JPH02124889A - イミダゾピラゾール誘導体 - Google Patents

イミダゾピラゾール誘導体

Info

Publication number
JPH02124889A
JPH02124889A JP1191991A JP19199189A JPH02124889A JP H02124889 A JPH02124889 A JP H02124889A JP 1191991 A JP1191991 A JP 1191991A JP 19199189 A JP19199189 A JP 19199189A JP H02124889 A JPH02124889 A JP H02124889A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
heteroaryl
aryl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1191991A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0753730B2 (ja
Inventor
Atsusuke Terada
寺田　敦祐
Kazuyuki Wachi
和智　一之
Hachio Miyazawa
宮沢　八夫
Yoshio Iizuka
義夫 飯塚
Kazuo Hasegawa
和雄 長谷川
Keiichi Tabata
田端　敬一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of JPH02124889A publication Critical patent/JPH02124889A/ja
Publication of JPH0753730B2 publication Critical patent/JPH0753730B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
    • F16B17/00—Connecting constructional elements or machine parts by a part of or on one member entering a hole in the other and involving plastic deformation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮呈上■且里立団 本発明は後記−飲代（１）で表わされる鎮痛抗炎症作用
、抗潰瘍作用および抗アレルギー作用を示す医薬として
有用なイミダゾピラゾール誘導体に関する。
が　゛しよ′と　る 従来の鎮痛抗炎症剤は、臨床面で消化管潰瘍形成の副作
用があられれる点で問題を残している。
本発明者らは、むしろ潰瘍形成阻止作用を有する鎮痛抗
炎症剤の開発を目的として研究を進め、後記−飲代（１
）で表わされるイミダゾピラゾール誘導体が、かかる薬
理活性を具備することを見い出して、本発明を完成する
に至った。
本発明は一般式 を有する新規なイミダゾピラゾール誘導体又はその塩並
びにそれらを有効成分とする鎮痛抗炎症剤に関するもの
である。
上記式中、Ｒ１及びＲ１は同一または異なって水素原子
、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリール−ア
ルケニル基、ヘテロアリール−アルキル基、アリール基
、ヘテロアリール基、シアノ基またはハロゲン原子を示
し、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアルキ
ル基、アラルキル基またはアシル基を示し、Ｒ４および
Ｒ３は同一または異なって水素原子、置換基を有してい
てもよいアルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニ
ル基、アラルキル基、アリール−アルケニル基、ヘテロ
アリール−アルキル基、了り−ルまたはへテロアリール
基を示す、但し、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１
個は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基を
表わす。
前記−飲代（１）において、Ｒｒ　、　Ｒｚ　、　Ｒｓ
　、　ＲａまたはＲ３が「アルキル基」である場合、該
アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ　−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデ
シル、ノナデシル、ペンタコサニルのような炭素数１乃
至２５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基
をあげることができる。
Ｒ１、Ｒｚ　、Ｒｓ　、Ｒ４またはＲ２が「置換基を有
するアルキル基」である場合、該置換アルキル基として
はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、フルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２．
２．２−）リフルオロエチル、シアノメチル、カルボキ
シメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチ
ル、３−カルボキシプロピル、メトキシカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニ
ルエチル、３−メトキシカルボニルプロピルのような水
酸基、フッ素原子、シアノ基、カルボキシ基若しくは低
級アルコキシカルボニル基を置換基として有する炭素数
１乃至３個を有するアルキル基をあげることができる。
Ｒｒ　、Ｒｚ　、Ｒ−またはＲ２が「シクロアルキル基
」である場合、該シクロアルキル基としてはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような炭素数
３乃至６個を有するシクロアルキル基をあげることがで
きる。
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，またはＲ３が「低級アルケニル基」で
ある場合、該アルケニル基としてはアリル、２−ブテニ
ル、２−メチルアリルのような炭素数３乃至４個を有す
るアルケニル基をあげることができる。
Ｒｒ、Ｒｚ、Ｒ３，Ｒ４またはＲ３が「アラルキル基Ｊ
である場合、該アラルキル基としては芳香環に後述する
置換分を有していてもよいベンジル、フェネチル、３−
フェニルプロピル、１−ナフチルメチルのような炭素数
１乃至３個のアルキレン部分を有するアラルキル基をあ
げることができ、その芳香環の置換分としてはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基
、アセチル基、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチ
リルのような低級脂肪族アシル基若しくはベンゾイル、
ｏ　＋、　ｍ　＋、　　ｐ−トルオイル、ｏ　＋、　ｍ
−、ｐ−アニソイル、ｏ　＋、　ｍ　＋、　　ｐ　−ク
ロルベンゾイルのような芳香族アシル基等のアシル基、
カルボキシ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、シアノ基、水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個を
有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基、フェノ
キシ、ｏ＋、ｍ＋、ｐ−メチルフェノキシ、〇−ｍ　＋
、　　ｐ−メトキシフェノキシ、ｏ−、ｍ−ｐ−クロル
フェノキシのようなアリールオキシ基、ベンジルオキシ
、ｏ−、ｍ＋、ｐ−メチルベンジルオキシ、ｏ＋、ｍ−
、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ｏ−、ｍ＋、ｐ−フル
オロベンジルオキシ、フェネチルオキシのようなアラル
キルオキシ基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−
ブチリルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪
族アシルオキシ基若しくはベンゾイルオキシ、Ｏｍ−ｐ
−）ルオイルオキシ、Ｏ−、ｍ　＋、　　ｐ　−アニソ
イルオキシ、ｏ　−、ｍ−、ｐ−クロルベンゾイルオキ
シのような芳香族アシルオキシ基等のアシルオキシ基、
ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、
ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノのようなモノ若
しくはジ低級アルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルア
ミノのような低級脂肪族アシルアミノ基若しくはベンゾ
イルアミノ、ｏ−、ｍ−ｐ−）ルオイルアミノ、ｏ　−
、ｍ−＋　　ｐ−アニソイルアミノ、ｏ　−、ｍ−、ｐ
−クロルベンゾイルアミノのような芳香族アシルアミノ
基等のアシルアミノ基、トリフルオロメチル基またはフ
ッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子をあげることが
でき、これらの置換基は同一または組合わされて１乃至
３個置換されていてもよい。
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，またはＲ４が「アリール−アルケニル
基」である場合、該アリール−アルケニル基としては芳
香環に前記アラルキル基と同意義の置換分を１乃至３個
有していてもよいスチリル、シンナミル、３−（１−ナ
フチル）−２−プロペニルのような炭素数２乃至３個の
アルケニレン部分を有するアリール−アルケニル基をあ
げることができる。
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，またはＲ３が［ヘテロアリール−アル
キル基」である場合、該ヘテロアリール−アルキル基と
してはへテロ環に前記アラルキル基と同一の置換基を１
乃至２個有していてもよいフルフリル、２−　（２−フ
リル）エチル、２−テニル、２−（２−チエニル）エチ
ル、３−（２−チエニル）プロピル、２−イミダゾリル
メチル、２−チアゾリルメチル、２−オキサシリルメチ
ル、５−イソオキサシリルメチル、２−ピリジルメチル
、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、
３−（３−ピリジル）プロピル、３−インドリルメチル
のような窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を１乃至
３個含有する５若しくは６員単環または縮環ヘテロアリ
ール基を有し、炭素数１乃至３個のアルキレン部分を有
するヘテロアリール−アルキル基をあげることができる
。
ＲＩ＋　Ｒｚ、　Ｒ４またはＲ５が「アリール基」であ
る場合、該アリール基としては芳香環に前記アラルキル
基と同一の置換基を有していてもよいフェニル、ｌ−ナ
フチル、２−ナフチルのような炭素数６または１０のア
リール基をあげることができる。
ＲＩ　、Ｒｚ　、ＲａまたはＲ２が「ヘテロアリール基
」である場合、該へテロアリール基としてはへテロ環に
前記アラルキル基と同一の置換基を１乃至２個有してい
てもよいフリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル
、オキサシリル、イソオキサシリル、ピロリル、ピラゾ
リル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル
のような窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を１乃至
３個含有する５若しくは６員単環または縮環ヘテロアリ
ール基をあげることができる。
ＲＩまたはＲｔが「ハロゲン原子」である場合、該ハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素をあげることがで
きる。
Ｒ８が「アシル基」である場合、該アシル基としてはア
セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルの
ような炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシル基または
ベンゾイル、ｏ−、ｍ−ｐ−トルオイル、ｏ　−、ｍ　
＋、　　ｐ−アニソイル、ｏ−、ｍ−、ｐ−クロルベン
ゾイルのような芳香族アシル基をあげることができる。
前記−飲代（１）におけるさらに好適な置換基としては
、Ｒ３およびＲ２の一方が水素原子、メチル基またはエ
チル基であるときには、他方が置換基としてメチル基、
トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはメトキシ基を有していてもよいフェニル基、フ
リル基またはチエニル基であり、Ｒｓ、ＲａおよびＲＳ
が水素原子であるものをあげることができる。
本発明によって得られる前記−飲代（１）を有するイミ
ダゾピラゾール誘導体の具体的な化合物として、例えば
以下の表に記載する化合物をあげることができる。
−表一一」− Ｒ３ ＣＨｌ 化合物 Ｒ５ ｔ Ｒ１ Ｒ３ 化合物 ｚＨｓ −Ｐｒ −Ｐｒ −Ｂｕ ｈｃｃＨ。
Ｈ２Ｃ，、ＣＨ−ＣＩＩ ｔＨｓ 化合物 Ｒ１ Ｒ３ ＨＣＨ。
−ｃｕｔ−ｃｏ□Ｅｔ　　Ｈ Ｈ−ｃｏ、−ｃｏ□Ｅｔ −ＣＨｚ−ＣＯｔＥｔ　　　Ｈ −ＣＯ，Ｃ０ＺＨ＃ Ｈ〃 化合物 Ｒ１ Ｒ１ Ｒ２ ＣＨｚ＝ＣＨ−ＣＨｔ− ＣＩ。
化合物 ｔ Ｒ１ ｓ ［叫 旦 ２　　Ｓ Ｈ３ ［良 ｚｎｓ ＠′ 化合物 Ｒ。
ｔ Ｒ３ Ｒ。
化合物 Ｒ＋ ｔ ｓ 化合物 Ｒ１ Ｒ１ Ｒ２ ＣＨ３ Ｃし◎ ＣＨ。
化合物 Ｒ１ ｓ Ｈ ＣＩ。
ｚＨｓ −Ｐｒ −Ｐｒ ｕ 化合物 Ｒ８ Ｒ１ Ｒ３ Ｃ，Ｈ。
ＯＣＨ３ −Ｃｏ−（う ＣＨｌ。
ＣＨ。
ＣＨｚＣＯＪｔ −ＣＨｚＣＯｔＥｔ ＣＨ。
ＣＨｚＣＯｚＥｔ ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ３ 化合物 Ｒ。
Ｒ。
ｓ ＣＨ。
ＣＨ３ ＣＨｌ ＣＨｌ ＣＨ３ 化合物 Ｒ。
ＣＨユ ＣＨ３ Ｌ ＣＨ。
化合物 Ｒ３ Ｓ ＣＨ ＣＨ３ ＣＨ。
υ ＣＩ。
ＣＩ。
Ｊｓ 化合物 Ｒ３ Ｒ１ Ｒ３ ＣＨ。
ＣＩ。
ＣＨ。
化合物 Ｒ。
Ｒ７ ＣＨ。
化合物 Ｒ。
Ｒ５ Ｒ３ 化合物 ＣＨｚＣＨｚＣＯＪｔ ＨｇＣＮ ｎ−ＣａＨ＋ｔ トＣ啼Ｈ１啼 ｎ−Ｃ１゜Ｈ□ ｎ”ｃＩＩＨ！１ ｎ−ＣＩＪｚｔ ｎ−Ｃ＋ｓＨ３＋ ｒ”ｃＩ？Ｈ３ｓ 化合物 Ｒ３ Ｒ３ Ｒ３ ｎ−ＣｑＨ＋ｖ ＣＩ　ＩＨ！３ ｎ−Ｃ＋６Ｌ） 化合物 Ｒ３ Ｒ。
本発明による新規化合物（１）は以下に示す方法によっ
て合成することができる。
翌広用 （式中、Ｒ＋　、Ｒｔ　、Ｒ４およびＲ６たものと同意
義を表わす。） を有するイミダゾピラゾール誘導体は 一般式 は前述し （式中、Ｒ，およびＲ，は前述したものと同意義を表わ
す。） を有する化合物を塩基の存在下で 一般式 ％式％ （式中、Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｘ′
Ｃ＝Ｙ基はカルボニル基またはアセ／ タール基を示し、Ｒ４およびＲ２は前述したものと同意
義を表わす。） を有する化合物と反応させ（筆１至■）　、得られた化
合物（４） （式中、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒａ　、Ｒｓおよび＼Ｃ＝Ｙ
基は前述したものと同意義を表わす。）／ を酸性条件下で閉環することにより得られる（里１段１
）。
上記−飲代（３）を有する原料化合物における置換基Ｘ
としては、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのよう
な低級アルカンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシのようなアリ
ールスルホニルオキシ基を　ゝＣ＝Ｙ基のアセタール基
としてはジゝ／ メチルアセクール、ジエチルアセクールのようなジ低級
アルキルアセクール基をあげることができる。
この方法の星１ｆｉｌｌの反応を実施するにあたって、
溶媒としてはメチレンクロリド、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドなどが用いられる。塩基としては水素化ナ
トリウム、トリエチルアミンが好適に用いられる０反応
温度は１０°Ｃ乃至用いる溶媒の沸点付近で加熱して行
う。反応時間は反応温度などにより異なるが、通常、１
乃至１０時間である。反応終了後、反応混合物を水にあ
け、常法により処理し、必要に応じてカラムクロマトグ
ラフィーによって精製することができる。
第又段■の得られた化合物（４）の閉環反応は、反応に
関与しない有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類）中、ベンゼンスルホン酸、パ
ラトルエンスルホン酸のようなスルホン酸類、あるいは
塩酸、硫酸のような鉱酸等の酸の存在下、５分乃至２時
間室温付近乃至用いる溶媒の沸点付近で加熱して行なう
。
反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、アンモニアある
いは重炭酸ナトリウムにてアルカリ性とした後、有機溶
媒で抽出して常法によって処理することにより、目的化
合物（１ａ）を得るが、更に必要ならば、カラムクロマ
トグラフィー、再結晶法などによって精製することがで
きる。
また、中間体化合物（４）をＰＰＡ（ポリリン酸）と加
熱しても（ｌａ）を得ることができる。
製法（ロ） 前記（１ａ）のイミダゾピラゾール誘導体は一般式 （式中、Ｒ，およびＲｔ を表わす。） を有する化合物を 一般式 は前述したものと同意義 （式中、Ｒ４およびＲ１は前述したものと同意義を表わ
す。） を有する化合物と反応させ（第１段階）、得られた前記
化合物（４） を製法（１）の！＜２段里の反応と全く同じ条件で反応
し、精製することにより、目的化合物（１ａ）を得るこ
とができる。
この方法の星上段旧の反応を実施するにあたって、溶媒
としてはメタノール、エタノールのようなアルコール類
、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドなどが用いられる０反応温度は１０°Ｃ乃至用いられ
る溶媒の沸点付近で加熱して行う。反応時間は反応温度
などにより異なるが、通常、１乃至２０時間である。
反応終了後、反応混合物より溶媒を留去し、残留物を必
要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーによっ
て精製することができる。
１１皿 Ｒ１ （式中、Ｒｔ　、Ｒｚ　、Ｒ３、Ｒ４およびＲ３前述し
たものと同意義を表わす。） を有するイミダゾピラゾール誘導体は、−飲代 （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３，Ｒ，およびＲ２は前述した
ものと同意義を表わす。） を有する化合物を 一般式 ％式％（７） （式中、Ｚは前述したＸと同意義を表わし、Ｒ１は前述
したものと同意義を表わす。） を有する化合物と塩基の存在下で反応させることにより
得られる。
この方法を実施するにあたって、溶媒としてメチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素等のハロケン化炭化
水素ｉ、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドな
どが用いられる。反応温度は０°Ｃ乃至用いる溶媒の沸
点付近で行う。
反応時間は反応温度などにより異なるが、通常１乃至２
０時間である。使用される塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水
素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどが好
適な試剤としてあげることができる。
反応終了後、反応混合物を常法により処理し、前記−飲
代（１ｂ）を有する化合物を得るが、更に必要ならば、
カラムクロマトグラフィー、再結晶法などによって精製
することができる。
なお、出発原料の化合物（２）は高見沢らの方法（薬学
雑誌８４　、１１１３　（１９６４））に従って合成し
た。
生肌■処果 本発明のイミダゾピラゾール誘導体（１）およびその塩
は、薬理試験によりすぐれた鎮痛、抗炎症作用、抗潰瘍
作用および５−リポキシゲナーゼ阻害作用を示すことが
明らかとなった。次にそれらの鎮痛、抗炎症作用、およ
び急性毒性並びに抗潰瘍作用および５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用について例示する。
なお、薬理試験および毒性試験は次の方法によって行っ
た。薬物は、いずれも経口投与した。
坑淡１１日Ｗ二１（カラゲニン浮腫法）ウィスター（Ｗ
ｉｓｔａｒ）系ラットを用いてカラゲニン浮腫法により
試験した。（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ、　Ｅ、Ａ。
Ｒ１５ｌｅｙ、　Ｇ、Ｗ、Ｎｕｓｓ　：　Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、。
１４１　３６９　（１９６３）　）。浮腫抑制率（％）
を求めた。
試炎促作朋二又（逆受身アルサス反応）Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙラットを用い、１７時間絶食させ、背部
をバリカンにて除毛し、抗うットＩｇＧウサギ血清０．
１　ｍ　ｌ　／　５ｉｔｅを皮肉注射し、起炎させる。
２時間後、１％Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ　／生理食塩水を
個体あたり１ｍ４２尾静脈注射し、３０分後、炭酸ガス
死させ皮膚を剥離し前座の色素抽出を行った。
抽出は皮膚を細片とし抽出液５ｍｆで２日間室温抽出し
、遠心上清を分光光度計、吸収波長６０５ｎｍで測定し
た。対照群に対する薬物投与群の抑制率を求めた。なお
薬物は経口投与の場合、起炎直前に投与した。
■１作里 ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラットを用いて、ランダ
ル・セリット法により試験した。　（Ｌ、００Ｒａｎｄ
ａｌｌ＋Ｊ、Ｊ、５ｅｌｉｔｔｏ　：　Ａｒｃｈ、ｉｎ
ｔ、Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｄｙｎ、旦１．４０９（１９５
７）　）。
急性毒性 ｄｄｙ系雄性マウス（５週令）を用い、薬物を０．５％
ＣＭＣ溶液に懸濁して経口投与し、７日間観察を行った
。
胃液分泌抑制作用 ５ｈａｙ法〔Ｈ，５ｈａｙ　：　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ＋　５　璽、４３頁（１９４５年）］に基
づき、以下のように行った。
体重的１８０ｇのＳＤ系雌雄ラット一群５匹用いた。実
験前２４時間絶食させ、水は自由に摂取させた。エーテ
ル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮し。
０．５％カルボキシメチルセルロース液で懸濁した被検
化合物を十二指腸内に投与した。４時間後にラットを炭
酸ガスにて殺し、胃を摘出し胃液量を測定した。
さらに、胃液を０．０１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ
１，０まで滴定し、酸度を求め、１匹あたりの酸排出量
を計算した。
対照群に対する抑制率（Ｒ） Ｒ−（１−Ｂ／Ａ）　Ｘ　１００ Ａ：　対照群の胃酸排出！（μＥｑ／ｈ）Ｂ：　検体投
与群の胃酸排出量（μＥｑ／ｈを次式で算出した。
表３ ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 白血球の調製は５ｂａｒｒａの方法（Ｓｂａｒｒａ　Ａ
、　Ｊ。
ａｎｄ　Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ、　Ｍ、Ｌ、　：　Ｊ、Ｂ
ｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　２３Ｃ１３５５−１３６２（１
９５９）　）にて行なった。体重４００〜５００ｇの雄
性モルモット（ハートレー系）の腹腔内にて２％カゼイ
ン溶液を投与し、１４〜１６時間抜に腹腔より多形核白
血球を得た。
酵素の調製はＹｏｓｈｉｍｏｔｏらの方法（Ｙｏｓｈｉ
ｍｏｔｏ。
Ｔ、、　Ｆｕｒｕｋａｗａ、　Ｍ、、　Ｙａｍａｍｏｔ
ｏ、　Ｓ、、　Ｈｏｒｉｅ、　Ｔ、ａｎｄＷａｔａｎａ
ｂｅ−Ｋｏｈｎｏ＋　Ｓ、：　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、　（：ｏｍｍｕｎ。
１１６、６１２−６１８　（１９８３）　）にて行なっ
た。とり出した多形核白血球を１０％エチレングリコー
ルと１ｍＭ　ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ７，４）にＩ　Ｘ　１０’ｃｅｌｌｓ／　ｍ　Ｒ
になるように浮遊させた。
それを２ＱｋＨｚで３０秒間２回超音波処理後、１０、
ＯＯＯｘｇ　１０分間遠心分離し、上清を酵素画分とし
て一８０°Ｃにて保存した。
酵素のアッセイはＯｃｈ　ｉ　らの方法（Ｏｃｈｉ、　
Ｋ、ＩＹｏｓｈｉｍｏｔｏ＋　Ｔ、、　Ｙａｍａｍｏｔ
ｏ、　Ｓ、、　Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、　Ｋ。
ａｎｄ　Ｍｉｙａｍｏｔｏ、　Ｔ、　：　Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５８＋　５７５４−５７５８　（
１９８３）　）を一部改変して行なった。酵素反応液は
、２ｍＭ　ＣａＣｌ１２．１ｍＭグルクチオン、２ｎ＋
ＭＡＴＰ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’　−ｔｒｉｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ）、　１６ｇＭ　（”Ｃ）−アラキドン酸
（Ｑ、１６μＣｉ；５μｌエタノールに溶解）、試験化
合物（４μｆ　ＤＭＳＯに溶解）と酵素（蛋白量として
２００μｇ）を含有する５０ｍＭ！Ｊン酸緩衝液（ｐ）
１７．４　）で全量２００μ！とした。試験化合物と酵
素の前処理は３０°Ｃ１５分間行ない、アラキドン酸添
加後３０°Ｃ１３０分間反応させた。
次に５０μ２の０．２Ｎクエン酸を添加して反応を停止
させ、酢酸エチルにて反応生成物を抽出した。
抽出物は窒素気流下濃縮し薄層クロマトグラフィーを行
なった。展開溶媒はジエチルエーテル：石油エーテル：
酢酸＝８５：１５：０．１を用いた。
プレート上の５−ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒ
ａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ（５−１１ＥＴＥ）　画分をラ
ジオアクティブスキャナーにて同定し、放射活性を測定
した。試験化合物の阻害活性は、コントロールの５−Ｈ
ＥＴＥ生成に対する抑制率で求めた。
表４ 上記の薬理試験の結果からも明らかなように前記−飲代
（１）を有する化合物は、抗炎症作用、鎮痛作用、解熱
作用を有し、たとえば、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、腰痛症、肩関節周囲炎、頚肩腕症候群、上気道炎症
等の改善、治療剤として有用であり、しかも胃液分泌抑
制作用および潰瘍形成阻止作用、さらに５−リポキシゲ
ナーゼ狙害作用および抗アレルギー作用を有するもので
ある。
化合物（１）をかかる医薬として用いる場合、それ自身
あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射
剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤などの剤型で経口的に、また
は非経口的に安全に投与することができる。投与量は対
象疾患、症状、投与対象、投与方法などによっても異な
るが、たとえば成人に対して経口投与する場合、１回量
として０．０２５〜０．５ｇを１日１乃至３回投与する
のが好ましい。
次に実施例および製剤例をあげて本発明を更に具体的に
説明する。
実施例１ イミダゾ 〔 １，２−ｂ ピラゾール ３−アミノ−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピラ
ゾール（１，０ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５ｍＡ）（以下、ＤＭＦと略す）を水素化ナトリウム（
０，１５ｇ）　、ＤＭＦ　（１５ｍｊ２）の懸濁液に室
温、撹拌下、ゆっくり滴下し、１時間撹拌した後、２．
２−ジメトキシエチルブロマイド（１，０６ｇ）を室温
、撹拌下、滴下し、７０〜８０℃にて、３時間撹拌を行
なう。その反応混合物を酢酸エチルと水にて分配し、酢
酸エチル層を水、食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥、溶媒を留去して、目的中間体である３−
アミノ−２−ジメトキシエチル−５−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピラゾール（７００■）を油状物と
して得た。
その中間体（７００■）とポリリン酸（７，０ｇ）の混
合物を１００°Ｃにて３０分間、攪拌した後、反応物を
氷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムにて、中和した後、
酢酸エチルにて抽出する。その抽出液を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥、溶媒を留去し、目的物の粗結晶を得る。こ
の粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィーにて単離し、
酢酸エチルとへキサン混合液にて再結晶を行ない、６−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
（１，２−ｂ）ピラゾールの淡褐色針状晶０．３ｇを得
た。融点１３４〜１３５℃ 元素分析値：　　Ｃ＋ｔＨａＮＪｘとしてＣＨＮＦ 計算値：　　５７．３７　　３．２１　　１６．７３　
　２２．６９実測値：　　５７．８０　　３．３５　　
１６．７９　　２２．１４実施例１と同様にして以下の
化合物を合成した。
表５ 実施例６ ４−フルオロフェニル −ＩＨ−イミ ゾ １２−ｂ　ビーゾール ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピラソール
（２，０ｇ）　、ＤＭＦ　（１０ｍｊりを水素化ナトリ
ウム（０，３ｇ）　、ＤＭＦ　（２０ｍ１）の懸濁液に
室温、攪拌下、ゆっくり滴下し、１時間攪拌した後、２
．２−ジメトキシエチルブロマイド（２，１ｇ）を室温
、攪拌下、滴下し、８０〜９０°Ｃにて、３時間攪拌を
行なう。その反応混合物を酢酸エチルと水にて分配し、
酢酸エチル層を水、食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、溶媒を留去して、目的中間体である３−ア
ミノ−２−ジメトキシエチル−５−（４−フルオロフェ
ニル）ピラゾール（１，２ｇ）を油状物として得た。
その中間体（１，２ｇ）　、４Ｎ−ジオキサン塩酸（Ｉ
　Ｑｒｒｌ）とエタノール（５ｍｌ）の混合液を３０分
間、還流した後、混合物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルと炭酸水素ナトリウム水溶液にて分配し、酢酸エチ
ル層を食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を留去して目的物の粗結晶を得る。この粗結晶をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて単離し、酢酸エチルと
ヘキサンの混合液にて再結晶を行ない、６−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（１，２−ｂ）ピラゾ
ールの淡紫色針状晶０．５ｇを得た。融点２２５〜２２
７°Ｃ 元素分析値：　　ＣＩＩＨ１ｌＮ３ＦとしてＣＨＮＦ 計算値　６５．６７　　４．０１　　２０．８８　　９
．４４実測値　６５．９７　　４．２５　　２０．９９
　　９．２２実施例６と同様にして以下の化合物を合成
した。
−表一旦− 実施例 Ｒ１ 融点 （’Ｃ） ＣＨ３ 実施例 Ｒ。
融点 （°Ｃ） 実施例２０ −１１ざう」ξ１火 ５−　（２−チエニル）−３−アミノピラゾール（１，
０ｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍｊりの溶液を５５
％水素化ナトリウム（０，２６ｇ）、ＤＭＦ　（１５ｍ
ｊりの懸濁液中に室温、撹拌下ゆっくり滴下し、１時間
、撹拌後、２．２−ジメトキシエチルブロマイド（１，
３ｇ）を加え、５０〜６００°Ｃにて３時間反応した後
、酢酸エチルと水にて分配し、有機層を水洗、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製し、目的中間体０．９ｇを油状物
として得た。
中間体（０，９ｇ）、４Ｎ−ジオキサン塩酸（５ｍ２）
、エタノール（３ｍｊりの混合液を１０分間還流した後
、反応液を氷水中に注ぎ、アンモニア水にて塩基性とし
、酢酸エチルにて抽出、抽出液を食塩水にて洗浄、硫酸
マグネシウムにて乾燥。
溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行ない、無色針
状晶の目的物０．３５　ｇを得た。融点１９９〜２０３
°Ｃ 元素分析値’　　ＣＪＪｚＳとして ＣＨＮＳ 計算値　５７．１２　　３．７３　　２２．２１　　１
６．９４実測値　５７．０９　　３．６９　　２２．０
８　　１？、０５実施例２ ゾ −ｂ ビーゾール ４−メチル−５−（２−チエニル）−３−アミノピラゾ
ール（１，９ｇ）、ＤＭＦ　（１５ｍｊりの溶液を、５
５％水素化ナトリウム（０，５ｇ）、ＤＭＦ　（１０ｒ
ｎ！！、）の懸濁液中に、室温、撹拌下ゆっくり滴下し
、１時間撹拌後、２，２−ジメトキシエチルブロマイド
（２，０ｇ）を加え、６０〜７０°Ｃにて４時間反応し
た後、酢酸エチルと水にて分配し、有機層を水洗、硫酸
マグネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し、目的中間体０．４ｇを油
状物として得た。
中間体（０，４ｇ）、４Ｎ−ジオキサン塩酸（４ｍＩ！
、）、エタノール（１，５ｍ　ｌ　）の混合液を１０分
間還流した後、反応液を氷水中に注ぎ、アンモニア水に
て塩基性とし、酢酸エチルにて抽出、抽出液を食塩水に
て洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル
−ヘキサンで再結晶を行ない、淡褐色針状晶の目的物０
．１４　ｇを得た。
融点２０５〜２０８°Ｃ 元素分析値：　　Ｃ＋ｏＨＪｉＳとしてＣ）（ＮＳ 計算値　５９．０９　　４．４６　　２０．６７　　１
５．７７実測値　５９．１２　　４．４９　　２０．５
２　　１６．０６実施例２２ ６−２−フリル　−ＩＨ−イミ　ゾ　　１，２−　ｂピ
ラゾール ■ ５−（２−フリル） −３−アミノピラゾール （２，０ｇ）　、ＤＭＦ　（５ｍｊＨの溶液を、５５％
水素化ナトリウム（０，５９ｇ）、　　ＤＭＦ（１５ｍ
ｆｆｉ）の懸濁液中に、室温、撹拌下ゆっ（゛り滴下し
、１時間撹拌後、２．２−ジメトキシエチルブロマイド
（２，７ｇ）を加え、６０〜７０°Ｃにて４時間反応し
た後、酢酸エチルと水にて分配し、有機層を水洗、硫酸
マグネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し、目的中間体１．２ｇを油
状物として得た。
中間体（１，２ｇ）、４Ｎ−ジオキサン−塩酸（１０ｍ
／り　、エタノール（４ｍＪｌりの混合液を２０分間還
流した後、反応液を氷水中に注ぎ、アンモニア水にて塩
基性とし、酢酸エチルにて抽出、抽出液を食塩水にて洗
浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘ
キサンで再結晶を行ない、淡褐色針状晶の目的物０．４
４　ｇを得た。融点１８６〜１８８°Ｃ 元素分析値：　　Ｃ，Ｈ，Ｎ３０として計算値 実測値 ６２．４２ ６２．３６ ４．０７ ４．２３ ２４．２７ ２４．１４ 実施例２０乃至２２と同様にして、以下の化合物を合成
した。
表７ 実施例２６ ｚＨｓ ６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾ（１，２−ｂ）ピラゾール（８００■）、ＤＭＦ（
５ｍｌりを水素化ナトリウム（７ｆ）ｇ）、ＤＭＦ　（
１０ｍＡ）の懸濁液に室温、攪拌下、ゆっくり滴下し、
３０分間攪拌した後、臭化エチルを氷水冷却下、滴下し
た後、３０分間室温にて攪拌を行なう。その反応混合物
を酢酸エチルと水にて分配し、酢酸エチル層を水、食塩
水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去
し、シリカゲルクロマトグラフィーにて単離し、目的物
の油状物を得た。この油状物を４Ｎ−ジオキサン塩酸に
て、塩酸塩とし、アセトンとエーテルの混合液にて再結
晶し、１−エチル−６−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾ〔１゜２−ｂ〕ピラゾール−塩
酸塩の淡褐色プリズム状晶７５０ｍｇを得た。融点１３
５〜１４１°Ｃ元素分析値：　　ＣｒａＨｒｘＮｚＣＩ
ＩＦｚとしてＣＨＮ　　　Ｃｉ！、Ｆ 計算値：　５３．２６　４．１５　１３．３１　１１．
２３　１８．０５実測値：　　５３．１８　４．２１　
１３．３２　１１．２８　１８．００実施例２７ フーフエニルーＩＨ−イミ　ゾ　１２−ｂ　ピーゾール ３−アミノ−４−フェニルピラゾール（２，０ｇ）、Ｄ
ＭＦ　（１０ｍｊりの溶液を５５％水素化ナトリウム（
０，５５ｇ）　、ＤＭＦ　（２０ｍｆｆ１）の懸濁液中
に室温、撹拌下ゆっくり滴下し、１時間撹拌後、２．２
−ジメトキシエチルブロマイド（１，８ｍ　ｌ　）を加
え、６０〜７０°Ｃにて４時間反応した後、酢酸エチル
と水にて分配し、有機層を水洗、硫酸マグネシウムにて
乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、目的中間体０、４５　ｇを油状物として得
た。
中間体（０，４５ｇ）、４Ｎ−ジオキサン塩酸（５ｍｆ
ｆｉ）、エタノール（２ｍｆ）の混合液を３０分間還流
した後、反応液を氷水中に注ぎ、アンモニア水にて塩基
性とし、酢酸エチルにて抽出、抽出液を食塩水にて洗浄
、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキ
サンで再結晶を行ない、無色針状晶の目的物０．２ｇを
得た。融点２１２−２１４°Ｃ元素分析値：　　ＣＩＩ
Ｈ９Ｎ３としてＣＨＮ 計算値：　　７２，１１　　４．９５　　２２．９４実
測値：　　　７１，８６　　５．１８　　２２．８３実
施例２７と同様にして、 以下の化合物を合成 した。
表 Ｒ：ｌ 実施例 Ｒ。
融点 （°Ｃ） 実施例５ ３−アミノ−４−メチル−５−フェニルピラゾール（１
，０ｇ）、アセトニトリル（２５ｍｆ）の溶液に４−ク
ロロアセト酢酸エチルエステル（０，７８ｍ　ｌ　）を
加え、室温で４日間撹拌後、析出した結晶を濾去し、母
液を濃縮後、酢酸エチルと水にて分配し、有機層を水洗
、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製し、油状の目的物８０ｍ
ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ（ｔ　３）　、δ：１
．２０　（３）１．　ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　　２
．１５　（３Ｈ，ｓ）。
３．６０　（２ｔ（、ｓ）、　　４．１５　（２Ｌ　ｑ
、　Ｊ＝８．０）１ｚ）。
７．１５　（ＩＨ，ｓ）、　　７．２−７．８　（５Ｈ
，ｍ）実施例５２ ＣＨｚＣＯ２Ｅｔ ６−フェニル−ＩＨ−イミダゾ（１，２−ｂ）ピラゾー
ル（０，４ｇ）　、ＤＭＦ　（１０ｍｊりの溶液を、５
５％水素化ナトリウム（９６■）、ＤＭＦ（１０ｍｆ）
の懸濁液中に、室温、撹拌下ゆっくり滴下し、１時間撹
拌後、エチルブロモアセテート（０，２４ｍｊり　、Ｄ
ＭＦ　（１０ｍｊりを加え、室温にて３時間反応した後
、酢酸エチルと水にて分配し、有ｍ層を水洗、硫酸ナト
リウムにて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
を行ない、淡褐色板状晶の目的物０．３８　ｇを得た。
融点８５〜８７°Ｃ 元素分析値：　Ｃｌ５ＨＩＳＮ：１０□Ｈ 計算値　６６．９０　　５．６１ 実測値　６６．６１　　５．６６ として １５．６０ １５．７０ １１．８９ １２．０３ 実施例５２と同様にして、 以下の化合物を合成 実施例５７ 一イミ ゾ −ｂ ピラゾール ２−（４−メチルフェニル）−３−オキソブチロニトリ
ル（１，７ｇ）、エタノール（２０ｍｊり、２．２−ジ
ェトキシエチルヒドラジン（１，５ｇ）の混合液を７時
間、還流した後、その反応液中に４Ｎ−ジオキサン塩酸
（３０ｍＩ！、）を加え、３０分間還流し、反応液を冷
却、エーテルを加えると結晶が析出する。この結晶を濾
取してから酢酸エチルと希アンモニア水で分液し、有機
層を水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒留去、残渣
を酢酸エチルとヘキサンの混液で再結晶を行ない、無色
鱗片状晶の目的物１．５ｇを得た。（物性は実施例３５
化合物に一致）　融点２３１〜２３３°Ｃ元素分析値：
　ＣＩＪ１３Ｎ：ｌとしてＨ 計算値：　　７３．９１　　６．２０ 実測値：　　７４．２１　　６．４７ １９．８９ ２０．０２ 実施例５７と同様にして、 以下の化合物を合成 実施例６２ イ ン １．２−　ｂ ピーゾール・ ２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−
３−オキソブチロニトリル（２，５ｇ）、エタノール（
２０ｍｆ）および２．２−ジェトキシエチルヒドラジン
（１，４ｇ）の混合液を２時間還流した後、その反応液
中に４Ｎ−ジオキサン塩酸（２０ｍｌを加え、３０分間
還流し、反応液を冷却、酢酸エチルを加えると結晶が析
出する。この結晶を濾取し、エタノールより再結晶を行
ない淡褐色板状晶の目的物を塩酸塩として１．４ｇを得
た。融点１８０〜１９０°Ｃ 元素分析値’　　Ｃ＋ＪｔＪ４ＣＩ！、とじてＣＨＮ　
　　　　　ＣＩ！。
計算値：　　５７．９５　　５．２７　　２２．５３実
測値：　　５７．８８　　５．３０　　２２．４９１４
．２６ １４．２０ 製剤例１」鑓月り 実施例３４化合物　　　　　　　　５０ｍｇトウモロコ
シ澱粉　　　　　　　　４０ｍｇ乳　　　　糖　　　　
　　　　　　　　　　１０５■Ｉ−ＩＰＣ（日本曹達製
造）　　　　　　　４ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　１■計２００ｍｇ 上記の処方のものを通常の製剤操作により、錠２００■
の錠剤とした。
錠剤２（カプセル剤） 実施例４化合物 トウモロコシ澱粉 乳　　　　糖 ステアリン酸マグネシウム １００　　■ ７０　　■ １６８、３　ｍｇ １．７■ 計３４０．０■ 上記処方の粉末を混合し、２０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末３４０■を２号ゼラチンカプセルに入れ
、カプセル剤とした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なって水素
    原子、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリール
    −アルケニル基、ヘテロアリール−アルキル基、アリー
    ル基、ヘテロアリール基、シアノ基またはハロゲン原子
    を示し、Ｒ＿３は水素原子、置換基を有していてもよい
    アルキル基、アラルキル基またはアシル基を示し、Ｒ＿
    ４およびＲ＿５は同一または異なって水素原子、置換基
    を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、低
    級アルケニル基、アラルキル基、アリール−アルケニル
    基、ヘテロアリール−アルキル基、アリール基またはヘ
    テロアリール基を示す。但し、Ｒ＿１およびＲ＿２のう
    ちの少なくとも１個は、水素原子または低級アルキル基
    以外の上記の基を表わす。〕を有するイミダゾピラゾー
    ル誘導体又はその塩。 （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なって水素
    原子、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリール
    −アルケニル基、ヘテロアリール−アルキル基、アリー
    ル基、ヘテロアリール基、シアノ基またはハロゲン原子
    を示す、但し、Ｒ＿１およびＲ＿２のうちの少なくとも
    １個は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基
    を表わす。〕を有する化合物を 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なって水素
    原子、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリール
    −アルケニル基、ヘテロアリール−アルキル基、アリー
    ル基またはヘテロアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子
    、低級アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスル
    ホニルオキシ基を示し、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼基はカルボニル基またはアセタール基を示す。〕 を有する化合物と塩基の存在下で反応させ、得られる化
    合物を酸性条件下で処理することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５は前述し
    たものと同意義を示す。 を有するイミダゾピラゾール誘導体の製造法（３）一般
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なって水素
    原子、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリール
    −アルケニル基、ヘテロアリール−アルキル基、アリー
    ル基、ヘテロアリール基、シアノ基またはハロゲン原子
    を示す、但し、Ｒ＿１およびＲ＿２のうちの少なくとも
    １個は、水素原子または低級アルキル基以外の上記の基
    を表わす。〕を有する化合物を 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なって水素
    原子、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリール
    −アルケニル基、ヘテロアリール−アルキル基、アリー
    ル基またはヘテロアリール基を示し、▲数式、化学式、
    表等があります▼基はカルボニル基またはアセタール基
    を示す。〕 を有する化合物と反応させ、得られる化合物を酸性条件
    下で処理することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
    は前述したものと同意義を示す。〕 を有するイミダゾピラゾール誘導体の製造法。 （４）請求項（１）に記載のイミダゾピラゾール誘導体
    又はその塩を有効成分とする鎮痛抗炎症剤。
JP1191991A 1988-07-26 1989-07-25 イミダゾピラゾール誘導体 Expired - Lifetime JPH0753730B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18613288 1988-07-26
JP63-186132 1988-07-26

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP28509294A Division JP2778921B2 (ja) 1994-11-18 1994-11-18 イミダゾピラゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02124889A true JPH02124889A (ja) 1990-05-14
JPH0753730B2 JPH0753730B2 (ja) 1995-06-07

Family

ID=16182931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1191991A Expired - Lifetime JPH0753730B2 (ja) 1988-07-26 1989-07-25 イミダゾピラゾール誘導体

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0353047B1 (ja)
JP (1) JPH0753730B2 (ja)
KR (1) KR940009785B1 (ja)
CN (2) CN1032207C (ja)
AT (1) ATE112569T1 (ja)
CA (1) CA1340444C (ja)
DE (1) DE68918651T2 (ja)
DK (1) DK369289A (ja)
ES (1) ES2065992T3 (ja)
FI (1) FI91871C (ja)
HK (1) HK1005732A1 (ja)
IE (1) IE68940B1 (ja)
NO (1) NO171639C (ja)
ZA (1) ZA895670B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06287188A (ja) * 1991-09-09 1994-10-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規複素環誘導体
JP2012530072A (ja) * 2009-06-15 2012-11-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脾臓チロシンキナーゼ（ｓｙｋ）の小分子阻害薬

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10019714A1 (de) * 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
CN101671336B (zh) * 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
WO2013110590A1 (de) * 2012-01-25 2013-08-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylimidazopyrazole und ihre verwendung

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6035732A (ja) * 1983-08-08 1985-02-23 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−感光材料
JPS62501035A (ja) * 1984-10-19 1987-04-23 イ−ストマン コダツク カンパニ− 写真用カラーカップラー、写真要素及び色素像形成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2116971B (en) * 1982-03-16 1985-03-27 Erba Farmitalia Substituted 1h-pyrazolo (1 5-a) pyrimidines and process for their preparation
JPS6296940A (ja) * 1985-10-24 1987-05-06 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6035732A (ja) * 1983-08-08 1985-02-23 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−感光材料
JPS62501035A (ja) * 1984-10-19 1987-04-23 イ−ストマン コダツク カンパニ− 写真用カラーカップラー、写真要素及び色素像形成方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06287188A (ja) * 1991-09-09 1994-10-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規複素環誘導体
JP2012530072A (ja) * 2009-06-15 2012-11-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脾臓チロシンキナーゼ（ｓｙｋ）の小分子阻害薬

Also Published As

Publication number Publication date
NO893039D0 (no) 1989-07-26
FI91871B (fi) 1994-05-13
ATE112569T1 (de) 1994-10-15
HK1005732A1 (en) 1999-01-22
NO171639B (no) 1993-01-04
NO171639C (no) 1993-04-14
CA1340444C (en) 1999-03-16
ZA895670B (en) 1991-03-27
FI91871C (fi) 1994-08-25
DE68918651D1 (de) 1994-11-10
DK369289D0 (da) 1989-07-26
NO893039L (no) 1990-01-29
FI893570A (fi) 1990-01-27
FI893570A0 (fi) 1989-07-26
ES2065992T3 (es) 1995-03-01
EP0353047A2 (en) 1990-01-31
CN1034333C (zh) 1997-03-26
JPH0753730B2 (ja) 1995-06-07
EP0353047B1 (en) 1994-10-05
CN1032207C (zh) 1996-07-03
IE892428L (en) 1990-01-26
KR900001701A (ko) 1990-02-27
CN1094049A (zh) 1994-10-26
IE68940B1 (en) 1996-07-24
DK369289A (da) 1990-01-27
DE68918651T2 (de) 1995-05-24
CN1040196A (zh) 1990-03-07
KR940009785B1 (ko) 1994-10-17
EP0353047A3 (en) 1991-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4882342A (en) 5-alkylbenzimidazoles, method of use and pharmaceutical compositions
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
DK152050B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolopyridiner
KR20130041115A (ko) 복소 고리 화합물 및 p27Kip1 분해 저해제
NZ207516A (en) Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions
WO2019031472A1 (ja) 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
HU193348B (en) Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity
Girgis et al. Novel synthesis of [1]-benzothiepino [5, 4-b] pyridine-3-carbonitriles and their anti-inflammatory properties
JP2778921B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
JPWO2019031471A1 (ja) 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤
JPH02124889A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
IE54816B1 (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
WO2019031470A1 (ja) 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
RU1777601C (ru) Способ получени производных тиоурацила или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4187303A (en) Thiazine derivatives
JP2726999B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
IE46187B1 (en) Anti-inflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
JPS60501207A (ja) 化合物
JP3244699B2 (ja) チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを含む薬剤
AU732722B2 (en) 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
IE51799B1 (en) 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepines and salts thereof,a process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing these compounds
SK695188A3 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent