機抽出層をさらに、水洗し、乾
燥し、濾過し、それを蒸発させた。シリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより、油状の固体としてα−ヒドロキ
シ−３，４，５トリヒドロキシベンジリデン−マロンニ
トリル１．５ｇ　（収率２９％）をえた。
実施例３［α−シアノ−３，４−ジヒドロキシシンナム
アミド（第１表中、化合物６）］ ３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド２．４ｇ（１０
１００Ｉとシアノアセトアミド０．９ｇ　（１０，７＋
ｎＭ）との反応を、前記実施例１と同様の方法にしたが
って行ない黄色固体としてα−シアノ−３゜４−ジヒド
ロキシシンナムアミド１．４５ｇ（収率７０％）をえた
。この化合物の融点は２４７℃であった。
実施例４　［γ−シアノーβ−アミノー３．４−ジヒド
ロキシシンナミリデン−マロンニトリル（第１表中、化
合物７）］ エタノール５０ｍ１中の３．４−ジヒドロキシベンズア
ルデヒド１．４ｇ　（１０ａ＋Ｍ）　、マロンニトリル
の二量体（ｍａｌｏｎｏｎｌｔｒｌｌｅ　ｄｉｍｅｒ）
　　１．４ｇ　（１０，６ｍＭ）およびβ−アラニン０
．３ｇを、７０℃で４０分間加熱した。かかる混合液に
水１００　ｍｌを加えた懸濁液を冷却し、固体沈澱を濾
別し、水洗し、乾燥して黄色からオレンジ色の固体のγ
−シアノーβ−アミノー３．４−ジヒドロキシシンナミ
リデン−マロンニトリル１．３ｓｒ　（収率５３％）を
えた。
かかる化合物の融点は２３５°Ｃであった。
上記と同様の方法にしたがって、以下に示す化合物をえ
た。
γ−シアノーβ−アミノー３，４．５−　トリヒドロキ
シシンナミリデン−マロンニトリル（第１表中、化合物
１２）およびγ−シアノーβ−アミノー３−ヒドロキシ
−４−ニトロシンナミリデン−マロンニトリル（第１表
中、化合物＋５）。
実施例５　［α−シアノ−３，４−ジヒドロキシケイ皮
酸（第１表中、化合物８）］ （ω　エタノール５０ｍ１中の３，４−ジヒドロキシベ
ンズアルデヒド２　ｇ　（１５＋ｎＭ）　、ｔ−ブチル
シアノアセテート３　ｇ　（２１＋ａＭ）およびピペリ
ジン０．５ｍｌを還流下で１時間加熱した。つぎにえら
れた混合物を水中に注ぎ、固体沈澱を濾別し、洗浄し、
乾燥して、黄色固体としてｔ−ブチル　α−シアノ−３
，４−ジヒドロキシシンナメート　２．５ｇ　（収率６
６％）をえた。
山）　（田でえられたｔ−ブチルエステル　１．６ｇを
トリフルオル酢酸１０ｍ１中に混合し、室温で２０分間
撹拌した。かかる混合物に水５０ｍ１を加え、冷却した
懸濁液を濾過して固体沈澱をえ、これを水洗し、乾燥す
ることにより黄色固体としてα−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシケイ皮酸１ｇ（収率８５％）をえた。かかる化
合物の融点は２４０℃であった。
実施例６　［α−シアノ−３，４−ジヒドロキシシンナ
ムチオアミド（第１表中、化合物９）］エタノール３０
ｍ１中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド０．１
１３ｇ　（６ｍＭ）およびシアノチオアセトアミド０．
７　ｇ　　（７ｍＭ）にピペリジンを４滴加えた。かか
る混合物を１時間還流したのち、氷水中に注いだ。つぎ
にこれを濾過し、乾燥することによりオレンジ色の固体
０．５４ｇ　（収率４１％）をえた。かかる化合物の融
点は２１３℃であリ、分析結果は以下のとおりであった
。
Ｃ＋　Ｈｌｌ　Ｎ２０２Ｓの元素分析 計算値：　Ｃ−５４，５４、Ｉ＋−３，６４、Ｎ−１２
，７３実測値：　Ｃ−５４，４４，１１−３，８７、Ｎ
−１２，９１Ｍ５：　２２０　（Ｍ”　、９３％）　、
２１３（Ｉ＋−１、１００％）、２０３　（Ｉ＋−０１
１，２６％）　、１８６（＋１−２０１１．２４％）、
１２３（３３％）　、１１０（３０％）　、１００（４
３％）、ｍ／ｅ　。
実施例７　［３，４−メチレンジオキシ−６−二トロペ
ンジリデンマロンニトリル（第１表中、化合物１１）］ エタノール３０ｍ１の３，４−メチレンジオキシ−６−
二トロベンズアルデヒド１　ｇ　（５，１ｍＭ）　、マ
ロンニトリル０．４　ｇ　（６ＩＩＭ）およびβ−アラ
ニン０．２ｇを、室温で１６時間撹拌した。かかる混合
液に水５０ｍ１を加えたのち濾過することにより、明る
い黄色の固体１ｓｒ（収率８０％）をえた。かかる混合
物の融点は１０４℃であり、ＮＭＲでの分析結果は以下
に示すとおりであった。
ＮＭＲ（アセトン−ｄａ　）　　：　８．４２（２１，
ｓ、メチレンジオキシ）　、７．４５（ＩＩＩ、ｓ、　
＋１２　）　、７．８２（１１１，ｓ。
ｌｌ５）　、８．７０（１１１，ｓ、ビニリックプロト
ン）。
上記と同様の方法にしたがって、以下に示す化合物もま
たえた。γ−シアノーβ−アミノー３．４−ジヒドロキ
シ−５−メトキシシンナミリデン−マロンニトリル（第
１表中、化合物Ｌ３）およびγ−シアノーβ−アミノー
３．４−ジヒドロキシ−５−ブロモシンナミリデン−マ
ロンニトリル（第１表中、化合物１４）。
第１表に、本発明による１５個の化合物の構造式、Ｋｌ
ｎｈ値および化合物を記載した文献を示す。
１５個の化合物のうち１１個は新規なものであり、かか
る化合物を記載した文献はない。これらのすべての化合
物については、正確な分析、データおよび分光学的デー
タかえられた。
なお、第１表中、Ｋｌｎｈは複合体ＰＴＫ−阻害剤（ｔ
ｈｅ　ｃｏＩｌｐｌｅｘ　ＰＴＫ−１ｎｈ１ｂｉｔｏｒ
）の解離定数であり、その単位はμＭである。また、種
々のＫｌｎｈ値は、デイクソン（Ｄｌｘｏｎ）による分
析により決定した。
ＥＧＰＲ阻害試験 （抽出したＥＧＰ受容体につ（・ての試験）ＨＧＦ受容
体をＡ４３１細胞（ＡＴＣＣからえられた）より調製し
、これらの受容体のＰＴＫ活性をニスφブラウン、ダブ
りニー・イー・レイモンドおよびイー・ラッカー（ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー　２５９
巻、２０５１〜２０５４頁（１９８４）　（Ｓ、Ｂｒａ
ｕｎ、　Ｗ、Ｅ、Ｒａｙｍｏｎｄ　ａｎｄＥ、Ｒａｃｋ
ｃｒ、Ｊ、ＢＩｏｌ、Ｃｈｃｉ、、　２５９．２０５１
−２０５４（１９８４））によりなされた方法で分析し
た。
第１表に示す化合物のＥＣＰ受容体キナーゼ活性への阻
害能力を、前記の分析方法を用いて試験した。第１図は
１２個の阻害剤を用いた特徴的な結果を示すグラフであ
る。かかる分析の条件は前記したごとく、 コポリ−Ｇｌｕ’　　ＡＬａ’　　Ｔｙｒ’（ｃｏｐｏ
ｌｙ　Ｇｌｕ’　　ＡＬａ３Ｔｙｒ１）を０．１２５　
ａ＋ｇ使用した。解離定数は、阻害曲線から計算し、前
記第１表に示す。また第１図中に示される化合物の構造
を第２表に置換基を用いてそれら化合物のＫｌｎｈ　（
μ１値とともに示す。
［以下余白］ （組織培養中の細胞の試験） （ａ）　　Ａ４３１細胞およびＫＢ細胞は、それらの細
胞表面においてＥＧＰ受容体を呈し、それらの細胞の増
殖率は培地中の増殖因子の存在に依存する。
これらの細胞はオー・カシュレスおよびエイ・レビトツ
キー、バイオケミカル・ファーマコロジー、３５巻、１
５３１−１５３Ｇ頁（１９８７）　（０，Ｋａｓｈｌｅ
ｓａｎｄ　Ａ、Ｌｃｖｉｔｚｋｉ、ＢｌｏｅｈｃＩＩｌ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３５．１５３１−１５３８　（
＋９８７）に記載された方法により接種し、増殖させた
。
第２ａ図および第２ｂ図中に示す化学式の化合物を約２
　Ｘ　ｔｏｓ細胞数／ウェル（ｖｅｉｌ）の細胞濃度で
培地に加えた。阻害剤を接種１時間後に加えた。ウェル
中の培地の体積は１　ｍｌであり、その中での阻害剤の
濃度は２０μｈであった。２４時間おきに細胞を数え、
残っているウェルに阻害剤とともに新鮮な培地を加えた
。増殖曲線は、２４ウェルコスタ−プッシュ（２４−ｗ
ｅｌｌ　ｃｏｓｔａｒｄｌｓｈｅｓ）を用いて決定した
。
また、化合物２の種々の濃度（５μＭＳｔｏμＨ１２０
μＭおよび５０μＭ）におけるＡ４３１細胞の増殖への
阻害効果について、第３表に示す。
山）本発明による化合物には、細胞のＥＣＩ’依存増殖
に対して排他的な阻害剤であるものもあり、また優先的
なド■害剤であるものもある。前者の例を第４ｂ図に、
後者の例を第４ａ図に示す。これらの図に示される本実
験では、°１ウェルあたり２５０００個の細胞を、ＥＧ
Ｆ　１０ｎｇ／　ｍｌ　（第４ａ図および第４ｂ図中、
・、園、ムで示す）またはＥＧＦを無添加（第４図中、
０１０、Δで示す）の牛胎児血清（ｆ’ｏｅｔａｌ　ｃ
ａｌｆ’　ｓｅｒｕｍ）　１０％とともにドウルベコ（
Ｄｕｌｂｅｃｏ）培地を供された２４ウエルプレート（
コスタ−）に配した。種々の濃度でのＥＧＰ受容体キナ
ーゼ阻害剤を細胞を配した２時間後に加えた。
阻害剤を含んだ培地は、毎日、阻害剤を含んだ新鮮な培
地で移しかえた。５日日に、ＥＧＦの存在下での細胞数
およびＥＧＰの不存在下での細胞数を１１定した。
第４ａ図および第４ｂ図で、１００％とは細胞増殖の各
モードにおいて、阻害剤が存在しないばあいの細胞数（
７回の実験でＥＧＰがないばあいは、細胞数が１（１０
００（１±　１００［）Ｃ１であり、ＩｕＧＦがあるば
あいは細胞数が２６００００±　３００００である）で
ある。
第４ａ図および第４ｂ図において、印（・、■、ム）は
ＥＧＦが刺激した増殖の阻害に関し、一方、印（０，口
、△）は、ＥＧＰに依存しない増殖の阻害に関する。そ
れぞれの実験において、第４ａ図および第４ｂ図にプロ
ットされた点は、分散（Ｖａｒｉａｎｃｅ）が５％未満
の３組の測定の平均を表わしている。化合物番号は第１
図に用いられた化合物の番号を示す。
【図面の簡単な説明】
第１図は単離されたＥＧＦＲキナーゼの活性（全キナー
ゼ活性のパーセントで示す）と、１２個の異なる阻害剤
の濃度との関係を示すグラフである。 第２ａ図および第２ｂ図は、それぞれＫＢ細胞およびＡ
４３１細胞増殖速度への２組の試験化合物の阻害効果に
ついて細胞数と時間との関係を示すグラフである。 第３図は、本発明によって製造される阻害剤化合物２の
種々の濃度（５μＨ１１０μＨ１２０μＨおよび５０μ
Ｍ）におけるＡ４３１細胞の増殖への阻害効果について
細胞数と時間との関係を示すグラフである。 第４ａ図および第４ｂ図は、Ａ４３１／クローン１５細
胞のＥＧＦ依存増殖の速度への、２組の試験化合物の阻
害効果について、阻害剤濃度と最大増殖率との関係を示
すグラフである。第４ａ図は化合物の阻害効果により、
ＥＧＰ依存増殖が優先的に（ｐｒｅｆ’ｅｒｅｎｔｉａ
ｌｌｙ）阻害（抑制）されることを示し、第４ｂ図は化
合物の阻害効果によりＥＧＦ依存増殖が排他的に（ｅｘ
ｃｌｕｓｉｖｅｌｙ）阻害（抑制）されることを示す。 細 胞 数 （個〕 ＥＧＦ受容体キナ ゼ活性（％） 才 〇一対照 ・−５μＭ Δ−１０μＭ 時 間 日 ５補正命令の日付 平成１年３月２８日（全送日） １事件の表示 昭和６３年特許願第３２７５１７号 ２発明の名称 ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル
誘導体、その製法およびそれを有効成分として含有する
哺乳類細胞での増殖工程の抑制のための医薬組成物 ３補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　イスラエル国、エルサレム９２１ｇ２、ヤボ
チンスキー　ストリート　４６ 名　称　　イッスム・リサーチ・デベロブメント・カム
パニー・オブφザ・ヘブリュー・ ほか２名 ６補正の対象 （１）明細書の「図面の簡単な説明」の欄（２）　　　
図　　面 ７補正の内容 （１）　　同３３頁８〜１６行の「第４ａ図および第４
ｂ図は・・・・・・されることを示す。」を「第４図は
、Ａ４３１／クローン１５細胞のＥＧＰ依存増殖の速度
への、２組の試験化合物の阻害効果について、ド■害剤
濃゛度と最大増殖率との関係を示すグラフであり、化合
物８および９の阻害効果により、ＥＧＦ依存増殖が優先
的に （ｐｒｅｒｅｒｅｎｔｌａｌｌｙ）阻害（抑制）される
ことを示し、化合物１１および１２の阻害効果によりＥ
ＧＰ依存増殖が排他的に（ｅｘｅｌｕｓｌｖｅｌｙ）阻
害（抑制）されることを示す。」と補正する。 （２）図面（第４ａ図および第４ｂ図）を補正された図
面（第４図）（内容に変更なし）のとおり補正する。 ８添付書類の目録 （１）補正された図面 （第４図）（内容に変更なし） １通 最大増殖率（％）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立して−ＣＮ
    基、−ＣＯＮＨ＿２基または−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ＾
    １およびＲ＾２のうち１つは−ＣＳＮＨ＿２基であって
    もよく、またＲ＾１がＣＮであるときＲ＾２は一般式▲
    数式、化学式、表等があります▼で示される基でありえ
    、 Ｒ＾３は水素原子、−ＣＨ＿３基または−ＯＨ基であり
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ独立
    して水素原子、−ＯＨ基、炭素数が１〜５のアルキル基
    、炭素数１〜５のアルコキシ基、 −ＮＨ＿２基、−ＣＨＯ基、ハロゲン原子、−ＮＯ＿２
    基または−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ＾４およびＲ＾５はい
    っしょになって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−基を表わしてもよ
    いが、ただし （ａ）Ｒ＾４およびＲ＾７がそれぞれ−ＯＨ基、Ｒ＾３
    、Ｒ＾５およびＲ＾６がそれぞれ水素原子およびＲ＾１
    およびＲ＾２のうちの１つが−ＣＮ基であるとき、Ｒ＾
    １およびＲ＾２のうち他の１つは−ＣＯＮＨ＿２ではな
    く、および （ｂ）Ｒ＾３およびＲ＾７がそれぞれ水素原子、Ｒ＾５
    が−ＯＨ基、およびＲ＾４およびＲ＾６がともに水素原
    子またはともに炭素数が１〜５のアルキル基であるとき
    、Ｒ＾１は−ＣＮ基でありＲ＾２はＣＮ基または一般式
    ▲数式、化学式、表等があります▼で示され る基である）で示される化合物またはその薬理学的に許
    容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。 ２　一般式（ I ）において、Ｒ＾１およびＲ＾２のう
    ち少なくとも１つが前記一般式（ I ）のフェニル基部
    分とシスにあるＣＮ基である一般式（ I ）で示される
    化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分と
    して含有する請求項１記載の医薬組成物。 ３　Ｒ＾４およびＲ＾５がヒドロキシル基、Ｒ＾６が水
    素原子またはヒドロキシル基およびＲ＾３およびＲ＾７
    が水素原子である一般式（ I ）で示される化合物また
    はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有す
    る請求項２記載の医薬組成物。 ４　３，５−ジヒドロキシベンジリデン−マロンニトリ
    ル、α−ヒドロキシ−（３，４，５−トリヒドロキシベ
    ンジリデン）−マロンニトリル、３−メトキシ−４，５
    −ジヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、α−シ
    アノ−３，４−ジヒドロキシシンナムチオアミド、α−
    シアノ−３，４−ジヒドロキシシンナムアミド、３，５
    −ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン−マロ
    ンニトリル、４−ホルミルベンジリデン−マロンニトリ
    ル、４−ヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、３
    ，４−メチレンジオキシ−６−ニトロベンジリデン−マ
    ロンニトリル、３，４−ジヒドロキシベンジリデン−マ
    ロンニトリル、３，４，５−トリヒドロキシベンジリデ
    ン−マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミノ−３，４
    −ジヒドロキシシンナミリデン−マロンニトリル、γ−
    シアノ−β−アミノ−３，４，５−トリヒドロキシシン
    ナミリデン−マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミノ
    −３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシシンナミリデン
    −マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミノ−３，４−
    ジヒドロキシ−５−ブロモシンナミリデン−マロンニト
    リルおよびγ−シアノ−β−アミノ−３−ヒドロキシ−
    ４−ニトロシンナミリデン−マロンニトリルからなる群
    より選ばれた少なくとも１種の化合物およびそれらの薬
    理学的に許容しうる塩からなる群より選ばれた少なくと
    も１種の化合物を有効成分として含有する請求項１記載
    の医薬組成物。 ５　３，５−ジヒドロキシベンジリデン−マロンニトリ
    ル、α−ヒドロキシ−３，４，５−トリヒドロキシベン
    ジリデン−マロンニトリル、３−メトキシ−４，５−ジ
    ヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、α−シアノ
    −３，４−ジヒドロキシシンナムチオアミド、４−ホル
    ミルベンジリデン−マロンニトリル、３，４−メチレン
    ジオキシ−６−ニトロベンジリデン−マロンニトリル、
    γ−シアノ−β−アミノ−３，４−ジヒドロキシシンナ
    ミリデン−マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミノ−
    ３，４，５−トリヒドロキシシンナミリデン−マロンニ
    トリル、γ−シアノ−β−アミノ−３，４−ジヒドロキ
    シ−５−メトキシシンナミリデン−マロンニトリル、γ
    −シアノ−β−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−ブ
    ロモシンナミリデン−マロンニトリルおよびγ−シアノ
    −β−アミノ−３−ヒドロキシ−４−ニトロシンナミリ
    デン−マロンニトリルからなる群より選ばれた少なくと
    も１種の前記一般式（ I ）で示される化合物およびそ
    れらの薬理学的に許容しうる塩からなる群より選ばれた
    少なくとも１種の化合物。 ６　それぞれの化合物に対応する置換ベンズアルデヒド
    とマロンニトリルとを極性有機溶媒中で適当な触媒の存
    在下で反応させることからなる３，５−ジヒドロキシベ
    ンジリデン−マロンニトリル、３−メトキシ−４，５−
    ジヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、３，４，
    ５−トリヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、３
    ，４−メチレンジオキシ−６−ニトロ−ベンジリデン−
    マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミノ−３，４−ジ
    ヒドロキシ−５−メトキシシンナミリデン−マロンニト
    リルおよびγ−シアノ−β−アミノ−３，４−ジヒドロ
    キシ−５−ブロモシンナミリデン−マロンニトリルの製
    法。 ７　トリアセチルガロイルクロライドとマロンニトリル
    とを非極性有機溶媒中でアミンの存在下で反応させるこ
    とおよびえられた生成物を加水分解することからなるα
    −ヒドロキシ−３，４，５−トリヒドロキシベンジリデ
    ン−マロンニトリルの製法。 ８　３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドとマロンニ
    トリルの二量体とを極性有機溶媒中で適当な触媒の存在
    下で反応させることからなるγ−シアノ−β−アミノ−
    ３，４−ジヒドロキシシンナミリデン−マロンニトリル
    、γ−シアノ−β−アミノ−３，４，５−トリヒドロキ
    シシンナミリデン−マロンニトリルおよびγ−シアノ−
    β−アミノ−３−ヒドロキシ−４−ニトロシンナミリデ
    ン−マロンニトリルの製法。 ９　３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドとシアノチ
    オアセトアミドとの適当な触媒の存在下で反応させるこ
    とからなるα−シアノ−３，４−ジヒドロキシシンナム
    チオアミドの製法。 １０　請求項１記載の一般式（ I ）で示される化合物
    またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含
    有する特異的なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
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