JPH0211568A

JPH0211568A - ２―ピリジル酢酸誘導体

Info

Publication number: JPH0211568A
Application number: JP16072988A
Authority: JP
Inventors: Mitsuto Okitsu; 光人興津
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1988-06-30
Filing date: 1988-06-30
Publication date: 1990-01-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式Ｈ）ＮＨ−Ｒ” 〔式中、Ｒ′は炭素数８〜１５のアルアルキル基または
基−（ｃＨｔ）、　−Ａ　（式中、ｎはＯ〜３の整数、
Ａはベンゾシクロブチル基、インダニル基またはテトラ
ヒドロナフチル基を示す）を示し、ＲＺは水素原子また
は炭素数１〜５のアルキル基を示す〕で表わされる２−
ピリジル酢酸誘導体に関する。

前記一般式（１）を有する２−ピリジル酢酸誘導体およ
びその薬理学上許容される酸付加塩は消化性潰瘍の攻撃
因子の抑制効果および防御因子の増強効果を有し、且つ
低毒性であるので消化性潰瘍の治療剤として有用な新規
化合物である。

〔従来の技術〕

消化性潰瘍の病因は攻撃因子と防御因子との不均衡で論
じられているが、組織の砥抗性を増加させる因子につい
てはいまだ不明な点が多い。従って“酸のないところに
潰瘍はない”という言葉は、いまだ格言として生き続け
ており、消化性潰瘍の治療目標は、依然として胃酸のコ
ントロールに向けられているのが現状である。

抗コリン作動薬、例えばアトロピン等の薬剤は胃を無酸
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してはあまり有効とはいえないので
ある。

前記したように、攻撃因子（胃酸分泌）を抑制する薬物
だけでは潰瘍治療に充分な効果を望めないのである。従
って、現状は攻撃因子の抑制策と再発予防のための胃粘
膜保護薬が、それぞれ、症状に応じて潰瘍治療薬として
選ばれている。かかる両方の作用を有すると云われてい
る化合物も、いくつか提案されているが、未だに臨床の
場において十分な治癒効果を示したものはなく、胃粘膜
保護作用を主とするものであった。

〔発明が解決しようとする課題〕

前述の如く、攻撃因子の抑制及び胃粘膜保護の両件用が
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。

従って、本発明者らはこれら活性面、毒性面を主眼とし
た薬剤の開発を企画、検討した結果、これらの活性がよ
くバランスし、しかも弱毒性の新規な化合物である本発
明の２〜ルビリジル酸誘導体を得ることに成功し、本発
明を完成するに至ったのである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表わされる新規化合物
２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される
酸付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に胃粘膜保護作用を有
し、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治療に用いることが
できる有用な物質である。

本発明の前記一般式（１）で表わされる化合物は、例え
ば以下の様にして合成することができる。

即ち、一般式（Ｉｔ）（式中Ｒ１は上に定義した通り）で表わされる２−ビリ
ジル酢酸エステルに、有機溶媒中にて、塩基の存在下に
一７８°Ｃ〜０℃の温度で二硫化炭素を作用させる。反
応は数分から数十分で完結する。

反応完結後、沃化メチルを加え、数時間撹拌することに
より一般式（ＩＩＩ） −ＣＨ５（式中、Ｒ１は上に定義した通りである）を有する付加
体を得ることができる。

前記反応に用いることができる溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたは
ジオキサンなどのエーテル系、例えばベンゼン、トルエ
ンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系またはジメ
チルスルホキシドなどが挙げられる。一方、前記反応に
用いられる塩基としては、アルキルリチウム試薬、ナト
リウムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムア
ルコラード、カリウムアルコラード、金属ナトリウムな
どを使用するのが好ましい。

前記反応に使用される塩基の量には特に制限はなく、例
えば前記化合物（ｎ）に対し１〜１．２当量で十分であ
る。

このようにして得られる一般式（ＩＩ［）を有する付加
体は一般に用いられる精製方法、例えばクロマトグラフ
ィー、再結晶または蒸留により精製することができる。

次に、前記化合物（ｌＩ［）に水、水と有機溶媒または
有機溶媒中一般式（■）Ｒ”　−ＮＨｚ　　　　　　　　（ＩＶ）（式中、Ｒ２
は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を示す）で
表わされるアンモニアまたはアミン類を１０〜３０時間
反応せしめることにより本発明の化合物を得ることがで
きる。この反応に用いられる溶媒は反応に関与しないも
のであれば特に制限はなく、例えば、水、アルコール系
溶媒、塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系
溶媒または酢酸エステル系溶媒を使用するのが好ましい
。

反応終了後、所望化合物は、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。

本発明に従って前記２−ピリジル酢酸誘導体の酸付加塩
を製造するのに使用される酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸、酢酸
、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酒石酸、グルコン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸があげることができる。

本発明に従った２−ピリジル酢酸誘導体の別の合成法と
しては、前記の一般式（ｎ）を有する化合物を有機溶媒
にとかし、０℃以下の温度で塩基で処理する。かかる有
機溶媒としてはエーテル系溶媒または芳香族炭化水素系
溶媒を使用するのが好ましい。また前記反応に用いられ
る塩基の使用量には特に限定はないが、好ましくは前記
一般式（ＩＩ）の化合物に対し１．０〜１．２当量で使
用する。

かかる塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムアル
コキシド、カリウムアルコキシド、ナトリウムアミドま
たは金属ナトリウムなどを用いるのが好ましい。

次いで上記反応液に一般式（Ｖ）Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’　　　　　　（Ｖ）（式中、Ｒ３は炭素数１〜５の低級アルキル基を示す）
で表わされるイソチオシアネートを加えることにより一
般式（Ｉａ）（式中、Ｒ１およびＲ３は上に定義した通りである）で
表わされる本発明化合物を得ることができる。このよう
にして得られた化合物（Ｉａ）は、また、前述の如き精
製法を用いて精製することも出来るし、前述の如く医薬
として適当な酸と処理して酸付加塩とすることも出来る
。

本発明に従った前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な２
−ピリジル酢酸誘導体は、それ自体投与してもよいが、
公知の製剤手法を利用して各種の剤形にすることができ
る。例えば、経口的に投与する場合には、通常、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などで、又非経
口的投与の場合には注射剤、虫刺等として製剤化される
。いずれの場合にも、製剤上常用される公知の液体もし
くは固体の稀釈剤もしくは担体と混合して種々の形状の
製剤にすることができる。

このような稀釈剤もしくは担体の例としては、例えばポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カ
ルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリ
セリン、マンニトール、シロップなどを例示することが
できる。

本発明の消化性潰瘍治療剤は、一般式（１）で表わされ
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。

本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種種の要因
、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、剤
形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常、成
人１日当り薬５０〜２．０００　ｍｇ、好ましくは１０
０〜１．０００■の範囲を例示することができる。

ス」１舅以下、実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明をこれら実施例に限定されるものでないこと
はいうまでもない。

本発明の前記一般式（１）を有す化合物は以下に示す２
通りの方法で合成した。一般式（Ｉ［［）を経由する方
法をＢ法、また直接一般式（ＩＩ）にイソチオシアネー
トを作用させて本発明化合物（Ｉａ）得る方法をＡ法と
した。

１、　　　　人　　■　の人第１表に示す式（Ｉｆ）で表わされる中間化合物１〜３
を以下のようにして合成した。得られた化合物の物性を
第１表に示す。

塩酸塩１３．２６　ｇ　（６９，１２ミリモル）を加え
、室温下、３時間撹拌した。

次に、反応混合液を濃縮した後、水を加えて、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を留去して得た残渣を、蒸留
、カラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により、
精製し、標記化合物を１１．４０　ｇ得た。

以下の中間化合物隘２及び患３も上記と同様の方法で得
た。

阻２：フェニルプロピル　２−ピリジルアセテート嵐３：２−インダニル　　２−ピリジルアセテート２−ピリジル酢酸塩酸塩１０．００　ｇ　（５７，６０
ミル）、フェネチルアルコール７．０４　ｇ　（５７，
６０ミル）をピリジン２０−および塩化メチレン８の混
合溶媒に溶解させ、これに１−エチル−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイリモリモ〇− ミド以下余日 ■、　　・　人　０人第２表に示す化合物隘１〜３を以下のようにして合成し
た。得られた化合物の物性を第２表に示す。

乾燥テトラヒドロフラン３０−にフェネチル２−ピリジ
ルアセテート３．００　ｇ　（１２，４３ミリモル）を
溶解させ、これに窒素気流下、−７８℃にて、１．１当
世のｎ−フ゛チルリチウムヘキサンを容液または、ナト
リウムアミドを加えた。１５〜３０分間、同温度で撹拌
した後、メチルイソチオシアネート１．００　ｇ　（１
３，ロアミリモル）を加えた。室温にて、２時間撹拌し
たのち、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、
抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得たｌを、クロロホルム：ｎ−ヘキ
サンから再結晶して、標記化合物３．６８　ｇを得た。

北ｊＪ１（Ｌ上乾燥テトラヒドロフラン３０−に３−フェニルプロピル
２−ピリジルアセテート３．００　ｇ　（１１，７５ミ
リモル）を溶解させ、これに、窒素気流下、−７８℃に
て、１．１当量のｎ−フ゛チルリチウムヘキサン溶液を
加えた。同温度にて、１５分間撹拌したのち、二硫化炭
素０．９０　ｇ　（１２，３４ミリモル）を加え、さら
に工５分後にヨウ化メチル１．７５　ｇ　（１２，３４
ミリモル）を加えた。２時間撹拌したのち、反応温度を
室温に上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、反
応混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、３−フェニルプロピル２−（メチルチオ）チ
オカルボニル−２−（２−ピリジル）アセテートを得た
゛。

これをジオキサン３０−に？容解させ、アンモニアガス
を約２０分間注入した。５時間、室温にて撹拌したのち
、溶媒を留去して得た残渣に水を加え、クロロホルムで
抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。

溶媒を留去して得た残渣を塩酸塩とし、これをクロロホ
ルム：ｎ−へキサンから再結晶して標記化合物１．７３
ｇを得た。

以下余白ＭＪＥｌｑ医実施例　　　　　　　　　　　　　９５乳糖　　　　　
　２５結晶セルロース　　　　　　　　　１０トウモロコシデ
ンプン　　　　　　１００上記成分を公知の方法に準じ
て製剤とした。

本発明化合物の薬理効果について以下の試験を行なった
。結果は第３表に示す通りである。

している損傷の長さを計測し、−匹当たりの胃粘膜損傷
の長さの合計を潰瘍係数（Ｉｅｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘ）
（龍）として対照群と比較し、下式によって抑制率を算
出し、ついで、この抑制率を投与量（■／ｋｇ）に対し
て片対数グラフにプロットして、ＥＤ、。

値を求めた。被験薬はいずれも０．５％カルボキシメチ
ルセルロース（ＣＭ　Ｃ）溶液または少量のＴｗｅｅｎ
　８０と生理食塩液でＱｉし、０．５　ｍｌ／　１００
ｇ　・体重の容量で、塩酸エタノール溶液投与３０分前
に経口投与した。

体ｍ２００−２４０ｇのスプラーグードウリイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食
して使用した。このラットに１５０ミリモル塩酸を含む
６０％エタノール溶液を０．５ａＺ／１００ｇ・体重の
容量で経口投与し、−時間後にエーテル麻酔下に胃を摘
出した。胃内にｌＱｍｌの２％ホルマリン溶液を注入し
、さらに２％ホルマリン溶液中に約１５分間浸し、胃内
外壁を固定した。天竜に沿って切開し、１０倍の実体顕
微鏡下、腺胃部に発生スプラーグードウリイ−（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラット（２００−２５
０ｇ）を２４時間絶食後（但し、水の摂取は自由）、ウ
レタン１．２５　ｇ　／　ｋ＋ｒｌ！！腔内投与により
麻酔して使用した。尚、実験中は１００ワツトの電球お
よび熱板を用いて体温を３７℃に保持した。

頚部を正中切開して、気道確保のため気管カニユーレを
挿入した後、食道を結紮した。次に腹部を正中切開し、
胃および十二指腸を露出した後、前胃部に小切開を加え
、ポリエチレンカテーテルを挿入して結紮固定した。一
方、十二指腸起始部にも小切開を加え、そこからもう１
本のカテーテルを胃内に挿入し、血管を避けて、幽門輪
を結紮して固定した。この２本のカテーテルを用いて胃
内を生理食塩液で定流量潅流（１ｙｄ　／　ｗｉｎ）　
シた。

胃酸分泌は胃から流出してくる潅流液を５０ｍ１！のビ
ーカーに受け、ビーカー内のｐＨを７．０に保つように
１００ｍＭ　ＮａＯＨを自動滴下し、ｐＨスタット法に
より連続測定した（手招産業、Ｃｏｍｔｉｔｅ−８）。

尚、ビーカー内の生理食塩液は、１００％０□で通気し
、３７°Ｃに保温した。

生理食塩液に溶解したヒスタミン・２塩酸塩（５■／ｋ
ｇ／ｈｒ）を予め尾静脈に挿入しておいたカテーテルよ
り２．２ｄ／ｈｒの注入速度で持続注入した。刺激酸分
泌が安定した後（９０−１２０分）、０．５％ＣＭＣま
たは少量のＴｗｅｅｎ　８０と生理食塩液で懸濁した被
験薬３０＃／ｋｇを０．２　ｍｌ／　１００　ｇの容量
で十二指腸内に投与した。胃酸分泌の抑制率は以下の弐
で計算した。

統計処理はｐａｉｒｅｄ　５ｔｕｄｅｎｔ　を検定を用
い、１群４匹で行い、危険率５％未満を統計的に有意と
みなした。

３、　ストレス　　に　　る体重２４０〜２６０ｇのスプラーグードウリイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙ）系譜性ラットを２４時間絶食
して使用した。

被験薬を経口投与３Ｑｍｉｎ後に、ラットを拘束ケージ
に入れ、２３℃に保たれた水槽中に胸部剣状突起まで垂
直に浸し、ストレス負荷した。Ｓｈｒ後にエーテル麻酔
下、胃を摘出し、２％ホルマリン液１０ｍ１を胃内に注入、さらに２％ホ
ルマリン液中に約１５分間浸し、天竜部に沿って胃を開
き、腺胃部に発生している粘膜損傷部の長さを実体顕微
鏡下（ｘｌＯ）で測定、−匹当たりの総和（、）をＬｅ
ｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘとして対照群と比較し７、塩酸エ
タノール潰瘍に対する作用と同様の式により抑制率を算
出した。

玉−皇一血毒性は一群５匹の５〜６週令のｄｄＹ系雄性マウスを用
い試験化合物を０．５％ＣＭＣ懸濁液として経口投与し
、その毒性（最小致死ｉ（ＭＬＤ））を求めた。

】工」Ｌ−麦０．２２．０１１．７

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ′は炭素数８〜１５のアルアルキル基または
基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ（式中、ｎは０〜３の整数、
Ａはベンゾシクロブチル基、インダニル基またはテトラ
ヒドロナフチル基を示す）を示し、Ｒ＾２は水素原子ま
たは炭素数１〜５のアルキル基を示す〕で表される２−
ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学的に許容される酸
付加塩。