JPH01501710A - 酸素含有複素環式生成物の合成方法およびその生成物 - Google Patents
酸素含有複素環式生成物の合成方法およびその生成物Info
- Publication number
- JPH01501710A JPH01501710A JP63501747A JP50174788A JPH01501710A JP H01501710 A JPH01501710 A JP H01501710A JP 63501747 A JP63501747 A JP 63501747A JP 50174788 A JP50174788 A JP 50174788A JP H01501710 A JPH01501710 A JP H01501710A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- alkyl
- substituted
- tables
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
酸素含有複素環式生成物の合成方法およびその生成物
本発明は陸軍省によって与えられた米国政府の契約に基づく仕事を進行させる間
に発明されたものである(DAMD−/πj−C−に0//)、米国政府は本特
許の権利を保有することができる。
本発明は有機化学の分野に属している。よシ詳しく言えば1本発明は酸素を含む
複素環式有機化合物の合成方法およびこの方法によって形成された材料に関する
ものである。或一つの利用法において1本方法は抗マラリア剤のキングハオス(
qinghaost+ ) (アルテミシニン(artemimimln )
)および種々の類似体(analog )を製造するために使用される。
2背景の参考文献
本号法の一つの重要な段階は酸素官能性を導くビニルシランのオゾン分解(oz
onolymim )である、ビニルシランのオゾン分解に係わって、アルファ
ーヒドロ、キシペルオキシアルデヒドを導くことができる参考文献はゾヨージ・
ブチ(G*orgm Buebl )等の文献、すなわちジャーナル・オツ・デ
・アメリカン・ケミカル・ソ5oc1sty ) %$1 / 004に、 l
IEコタ≠頁(Iり71)である、この参考文献は上記反応を説明しているが、
その反応の背景とは異なる背景で説明してhる。もう一つの参考文献は、アール
・アイルランド(R,Ir@1and)であって、これはシリル化(シリレーシ
ミン)に関するものである。
もう一つの局面によれば1本発明は反応剤として不飽和の二環式ケトンを使用す
る。このような材料およびそれらの材料の規程かを造シ上げる方法に関する参考
文献は、ダプリュ・クラーク・ステイル(W、C1arkStill ) 、
合成(Sy!Ith@mim ) 、第7号、第≠j3頁〜第弘よ≠頁(lり7
6):タグチ・カズオ等、シャーナル・オプ・デ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアテイ(Jourrs*1 of the Am+er1can Chemi
cal 5oc1*ty)。
第2j巻、第73i3’l 〜1IE73tllli(/973):spxびイ
ー・ダブリュ・ワーンホツフ(E、W、Warnhoff )IIl、/ヤーナ
ル・オツ・オーガニック・7ンセシスコ664c頁〜第コロ69頁(lり67)
を包含している。
本発明にとって興味のあるその他の技術は抗マラリア剤O天然製品、キングハオ
スに関するものである。
抗マラリア剤のキングハオスは、中国において遅くとも紀元前ltr年以来、植
物の生の産物の形で使用されてきた。最近の20年間にわたって、この材料に著
しい関心がもたれるようKなシ、それによってこの材料の構造は次のように表わ
されることがわかった。
これの現代の化学名はアルテミシニンである。
アルテミシニン構造中の炭素には上記のような番号が付けられている。この共通
した塁を有する化合物の中で個々の位置を指示するときには、可能な場合にはr
つでも、この番号を付けた系を基にする1例えば。
本発明が、陣」炭素および「6」炭素が別のやシ方で適当に番号が付けられてい
る種々の橋の長さ構造を有する材料を含むとと−ができるという事実に関係なく
、ペルオキシド・ブリッジによって橋渡しされている炭素原子は常に「≠」炭素
およびrtJ炭素と識別される8本生成物の或ものはセコ類似体(*@eo a
nalog )であシ。
すなわちアルテミシニンの中にみられる/、2.3.4を一環構造はこのような
化合物の中で閉じていない、しかしながら、アルテミシニンの番号付けはこれら
のセコ類似体についてもやはシ使用される。
アルテミシニンおよびその誘導体に関する参考文献は、サイアンス(5cien
ce ) 、第22r巻、第1O≠り頁、(/りざ、?>にダニエル・エル・ク
レイマン(Daniel L、 Klayman )が記載した19♂!年j月
37日付けの論文;およびチャイニーズ・メディカル・ジャーナル(Chln*
ss Medical Journal ) 、第22巻。
第72号、第♂/1頁(lり7!P)に記載された論文を包含している。ウェイ
−シアン・ズー(Wei−8h&n7、box )著、ピュア・アンド・アプラ
イド・ケミストリー (Pur@and Applied Chemistry
) 、第5g(5)巻、第ざ17頁、(/りf4):およびジー・シュミット
(c。
Sehmld )等著、ジャーナル・オツ・ザ・アメリカン・の文献にアルテミ
シニンの2つの合成法が報告されている。これらの合成法のいずれもオゾン分解
を使用していない。
アルテミシニンに関する興味は、この材料およびその類似体(放射能で標識を付
けた類似体を包含する)の効果的で能率的な合成方法に対する要求を促してきた
。本発明はこの要求を満足させるものである。
発明の陳述
複数個の環酸素(りングオキシグン)を有する多環化合物の新しい合成方法がこ
こに発見された。この方法は所望の多環材料を生成するビニルシランのオゾン分
解を含んでいる。
或−りの実施態様において1本方法は下記の一般式■で表わされるアルテミシニ
ンのようなポリオキサ四環式化合物(polyoxa tetraeyelie
compound )の製造をめざしている。
一般式!
鳥口
ばれたへテロ原子のブリッジでありaPL、はメチレン(−CH2−)単位、あ
るいは置換基をもつか、またはもたない2個または3個の炭素原子の長い連鎖で
あシ得る有機ブリッジで6 D : R2は7本の共有結合であるか。
あるいは置換基をもつか、またはもたない1〜5個の炭素原子の長い連鎖のメチ
レン単位であシ得る有機プリツノであシ;R3は置換基をもつか、tたはもたな
い1〜3個の炭素連鎖のメチレン単位であシ得る有機ブリッジであシ:R4は水
素あるいは置換基をもつか、tたはもたないアルキル基であり ; R5および
R6は一つになってカルがニル酸素となるか、あるいはR5は水素。
アルキル基または置換されたアルキル基であシ得る一方、R6は水素、ヒドロキ
シル、アルキルエーテル、カルぎン酸エステル、カーがネート、カルバメート、
アミド、または尿素であシ、そしてR1゜は水素、あるいは置換基をもつか、ま
たはもたないアルキル基またはアリール基である。
一般式lで表わされる四環式化合物を製造するために使用するとき1本発明の合
成方法は、下記の一般式■で表わされるビニルシラン化合物、にオゾン分解を施
すことを含んでいる。
一般式■
一般式■の中で、R1ないしR6およびXは一般式Iのポリオキサ四環式化合物
について定義されたものと同じであシ、そしてR7’ ”8およびR9は低級ヒ
ドロカルビル(hydroearbyl )基から独立して選ばれる。
或一つの限定された局面において、不発明は下記のビニルシランのオゾン分解に
よるアルテミシニンの合成方法を提供するものである。
本発明方法はまた。よシ複雑な親化合物の活性を実質的に保持するアルテミシニ
ンのセコ類似体を製造するためにも利用できる。これらの類似体は下記の一般式
誼で示される構造を有する。
一般弐■
一般弐■の中で 11およびR2は互に独立して、水素。
メチル基または約12個以下の炭素原子を含む、α位が置換されていない有機部
分であって、RとRとを合わせた全体の大きさは約20個の炭素の大きさ以下の
大きさであシ:R6は水素、アルキル、tたは置換されたアルキルであると同時
にR′は水素、ヒドロキシル。
アルキルエーテル、カルメン酸エステル、カーキネート、カルバメート、アミド
または尿素であるか、あるいはR6およびR7は一体となってカルがニル散票を
形成し;R8およびR9は互に独立して、水素、アルキル。
または置換されたアルキルであるか、あるhはR8およびR9は一体となって有
機環を形成しニーrt、、てHl 0およびHl 1は互に独立して水素または
有機基である。
これらのセコ材料は、ビニルシラ/のオゾン分解と。
カルがニル(アルデヒドまたはケトン)の生成を伴う。
酸で触媒作用を与えるヒドロペルオキシド化合物の縮合とを含む前述の方法によ
って製造することができる。
この方法は、
1、下記の一般式■で表わされるビニルシランにオゾン分解を受けさせて、下記
の一般式Vで表わされるヒドロ(ルオキシドを生成させ、そして一般式V 一般
式V
b、酸触媒の存在下で式Vのヒドロペルオキシドと下記の一般弐■で表わされる
カルがニルとを反応させて、所望のセコ類似体を生成させること一般弐■
を含んでいる。
さらに別の実施態様において、ビニルシラン自体は。
そのアルファ位の両方にエノール化できない橋頭部分を有する。下記の一般式■
で衣わされる二環式架橋ケトンから誘導された。下記の一般式■で表わされる架
橋した(二環式)材料である。
一般式■ 一般式■
これらの式の中で1mはOtたけlのいずれかの整数であシ;nは0./、2.
3または≠のいずれかの整数であシ;そして様々な8はそれぞれ水素、アルキル
および置換されたアルキルから独立して選ばれる。
このビニルシランはそのオレフィン結合のオゾン分解による開裂を受けて、一群
の独特なカルゴキシル/カルメニル置換ビニルシ2ノの一員を生じ、そしてこの
−員は、酸素含有環構造を閉じる最後のオゾン分解/酸性化段階の前に順次随意
に広範囲の反応を受けることができる。この変型方法は数個の少ない段階によっ
て所望のアルテミシニン類似体および同様なものを生成させることができる。そ
の方法は、別の方法では容易に得ることができないアルテミシニン類似体を生成
させることができる。本方法はまた、rlJ、r≠」。
rjJ 、 rl、Jおよび「7」中心(これらの位置はアルテミシニンにおい
て定義したとおシである)の立体化学の制御を可能にすることを特徴としている
。
本発明のこの実施態様は、その中間体を、下記の一般式■で表わされるアルテミ
シニン類似体の四環式化合物を最終生成物として生ずるようにアルキル化または
連鎖の延長技術によって保護し、かつ改質できるという付加的な多用性を提供す
る。
(以下余白)
一般式■
この式の中で、XおよびYはともにカルビニル酸素に等しくなることができるか
、あるいは水素でわシ得ると同時に、Yは水素、ヒドロキシル、iたはアルキル
エーテル;カル1!Py酸エステル;カー〆ネート、カルバメート、アミrおよ
び尿素から選ばれ;mはOまたはlであl)、 ntriO,/、 2.3また
は≠でhb、pは0./またはコであって、toグラスpの和は0./またはコ
に等しく、そして各Rは互に独立して水素。
低級アルキル基または置換された低級アルキル基である。
その他の観点によれば1本発明は前述の酸素で置換された生成物を組み入れた抗
マラリア性の薬剤組成物を提供するものである。
図面中。
第1図はアルテミシニン類似体の総合的な合成法を示すフローダイヤグラムでs
b、
第2図はアルテミシニンの総合的な合成法を示すフローダイヤグラムであシ。
第3図、第μ図および第5図はそれぞれアルテミシニン類似体に至るルートを示
すフローダイヤグラムであシ。
第を図はセコ化合物を製造するためのフローダイヤグラムであシ。
第7図はセコ化合物中に置換基を導入するための70−ダイヤグ2ムであシ。
第r図および第り図はそれぞれ、エノール化できない橋頭を有するビニル7ラン
を使用してアルテミシニン類似体を製造するためのフローダイヤグラムである。
好ましい実施態様の説明
本発明によれば、ポリオキサアルテミシニ7類似体化合物はビニルシランのオゾ
ン分解によって製造される。これらのフルテミシニン類似体化合物は、オゾン分
解を受ける個々の物質によって、一般式!で表わされる四環式化合物、一般式m
で表わされるセコ類似体または一般式■で表わされる橋頭位が置換された類似体
でアシ得る。これらの一般式ばかシでなく、一般式■および■〜■の中の種々の
XおよびRによって表わされる基を定義するに当っては、これらの基を「置換す
る(サツステイテエーテイlグ: submtttutlng)J可能性が関係
してくる。この置換可能性(posmibl・5ubst口uting )の範
囲は下記のような機能的な用語で表わすことができる。置換基として採用できる
置換基は1本発明の化合物中に存在するとき、その化合物の製造を実質的に妨げ
ないか、あるいはその化合物の後続の反応を実質的に妨げない化学基、化学構造
または化学的部分である。したがって、適当な置換基は置換基を導入した後に与
えられた様々な反応条件1例えばオゾン分解および酸性化において実質的に不活
性である基を包含している。適当な基はまた。所望の部分を反復して生ずるよう
にそれらの基をさらす条件下で予想どおシに反応する基を包含している。
これらの採用できる置換基は2時々’ ”1− R2または同様な基が1個また
は2個以上のR*置換基を包含するものとして記載されるようなR”と示される
。R*は前記の機能的な定義に従うあらゆる置換基であり得る。
一般的なR”基はメチル基、エチル基、イソプロビル基。
n−ffkM、t−ブチル基、シクロヘキシル基を包含するヘキシル基、デシル
基、ヘキサデシル基、エイコシル基および同様な基のような、7〜20個の炭素
原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を包含する飽和脂肪族基を包含して
いる。R*はまた。一般に7〜20個の芳香族炭化水素を有する芳香族基1例え
ばキノリン、ピリジン、フェニル、ナフチルのようなアリール、およびペノジル
、フェニルエチルおよび同様なもののような1合計約20個以下の炭素原子を有
するアラルキル、およびキシリル、エチルフェニルおよび同様なもののような9
合計約20個以下の炭素原子を有するアルカリールを含むことができる。オゾン
分解反応中にアミド、スルホネート、カルざニル、カルがキクル、アルコール、
エステル、エーテル、スルホンアミド、カルバメート、ホスフェート、カー〆ネ
ート、スルフィド、スルフヒドリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ、ニトロ
ソ、アミノ、イミノ、オキシイミノ、h”、β位が置換されていない上記各基の
変形された基、および同様な基が存在する場合に、オゾン分解がオレフィン性の
炭素−炭素二重結合を攻撃して、それを酸化しながら開裂できることを条件とし
て。
またこれらの官能基の多くが総合的な反応系列の間で攻撃を受け、したがってそ
れらの官能基を適切に保護する必要性が生じ得ることを条件として、R”置寅基
の前記種々の炭化水素構造はそれ自体、前記のオレフィン性不飽和を含むことが
できる。ついで、上記の官能基は、後の或段階において望むままに上記の保W!
iを解くことができる。
一般式■の中で。
R1は「7」炭素原子と「12」炭素原子とを結合する有機の共有結合ブリッジ
(organic eoval@nt bridge )である、R,ブリッジ
は BTk置換基をもつか、またはもたないメチレン(−0M2−)単位、ある
いは2個または3個の炭素原子を有する長いアルキレン連鎖(−CH2−CH7
−または−ca2−cH2−ca2− )であシ得る。R1が置換されていると
き、その置換基は水素と入れ替る。好ましくは。
R1はコ個以下の低級アルキルR*置換基を伴った%/〜2個の炭素原子のフル
キレ7基である。有機基の大きさを限定するものとして使用されるときの「低級
」という用語は、7〜70個の炭素を意味している。よシ好ましくはR1は1個
の炭素を有するアルキレン基、特に低級アルキル置換基1例えばメチル基を伴っ
た1個の炭素のアルキレン基である。
R2ブリッジは、「l」炭素と「7」炭素との間でR*置換基をもつか、または
もたない、これらの2個の炭素間の共有単結合わるいは1個ないしょ11!の炭
素原子の長いアルキレン連鎖、すなわち−(CH2)n=、−5−でありiる。
より好ましいR2基は、O−2個のアルキル置換基を有する3〜J″個の炭素原
子の長いアルキレンプリツゾである。
R5はr/J炭素と「≠」炭素との間の、7〜3個の炭素原子からなる長いアル
キレン連鎖である。「弘」炭素に隣接している。R5連鎖の炭素原子は、この札
が2個または3個の炭素原子の長さをもつときに、1個または2個のC基で置換
されていてもよい、R3を置換するための好ましいR*基は低級アルキル基であ
る。好ましいR5基は1個または2個の炭素原子の長さのフルキレン基であシ、
2個の炭素原子の長さを有するアルキレン基が最も好ましい。
R4は水素、メチル基またはrで置換されたメチル基である。メチル基および低
級アルキル基で置換されたメチル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。
R5およびR6は共に、 r/2J炭素位置に結合したカルメニル酸素であシ得
る。その代シに、R6が水素、ヒドロキシル基、アルキル−好ましくは低級アル
キル−エーテル基、ヒドロキシル基と式HOOC−CH,またはHOOC−G1
2R”で表わされるカルボン酸(すなわち酢酸または置換された酢酸)とによっ
て形成されたエステル基。
炭酸基、カルバミン酸基、アミド基または尿素基である一方、R5が水素、メチ
ル基またはR″−置換メチル基であシ得る。カルゲニル基が好ましい、R6がヒ
ドロキシル基、水素であるとき、メチル基および低級アルキル置換メチル基が好
ましいR5基である。
”1(I
最も好ましいXは一〇−である。
式lの4リオキサ四環式化合物を製造する原料のビニル72ンは一般式■で表わ
される。一般式■の中で。
R1ないしR4およびxti、一般式lを参照して前に述べた意味を有し、R5
およびR6はカルがニル水素であである。この適用にとって典型的なヒドロカル
ビル基は低級アルキル基、了り−ル基、アルカリール基およびアラルキル基であ
る。これらの3個のRを選ぶに当っては、一般にそのRのうちの2個または3個
はメチル基である。典型的なシリル基はトリメチルシリル基。
t−ブチルツメチルシリル基およびフェニルジメチルシリル基を包含している。
式■のビニルシランがオゾン分解を受けるときには。
一時的な第一級オシニドおよびジオキセタン中間体。
が生成する。
弐■のセコ類似体化合物の中で 11およびR2は。
R1およびRを合わせた大きさが前に触れた約20個の炭素の大きさ以下である
ことを条件として、水素。
メチル基および約72個以下の炭素原子を含む、アルファ位が置換されていない
有機部分から独立して選ばれる。これらの部分はアルファ位では置換されていな
いが、その他の場所では置換され得る。典型的な81基およびR基はアルキル基
:アルケニル基のような不飽和基、ヘキシル基および同様な基;ヒドロキシ置換
アルキル基:ベンジル基のようなアリール基;弗素化。
スルホン化または燐酸化したアルキル基および同様な基を包含している。単純な
低級アルキル基が好ましい。
R6およびR7は式■の中のR5およびR6について述べたものの中から選ばれ
る。R8およびR9は水素、低級アルキル基または置換された低級アルキル基で
あって、3〜g個の炭素のようなシクロアルキレン環にr/J炭素と「7」炭素
を連結させるアルキレ/連鎖にさらに結合させることができる。R8およびR′
に関する好ましい配置は、置換基をもつか、またはもたない六員のシクロアルキ
レン環にR8およびR9を結合させる配置である。
B10およびR11は水素、低級アルキル基および置換された低級アルキル基か
ら独立して選ばれる。セコ類似体の疎水性/親水性を変えられることが屡々魅力
的になる。これらの位置にあるアルキル基は親水性を減少させるとともに疎水性
を増大させる。カルがン酸基またはスルホン酸基のようなイオン基でそれ自体が
置換されているアルキル置換基は親水性を増大する。好ましい実施態様において
、R10は低級アルキル基、殊にメチル基でアシ、そしてR11は水素である。
一般式■のビニルシランはセコ類似体の製造中オゾン分解を受ける。このシラン
の中で、R、RおよびR5は式■の中のR,、R,およびR7のようなヒドロカ
ルビル基である。オシ/分解は一般式Vで表わされるシロキシ−ヒドロペルオキ
シドを生ずる。一般式Vの中で 15ないしR5およびR8ないしR” Fi前
述の意味を有する。
セコ化合物の製造において、一般式■のカルメニル化合物はヒドロペルオキシド
と反応する。RおよびR2は一般式mを参照して定義したとおシであシ、したが
ってカルがニルはケトンおよびアルデヒドを包含している。
第三の実施態様においては1式■の橋頭ケトンについて本発明のオゾン分解方法
が使用されて1式■の四環式アルテミシニノ類似体が生成する。
一般式■によって定義された橋頭ケトンの中で1mは0またはlのいずれかの整
数でらシ;nはO1/、2.3または≠のいずれかの整数であシ:そして種々の
Rはそれぞれ水素、アルキル基および置換されたアルキル基から独立して選ばれ
る。
好ましくはnは1または2または3である。様々なRが水素、低級アルキル基お
よび置換された低級アルキル基から選ばれた材料も好ましい。m個のメチレン基
の中のRのうちの高々1gjAtたけ2個、およびm個のメチレン基の中のRの
うちの高々1個が水素以外のものである材料が特に好ましい。
橋頭ケトンは下記の一般式Xrによってよシ詳しく示され、この式の中でm、
nおよびRは前に述べたとお一般弐〜C
一般式■およびX「に包含される材料の数種は公知である(nがlであシ1mが
lであシ、そしてすべての8が水素である材料;nが2であシ1mがlであシ、
そしてすべてのRが水素である材料;nが3であシ。
mがlであシ、そしてすべてのRが水素である材料;およびnが2であり1mが
lでアシ、そしてメチル基である7個のRcl 以外のすべてのRが水素である
材料を開示している、前記のステイル(5till )の文献を参照)。
一般式!およびI”で表わされる橋頭ケトン材料は次のようにして製造できる
Re置換基の両方が水素であるとき、上記材料は適当なエナミンのシクロジアル
キル化(シクロシアルキレ−ジョン: cyclodialkylation)
によって製造できる。ピロリシンエナミンは、商業的な環状ケトンからの製造が
十分文献に説明されている周知の材料の一群であり、この理由から好ましいもの
である。典型的な反応において、シクロヘキサノンはシクロヘキセンアミンに転
化され、ついでこのシクロヘキセンアミンは/μmジクロルットーコーエンと反
応して、下記の反応式lに示されるような二環式ケト反応式l
ジアルキル化反応剤とエナミンとの反応は効果的なアルキル化条件の下で遂行さ
れる。これらの条件は無水の状態;ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、tたけ同様なもののような中性の反応溶媒;不活性なガスキャラf(gas
cap )によるような反応容器から酸素をいっせいに排除することを含んでい
る。この反応は一般に、アミンまたはそれと同様なもの1例えばトリアルキルア
ミンのような塩基を添加することによシ、また。アルカリ金属沃化物のようなハ
ロゲン化物のアルキル化促進剤を存在させることによって促進される。この方法
においては、はぼ等モル量のジアルキル化反応剤とエナミンが使用される。実施
例1jにおいては(前記の)ステイル(5till )の文献から採用した代表
的な製造法が提供される。
橋頭ケトンが水素以外にR1置換基をもつ場合には。
それらを(前記)タグチ(Tagt+chi )等および(前記)ワーンホツフ
(Warnhoff )等が述べた方法を使用して製造することができる。タグ
チ(Taguchi )等の方法では、橋頭の一つにカルボン酸官能性を含む飽
和橋頭ケトンが製造される。そのカルボキシル基は必要とする他のRe置換基の
結合点として使用できる。ワーンホツ7 (Warnhoff )等の著作は飽
和二環式ケトンの両方の橋頭炭素にカルがキシル置換基と八ツ置換基を導入する
方法を開示している。これらの基も、やはシ、所望とする他のR1基の結合のた
めの活性座席として役立つことができる。適当な変形方法によって、所望のオレ
フィン結合を二環式構造中に導入することができる。
式■の二環式橋頭ケトンは式■のビニルシランに転化される。シリル官能性の中
の3個のR8置換基は前に定義したような低級ヒドロカルビル基から独立して選
ばれる。ビニルシランはまた次の一般式■9によって表わすことができる。
一般式■1
このビニルシランを混合したカルダニル/エステルのオゾン形成で処理するとき
には1式■のオレフィン性二重結合(架橋ビニルシランの代シに)の特異なオゾ
ン分解型開裂によって下記の式X*で表わされるビニル7ランが生ずる。
一般式X”
R1はエステル化する保護基である。
式■のビニルシランは用途の多い中間体である。カルメニル基を含む腕はウィッ
チヒ反応(Wlttigr・action )のような通例の連鎖延長技術を使
用して延長することができる。これは下記の単位を導き。
この単位の中で、Rは水素、アルキル基または置換されたフルキル基であシ、そ
してpfラスmが2以下の値であることを条件として、pFio〜コの整数であ
る。
示される構造を有する。
これらの連鎖の延長によって生じた生成物は保護を解いてオゾン分解と酸性化を
受けさせ、それによって所望の四環式構造を形成させることができる。別法とし
て、アセタール基またはケタール基のようなカルざニル基を保護した後、これら
の材料を誘導してそれらの構造を変化させるとともに、その他の極めて多くの!
換/ぐターフを生じさせることができる。もう一つの変形方法においては、酸官
能性およびカルメニル官能性t−(エステル化および転化によってそれぞれアセ
タールまたはケタールにするような方法によって)保護し、ついでその生成物を
アルキル化してRF基を付加するとともに保護を解めで、下記の一般KXII”
で示される生成物を生成させることができる。
一般式XA*
この式の中で BF基は低級アルキル基または置換された低級アルキル基である
。
これらのあらゆるビニルシランの脱保匪(deproteetion)オゾン分
解および酸性化は所望の四環式化合物を生成する。これらの四環式化合物は一般
式■(または下記の一般式■”)によって構造が定義される。
一般式■”
本発明方法は所望のアルテミシニン類似体を形成させるためにオゾン分解反応を
使用する。この反応は液体の反応媒体中、低温で遂行される。オゾンは極めて反
応性に富むので、オゾンとビニル727分子の別の部分との副反応を避けるため
に低温で使用するのが有利である。この低い温度は約/!℃という高い温度から
、−1ooctたけそれよシも低くてもよい1反応溶媒の凝固点に等しい低い温
度まで変化できる。ドライアイス/アセトン浴温度(−7♂℃)において優れた
結果が得られ、そして好ましい温度範囲は−lo。
℃〜約−2j℃であって、最も好ましい温度は一り0℃〜−♂O℃の範囲にある
。
この反応において使用される反応溶媒は反応性の高いオゾンとの混和性を保証す
るように選ばれる。一般に、直鎖状および環状の両エーテルとも爆発の危険を生
ずるペルオキシドに転化されるおそれがあるので。
これらのエーテルは避けなければならない、使用される溶媒は極性の有機溶媒、
好ましくはメタノール、エタノール、グロノ4ノール、エチレングリコールおよ
びプロビレングリコールのような低級アルコールニア七トンおよびメチル−エチ
ルケトンのような低級ケトン;および酢酸エチルのような液体エステルである。
これらの溶媒のうち、低級アルコール、特にメタノールが好ましい。
反応は反応媒体中でビニルシランを混合し、ついでオゾンを加えることによって
遂行される。過剰な量を避けるように、好ましくはオ、シンの量を制御する。存
在fるビニルク2/の量を基にして、オシ/のit/、 23当量以下に制限す
るときに満足な結果が得られ、存在するビニル7ランの量を基にして約0.7
j〜約/、 23当量のオゾン量が好ましい。これよシも少量のオゾンを使用す
ることもできるが、それから生ずる収率は低下するので、好ましくない。
反応は非常に早く、遅くてもλ、3分で完了する。
/j秒〜約l!分の範囲で時折優れた結果が得られる。
この反応期間を制限するのが有利である。
その後2反応生成物は酸で処理される。最終的な生成物が橋頭で置換されていな
い四環式化合物である場合、その生成物はジオキセタンを含んでお#)、このオ
キセタンは遊離してから処理する。これは、真空によって溶媒をストリッピング
して除去するか、あるいは分解反応の可能性をできるだけ小さくする他の同様な
方法によって遂行することができる。セコ材料または橋頭が置換されている四環
式化合物の場合には中間体を遊離しないで酸性化を遂行することができる。
オゾン分解反応生成物または遊離されたジオキセタンは酸で処理して、これらの
一時的な中間体の転位を起こさせ、それKよって所望の生成物である四環式化合
物またはセコ類似体を生成させる。この反応は非水性液体の反応相中で遂行する
ことができ、その液体としてはクロロホルムおよび同様なもののような710炭
化水素が好ましい、使用される酸は、約!〜約0. /のpKaによって示され
るような少なくとも中程度の強さを有するものでなければならず、有機酸または
無機酸であシ得る。所望ならば、酸の混合物を使用することができる。典型的な
酸は酢酸;トリクロル酢酸、トリフルオル酢酸等のような置換された酢酸、およ
びアルキルスルホン酸等のようなその他の強い有機酸を包含している。ハロゲン
化水素酸、例えばHCI 、 HBr等。
HCl0.等のような八日酸素酸、硫酸2よび燐酸および同様な酸のような鉱酸
も同様に使用できるが、それらが望ましくない副反応を引き起こさなhように、
使用前に吟味しなければならな匹。
転位反応は単に醗によって触媒作用を受けるので。
原則として微量の酸しか必要としないが、それよシも多量の酸を使用するのが好
ましくなシ得る。実際上。
最もよいアプローチは1反応の進行を監視し、そして必要に応じた酸を加えて、
相応な反応速度を生じさせるとともに、それを維持することである。詳しく言え
ば。
添加される酸の量は一般に、存在する生成物の量を基にして少なくとも約l当量
にある。著しく過剰な量は必要でないけれども、使用することができ、そして酸
の好ましい量は、存在する生成物の量を基にして約l。
〜約IO当量、特に約l〜約2当量である。この反応は高い温度を必要としない
。その反応は室温において一晩で完了する。この反応はまた。f1!用される酸
と溶媒の系によって、よシ早くあるいはよシ遅く完了するようにその進行を制御
することができる。所望ならば。
また、高い温度が許容できないほど収率を低下させないことが確認されれば、そ
の高い温度を使用することができる。約−100〜約+jO℃の温度を使用する
ことができ、約−20〜約+30Cの温度が好ましく、そして約θ〜約+20℃
の温度がよシ好ましい、予想されるように、時間は温度と逆の関係にわシ、l〜
約2≠時間の時間が使用される。
酸で触媒作用を与える転位によって生ずる生成物はクロマトグラフィー技術およ
び同様な技術を使用して仕上げ、かつ精製することができる。
「12」置換基がカルがニル酸素以外のものである生成物を得るためには、第!
図に示した方法を使用することができる。その図で示したように、カルがニルは
。
エム−エム・リュウ(M、−m Liu )等がアクタ・キム・シリカ(Aet
a ChimSiniea ) 、第37巻、第12り頁(lり7り)K報告し
たような水素化硼素ナトリウムを使用することによLffi元に対して敏感なペ
ルオキシ基に悪影響を与えずに、還元することができる。この還元はカルボニル
をラクトールに転化する。ラクトールのヒドロキシル基は適当な酸無水物または
酸ハライドまたは活性エステルとの反応によってエステル基に転化することがで
きる。これらの反応剤の典型的な例は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水マレイ
ン酸およびそれらの置換された類似体、アルカノイルクロリドおよび同様な化合
物を包含している。この反応はエーテルまたはハロ炭化水素(例えばジクロルメ
タン)のような中性溶媒中、約θ℃〜N温の適度の温度で約0、3−7時間かけ
て遂行される。アルコールをBF、のようなルイス酸の存在下でメタノールまた
はエーテルの残部に相当するR”−CH2−OHアルコールと接触させるような
方法によっても、上記エーテルを形成させることができる。 BF、はエーテレ
ート(・th*rat・)の形で与えられ、そしてアルコールと錯体を形成して
、−10℃〜室温におh ′cO,j −7時間エーテルの形成を達成する。加
えられたアルコールは優れた溶媒である。アルコールをクロル蟻酸アルキルのよ
うな有機クロル蟻酸エステルと反応させるような方法で上記アルコールから炭酸
エステルを形成させることができる。これもやはシ、エステルの形成に使用した
ような中性溶媒中。
−10℃〜室温において0. j −7時間かけて遂行される。これらの生成物
はすべて通例の有機物の仕上方法を使用して回収することができる。
全般的なプロセス
所望のアルテミシニン類似体を提供するために、オゾン分解反応を全般的な合成
体系の中に組み入れる。
第1図に説明された図式は、公知のスルホキシドl(ウィリアム・アール・ラッ
クs−(WilliamR,Roumh)およびアラン・イー・ウオルツ(Al
an E、 Walts ) 。
ジャーナル・オツ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ(J、 Amer
、 Cheffl、 Soc、 ) / 01p巻、第72/頁(lりざ弘)に
記載された方法によシ、R(ト)−ブレボンから得られる)から出発するアルテ
ミシニンl♂(キングハオス)および/3−デスメチルアルテミシニン13の立
体選択的な(5ter@o*el@ctlv@)全合成法を示す図式である。公
知のプロミドλによってlから誘導されたジアニオン(dlanion )の処
理は、ジアステレオマーのスルホキシド3の混合物を提供し、これは湿ったT)
IF中、アルミニウムー水銀アマルガムで直接還元されてケトン乙を生じた。こ
のケトンtはp−)ルエじり、N、N、N’、N’−テトラメチルエチレンジア
ミン中で上記ヒドラゾン!を難−ブチルリチウムと反応させ。
その結果得られたビニルアニオンをジメチルホルムアミドで急冷することによっ
て不飽和アルデヒド乙を生成させた。
上記アルデヒド6をジイソブチル−アルミニウムハイドライドで直接還元してア
リル位置アルコール(allylie alcohol ) 7を生成させ、つ
いでこれをトリメチルシリルクロリドおよびイミダゾールでシリル化してシリル
エーテルrを生成させた。アリル位置エーテル(allylie eLh@r
)をTHF中;第三ブチルリチウムで脱プロトン化(d*protonatio
n )して、プルッヘキシルーN−イソプロビルアミド(LICA )で脱プロ
トン化し、ついでその場でエステルー二ル−トのりによって不安定な中間体のジ
オキセタンを生成させ。
ついでこれを直ちにCDCl 中、CF、Co2Hで処理してアルテミシニンの
ノル類似体(nor analog ) 、 /3を生成させた(図式り。
化生成物の混合物を提供することができた。このエステル混合物は順にメタノー
ルに溶解したKOH、ついで湿ったシリカゲル上に担持させた蓚酸で処理して、
クロマトグラフィーの後に、立体異性的に純粋なケト酸ると、不安定なジオキセ
タン中間体が生じ、この中間体は、メタノールの蒸発の後、 CDCl、に溶か
した希薄な湿ったCF、Co2Hで処理して光学的に純粋なアルテミhaoiu
)と同一であった。このような合成材料は抗マラリア剤として有用であろう。
或一つの重要な適用において、この一連の合成法は放射能で標Rをつけたアルテ
ミシニンを製造するために若干変更することがてきる。これは、化合物l≠のア
ルキル化において炭素14tを基としたCH,Iを使用することによって効果的
に、かつ簡単に遂行することができる。これは、安定して変わシにくい73位に
放射能の標識を挿入するものである。この合成の生成物は、付加された放射性標
識によって代謝の成シ行き、吸収および同様な要素を容易にたどることができる
。アルテミシニンの生物的試験において特に有用である。
一般式Iにおいて示したように、本発明はアルテミシニンを越える多くのポリオ
キサ四環式化合物の立体特異性の合成を許す、これらの場合には1図で説明され
た合成の図式に適切な変更を加えてそれを使用することができるであろう。例え
ば、化合物L/まえは化合物Hの中の一〇H2−COOH基を同族体化してそれ
らの化合物に対応する高級類似体にすることによって、R1を第1図およびN2
図の中に示された炭素1個のフルキレンプリツゾから炭素2個または3個のブリ
ッジに変えて、上記図式を使用することができる。X−R”でアルキル化するこ
とによって、R,ブリッジを89基で置換することができ、ここでXはハライド
(例えば!またはBr)、)シレート、メシレート等のような離脱基である。こ
のアルキル化は、置換がめられているR1基上の個々の座席によって、同族体化
の前または後で起こすことができる。
R2ブリッジは化合物乙の中の環構造によって決定さレル、第1図の中で、化合
物lはシクロヘキサノンを基とした材料の形で示されている。同様にシクロプロ
パノン(それによって炭素−炭素単結合R2を得る)。
シクロブタノン(それによって−〇H2Rt−得る)、シクロ(ンタノン等で出
発できるであろう。いずれの場合でも、出発アルデヒドの炭素は所望によシR2
上のR”基で置換することができる。
R3は第7図のアルキル化剤コの中で側鎖を含む離脱基の性質によって規定され
る。したがってこの側鎖の長さまたは置換状態が変化すれば、それに応じてR5
も変化する。
同様に、化合物シにおける2個のエーテル酸素の間の炭素原子上のその他の置換
基を変化させることによりてR4t−変えることができる。化合物コの中でこの
基はメチル基であシ、そしてR4もメチル基である。この基を水素またはR*で
置換されたメチル基となるように変えると、それにしたがってR4も変化する。
第1図および第2図に説明されている製造図は、Xが−O−である一般構造/〜
μを有する生成物を生ずる。
第3図においては、Xが−8−または−N−である化合物を製造する第1図の図
式の変形が描かれておシ、第3図の図式は酸//で始まっている。この材料は塩
化オキサリルCIC0COCI 、塩化チオニルまたは同様な塩素化剤の常にX
として−8−またd−N−を挿入するために、H2StたけアミンNH2R1゜
とともに核置換反応に加わることができる、一般式■で表わされるこれらの化合
物は本発明のオゾン分解によシさらに処理して、その化合物に対応する一般式l
のX−−5−および−N−デスメチル材料を生成させることができる。
第5図を参照すると、アルテミシニン構造中に−8−の図式において、第2図の
ようにして製造されたニスは第3図に示した方法によって対応する酸クロリド混
基で処理し、ついで蓚酸を含浸させたシリカゲルで処理することによって一般式
■のケト−アミド23を生成させる。この材料にオゾン分解を受けさせて、アル
テミシニンの睡、。類似体とを生成させる。
せる、この材料をシリカゲル上に担持させたgi!!で処R5およびR6はとも
に、第1図および第2図の化合物Uおよび互の中のカルがニル酸素である。この
カルゴニルハ、エム−エム・リュウ(M、−m、 I、iu ) $iZアクタ
・キム・シニカ(Act&Chin、 5lniea ) 、第37巻、第12
り頁(lり7り)に報告しているように。
水素化硼素ナトリウムを使用することによシ、還元に対して敏感な被ルオキシ基
に悪影響を及ぼさずに、還元することができる。この還元はカルがニルをラクト
ール(ヘミアセタール、ここで85はHであシ、そしてR6はOHである)に転
化する。R5の水素はX−R”によるアルキル化によってRs基と入れ替えるこ
とができる。
R6のOHハ公知の技術によってエーテルまたはエステルに転化することができ
る。
一般式Iに示されているような、R5およびR6に関するその他の可能な配置は
第5図に示したようにしてつくることができる。第5図に示されたjつの反応系
列の各々においては、第1図、第2図および第μ図に示したような、側鎖の保護
を開裂してケトンを形成させる蓚酸との反応は簡略化のために省かれて、「・・
・」と入れ替えである。
これらの反応系列の一つにおいて、エステル/!とオゾン分解はR5およびR6
が水素である化合物33を解の後に、R5およびR6がOHおよびHに相当する
3!らに進んで、R5およびR6がRsおよびHである式Iのできる。この材料
は脱保護とオゾン分解を受けさせて、Rs j?よびR6がR1およびOKであ
る3りを生成させることができる。
R′#と同じか、または異なる)を付加することができ。
そしてこの生成物に脱保護を受けさせるとともにオゾン化してyを生成させるこ
とができる。この最後の反応系列においては、2個のRsが同じものであれば、
それらを過剰のグリニヤール試薬を使用することによって一度にエステル/jζ
Gに付加できることが理解されるでろろう。
第5図の反応は第1図の酸化合物llの酸クロリドを付加して、対応するジメチ
ル材料を形成できることも理解されるであろう。
第6図は2種の代表的なセコ誘導体が製造される製造図式を図解している。この
図式において、不飽和(アリル位f)アルコール(第6図の中でシクロヘキセニ
ルメタノールとして代表的に示されている)は対ヒドロキシル基はエステル化(
例えばアセチル化)されてエステル7を生じる。ついでエステル7はTHF中で
リチウムN−シクロヘキシル−N−イノプロピルアミド(LICA )によるよ
うな脱保護を受けてから、その場でエステル/エルレートのクライゼン転位を受
ケて、オゾン分解反応生成物は分光分析によって観察できる一時的なジオキセタ
ンを含んでおシ、このジオキセタン材料は転位してヒドロペルオキシドlとなる
。ヒドロペルオキシドは、前述のような酸の存在下における。
一般式■のケトンとの反応によって所望のセコ類似体に転化される。
一般式■に示されるように、本発明はR6およびR7がともにカルビニル酸素で
ある。或範囲のアルテミシニンセコ類似体を提供する。これらの材料の範囲全部
を得るためには1図で説明した合成図式を適当に変化させて利用することができ
る1例えば、第6図に示されている炭素l@または2個のアルキル基からR1と
R2を変えるためには、ヒドロペルオキシド/との反応において、対応する下記
のカルビニルを使用することができる。
によって定められる。シクロペンテンのようなその他の側に結合している分離し
たR6基とR9基で同様に出ドロキシル基と反応したエステル化用の基の性質に
よって決まる。第6図に示されている無水プロピオン酸によって、これらの位置
にメチル基と水素が得られ。
無水酢酸によってコクの水素が得られる。これらのエステル化剤を、他の置換さ
れた基および置換されていない基を有するエステル化剤と取シ替えたときには。
それに応じてR基とR基も変化する。アルキル化および同様な反応によってR基
およびR基を変えることもできる。
R6およびR7がカルがニル酸素以外のものである類似体を得るためには、第7
図に図解された方法を使用することができ、カルがニルは前述のようにして還元
することができる。 BFsのようなルイス酸の存在下でアルコールタをメタノ
ールまたはエーテルの残部に相当するR”−CH2−OHアルコールと接触させ
るような方法によっても、エーテル/lのような上記エーテルを形成することが
できるa BF、はエーテレートの形で生成してアルコールと錯体を形成し、そ
して−10℃〜室温において0.3−〜j時間でエーテルを形成する。加えらお
いて使用されたような中性溶媒中、−10℃〜室温において015〜5時間で遂
行される。これらの生成物はすべて通例の有機物仕上方法を使用して回収するこ
とができる。
本方法が橋頭置換材料を含むときには、第g図および第り図の反応を笈用するこ
とができる。そこに示されている反応の中で、ケトンをビニルシランに転化スる
反応は、カルビニル官能性をシリル化する当該技術で公知の方法のいずれかを使
用して遂行することができる。この場合、満足な効率と収率をもって進行する方
法はビス(トリアルキルシリル)メチルリチウムを直接使用することを含んでい
る。この反応剤はグローペル(Grob@l )およびシーパラ/% (9e@
baeh )がケミカA/−ペリヒテ(Chew、 B@r ) h第110巻
、第r5コ頁(/り77)に述べた方法によって製造することができる。シリル
化は、約等モル量のケトンとシリル化反応剤(存在するケトンを基にして0.7
!〜約1.33当量のシリル化錯体)を、やはシ無水の中性反応相中。
−/ 00〜約O℃のような低い温度で接触させることによって遂行される。こ
のシリル化の生成物は非極性有機物相中に抽出し、ついで水、プラインおよび同
様な液体ですすぐことによって仕上げることができる。
この生成物はクロマトグラフィー技術のような方法によって精製できる。
第を図および第り図のグロセスにおいて使用されるオゾン分解の開裂反応は、ア
ール・イー・クラウス(R,E、 C1aus )およびニス・エル・シライパ
ー(S。
方法を採用する。この反応はオゾン分解において使用される反応と本質的に同じ
条件下で遂行される。この反応において使用される反応溶媒はオゾン分解におい
て使用される材料と類似してお91反応性の高いオゾンとの混和性を保証するよ
うに選択される。これらの溶媒のうち、低級アルコール、特に、ハロ炭化水素。
殊にジクロルエチレンと混合したメタノールが好ましい、第r図に示された場合
、最適の溶媒は、それぞれ容量比t : 7の塩化メチレンとメタノールであっ
た。
アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩のような酸受容体が存在してい
る溶媒が最良の結果をもたらした。この酸受容体は1反応媒体のアルコールが反
応生成物のアルデヒドと結合するのを防ぐのに役立つ。
酸受容体は、第♂図の場合のように、この反応が望ましくない場合、有利に使用
することができる。
オゾン分解による開裂の生成物を仕上処理して回収することができる。不安定な
生成物の場合には、還元性条件下1例えばアルキルアミンおよび無水酢酸のよう
な無水物の存在下で仕上処理を遂行する。生成物がさほど不安定でない場合はそ
の条件を還元性にする必要はない。
ついで1回収された生成物は、鉱酸、好ましくは塩酸のような強酸で処理して、
弐■の四環式化合物を生成させることができる。この生成物は有機層中に抽出さ
せることによって回収することができ、ついでこの有機層を洗浄、乾燥し、そし
て所望ならば、それにカラムクロマトグラフィーおよび同様な精製手段を施す。
前述のようにして、随意の連鎖延長段階およびアルキル化段階を遂行することが
できる。
本発明の化合物はすべて、生体内で遊離基中間体を導くことができるペルオキシ
結合を含み、かつマラリ7原虫(Plaamedia )のほかに、トキソプラ
ズマ生成に対する抗原生動物活性(antiprotozoan acti−v
tty)を有する。試験によって1本発明化合物はこの適用において高い活性を
有することが示された0本発明化合物はマラリアの薬剤耐性望に対する活性を提
供し、tたそれが昏睡を中断させて発熱を和らげることができる場合には、脳の
マラリアにさえ干渉することができる。これらの材料はまた。住血吸虫(5eh
isto−−トヨ上)およびトリキネラ(Trichinellm )等のよう
な病気(アール・ドカンポ(R,Doemmpo )等、フリー・ラジカルズ・
イン・バイオロジー(Free Radicalsin Biology )
、第M巻、第g章、第211t3頁、iygtt年、アカデミツク・プレス、イ
/コーポレーテッド(Aemdenie Press 、 Inc、))に対し
ても当然、駆虫活性をそなえている。この適用にお匹て1本化合物は、ビヒクル
または担体中に配合する必要がある場合、一般に、患者に投与するための当該技
術において公知のビヒクルまたは担体中に配合する。この投与の方法は経口的に
、あるいは注射によることができる。典型的なビヒクルは、レミントンズ17ア
ーマシユテイカル・サイアンセズ(Remington’s Pharmac*
uLical Sci@nces)。
アルフオンソ・アール・ブナo (AlfonsoR,Gennaro)I!、
マッ2・−ぐブリッジング・カンパニー(MackPubli thing C
omp&ny ) 、イースト7 、 シンク/l/ ハニ7州(lり♂j年)
に開示されている。
経口投与のためKは、上記配合物はエリキシル剤および殺菌した水性ビヒクル中
に懸濁させた懸濁液の形に調剤することができ、またバインダー、担体、希釈剤
、崩壊剤および同様な材料と混ぜ合わせて、粉剤。
ピルまたはカプセルの形で提供することもできる。典凰的な液体ビヒクルは殺菌
水および殺菌された糖シロップを包含してシシ、典型的な固体材料は澱粉、7−
キストロース、マンニトール、 微晶’Xセルロースおよび同様な材料を包含し
ている。
注射によって投与するためには、前記材料は注射できる塩水、注射できる水およ
び同様な材料のような水性媒体に形成させた溶液/懸濁液の形で提供すること
。
ができる。前記材料はまた注射可能なコーンオイル。
ビーナツツオイル、M実油、鉱油、オレイン酸エチル。
安息香酸ベンジルおよび同様な材料を包含する注射可能な油のような非水性媒体
に形成させた懸濁液または溶液の形で提供することもできる。非水性媒体は、場
合によっては、患者に対する薬剤の放出を長引かせるように、患者の脂肪層内の
蓄積物(dすat )の形で投与されるかなシの量の投薬を許すことができる。
本発明の材料はかなシ多量の服用量で使用される。
一般に、約100m97日から10,000m97日はど多量の服用量が使用さ
れる。実際の使用量は薬および患者の苦痛の程度に対する個々の患者の反応によ
って変化する。4!Fに好ましい有用性においては1本紀合物は。
マラリア原虫(Plammodlm )に対して使用され、そしてその使用にお
いては、天然製品のアルテミシニンについて使用される投薬量の0. /〜10
倍の投薬量を必要上する。
これらのすべての化合物によって提供されるペルオキシド結合およびその結合に
よって生成できる遊離基は、同様に、或範囲の工業化学の分野で有用である、ア
ルゴンの下に一30℃において乾燥THF (76m1)中に溶解させたJ−R
−メチル−2−7二二ルスルフイニルシクロヘキサノン(第1図、 / ) C
7,/4#、30.0モル)を、リチウムジイソプロピルアミド(ジイソプロピ
ルアミン9rd−&たは乙IA5ミリモルと、 n−BuLiの/、 j j
Mヘキサン溶液弘/、Adとから調製した)の乾燥TI(F′(7jd)溶液で
処理してから、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド(mA ) (30WLt)で
処理した。
混合物t−−30℃において3時間攪拌し、ついで注射器taて2−C2’−ブ
ロムエチル)−2,!、j−トリメチルー八3へジオキサン(第2図、 2 ”
) (t、≠2d。
3t、Oiリモル)を少しづつ加えた。混合物を一30℃において1時間攪拌し
てから、7時間にわたシ室温まで温めた。混合物を氷で冷やした塩化アンモニウ
ム溶a <ioo!l+/)中に注いでから、ジエチルエーテルで抽出したC1
00vtxJ回)。有機層を水C100tdx3回)およびプラインC1001
d)で洗浄し、乾燥しくMg5O4)。
そして真空中で蒸発させて、粗製のアルキル化生成物(第1図、 3 )、 /
よ/11を得た。水(7j117)を加え、ついでアマルガム化したアルミニウ
ム箔片(アルミニウム箔片を塩化第二水銀の2%水溶液にtS秒間浸漬し、つい
で無水エタノールとジエチルエーテルで洗浄するととKよって調製した>7.6
11を加えた。混合物を室温で2時間攪拌してから減圧下で濾過する一方、固体
をジエチルヘーテルCJ−00d>で洗浄した。
p液を!−の水酸化ナトリウム溶液(!00ralx3回)、水C5ooy)、
およびプライン<!00rd)で洗浄した。引続き水性相をジエチルエーテルC
600rft>で抽出してから、一つにまとめた有機相を乾燥しく Mg5O4
) 、そして真空中で蒸発させて、粗製材料10.3にIを得た。これを207
11の7リカグル乙O′C230−2≠0メツシュ)上で7ラツシユクロマトグ
ラフイーによシ精製してから、<io:りO)→(13二13)へと段階的に配
合割合を変化させた酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、生成物≠(第1図)CI
Aoll、3O4)を無色の油の形で生成させた。
IR(薄膜):2り60(j) 、 2 ’?1AOfrr;J、 21 r
0fn)、/7/A(s’m−’。
NMR(’100 blli* @ CDCIg ) : δ3.JrO/ (
JH,d 、 J//Hz)。
3.≠りIs (/ H−d 、J / / 翫) −3,’I j ’I (
/ Ha d 、J / / Hz ) 53AAJ−0(JH,d 、 J/
Ilh ) 、 2JOC3H,rn ) 、 2.0/ (jH,m)。
/、13 (JH,m)、/、Aj(AH,m)、/、j4’(jH,s )、
/、03(j Hld s J 7 )Is ) −0,り3C1sH,榔)、
C,、NMR(lAOOMEh。
CDCl、):δ2/3.2.99.I、70.!;、70.3.3−7./、
4t/、1.。
≠A弘、3&≠、33.j、33.3.2乞り、2よ6,2ニア、2/、7゜2
0.1−20J 、MS (m/e ):2乙1 CM” ) 、 2 j 3
(M−Mg )。
分析:測定値: Ct 7/、73 :Ht / 0.3 J −C16H2+
505を基にした計算値C,7/、乙≠: I(、/ 0.≠j%ル)、乾燥T
HF (/ 00m)、p−)シルヒドラジン(2,lltりil、/3.≠≠
ミリモル)、およびピリノンの混合物を冷却してから、真空中で蒸発させて、乙
zpの粗製材料を生成させた。これを1709のシリカゲルlIOC230〜I
ILooメツシユ)上でフラッシュクロマトグラフィーによシ精製してから、<
26=76)→C4tO’、tO)へと段階的に配合割合を変化させた酢酸エチ
ル/ヘキサンで溶離して、生成物j(第7図)(よjl、り≠チ)をゴム状の固
体の形で生成させた。
IR(CHcI、) : 3/20frnJ、 2りjj(s)、、2ざ7j(
1)、/73j(d。
/ A J j(,2) −/ A Oj 6’) −/ j 00 (w)c
y++−’ −Nll侃(CDCI s ) : ’ ili
(JH,巾広(ブロード) ) e ZJ’ / (−2H、d # J I
Hz ) −720C2H,a、J♂Hz)、j、4’4’(4’H,s)、2
jり(jH,s )。
、2./り(jH,m)、/、jllt(♂H,m)、/、、27(JH,5)
−7、−24’ (J He d −J j Hz ) 、0.27 (jH*
s ) 、Qり3C,3H。
s ) 、 MS(m/e) : 4t37 (M+H勺、 ’12 / (M
−Me )。
−20℃において、アルゴンの下に、ヒドラゾン(第1図、りの乾燥TMEDA
(/ o rd )溶液にn−BuLi(/、 j j Mのヘキサン溶液/
、301d、2.02ミリモル)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌してか
ら0℃に冷却した。乾燥DMF (0,jrnl )を滴下して加えた後、混合
物を0℃において30分間攪拌し、ついでこれを氷で冷やした塩化アンモニウム
飽和溶液(λOd)中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出してから、塩化アンモ
ニウム飽和溶液(20IL/)、水C20m1>、およびプライン<20yd’
)で洗浄した。一つに合わせた有機抽出物を乾燥しく Na25o4) 、つい
で真空中で蒸発させて/ 7 j m9の粗製材料を生成させ、そしてこれを分
取TI、Cによって精製し、酢酸エチル/ヘキサン(/j:rりで溶離して、生
成物乙(第1図)を淡黄色の油の形で生成させた。IR(薄膜):2り乙O(膳
)、2♂70frn)。
2710←L / Al j(m)、 / 63 jfw)m−’ 、 NMR
(≠00’ MHz 。
CDCl、 ) : δ!;!3ざ(/H# s )el、73(/H+ t
#JrHz )。
J、 4’ 7−2 (/ H、d −J / / Hり *−1−2g(JH
,m)、/、り/(JH。
m)、/、7/(jH,m)、/、Jり(2H1m ) −/、 J / (j
He s ) −0゜り4’ (J H# l ) −0,♂りC3H,@)
、0#C3H,d、J 7Hz )、C,、NMRC4t00bmh 、CDC
l、): δ/911.7./!/、2゜9?、0,70.3.11/、t、3
7.7,3!;、0.8F、21J、、27.3−。
2乙、/、23.り、23.0.2ニア、2/、0.lとt、i弘l。
MS (m/@ ) : (M−Me )。
−ヒドロキシメチル−シクロヘクス−3−エン−2″ア/I/fノの下に、−7
g℃において、アルデヒド(第1図、乙)C1,11%久O弘ミリモル)の乾燥
THF (/ Otri )溶液を、注射器を通して少しづつ水素化ジイソブチ
ルアルミニウム(DIBAL ) (/、2Wiのトルエン溶液44コ/a/、
五〇jミリモル)の乾燥THFC30d>溶液に加えた。混合物を一71℃にお
いて30分間攪拌してから、30分間にわたって室温まで温めた。混合物を氷で
冷やした酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(!014)中に注いでから酢酸エ
チルで抽出した(!0W11X2回)、有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウム
飽和溶液で洗浄し、乾燥しく Mg5O4)。
11.100チ)を無色の油の形で生成させた。 IR(CHC1s ) :
J j J’ () h) −J ’A j O(m 、巾広)、2タタOCR
>。
コタ4Zj(s)、2り/j(s)、−i!♂36(m)、/AAO←)m−’
、NMR(CDQ、):δよ乙♂(JH,m)、j、5PりC2H,m)、3J
3CλH+ d +Jl/HE ) 、3.3JC2H、d 、J//KL )
、/、り44(JH,m)。
/、l*/CIH,m)、/、30C3H,s )、0.りJ(JH,a)。
O8♂r(JH,d、JAHz)、O,J’/(JH,m)、MS(rn/e)
:2乙7 CM−Me )、分析:測定値:C,72乙0;H,10J3゜C1
7H!S。0.を基にした計算値c、7ユ311t:H,10,6≠チ。
コ、!、J−一トリメチルーJ−[:、2’−(/’R−メチルー3#−トリメ
チルシリルオキシ−メチルシクロヘクス−3Il−エンー2ζイル)−エチル)
−/、3−ノオキサン(8)1図)<ioo■、0.3!;!iミリモル)の乾
燥DMF(4’ld)溶液に、イミダゾ−kC21A2m9.3.6Hzリモル
)およびトリメチルクロルシラン(//Δ■。
/、 OA j ミル)を加えた。混合物を0℃において7時間攪拌し、ついで
氷で冷やした水<201d)の中に注いでから、ジエチルエーテルで抽出したC
20trlx2回)、有機抽出物を水C20m1)および1ライン(20ゴ)で
洗浄し、乾燥しく Mg5O4) 、そして真空中で蒸発して、生成物g(第1
図)(/、2&ダ、100チ)を無色の油の形で生成させた。rn(cacts
):JOoQ(j)。
コタjO(s)、2り20(@)、2ざis O(s)cm−’ −m(CDC
l s ) :δht。
(/H,m )、3.りf(2I(、l)、J、LJ’(JH,d、J//Hり
。
jJt2(JH,d、J//Hz)、/、り、2(JH,m)、/、j’4’C
7H。
rn)、/、2! C3H,m )−0,りJ (jI(、s )−□−1j
(JH−d+J7Hz)、0.♂0C3H,m)、0.OjCりH、s ) 、
MS(m/e ) :3、S°≠(M十)、33タ (M−λイ@)。
アルゴンの下に、−71℃において、シリルエーテTHF(10Od)溶液に、
t−BuLi (/、7Mのペンタン溶液コ3.りd、≠O1zミリモル)を
加えた。混合物を−30〜−≠θ℃において25時間攪拌してから再び一7g℃
に冷却した。酢酸′(/jゴ)とTHF (! Om/)の混合物をゆつ〈シ加
えてから、生成した混合物を氷で冷やした重炭酸ナトリウム飽和溶液(20Or
=/ )中に注いだ、これをクロロホルムで抽出してかう(,200vtx3回
)、フライ7C200ml)で洗浄した。一つにまとめた有機抽出物を乾燥しく
Mg5o4)てから真空中で蒸発させて、lr、201の粗製材料を生成させ
た。
これを2≠乙Iのシリカモル乙OC230〜4tOOメツシユ)上でフラッシュ
クロマトグラフィーによシ精製してから、配合割合を(IO:りO)→C30ニ
ア0)に段階的に変化させた酢酸エチル/ヘキサンで溶離さIR(CHCI3)
: 3!jOcv、巾広)、3000Cm)、2F!;j(s)。
29j j (s) −2170(”) cyr−’ −m(CDCl s )
:δi!3CIII。
m ) 、 3.♂4tC/H,rn)、3.j7C2H,d、J//Hz)、
3.37(−2H−d 、J / / Hz ) 110 / (j H9m
) −1,ls J (J’ Ht m) 。
/、34’(3H,s)、/、0/C3H,s)、0.り2C3H,a、J7H
z ) 、 0.♂j (j H−m ) + 0.0μ(りH−→、厖(i)
:Jj4t(M+) 、3!r3 (M−H) 、jI7(MOH)−分析:測
定値:C1乙t、02 : H、10,!;l’ : St 、 Ir;、g7
. C2oH,8SiO,・//2EtOAcを基にした計算値C,A乙、33
:1’I 、 10.!;j: St 。
1図)(35≠29./、00t■モル)のジエチルエーテル(10m)溶液に
、乾燥ピリジンCO,/711!=。
zooミリモル)、無水酢酸(0,/≠w、i、soミリモル)、および≠−ツ
メチルアミノピリジン<1orA9>を加えた。混合物を室温でl6時間攪拌し
てから、氷で冷やした水C20rd)の中に注いだ、これをジエチルエーテルで
抽出した(20mlxJ回)、一つにまとめた有機層を乾燥しく Mg5O4)
、ついで真空中で蒸発させて、生成物10 (第1図)C37t■、りjチ)
を無色の油の形で生成させた。IR(CHCIs) : 3000fme2り乙
0(s)、、2りJO(s)、2♂7j(@)、/72j(s)、/641!;
←)の。
NMR(CDCl3) :δjJ11t(/H,m)、j:Of (/H,m)
、3.1AO(4!)i、m)、10乙C3H,m>、QO!−/、20C1
0H,rn>−/、3IC3H,m)、/、01C3H,m)、0.IrC乙H
1m ) ao、0/(りH、* )、 MS(to/e) : 32gCM+
)、Jりj’ CM−H) 、分析:測定値:C,乙!u! : H、/ 0.
13 、 C22H4oSiO4−jI21(20を基にした計算値c、4よ/
り”、H,IO,lコチ。
新たに蒸留した乾燥ククロヘキシルイソプロビルアミン<031vt、3.07
tミリモル)の乾燥した蒸留Tl(F(jrj)溶液に、アルゴンの下に、0℃
にお贋てrs−BuLi (/、6Mのヘキサン溶液1.り、lt、3.0フロ
ミリモル)を加えた。混合物を0℃において70分間攪拌してから一7ICに冷
却した。エステル10 (第1図)Cl、0りWhy、1.!3gミリモル)の
乾燥した蒸留’rHFCJ’Il/)溶液を30分間にわたって少しづつ加えて
から混合物を一71℃において3時間攪拌し、ついで室温において≠日間攪拌し
た。その後、jN塩酸3g滴が添加されている。氷で冷やした塩化アンモニウム
飽和溶液C20111’)中に前記混合物を注入してから、その混合物をクロロ
ホルムで抽出したC20rllXJ回)。
有機抽出物をプラインC20d>で洗浄し、乾燥しく Mg5o4) 、そして
真空中で蒸発させて、粗製材料7!414を生成させた。これを71.11のシ
リカゲル60C230〜μ00メツシユ)上でフラッシュクロマトグラフィーに
よシ精製してから、配合割合を段階的に(7: !P3 )→CjO’、!0)
に変化させた(lチ酢酸/酢酸エチル)/ヘキサンで溶離させて、生成物//(
第1図)(3乙l■、J’5Pチ)を生成させた。
IR(CHCI3) :3!7!#)、3030Cv、巾広 )、3000fp
;J。
2りjj(mL−2♂70fm、/7/ 0(i)、/A10←)01−’、N
MR(CDCl5) :δr、i7<ia、巾広 )、よ2/(/H,s)。
J、、2F(4’H,m)、ユ3r(JH,m)、ユoo−i、oo<iiH。
m ) −Z / −i! (J He m ) # 0.7 j (りH,m
)、−0,/2CりH9s )、 MS(Ve) : 3り4℃M+)、J♂/
(M−Me )、高速分解Ms:測定値:3りt−270,c2□n4゜5t
o4ヲ基KLfc計N値3り乙、2乙り。
実艶例7
ジクロルメタン(≠d)中に混合しているシリカrk60 C70−230メツ
シユ、ttooq>に10%の蓚酸水溶液(lJt滴)を攪拌しながら加えた。
その混合物を室温で5分間攪拌した。ついで、ケタールll(第1図)<1so
q%0.3ざミリモル)のジクロルメタン(μd)溶液を加えてから混合物をさ
らに乙時間攪拌した。混合物を吸引濾過する一方、固体をジクロルメタン(♂d
)で洗浄した。P液を真空中で蒸発させて、粗製材料/3/に9を生成させた。
これを73Iのシリカゲル1.0c230−4100メツシユ)上でフラッシュ
クロマトグラフィーによう精製してから。
配合割合をC!;0:60)→(り0:10)に段階的に変化させた(lチ酢酸
/酢酸エチル)/ヘキサンでを固体の形で生成させた。 IR(C)ICI、)
: 3!10←)。
304tθ(m、巾広)、2り7Q(s) 、 / 7/ 0(a)、 /乙/
0−−’ 。
NMR(CDCIs) :δIJ3C/H,巾広)、jt/L、0(jH,畠)
。
270(jH,m)、2.4(7(jH,m)、l10(JH,s)。
/、7IC7H,m)、0.I!r(jH,d、J7Hz )、0.03CりH
ls )、MS(t!1/@) : J / 0 (M+) e 2りj(M−
Me)、277(M−IAs −H20) 、高速分解Ms:測定値: 310
. /り7゜C77H3゜810. を基にした計算値310./り乙。
0.2≠gミリモル)の乾燥メタノールC20d)溶液中に、オゾン化した酸素
(7:□pat 、 04tL/win。
70V)を、焼結ガラス7リツトを通して6g秒間泡立たせた。混合物を真空中
で蒸発させて♂グηの材料を生成させ、これをNMR管中のジューテロクロロホ
ルム(0,≠d)に溶解させた。トリフルオル酢酸のIO%ジューテロクロロホ
ルム溶液10滴を加えてから、混合物を室温で5時間保持し、引きつづきμ℃で
/を時間保持してから、室温で乙時間保持した0重炭酸ナトリウムの層で被われ
た7、 7 IIのシリカゲル60 (230〜≠OOメツシユ)上で上記混合
物をフラッシュ濾過により精製してから酢酸エチル/CHCl、 (10:りQ
)で溶離させて、/3−f”スメチルアルテミシニン(第1図、/3 ) (2
t■、3タチ)を生成させた。 IR(CHCL3): 2タタOfw)、2り
!0(ロ)、コタ20612g!!に)。
/73ICm)cm−’、 1AOOL’rHz NMR(CDCI、) :δ
iffり(jH。
’ ) 、3./ I (/ H−d d # J 7 t / I Hz )
−2,4’ 0 (/ H−d dd 。
J弘、//、/3Hz)、L2rC/H,dd、J/、IIHl)#2、OJ(
jH,m)、/、J’7(jH,m)、/、J’j(jH,m)、/、6乙(,
2a、m)、/、447(JH,s)、/JJ(jH,m)、0.タタ(3H−
d * J j Hz )−MS (rn/e) : −261CM +)a
j jJ (M−Me) 。
ル)の乾燥アセトンCoIL/>溶液に、無水炭酸カリウム粉末C2/9.0.
/!ミリモル〕を、ついで硫酸ジメチル(l≠μm、0./!ミリモル)を加え
た。混合物を還流下に3時間加熱し、ついで氷で冷やし九〇、/Mの炭酸ナトリ
ウム溶液<20m1)中に注入してからジエチルエーテルで抽出したC20rd
x2回)、有機抽出物を1ライン<20d>で洗浄し、乾燥しくMg5O4)、
そして真空中で蒸発させてよ7呼の粗製材料を生成させた。これを分取TLCで
精製し、酢酸エチル/ヘキサン(IO=りO)で溶離して、生成物l≠(第2図
)(3タダ、乙4tLs)を生成させた。 NMR(CDCI、) :δよ30
CIH,m)、3.6ざ(jH,m)。
ム3−ゾオキサン(/!/It、 )
アルプ7の下に、0〜j℃において、乾燥イソプロピルシクロヘキシルアミン(
2ざOpLまたは/、6り7μモル)の乾燥THF (3ml )溶液に、n−
ブチルリチウム(/、6Mのヘキサン溶液/、 OA mまたはt6り7t■モ
ル)を加えた。0−j’cにおいて70分間放置した後、エステル正(第2図)
(jjW9または010g!≠ミリモル)の0℃に保たれている乾燥T)LF
(/ ml )溶液に、上記の操作の結果得られたリチウムアミド溶液(o、2
11tミリモル)を加えた。0℃において1時間放置した後、エステルエルレー
ト溶液をCH,I(70μmまたはo、 11tざコミリモル)で処理した。0
℃において1時間放置した後1反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液<3
01d、)中に注いでから2jdの酢酸エチルで2回抽出した0合体させた有機
層を20dの水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、そしてロトパツ
プ(rotovap、 )上で溶媒を除去した。残留しているガラス質の固体を
TLC板(2!Oミクロン、シリカゲル)の上においてIOチェチルエーテル−
にメタンでクロマトグラフィーによシ分離して、2!1vまた金物(第2図)を
透明なガラス状の固体として生成させた。罵(4tOOMHzlCDcl、):
δj: j O(m e / H) −3,3’Cm、3H)、3.にCrn、
jH)、/、33Cm、3H)、/、0!(d、J−乙、(S’ i’Iz e
j h ) t o、9 f (s 、J H) −0,2/(d、T−7、
−2Hz e j H) # ()、 J’ 7 (s e J H) + 0
.OF () (m 、りH)。
試薬等級メタノール(3IR1)に溶かしたエステルの溶液に、アルゴンの下に
、室温で/ OS (D KOH水溶液C20μl)を加えた。加水分解が完結
するまで(約6時間、 TLCによって測定)混合物t−還流させた0反応混合
物を室温まで冷却してから/%の酢酸水溶液C23m1>中11c注ぎ、ついで
201dの酢酸エチルで3回抽出した。合体させた有機層を/jmlの水で2回
洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒をロトパツプ上で除去
した。その結果得られた粗製の酸をCH2Cl2(約0. j al )中に溶
解してから、/θチの蓚酸水溶液C20μl)で処理した。 CH2Cl2(0
,jvtl )中で、シリカゲルC!OQ、70〜230メツシュのカイセルr
ル(Keiselgel ) A O)を十分攪拌して生成させたスラリーに加
えた。アルゴンの下に室温で11時間放置した後、スラリーを濾過し、そしてC
H2Cl2<1orrt)で洗浄した。溶媒を蒸発させて粗製の酸/7(第2図
)(!/w9)を生成させた。粗製の酸をTLC板(2よ0ミクロン、シリカゲ
ル)上で精製してからμθチの酢酸エチル/ヘキサン(O,l/L%の酢酸を含
む)で溶離した。これによって約2よチの異性体(7R類似体)が混ざった/7
(第2図)(/jlWまたは収率IIチ)が生成した。この異性体の酸の混合物
を前記のように再びクロマトグラフィーによシ分離して、純粋な/7(第2図)
を白色の固体(f、 ! !または1siitからの全体の収率j2チ)の形で
遊離させた。NMR(弘(7(7MHz m CDCl s ) : δよ3j
Cm、ハ()、17J(dQ’J−6−1−/ 2Hz * / )I ) *
−2,J−ユ乙(m、JH)、ユ/j(s−IH)、/、10”Cd、J−7,
2HL、3H)、0.22(d、J−乙、rH*、3H)、0.0♂7(s、9
H)一実施例7≠
アルテミシニンQ→
ル)を乾燥メタノール(/ rJ )に溶解してから、アルゴン雰囲気下にある
。ねじ込キャップの付いた/ドラムの小びんの中に入れた。溶液を一7r℃に冷
却し。
キャップを外し、そして微かな青色が観察されるまで(約io秒間)Os102
の流れ(7psi 、 0.4t l/min 。
70V)を上記溶液の中に泡立たせた。ついで溶液をアルがンC!l1l)でノ
ぐ−ジしてから室温まで温めた。
高い真空(0,OコmHg)の下で溶媒を注意深く除去し。
その結果得られた固体を高い真空の下に30分間保持した。この生成物をCDC
l、 (0,7jrd )の中に溶解してからCF3Co□Hc10μl)を加
えた。混合物を室温にj時間保ってから、−20℃にl♂時間保持した6反応混
合物を高い真空下で蒸発乾固し、:)いでTl、CC2!0ミクロン、シリカゲ
ル)上で20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで分離する
と、純粋なII (第2図)(/+1またけ収率33To>t−生成しり、陽子
オヨヒ炭素)NMR(lA00MH3)によると。
合成された/♂(第2図)は真正の材料と同一であった。
それはまた、数種の溶媒系中でTLCによシ同一であることが確認された。
実施例1j
A 第1図に示された/3 、 /≠−デスーメチルアルテミシニンlの総合的
な合成
ステイルの方法(ダツリュ・シー・ステイル(W、C。
5till ) 、合成(Synthesim ) 、11t!3 (/り7乙
))によってシクロヘキサノンから優れた収率で入手できるせた1重炭酸ナトリ
ウムの存在下で、メタノール:ジクロルメタン(容量比1”、り中に溶かしたオ
ゾンによる処理によって、30ジ置換二重結合を選択的にオシニドに転化した。
り^で、粗製のオゾン分解生成物をEt、N/Ae20と反応させて、エステル
−アルデヒド乞を≠3%の収率で生成させた。この不安定なアルデヒドヲ直チに
リチウムメトキシエチルソフェニルホxフィンオキシドとの反応(ニス・ワレy
(S、Warren )等、ゾエー・シーoxス・パーキy (J、 C,S
、Perkin)1.30タタ(/り7り))で使用して、酸化ホスフィン!の
複雑なノアステレオマ−混合物を生成させた。それは、予め精製することな(、
NaL/’rHFによるよの処理によってjt−エノールエーテル乙に転化する
のに好都合でアシ、シかも能率的でちった。このようにして。
生じ、それの酸性化はケト酸tを提供して、乙からの全体的な収率は!≠チであ
った。最後に、メタノール蒸発させると中間体のジオキセタンが生成し、これを
直ちに湿ったCDCl、中、CF、C02Hで処理すると、遊離グq−ベルおよ
びシーバッハの手@(ビー・ス・グローベル(B、 Th、 Grobel )
およびディー・シーバッハ(D、 S*ebieh ) 、ケミカル・ベリヒテ
(Chern、 Ber、)。
/10巻、♂3;2C/り77))にしたがってビス(トリメチルクリル)メチ
ルリチウムを製造し: THF (20d)およびHMPT (!r rr=l
)にビス(トリメチルシリル)メタンC2,IId、/3.3ミリモル)を溶
かした溶液に、−7t℃においてS−ブチルリチウムの溶液(/、 7 ! H
のペンタン溶液、Z6乙d)を注射器を通して少しづつ加えた。その結果得られ
た淡緑色の溶液生成した赤い溶液を−7,!i′℃に冷却してから、ピアクロ〔
弘、3./ )デク−2−エンーIO−オン(第3図、2)<2.oop、73
.3ミリそル)のTHF(jd)溶液を加えた。反応混合物を73時間にわたっ
て5℃まで温めてから、これを水C!0LI)とともに攪拌し、ついでヘキサン
中に抽出したC!;0m1x2回)、一つに合わせたヘキサン層を水(lOOd
XIA回)および1ラインC100R1>で洗浄し、 Na2SO2上で乾燥し
て3.00pの黄色い油を生成させ、そしてこれを7リカグルでカラムクロマト
グラフィーを経て精製したe EtOAe/ヘキサンで溶離した後、若干の出発
ケトン0.3!iを回収し、セして/、乙≠I(収率!乙、Oチ)の所望のジ2
.26(m 、4’ H、−CM−CM2−) −1(7j (” 、/ H)
、/−7ター/Jj(m、JH)/、4’/(s、/H)、/、、2J’(m
、/H)、0.07(11りI(、S%C!(、) 。
実施例/7
z)−トvメチルシリルメチレンシクロヘキシル〕酢酸メチル(4)の製造
シュライバーの手順にしたがい(アール・イー・クラウス(R,E、 C1au
s )およびニス・エル・シュライパー(S、L、5chra1ber ) 、
オーガニック−’/7セ’/X(Org、 F3yn−)、第6≠巻、 /30
CIりgs)>、io−トリメチル7リルメチレンピシクロ[: 11.3.l
]]デクー2−工ンt、tooダ、/、12ミリモル)、乾燥CH2Cl2<
1srnt)および無水メタノール(3rJ )の溶液中にNaHCO3(/
2my ) kWA濁させた懸濁液を攪拌しながら。
その懸濁液IC−7!℃で05102の流れを通した。混合物を不活性ガスで/
4′−ジする前に周期的なTLC(EtOAe/ヘキサン中の810□)で出発
材料の消失を監視し、室温まで温め、濾過し、乾燥ベンゼン(3011)で希釈
し、そして減圧下で濃縮して約10tttの無色溶液を生成させた。この濃縮液
を乾燥CH2Cl2(/ !td )で希釈してから、順次トリメチルアミン(
0,32が)および無水酢酸CO,!♂d)で処理した。室温でψ時間放置した
後、反応混合物t−70チのHCI水溶液(3FJ ’)および水C20Tjl
りとともに攪拌した。水性層を分離してからEt20で抽出した(、2≠m/X
、2回)、一つにまとめた有機層を水(2j m/ ) 、 NaHCOs飽和
水溶液(30m/ x 2回)およびプライン(AOmlx2回)で洗浄し。
Na25o4上で乾燥し、そして蒸発させて黄色の油を生成させ、ついでこれを
シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーを経て精製した。EtOAe
/ヘキサンで溶離した後に、 NMR(りOMHz )によりl:/のE:z異
性体混合物からなることが確認され、そして直ちに使用された不安定なアルデヒ
ド4t(第2図>risrq(収率弘3.7チ)が無色の油の形で得られた。N
MR(りOWmz ) :rルp 9.70Cra、/H,−CHo)、!、3
0Cm。
/H,=CH(T郵) ) 、 3.tjCd 、3H,−Co2Cと、)、3
JO−2、Oj (ffi 、乙)り +/J(17−/、/に’(bm 、乙
H)、0./2Cd。
りH,5iCH,) 。
実施例/♂
酢酸メチル(6)の製造
ジイソプロピルアミン(0,/ f≠11L1./、3/ミリモル)のTHp(
lOm)溶液に、0℃においてnBuLiの溶液(/、 4 Mのヘキサン溶液
、O0♂2/m/)を少しづつ加えた。0℃において70分間放置した後、(l
−メトキシエチル)ジフェニルホスフィンオキシト(ニス・ワレン(S、War
r@n )等、ゾエー・シー・ニス・/や一キン(J、C,S、 P@rkin
) 1.30タタ(15P7り))(30′7■、/、lデミ9モル)のTH
F(jd)溶液を、カニユーレを通して加えた。0℃において10分間放置した
後、生成したれんが色の赤い溶液を一7g℃に冷却し。
ついでカニユーレを通してアルデヒド≠(第3図)(2/jダ、0.7り6g℃
モル)のTI(F (jd)溶液を加えた。−7g℃に7時間放置して得た黄色
溶液を室温まで温め、 NH4Cl飽和水溶液C20d>とともに攪拌し、セし
てジエチルエーテルで抽出したC20)t×2回)、一つにまとめたエーテル層
をNH4Clの飽和水溶液(201!/)、プライン(120ml>、NaHC
Os水溶液C/;wtx2回)およびプライ7C2≠rdx2回)で洗浄し、
Na2SO2上で乾燥し、そして蒸発させて4g3■の黄色発泡体を提供し、つ
いでそれからノアステレオマ−付加物の混合物!(第r図)の精製された試料を
得て、これをスペクトルによって精細に調べた。NMR(りQh/mz ) :
δ12J’ −7,2’A (bm 、 / OH、ArH)。
よ7!−儀り0(m−JHa !o−ca)t 3.乙7 ((1# 3 H、
−Co2C!5)。
3.30 (q、3H、−0CI(、) 、 3.30−0.AりC−m、/!
H)、0.70(q+りH,SiCシ)。
粗製の付加物混合物!(第2図)をTHF (≠l!/)中に混入してから、こ
れを、カニユーレを通して、 NaH(10%(7)オイル分散液2 tItI
I117.0.10 ミリーeニル) O攪拌されているTHF (ざd)懸濁
液に加えた。室温で3時間放置した後、その結果得られた懸濁液をNH4Clの
飽和水溶液(/jld)およびヘキサン(jOId)とともに攪拌した。分離し
た有機層をN′H4C1飽和水溶液<1zri>およびプラインC23−d)で
洗浄し、地、帥。
上で乾燥し、そして蒸発させて34t11.lqの橙色の油を形成させ、ついで
これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸
エチル/油の形で得られ、これはNMRおよびTI、C(EtOAc /ヘキサ
ン中の8102)で像が形成されたような4℃種のノアステレオマ−の混合物で
あった。m(り(7MHz):δ(dtりH,SiCジ)。
実施例/り
ル)のメタノール(ioR/)溶液に6N KOK溶液CO,l、9Wt、l!
当量)を加えた。この溶液を還流温度で12時間加熱してから室温でさらに72
時間攪拌した。生成した黄色の溶液をN)(4C1の飽和水溶液(3jd)で酸
性化してからEtOAeで抽出した( 20ml×2回)、一つに合わせた有機
層をプラインで洗浄しC30色の油の形で生成させ、そしてこれはNMRKよる
と。
かなシ純粋なE:z混合物であシ、さらに精製することなく使用された。NMR
(りOMHz ) :δ!、23 (m 、 /H。
3.1AO−0,り(’(m e /jH)−□−07(d +りH,5iCH
,)。
上記黄色の油をCH2Cl2(/ Om/ )中に混入し、ついで新たに調製さ
れたlO−の蓚酸水溶液(JOT!Ll>を添加すると同時に、シリカゲル(7
0−230メツシユ)とともKffl拌した。室温で2時間放置した後、固体を
炉別してCH2Cl2(/ 00 rりですすいだ。p液を真空中で濃縮して黄
色の油を生成させ、ついでこれをシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
によって精製した。酢酸/酢酸エチル/ヘキサンで溶離させ(m、!;H)、、
2./J(s 、JR,COC!!、 ) 、2.00−/、00Cbrn。
ざH)、0.07(d、り)I 、 sscg、)。
実施例〃
TLC(酢酸/酢酸エチル/ヘキサン)Kよって出発材料が検出できなくなるま
で、ケト酸?(第r図)(/7■、0.C#7ミリモル)の無水メタノール(2
ゴ)溶液に、0)102の流れを一7♂℃において通した。
その結果得られた桃色の溶液を室温まで温めてから真空中で濃縮して黄色の発泡
体とし、ついでこれをCIy′13(2d)中に混入した。10%のトリフルオ
ル酢酸のCDCl、 (20ミクロリツトル)溶液で処理した後、環化生成物ど
の形成をm(りOM)(z )によって監視した。室温でと5時間放置した後、
溶液をNaHCOs (−2j■)とともに攪拌し、濾過し、そして蒸発させて
、/7■の黄色の油を生成させ、ついでこれをシリカゲルを使用するPTI、C
によって精製した。!%ELOAc / CHCl5で展開した後、主成分を遊
離させ、ついで3 j % EtQAe/ヘキサン中で展開するためにPTLC
板に再び適用した。
この方法によってm −/3./≠−デスメチルアルテミシニン(第r図、/)
を白色針状結晶の形で遊離させ、ついでこれをEtOAe /ヘキサンで再結晶
させて、融点/30〜/ 30. j ℃の上記化合物44g■を得た。
’HNMR(4100MHz ) : δより0 (a + i u # H5
) m s、1rCdd、/H,J−/1.3.Z/’lh、Hl、a)#2.
1I−2CdL、/H。
J”/3.!、3.IHz、H1)m2Jj (dd、/)I、J=/J’、J
、/、JHz、Hl、β)、ユ02(ddd、/H,J−/よ3.IAり、2.
7Hz。
H3a ) e x y l −x 4t♂(m s / OH) 、/、 4
’≠(’+jms−Cシ)。
”CNMR: δ16乙7.lOよ弘、り3..2.7と/、≠3.り。
314t、3t、0.32./、3/、1..30.2.2乙、& 、2i!、
2&41−。
24!、7.IR(KBr)コタ23 、/73!;、1210.100J”c
yx 。
CIMS (”NH4) m/* −27−2CM+ ”NH4) * 2 j
j (M+ ”H) 。
実施例2/
アルゴンの下に、0℃において、l−ヒドロキクメチルシクロベキセン≠(第を
図)(≠乙乙ゴ、≠lAざ14toθミリモル)の乾燥ジクロルメタンC2jO
m)溶液に、 N、N−ジイソプロビルエチルアミン(7乙、6d、≠4LOミ
リモル)を加え、ついでt−ブチルジメチルクロルシラン(6乙、39.弘≠θ
ミリモル)の乾燥ジクロルメタン<1oorrt)溶液を加えた。
混合物を室温で2時間攪拌してから、氷で冷やした環化アンモニウム飽和溶液<
1oornt>中に注いだ。有機層を分離してから塩化アンモニウム飽和溶液(
100W11)およびプライン(ioord)で洗浄した。水性層を再びジクロ
ルメタン(100d)で抽出した。一つに合わせた有機層を乾燥しく K2Co
、 ) 、そして真空中で蒸発させて♂9.71の粗製材料を生成させた。これ
を減圧下で分留して、沸点り≠〜100℃/l■Hρ生成物!(第を図)Cr酸
物111、りOs)を無色の液体の形で生成させた。IR(薄膜): 3000
に)、2りよOs)。
2りJ)(s)、2J’J’O(m)、、2J’jj(s)、/乙r OMcn
+−’−NMR(cyts):テルタよA2ClH,m)、3.り7(−2H+
1)−/りJ(4!H。
m)、/、jJ(4乙H+m)y O−J’J’(タu 、s ) # 0.O
j (A H−m ) 。
MS (〜/*):22乙(M”) 、2/I (M−M・)。
アルゴンの下に、−7g℃において、シリルエーテル(第を図、j)(2乙、O
d、2ユ乙1 iooミリモル)の乾燥nyc2sOml)溶液に乾燥TMED
A(コ≠01d、/40ミリモル)を、ついで5−BnLi (/、 j Mの
シクロヘキサン溶液/!lItm1.200ミリモル)を加えた。混合物を一3
0℃において3時間攪拌してから。
再び一7r℃に冷却した。酢酸(20WLl) 、!: THF (rQゴ)と
の混合物を徐々に加えた。混合物を氷で冷した重炭酸ナトリウム飽和溶液(2θ
0rd)上に注いでから、それをジクロルメタ/で抽出した<300tnlx2
回)、有機抽出物をプライン(200!11)で洗浄し。
乾燥しく Mg5O4) 、そして真空中で蒸発させて26.71の粗製材料を
生成させた。これを2671のシリカゲルtOc230〜≠00メツシュ〕上の
7ラツシユクロマトグラフイーによって精製し、配合割合を(j:りよ)→(7
:23)に段階的に変化させたEtOAe/ヘキサンで溶離して生成物乙(第6
図) (/ /、乙j9゜j2%)を無色の油の形で生成させた。IR(薄膜)
′:。
3!;l0fvr)、311tAOCm、巾広) 、 301tO←)、2り1
10(a)。
コタ00Cm)、2170(m)、/1p70←) car−’ −NMR(C
I)Cl s ) : δよ73(/H,m)、j、り2(/TI、a)、/、
り7(弘H,m)。
/、lr(4’H,m)、0.P4’(5’H,m)、−0,0/C3H,5L
−0,// (jH、m ) 、 MS (m/e) : 22乙CM”) 、
、22 j(M−H)。
C//、31.30.049モル)のジエチルエーテル<1ooy)溶液に乾燥
ピリ’)7C1,/□tl、700ミリモル)を、ついで無水ゾロピオン酸<7
.70t。
60.0ミリモル)を加えた。ゲージメチルアミノピリジン(乙lOダ、よOミ
リモル)を加えてから、混合物を室温で76時間攪拌した。混合物を氷で冷やし
た水<1ooy)の中に注いでから、ジエチルエーテルで抽出したC100tt
lx2回)、有機抽出物を塩化アンモニウムの飽和溶液C100rtl)で洗浄
し、乾燥しく Mg5O4)%そして真空中で蒸発させて/ f、 7 Fの粗
製材料を得た。これを1oopのシリカモル乙0(230〜4L00メツシユ)
1通すフラッシュ濾過によって精製し、zoowtのEtoAc/ヘキサン(7
:73)で溶離させて、生成物7(第6図>C/3.りI。
タタチ)を無色の油の形で生成させた。IR(薄膜)=303Of@、2り2j
(s)、2♂I!fd、2ざjθ(s)、2770k)。
/7410(m)、/1=AO←) tyn−’ −曳(CDCI 、) :
J J:4’ 4’ (/H−0、I3CりH# I ) −−0,Oj (J
Ha s ) −−Q / 2(J He s ) 。
MS Crn/e> : 212 CM”) 、263 (M−Et ) 、2
2!r (M−Et■)。
アルゴンの下に、0℃において、乾燥シクロヘキシルイソプロビルアミンC2,
/7E!、/3.0ミリモル)の乾燥THF(,20m/)溶液に、 n−Bu
Li (z、ggのヘキサン溶液t、/Jut、 /3.0ミリモル)を加えた
。混合物を0℃において70分間攪拌してから一7g℃に冷却した。エステル(
第乙図、7)C3,0♂rd、 、1.fコ1.10.0ミリモル)を少しづつ
加えてから、混合物を室温でlざ時間攪拌した。混合物を氷で冷やした塩化アン
モニウム飽和溶液C!;0LI)中に注いでからジエチルエーテルで抽出したC
l0dx2回)、有機抽出物ラフライ”Cl0vJ)で洗浄し、乾燥しくMg5
O4)。
そして真空中で蒸発させてlAo 1の粗製材料を生成させた。これを2001
のシリカモル乙0 (230〜aOOメツシユ)上のフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、配合割合が(/j二♂j)→C20:to)に段階的に変
化する( / % HOAe/T:tOAe ) /ヘキサンで溶離させて、所
望しない異性体(/乙lダ。
6チ)と融点/ OA −/ 02℃を有する結晶質固体の形の所望の生成物♂
(第6図)(/、7011.乙♂チ)を得た。 IR(CHCI、) : 3に
’00fvr)、3030Crn、巾広ハコタ30Cm)−21AOh)、26
!0Crn、巾広)−/7/ 0(s)、/l=20(s)am−’ 、 NM
R(CDCI、) : d@1taJ:2j (/ H、m ) 、 2.72
(/ H−m ) eユ3/(jH,m)、/、/:≠(6H,m)、/、oA
(J H= a J A Hz ) a O,♂♂(りH−s ) e Qo
7 (6H+ ” ) 。
λ侶(i)二コj 7 (M−M・)、コ!に (M−OH) 、ココ! CM
−Bu’)。
分析:測定値二〇、乙よ// ;H、#)、1ltj;si 5;J乙;C,、
H3,8102を基にした計算値c、tr、oり;a、10.A4L;St 、
9.り3gk。
オゾン化した酸素(70psi 、 0.1It1 /mln 、 70V)を
、焼結したガラスフリットを通して、 −70℃においてカルがン酸(第6図%
g)(SOOダ、/、77ミリモル)の乾燥メタノール<20)11)溶液中で
6分≠θ秒間泡立たせた。混合物を真空中で蒸発させてtziitの粗製生成物
を生成させ、ついでこれを6jpのシリカダルtOC230〜’400メツシユ
)上の7ラツシユクロマトグラフイーによって精製し、 E急c(第μ図)(3
3≠ダ、j7チ)を白色の固体の形で生成サセた。I R(CHCl s )
: J j −206!l) −J j 4’ に’ (m *巾広)。
、2FJ’ 0(s)、 2 P 00h>、 2190W)、 2170(m
)、 / 74’(1;)(1) cm−’。
NyrR(4’ 00 MHz * CDCI s ) : ! ル/ l □
A (/ H、巾広)。
よ74t(/H,s)、lタタ(/H,dq、J7,7Hz)、12/(/H,
ddd、17m7./2Hz )、/、9/ (/H,m)、/、A7(jH,
m)、/、2ざ(2Hs m ) −Z/ 6 (J H、d 、J 7 Hz
) −0,92C9H,m)、0.20C3H,s)、o、/7(JH,a)
−C15NWrRC11t00MHz 、 CDCl、 ) : ’f”kl
/73.lr 、 131.3 。
?Z!、I3.2.4L/、/ 、3!;J、2Z2.2it 、C3CL2!
!。
23.7 、23./ 、 2/、0 、 / 7:り、 /2.lA 、 M
S (m/e) : 33/CM+H”)、j/j(M−Me)、Jり7(M−
OH)、2ざj(M−C02) −−27j (M−Bu ’ ) −乙(第6
図)の立体化学を次のようにして測定した。
THF中に溶かしたトリフェニルホスフィンでlを処理してアルコールΔ(第μ
図)を生成させた。クロマトグラフィーによって注意深く精製し、そして多段階
に結晶させた後、/&をX線結晶学分析(クリスタリティツクス インコーポレ
ーテッド、リンカーン、ネ1ラスカ(Crystallytic@ 、 Inc
、 、 Lineoln 、 N*braska )に的な立体化学を有するこ
とがわかった。この情報から、乙の構造は第を図に示された構造と同一であると
いう結論を導くことができる・
0、 $ 03ミリモル)の乾燥した、蒸留アセトン(6d)#液に、アルゴン
の下でトリフルオル酢醗(054m4)を加えた・混合物をアルビンの下にN温
で一晩磁気的に撹拌し、NaHCO!!飽和水溶液中に注ぎ、ついで23M1の
ジエチルエーテルで3回抽出した。一つにまとめた有機層を≠0ILtの水で1
回、ついで!1OR1の飽和食塩水で1回洗浄した。有機@七MgSO4上で乾
燥し、戸遇し、そして真空中で溶媒を蒸発させ次。粗製生成物を1枚の分取TL
Cグレー)(/jggシリカゲル)上に置いてから20%、gtOAc /ヘキ
サンモ溶離すると、融点/l/〜//2℃の白色固体(ワ!;M9tたは収率7
3%)の形で2(第4!図)が生成した。IR(CCI4) :コタ6θlコg
ざ0./り!!r、/Ill、0,1390./ココO1//ざ0.1100,
10コ0ca−’化合物lは異常な罵挙動を示す、’HNMR(CDCI、)
2;℃において:δa92(d。
J−4gHz−2)1) p ill (brs *JH) m13g(brs
。
311)、ユク0(br s * (2−tH)# 3.10(br s −d
jH)+!;、!;OCbr s 、 /II) ;lsO℃において: 0.
9!;(dq、J=lA7゜/、2JHz 、 /H) 、11g (d 、
J=&fHz 、 、tH) 、 Al3 (brs e JH) s l!;
u (br * s jH) aユ5(非常に巾広−1/H)、J2(br l
、ハi) 、!、40(s −/H) ;3.5℃において: a9(m、/j
H) 、/AO(d、J =72Hz 、JH) 。
I37(s 、JH)、I61(s 、JH)、ユ6デ(d a J=l 3
Hz 。
0、gH) −3,09(dq 、 J=lk& −/JHs 、 0.t H
) −3,!r (m −0,1IH) 、!b!;9 (m 、0.gH)
、!i、、4g(1,O,,21()、CNMR(CDCI、) 60℃Kkい
て: a /ユ0,2.3.0.23.l、、コ弘9゜2!r、/、313.3
1A0.71g、71.0.71.!、デュデ、デクj。
17ユO0質量スペクトルCDCI−NH,) : 27g (M+NI(4”
) y2s7CM+H”)、19g、Ig/、I70./s3゜実施例コ0にお
けるl−ヒドロキシメチルシクロヘキセン4’(gA囚)の代りに、goo ミ
リモルの!−ヒドロキシメチルシクロペンテンを使゛用する点を変えて、笑厖例
コθ〜24tの製法を繰シ返えす、こnによって化合物コおよび3に類供してい
るが、「l」炭素と「り」炭素の間のアルキレンブリッジ中に/ (illだけ
少なり炭素を有するアルテミシニン類似体が生ずる。
実施例20におけるl−ヒドロキシメチルシクロヘキセンlI(第4図)の代シ
に、aOOミリモルの/−ヒドロキシーコーエチルへクスーコーエンを使用する
点を変えて、実施例20〜21の製法を繰シ返す。これによって化合物2および
3に類像しているが、R8としてエチル基を、そしてR9としてブチル基を有す
るアルテミシニン類似体が生ずる。
よびミA/ /%ラウス Mllbous )等、191!の手順(デスジャー
ソンズ・アーA/−イー(D*sjardinm、R,E、) 。
シー・ゾエイ・キャンフィールド(C,J、 Canfield)。
ディー・イー・ヘイ/ズ(D、E、Haynes )%およびジエイ・ディー・
チャレイ(J、D、 Chulay ) 、アンチミクロトアンクエンツ・ケモ
サー(Al1m1crob、 Anq@ntsCh@moth@r、 ) *第
1A巻、第710頁〜第7/I頁(lり7?);ミルハウス・ダプリュ・ケー(
Milhotzs。
W、に、 ) 、エヌーエフ・ウニプリー(N、F、 weatherly)。
ジエイ・エイチ・がウダー(J、H,Bovdr@) 、およびアール1イー・
デスジャージンズ(R,E、 D@*jardins )。
アンチミクロプ・アンクエンツ・ケモサー(Anti−mlerobs Aq@
nLs Chemother、 ) 、第27巻、第52j頁〜に330頁、/
!PIZ)f)改変法を使用し−C。
マラリア原虫(P、 falelparum )に対する生体内試験を遂行する
ために、類似体l(第を図)をウオルター・リード・アーミイ・インステイテユ
ート・オプ・リサーチ(Waiter Reed Army In5titut
@of Re5earch )(WRAIR) K送って、クロロキン、メフロ
キン(mefloquin* ) 、ピリメタミン(pyrim@thamin
* ) 。
スルファトキシン(5ulfadoxin・)、テトラサイクリン、キングハオ
スまたはキニンのような同時に知られている対照薬剤に対応する抗マラリア剤と
して化合物な薬剤の寄生虫の増殖速度に対する効果を評価するため培養期間を延
長させる必要がある。寄生虫の指数関数的な増殖および延長された培養期間の初
めから終シに至る放射性同位体の最大摂取量を保証するためには。
出発時の減少した寄生虫毒(parasi temlas ) (0,2% )
および減少した赤血球ヘマトクリッ) (/、 01 )が要求される。その結
果、活性成分として赤血球中に組み込まれる薬剤(例えばクロロキニンまたはキ
ングハオス)は、よシ高い赤血球へマドクリットを使用する他のアッセイ系にお
ける阻止濃度よりもやや低いjOチの阻止濃度を有する。貯められた10Sの正
常なヒトの血漿および添加された10−10M (0,0/弘all/lt )
PABAが寄与していることを別にすれば、培地は葉酸塩を含んでいない、微量
のPABAは、アンチ葉@ (antifol )の抗マラリア剤の活性を相殺
しないで、スルホンアミドの作用を受け易い寄生虫クローンの指数関数的な増殖
を保証する1通常のRPMI /l、≠0培地よシもこの培地の中では、スルホ
ンアミドおよびスルホンは4θ00〜io、ooo倍活性が高く、またDHFR
HF上ビターは5〜200倍活性が高い。
すべての試験化合物t−DMSO中で可溶化させ、そして培地中で、少なくとも
l二!00nji/mlの出発濃度を得るため血漿でt、goo倍に希釈する(
DMSOの影響を排除するため)、つづいて、 0. I n1A1〜/ J
j 00 nt/dの濃度範囲を利用するシーメス プロ/ペッテシステム(C
*tus Pro/P@t’s system )を使用して薬を3倍に薄める
。jOチ阻止濃度をtsl17ゲで報告する。
第7表は、2種の対照寄生虫であるマラリア原虫(P、 falciparum
)クローンの感受性プoフイルノ相違を要約して(オジュオラ・エイ・エム・
ノエイ(0duola 、 A、M、J、 )、エヌーzフ・ウエザリ−(N、
F。
W@atherly ) 、ジェイ・エイチ・?ウダー(J、LBowdr・)
、アール・イー・デスジャージンズ(R,E。
Desjardins ) 、アメリカン・ソサイアテイ・オプ・トロピカル・
メデイシン・アンド・ハイノー7、第327およびスル7アドキシンに対しては
耐性を示すが。
メフロキ/には感応する。アフリカのマラリア原虫(P、 faleiparu
m )のD−gクローンはクロロキ/。
ピリメタミンおよびスルファトキシンには感応するが。
メフロキンには耐性を有する。
(以下余白)
第1表
一系統のマラリア原虫CP、 FALCIPARUイ)に対する選択された抗マ
ラリア剤の生体内ED5゜値キングハオス 2ざ2 10.タタ 3.0? 7
.0/ /、り7アルテエーテル 3/2 t、00 /、♂73.りA /、
23クロロキノ 31! //、!It9 より/ 6JL13 コ乙!≠メフ
ロキン !It/4t!3.乙!P 2ユλ2 3.33 7.37ウオルター
・リード・アーミイ・インステイテユート・オツ・リサーチ(WRAIR)によ
って得られたデータ(至)−13、/4’−デスメチルーアルテミシニ7(1)
第7表に示されたデータは、化合物l(第r図)が。
(ストレイン: 5train )に対して、天然製品のキングハオス(Qln
ghaomu )のほぼl/2の活性を有することを示している。この同じ系統
に対して、化合物l(第2図)は、古典的な抗マラリア剤であるクロロキンの約
る。これらのデータは化合物4(第3図)が活性の高い抗マラリア剤であること
を示している。
B、クロロキン、メフロキン、ピリメタミン、スルファトキシン、テトラサイタ
リン、キングツ〜オスまたはキニンのような同時に知られている対照薬剤に対応
する抗マラリア剤として、化合物2(第を図)および化合aIIJ3(第6図)
の固有活性を評価するために。
WRAI Rの生体内抗マラリア剤スクリーンを使用した・第2表は、2種の対
照寄生虫であるマラリア原虫(P、 faleiparum )のクローンの感
受性プロフィルの相違を要約している。
第2表
一系統のマラリア原虫に対する選ばれた抗マラリア剤の生体内ED5゜筐
D−4クローン W−2クローン
(アフリカ系統) (インドシナ系統)抗マラリア剤 n 9 /rut !l
I /mlクロロキン A♂t 3/、72
メフロキン lよ30 二弘O
ビリメタミ10.l−lコo、gコ
キングハオス i、sz 、1≠6
キニン ユタ2 3/、OA
(以下余白)
I!il際調査謡失
国際調査報告
−両meNm−1m、PCT/IJS87103330−衆国カリフオルニア州
94041、マウンテン・ヴユー、アヴエニウ 458
Claims (30)
- 1.適切に置換されているビニルシラン化合物にオゾン分解を受けさせ、そして その後、前記オゾン分解によつて生じた生成物を酸性化することを含む、ポリオ キサアルテミシニン類似体化合物の製造方法。
- 2.アルテミシニン類似体が下記の式を有する化合物てあり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R1は1〜3個の炭素原子の長さのアルキレンブリッジおよび1〜3個 の炭素原子の長さの置換されたアルキレンブリッジからなる群から選ばれ、R2 は共有単結合および1〜5個の炭素原子の長さのアルキレンブリッジおよび1〜 5個の炭素原子の長さの置換されたアルキレンブリッジからなる群から選ばれた 共有結合ブリッジであり、 R3は1〜3個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよびカルボニル基に隣 接した炭素原子上に置換基を有する1〜3個の炭素原子の長さのアルキレンブリ ツジからなる群から選ばれた共有結合ブリツジであり、R4は水素、メチル基お よび置換されたメチル基からなる群から選ばれ、 R5およびR6は、それらが合わさつてカルボニル酸素となるか、あるいは個々 にR5が水素、メチル基および置換されたメチル基からなる群から選ばれる一方 、R6が水素、ヒドロキシル、アルキルエステル、カルボン酸エステル、カルボ ネート、カルパメート、アミド、および尿素からなる群から選ばれるように、選 ばれ、そしてXは−O−、−S−および−N−から選ばれたヘテ▲数式、化学式 、表等があります▼ 口原子基であつて、R10は水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールお よび置換されたアリールからなる群から選はれる〕 かつビニルシランが下記の式で表わされる化合物である、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、B1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、およびXは前に定義し たとおりであり、そしてR7、R8およびR9は低級ヒドロカルピル基から独立 して選ばれる〕請求の範囲第1項記載の製造方法。
- 3.オゾン分解を液体の反応媒体中、約15℃ないし前記液体の反応媒体の凝固 温度までの温度において遂行し; かつ前記オゾン分解を、ビニルシラン1モルに付き0.75〜1.25当量のオ ゾンを使つて遂行する、請求の範囲第1項記載の製造方法。
- 4.酸性化を、5または5よりも小さいpK■を有する酸を使つて遂行する、請 求の範囲第3項記載の製造方法。
- 5.液体の反応媒体が1〜3個の炭素原子を有するアルカノールである、請求の 範囲第4項記載の製造方法。
- 6.下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物、▲数式、化学式、表等があ ります▼ 〔式中、R2が3−メチルプロピレンであり、R3がエチレンであり、そしてR 4がメテルであつて、R5およびR6が合わさつてカルボニル酸素となるか、あ るいはR5が水素である一方、R6がヒドロキシルであるときに、R1がメチル 置換メチレンとなり得ないことを条件として、R1は1〜3個の炭素原子の長さ のアルキレンブリツジおよび1〜3個の炭素原子の長さの置換されたアルキレン ブリツジからなる詳から選ばれ、R2は共有単結合および1〜5個の炭素原子の 長さのアルキレンブリツジおよび1〜5個の炭素原子の長さの置換されたアルキ レンブリツジからなる群から選ばれた共有結合ブリツジであり、 R3は1〜3個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよびカルボニル基に隣 接した炭素原子上に置換基を有する1〜3個の炭素原子の長さのアルキレンブリ ツジからなる群から選ばれた共有結合ブリツジであり、R4は水素、メチル基お よび置換されたメチル基からなる詳から選ばれ、 R5およびR6は、それらが合わさつてカルボニル酸素となるか、あるいは個々 にR5が水素、メチル基および置換されたメチル基からなる群から選ばれる一方 、R6が水素、ヒドロキシル、アルキルエステル、カルボン酸エステル、カーボ ネート、カルパメート、アミド、および尿素からなる群から選ばれるように、選 ばれ、そしてXは−O−、−S−および−N−から選ばれたヘテ▲数式、化学式 、表等があります▼ ロ原子基であつて、R10は水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールお よび置換されたアリールからなる群から選ばれる。
- 7.R1が1〜2個の炭素原子の長さのアルキレンでであり; R2が3〜5個の炭素原子の長さのアルキレンであり;R3が1〜2個の炭素原 子の長さのアルキレンであり;そしてR5およびR6が合わさつてカルボニル酸 素となる、 請求の範囲第6項記載のポリオキサ四環式化合物。
- 8.下記の式で表わされるビニルシラン、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R1は1〜3個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよび1〜3個 の炭素原子の長さの置換されたアルキレンブリツジからなる群から選ばれ、R2 は共有単結合および1〜5個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよび1〜 5個の炭素原子の長さの置換されたアルキレンブリツジからなる群から選ばれた 共有結合ブリツジであり、 R3は1〜3個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよびカルボニル基に隣 接した炭素原子上に置換基を有する1〜3個の炭素原子の長さのアルキレンブリ ツジからなる詳から選ばれた共有結合ブリツジであり、R4は水素、メチル基お よび置換されたメチル基からなる詳から選ばれ、 R5およびR6は、それらが合わさつてカルボニル酸素とにるか、あるいは個々 にR5が水素、メチル基および置換されたメチル基からなる群から選ばれる一方 、R6が水素、ヒドロキシル、アルキルエステル、カルボン酸エステル、カーボ ネート、カルパメート、アミド、および尿素からなる群から選ばれるように、選 ばれ、そしてXは−O−、−S−および−N−から選ばれたヘテ▲数式、化学式 、表等があります▼ ロ原子基であつて、R10は水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールお よび置換されたアリールからなる群から選ばれ、 そしてR7,R8およびR9は低級ヒドロカルピル基から独立して選ばれる。
- 9.アルテミシニン類似体が下記の式で表わされるアルテミシニンのセコ類似体 であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、R1およびR2を合わせた全体の寸 法が約20コの炭素の寸法以下の大きさであることを条件として、R1およびR 2は水素、メチル基および約12個以下の炭素原子を含む、α位が置換されてい ない有機部分から独立して選ばれ;R6は水素から選ばれる一方、R7は水素、 ヒドロキシル、アルキルエーテル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カルバ ミン酸エステル、アミドおよび尿素から選ばれるか、あるいはR6およびR7は 合わさつてカルボニル酸素となり;R8およびR9は水素、アルキル、および置 換されたアルキルから独立して選ばれるか、あるいは合わさつて有機環を形成し ;そしてR10およびR11は水素、低級アルキルおよび置換された低級アルキ ルから独立して選ばれる〕ビニルシランが下記の式で表わされ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R3、R4およびR5はヒドロカルピル基から独立して選ばれ、そして R8、B9、R10,およびR11は前に定義したとおりである〕 それによつて下記の式で表わされるシリルオキシ−ヒドロペルオキシドを生成さ せ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ そして酸性化を酸の存在下で遂行して、前記シリルオキシーヒドロペルオキシド を下記の式のケトンと反応させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求の範囲第1項記載の製造方法。
- 10.酸性化の生成物をポロハイドライドで還元する追加の段階を含む、請求の 範囲第9項記載の製造方法。
- 11.下記の式で表わされるアルテミシニンのセコ類似体、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R1およびR2を合わせた全体の寸法が約20個の炭素の寸法以下の大き さであることを条件として、R1およびR2は水素、メチル基および約12個以 下の炭素原子を含む、α位が置換されていない有機部分から独立して選ばれ;R 6は水素から選ばれる一方、R7は水素、ヒドロキシル、アルキルエーテル、カ ルボン酸エステル、カーボネート、カルバメート、アミドおよび尿素から選ばれ るか、あるいはR6およびR7は合わさつてカルボニル酸素となり;R8および R9は水素、アルキル、および置換されたアルキルから独立して選ばれるか、あ るいは合わさつて有機環を形成し;そしてR10およびR11は水素、低級アル キルおよび置換された低級アルキルから独立して選ばれる。
- 12.下記の式で表わされる、請求の範囲第11項のセコ類似体化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- 13.下記の式で表わされる、請求の範囲第11項のセコ類似体化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- 14.下記の式で表わされるビニルシラン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R3、R4およびR5はヒドロカルピル基から独立して選ばれ;R8およ びR9は水素、アルキル、および置換されたル基アルキルから独立して選ばれる か、あるいは互に結合してアルキレン環を形成し;そしてR10およびR11は 水素、低級アルキル、および置換された低級アルキルから独立して選ばれる。
- 15.アルテミシニン類似体が下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物で あり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、mプラスpの和が0〜2の値を有することを条件として、mはOおよび 1から選ばれた整数であり;nはO、1、2、3、および4から選ばれた整数で あり;pはO、1および2から選ばれた整数であり;R■は水素、低級アルキル および置換された低級アルキルから選ばれ;残りの各Rはそれぞれ水素、アルキ ルおよび置換されたアルキルから独立して選ばれ;そしてXおよびYは、それら が合わさつてカルボニル酸素に等しいか、あるいはXが水素である一方、Yが水 素、ヒドロキシル、アルキルエーテル、カルボン酸エステル、カーボネート、カ ルバメート、アミドおよび尿素からなる群から選ばれるように、選ばれる〕かつ ビニルシランが上記の式で表わされるカルボニル/エステルピにルシランである 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求の範囲第1項記載の製造方法。
- 16.アルテミシン類似体が下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物であ り、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、mはOおよび1から選ばれた整数であり;nはO、1、2、3、および 4から選ばれた整数であり;各Rはそれぞれ水素、アルキルおよび置換されたア ルキルから独立して選ばれ;そしてXおよびYは、それらが合わさつてカルボニ ル酸素に等しくなるか、あるいはXが水素である一方、Yが水素、ヒドロキシル 、アルキルエーテル、カルボン酸エステル、カーボネート、カルバメート、アミ ドおよび尿素であるように、選ばれる〕 かつビニルシランが下記の式で表わされるカルボニル/エステルビニルシランで ある、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各R8は低級ヒドロカルピル基であり;そしてR■は保護のエステル化 性の基である〕請求の範囲第1項記載の製造方法。
- 17.アルテミシニン類似体が下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物で あり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、mプラスpの和が0〜2の値を有することを条件として、mはOおよび 1から選ばれた整数であり;nはO、1、2、3、および4から選ばれた整数で あり;pはO、1および2から選ばれた整数であり;各Rはそれぞれ水素、アル キルおよび置換されたアルキルから独立して選ばれ;そしてXおよびYは、それ らが合わさつてカルボニル酸素に等しいか、あるいはXが水素、アルキル、およ び置換されたアルキルからなる群から選ばれる一方、Yが水素、ヒドロキシル、 アルキルエーテル、カルボン酸エステル、カーボネート、カル場メート、アミド および尿素からなる詳から選ばれるように、選ばれる〕 かつビニルシランが下記の式で表わされるカルボニル/エステルビニルシランで ある、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各R■は低級ヒドロカルピル基であり;そしてR■は保護のエステル化 性の基である〕請求の範囲第1項記載の製造方法。
- 18.下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物、▲数式、化学式、表等が あります▼ 式中、mプラスpの和が0〜2の値を有することを条件として、mはOおよび1 から選はれた整数であり;nはO、1、2、3、および4から選ばれた整数であ り;PはO、/および2から選はれた整数であり;R■は水素、低級アルキルお よび置換された低級アルキルから選はれ;RA1、RA2、RC1およびRC2 置換基のうちの少なくとも/個が水素以外の基であることを条件として、残りの 各Rはそれぞれ水素、アルキルおよび置換されたアルキルから独立して選はれ; そしてXおよびYは、それらが合わさつてカルボニル酸素に等しいか、あるいは Xが水素である一方、Yが水素、ヒドロキシル、アルキルエーテル、カルボン酸 エステル、カーボネート、カルパメート、アミドおよび尿素からなる群がら選ば れるように、選ばれる。
- 19.下記の式で表わされるビニルシラン▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、mは0および1から選ばれた整数であり;nは0、1、2、3、および4 から選ばれた整数であり;各Rはそれぞれ水素、アルキルおよび置換されたアル キルから独立して選ばれ;そして各R■はそれぞれ低級ヒドロカルピル基から独 立して選ばれる。
- 20.13−炭素位に炭素−14で放射能標識が付けられたアルテミシニン。
- 21.下記の式で表わされる、請求の範囲第1項記載のポリオキサ四環式化合物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- 22.下記の式で表わされる、請求の範囲第1項記載のポリオキサ四環式化合物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- 23.下記の式で表わされる、請求の範囲第1項記載のポリオキサ四環式化合物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- 24.下記の式で表わされる、請求の範囲第1項記載のポリオキサ四環式化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Rは低級アルキルである。
- 25.下記の式で表わされる、請求の範囲第1項記載のポリオキサ四環式化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Rは低級アルキルである。
- 26.下記の式で表わされる、請求の範囲第1項記載のポリオキサ四環式化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Rは低級アルキルである。
- 27.下記の式で表わされる、請求の範囲第1項記載のポリオキサ四環式化合物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- 28.薬剤として受け入れられる担体中に請求の範囲第6項記載の化合物を含む 、抗マラリア剤組成物。
- 29.薬剤として受け入れられる担体中に請求の範囲第11項記載の化合物を含 む、抗マラリア剤組成物。
- 30.薬剤として受け入れられる担体中に請求の範囲第18項記載の化合物を含 む、抗マラリア剤組成物。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94355586A | 1986-12-18 | 1986-12-18 | |
US943,555 | 1986-12-18 | ||
US10814587A | 1987-10-13 | 1987-10-13 | |
US10813887A | 1987-10-13 | 1987-10-13 | |
US108,145 | 1987-10-13 | ||
US108,138 | 1987-10-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01501710A true JPH01501710A (ja) | 1989-06-15 |
Family
ID=27380423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63501747A Pending JPH01501710A (ja) | 1986-12-18 | 1987-12-15 | 酸素含有複素環式生成物の合成方法およびその生成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0346356A1 (ja) |
JP (1) | JPH01501710A (ja) |
CH (1) | CH679486A5 (ja) |
DE (1) | DE3790698T1 (ja) |
GB (1) | GB2218088B (ja) |
SE (2) | SE8802906D0 (ja) |
WO (1) | WO1988004660A2 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8807523D0 (en) * | 1988-03-30 | 1988-05-05 | Jefford C W | 1,2,4-trioxanes related to arteannuin |
US5216175A (en) * | 1990-03-23 | 1993-06-01 | Sri International | Antimalarial analogs of artemisinin |
TW198722B (ja) * | 1990-05-07 | 1993-01-21 | Hoechst Ag | |
JPH07500325A (ja) * | 1991-10-14 | 1995-01-12 | ザ ユニバーシティ オブ シドニー | 環状パーオキシアセタール化合物 |
US6160004A (en) * | 1997-12-30 | 2000-12-12 | Hauser, Inc. | C-10 carbon-substituted artemisinin-like trioxane compounds having antimalarial, antiproliferative and antitumor activities |
EP0974593A1 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-26 | The Hong Kong University of Science & Technology | Artemisinin derivatives as antiparasitic agents |
-
1987
- 1987-12-15 DE DE19873790698 patent/DE3790698T1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-15 GB GB8818816A patent/GB2218088B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 CH CH2986/88A patent/CH679486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 WO PCT/US1987/003330 patent/WO1988004660A2/en not_active Application Discontinuation
- 1987-12-15 JP JP63501747A patent/JPH01501710A/ja active Pending
- 1987-12-15 EP EP88901513A patent/EP0346356A1/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-08-16 SE SE8802906A patent/SE8802906D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-02 SE SE9000377A patent/SE9000377L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE8802906L (sv) | 1988-08-16 |
GB2218088B (en) | 1991-07-10 |
DE3790698T1 (ja) | 1988-12-08 |
WO1988004660A2 (en) | 1988-06-30 |
SE8802906D0 (sv) | 1988-08-16 |
EP0346356A1 (en) | 1989-12-20 |
GB2218088A (en) | 1989-11-08 |
CH679486A5 (ja) | 1992-02-28 |
WO1988004660A3 (en) | 1988-08-11 |
SE9000377L (sv) | 1991-08-03 |
SE9000377D0 (sv) | 1990-02-02 |
GB8818816D0 (en) | 1988-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Dhawan et al. | Calixarenes. 10. oxacalixarenes | |
Gutsche et al. | Calixarenes 12: the synthesis of functionalized calixarenes | |
JPH07504664A (ja) | ハリコンドリン類およびその関連化合物 | |
Swenton et al. | 1, 4-Dipole-metalated quinone strategy to (.+-.)-4-demethoxydaunomycinone and (.+-.)-daunomycinone. Annelation of benzocyclobutenedione monoketals with lithioquinone bisketals | |
JP2000515552A (ja) | 抗腫瘍アシルフルベンの全合成 | |
CN101058535A (zh) | 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用 | |
JPH01501710A (ja) | 酸素含有複素環式生成物の合成方法およびその生成物 | |
CN101591319A (zh) | 黄酮类衍生物及其在制备药物组合物中的用途 | |
Meltzer et al. | A regioselective route to gossypol analogs: the synthesis of gossypol and 5, 5'-didesisopropyl-5, 5'-diethyl gossypol | |
Wade Jr et al. | Cyclodehydration reactions using molten sodium tetrachloroaluminate | |
LU80680A1 (fr) | Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
Cassady et al. | Revised structure of podolactone C, the antileukemic component of Podocarpus milanjianus Rendle | |
JP2690012B2 (ja) | 1,2,4―トリオキサン誘導体 | |
CN100502846C (zh) | 3,4,5-三取代的苯丙烯类衍生物及其制备方法和用途 | |
Yamato et al. | Electrophilic substitution of 7-tert-butyl-1-substituted pyrenes. A new route for the preparation of 1, 3-disubstituted pyrenes | |
US5019590A (en) | Antimalarial analogs of artemisinin | |
Smolinsky et al. | Evidence for a Radical Process in the Dark Cyclization Reaction of Aliphatic Alcohols with Silver Oxide and Bromine | |
US5180840A (en) | Process for preparing analogs of artemisinin | |
LU83547A1 (fr) | Derives d'heteroprostaglandines ainsi que leurs procedes de preparation | |
Dickman et al. | Effect of Xanthylation on the Recovery of DNP-Amins Acids from Acid Protein Hydrolysates1 | |
Giacomelli et al. | Chiral acetylenes as synthetic intermediates—II: Optically active 1, 4-dialkylbuta-1, 3-dienes: synthesis and conformational studies | |
JPS58206554A (ja) | 新規なポリプレニル化合物 | |
Lotspeich | Novel reaction of 2-(2, 3, 4-trimethoxyphenyl) cycloheptyl methanesulfonate with dipotassium mercaptoacetate | |
JP5457638B2 (ja) | 環状過酸化物誘導体 | |
Vasquez | Studies Toward the Synthesis of Salvinorin A and Synthesis of Broad-Spectrum DENV/WNV NS3 Protease Inhibitors |