JPH01501710A - 酸素含有複素環式生成物の合成方法およびその生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 酸素含有複素環式生成物の合成方法およびその生成物 本発明は陸軍省によって与えられた米国政府の契約に基づく仕事を進行させる間 に発明されたものである（ＤＡＭＤ−／πｊ−Ｃ−に０／／）、米国政府は本特 許の権利を保有することができる。

本発明は有機化学の分野に属している。よシ詳しく言えば１本発明は酸素を含む 複素環式有機化合物の合成方法およびこの方法によって形成された材料に関する ものである。或一つの利用法において１本方法は抗マラリア剤のキングハオス（ ｑｉｎｇｈａｏｓｔ＋　）　（アルテミシニン（ａｒｔｅｍｉｍｉｍｌｎ　）　 ）および種々の類似体（ａｎａｌｏｇ　）を製造するために使用される。

２背景の参考文献 本号法の一つの重要な段階は酸素官能性を導くビニルシランのオゾン分解（ｏｚ ｏｎｏｌｙｍｉｍ　）である、ビニルシランのオゾン分解に係わって、アルファ ーヒドロ、キシペルオキシアルデヒドを導くことができる参考文献はゾヨージ・ ブチ（Ｇ＊ｏｒｇｍ　Ｂｕｅｂｌ　）等の文献、すなわちジャーナル・オツ・デ ・アメリカン・ケミカル・ソ５ｏｃ１ｓｔｙ　）　％＄１　／　００４に、　ｌ ＩＥコタ≠頁（Ｉり７１）である、この参考文献は上記反応を説明しているが、 その反応の背景とは異なる背景で説明してｈる。もう一つの参考文献は、アール ・アイルランド（Ｒ，Ｉｒ＠１ａｎｄ）であって、これはシリル化（シリレーシ ミン）に関するものである。

もう一つの局面によれば１本発明は反応剤として不飽和の二環式ケトンを使用す る。このような材料およびそれらの材料の規程かを造シ上げる方法に関する参考 文献は、ダプリュ・クラーク・ステイル（Ｗ、Ｃ１ａｒｋＳｔｉｌｌ　）　、　 合成（Ｓｙ！Ｉｔｈ＠ｍｉｍ　）　、第７号、第≠ｊ３頁〜第弘よ≠頁（ｌり７ ６）：タグチ・カズオ等、シャーナル・オプ・デ・アメリカン・ケミカル・ソサ イアテイ（Ｊｏｕｒｒｓ＊１　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ＋ｅｒ１ｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ　５ｏｃ１＊ｔｙ）。

第２ｊ巻、第７３ｉ３’ｌ　〜１ＩＥ７３ｔｌｌｌｉ（／９７３）：ｓｐｘびイ ー・ダブリュ・ワーンホツフ（Ｅ、Ｗ、Ｗａｒｎｈｏｆｆ　）ＩＩｌ、／ヤーナ ル・オツ・オーガニック・７ンセシスコ６６４ｃ頁〜第コロ６９頁（ｌり６７） を包含している。

本発明にとって興味のあるその他の技術は抗マラリア剤Ｏ天然製品、キングハオ スに関するものである。

抗マラリア剤のキングハオスは、中国において遅くとも紀元前ｌｔｒ年以来、植 物の生の産物の形で使用されてきた。最近の２０年間にわたって、この材料に著 しい関心がもたれるようＫなシ、それによってこの材料の構造は次のように表わ されることがわかった。

これの現代の化学名はアルテミシニンである。

アルテミシニン構造中の炭素には上記のような番号が付けられている。この共通 した塁を有する化合物の中で個々の位置を指示するときには、可能な場合にはｒ つでも、この番号を付けた系を基にする１例えば。

本発明が、陣」炭素および「６」炭素が別のやシ方で適当に番号が付けられてい る種々の橋の長さ構造を有する材料を含むとと−ができるという事実に関係なく 、ペルオキシド・ブリッジによって橋渡しされている炭素原子は常に「≠」炭素 およびｒｔＪ炭素と識別される８本生成物の或ものはセコ類似体（＊＠ｅｏ　ａ ｎａｌｏｇ　）であシ。

すなわちアルテミシニンの中にみられる／、２．３．４を一環構造はこのような 化合物の中で閉じていない、しかしながら、アルテミシニンの番号付けはこれら のセコ類似体についてもやはシ使用される。

アルテミシニンおよびその誘導体に関する参考文献は、サイアンス（５ｃｉｅｎ ｃｅ　）　、第２２ｒ巻、第１Ｏ≠り頁、（／りざ、？＞にダニエル・エル・ク レイマン（Ｄａｎｉｅｌ　Ｌ、　Ｋｌａｙｍａｎ　）が記載した１９♂！年ｊ月 ３７日付けの論文；およびチャイニーズ・メディカル・ジャーナル（Ｃｈｌｎ＊ ｓｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　）　、第２２巻。

第７２号、第♂／１頁（ｌり７！Ｐ）に記載された論文を包含している。ウェイ −シアン・ズー（Ｗｅｉ−８ｈ＆ｎ７、ｂｏｘ　）著、ピュア・アンド・アプラ イド・ケミストリー　（Ｐｕｒ＠ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 　）　、第５ｇ（５）巻、第ざ１７頁、（／りｆ４）：およびジー・シュミット （ｃ。

Ｓｅｈｍｌｄ　）等著、ジャーナル・オツ・ザ・アメリカン・の文献にアルテミ シニンの２つの合成法が報告されている。これらの合成法のいずれもオゾン分解 を使用していない。

アルテミシニンに関する興味は、この材料およびその類似体（放射能で標識を付 けた類似体を包含する）の効果的で能率的な合成方法に対する要求を促してきた 。本発明はこの要求を満足させるものである。

発明の陳述 複数個の環酸素（りングオキシグン）を有する多環化合物の新しい合成方法がこ こに発見された。この方法は所望の多環材料を生成するビニルシランのオゾン分 解を含んでいる。

或−りの実施態様において１本方法は下記の一般式■で表わされるアルテミシニ ンのようなポリオキサ四環式化合物（ｐｏｌｙｏｘａ　ｔｅｔｒａｅｙｅｌｉｅ 　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　）の製造をめざしている。

一般式！ 鳥口 ばれたへテロ原子のブリッジでありａＰＬ、はメチレン（−ＣＨ２−）単位、あ るいは置換基をもつか、またはもたない２個または３個の炭素原子の長い連鎖で あシ得る有機ブリッジで６　Ｄ　：　Ｒ２は７本の共有結合であるか。

あるいは置換基をもつか、またはもたない１〜５個の炭素原子の長い連鎖のメチ レン単位であシ得る有機プリツノであシ；Ｒ３は置換基をもつか、ｔたはもたな い１〜３個の炭素連鎖のメチレン単位であシ得る有機ブリッジであシ：Ｒ４は水 素あるいは置換基をもつか、ｔたはもたないアルキル基であり　；　Ｒ５および Ｒ６は一つになってカルがニル酸素となるか、あるいはＲ５は水素。

アルキル基または置換されたアルキル基であシ得る一方、Ｒ６は水素、ヒドロキ シル、アルキルエーテル、カルぎン酸エステル、カーがネート、カルバメート、 アミド、または尿素であシ、そしてＲ１゜は水素、あるいは置換基をもつか、ま たはもたないアルキル基またはアリール基である。

一般式ｌで表わされる四環式化合物を製造するために使用するとき１本発明の合 成方法は、下記の一般式■で表わされるビニルシラン化合物、にオゾン分解を施 すことを含んでいる。

一般式■ 一般式■の中で、Ｒ１ないしＲ６およびＸは一般式Ｉのポリオキサ四環式化合物 について定義されたものと同じであシ、そしてＲ７’　”８およびＲ９は低級ヒ ドロカルビル（ｈｙｄｒｏｅａｒｂｙｌ　）基から独立して選ばれる。

或一つの限定された局面において、不発明は下記のビニルシランのオゾン分解に よるアルテミシニンの合成方法を提供するものである。

本発明方法はまた。よシ複雑な親化合物の活性を実質的に保持するアルテミシニ ンのセコ類似体を製造するためにも利用できる。これらの類似体は下記の一般式 誼で示される構造を有する。

一般弐■ 一般弐■の中で　１１およびＲ２は互に独立して、水素。

メチル基または約１２個以下の炭素原子を含む、α位が置換されていない有機部 分であって、ＲとＲとを合わせた全体の大きさは約２０個の炭素の大きさ以下の 大きさであシ：Ｒ６は水素、アルキル、ｔたは置換されたアルキルであると同時 にＲ′は水素、ヒドロキシル。

アルキルエーテル、カルメン酸エステル、カーキネート、カルバメート、アミド または尿素であるか、あるいはＲ６およびＲ７は一体となってカルがニル散票を 形成し；Ｒ８およびＲ９は互に独立して、水素、アルキル。

または置換されたアルキルであるか、あるｈはＲ８およびＲ９は一体となって有 機環を形成しニーｒｔ、、てＨｌ　０およびＨｌ　１は互に独立して水素または 有機基である。

これらのセコ材料は、ビニルシラ／のオゾン分解と。

カルがニル（アルデヒドまたはケトン）の生成を伴う。

酸で触媒作用を与えるヒドロペルオキシド化合物の縮合とを含む前述の方法によ って製造することができる。

この方法は、 １、下記の一般式■で表わされるビニルシランにオゾン分解を受けさせて、下記 の一般式Ｖで表わされるヒドロ（ルオキシドを生成させ、そして一般式Ｖ　一般 式Ｖ ｂ、酸触媒の存在下で式Ｖのヒドロペルオキシドと下記の一般弐■で表わされる カルがニルとを反応させて、所望のセコ類似体を生成させること一般弐■ を含んでいる。

さらに別の実施態様において、ビニルシラン自体は。

そのアルファ位の両方にエノール化できない橋頭部分を有する。下記の一般式■ で衣わされる二環式架橋ケトンから誘導された。下記の一般式■で表わされる架 橋した（二環式）材料である。

一般式■　一般式■ これらの式の中で１ｍはＯｔたけｌのいずれかの整数であシ；ｎは０．／、２． ３または≠のいずれかの整数であシ；そして様々な８はそれぞれ水素、アルキル および置換されたアルキルから独立して選ばれる。

このビニルシランはそのオレフィン結合のオゾン分解による開裂を受けて、一群 の独特なカルゴキシル／カルメニル置換ビニルシ２ノの一員を生じ、そしてこの −員は、酸素含有環構造を閉じる最後のオゾン分解／酸性化段階の前に順次随意 に広範囲の反応を受けることができる。この変型方法は数個の少ない段階によっ て所望のアルテミシニン類似体および同様なものを生成させることができる。そ の方法は、別の方法では容易に得ることができないアルテミシニン類似体を生成 させることができる。本方法はまた、ｒｌＪ、ｒ≠」。

ｒｊＪ　、　ｒｌ、Ｊおよび「７」中心（これらの位置はアルテミシニンにおい て定義したとおシである）の立体化学の制御を可能にすることを特徴としている 。

本発明のこの実施態様は、その中間体を、下記の一般式■で表わされるアルテミ シニン類似体の四環式化合物を最終生成物として生ずるようにアルキル化または 連鎖の延長技術によって保護し、かつ改質できるという付加的な多用性を提供す る。

（以下余白） 一般式■ この式の中で、ＸおよびＹはともにカルビニル酸素に等しくなることができるか 、あるいは水素でわシ得ると同時に、Ｙは水素、ヒドロキシル、ｉたはアルキル エーテル；カル１！Ｐｙ酸エステル；カー〆ネート、カルバメート、アミｒおよ び尿素から選ばれ；ｍはＯまたはｌであｌ）、　ｎｔｒｉＯ，／、　２．３また は≠でｈｂ、ｐは０．／またはコであって、ｔｏグラスｐの和は０．／またはコ に等しく、そして各Ｒは互に独立して水素。

低級アルキル基または置換された低級アルキル基である。

その他の観点によれば１本発明は前述の酸素で置換された生成物を組み入れた抗 マラリア性の薬剤組成物を提供するものである。

図面中。

第１図はアルテミシニン類似体の総合的な合成法を示すフローダイヤグラムでｓ ｂ、 第２図はアルテミシニンの総合的な合成法を示すフローダイヤグラムであシ。

第３図、第μ図および第５図はそれぞれアルテミシニン類似体に至るルートを示 すフローダイヤグラムであシ。

第を図はセコ化合物を製造するためのフローダイヤグラムであシ。

第７図はセコ化合物中に置換基を導入するための７０−ダイヤグ２ムであシ。

第ｒ図および第り図はそれぞれ、エノール化できない橋頭を有するビニル７ラン を使用してアルテミシニン類似体を製造するためのフローダイヤグラムである。

好ましい実施態様の説明 本発明によれば、ポリオキサアルテミシニ７類似体化合物はビニルシランのオゾ ン分解によって製造される。これらのフルテミシニン類似体化合物は、オゾン分 解を受ける個々の物質によって、一般式！で表わされる四環式化合物、一般式ｍ で表わされるセコ類似体または一般式■で表わされる橋頭位が置換された類似体 でアシ得る。これらの一般式ばかシでなく、一般式■および■〜■の中の種々の ＸおよびＲによって表わされる基を定義するに当っては、これらの基を「置換す る（サツステイテエーテイｌグ：　ｓｕｂｍｔｔｔｕｔｌｎｇ）Ｊ可能性が関係 してくる。この置換可能性（ｐｏｓｍｉｂｌ・５ｕｂｓｔ口ｕｔｉｎｇ　）の範 囲は下記のような機能的な用語で表わすことができる。置換基として採用できる 置換基は１本発明の化合物中に存在するとき、その化合物の製造を実質的に妨げ ないか、あるいはその化合物の後続の反応を実質的に妨げない化学基、化学構造 または化学的部分である。したがって、適当な置換基は置換基を導入した後に与 えられた様々な反応条件１例えばオゾン分解および酸性化において実質的に不活 性である基を包含している。適当な基はまた。所望の部分を反復して生ずるよう にそれらの基をさらす条件下で予想どおシに反応する基を包含している。

これらの採用できる置換基は２時々’　”１−　Ｒ２または同様な基が１個また は２個以上のＲ＊置換基を包含するものとして記載されるようなＲ”と示される 。Ｒ＊は前記の機能的な定義に従うあらゆる置換基であり得る。

一般的なＲ”基はメチル基、エチル基、イソプロビル基。

ｎ−ｆｆｋＭ、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基を包含するヘキシル基、デシル 基、ヘキサデシル基、エイコシル基および同様な基のような、７〜２０個の炭素 原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を包含する飽和脂肪族基を包含して いる。Ｒ＊はまた。一般に７〜２０個の芳香族炭化水素を有する芳香族基１例え ばキノリン、ピリジン、フェニル、ナフチルのようなアリール、およびペノジル 、フェニルエチルおよび同様なもののような１合計約２０個以下の炭素原子を有 するアラルキル、およびキシリル、エチルフェニルおよび同様なもののような９ 合計約２０個以下の炭素原子を有するアルカリールを含むことができる。オゾン 分解反応中にアミド、スルホネート、カルざニル、カルがキクル、アルコール、 エステル、エーテル、スルホンアミド、カルバメート、ホスフェート、カー〆ネ ート、スルフィド、スルフヒドリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ、ニトロ ソ、アミノ、イミノ、オキシイミノ、ｈ”、β位が置換されていない上記各基の 変形された基、および同様な基が存在する場合に、オゾン分解がオレフィン性の 炭素−炭素二重結合を攻撃して、それを酸化しながら開裂できることを条件とし て。

またこれらの官能基の多くが総合的な反応系列の間で攻撃を受け、したがってそ れらの官能基を適切に保護する必要性が生じ得ることを条件として、Ｒ”置寅基 の前記種々の炭化水素構造はそれ自体、前記のオレフィン性不飽和を含むことが できる。ついで、上記の官能基は、後の或段階において望むままに上記の保Ｗ！ ｉを解くことができる。

一般式■の中で。

Ｒ１は「７」炭素原子と「１２」炭素原子とを結合する有機の共有結合ブリッジ （ｏｒｇａｎｉｃ　ｅｏｖａｌ＠ｎｔ　ｂｒｉｄｇｅ　）である、Ｒ，ブリッジ は　ＢＴｋ置換基をもつか、またはもたないメチレン（−０Ｍ２−）単位、ある いは２個または３個の炭素原子を有する長いアルキレン連鎖（−ＣＨ２−ＣＨ７ −または−ｃａ２−ｃＨ２−ｃａ２−　）であシ得る。Ｒ１が置換されていると き、その置換基は水素と入れ替る。好ましくは。

Ｒ１はコ個以下の低級アルキルＲ＊置換基を伴った％／〜２個の炭素原子のフル キレ７基である。有機基の大きさを限定するものとして使用されるときの「低級 」という用語は、７〜７０個の炭素を意味している。よシ好ましくはＲ１は１個 の炭素を有するアルキレン基、特に低級アルキル置換基１例えばメチル基を伴っ た１個の炭素のアルキレン基である。

Ｒ２ブリッジは、「ｌ」炭素と「７」炭素との間でＲ＊置換基をもつか、または もたない、これらの２個の炭素間の共有単結合わるいは１個ないしょ１１！の炭 素原子の長いアルキレン連鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｎ＝、−５−でありｉる。

より好ましいＲ２基は、Ｏ−２個のアルキル置換基を有する３〜Ｊ″個の炭素原 子の長いアルキレンプリツゾである。

Ｒ５はｒ／Ｊ炭素と「≠」炭素との間の、７〜３個の炭素原子からなる長いアル キレン連鎖である。「弘」炭素に隣接している。Ｒ５連鎖の炭素原子は、この札 が２個または３個の炭素原子の長さをもつときに、１個または２個のＣ基で置換 されていてもよい、Ｒ３を置換するための好ましいＲ＊基は低級アルキル基であ る。好ましいＲ５基は１個または２個の炭素原子の長さのフルキレン基であシ、 ２個の炭素原子の長さを有するアルキレン基が最も好ましい。

Ｒ４は水素、メチル基またはｒで置換されたメチル基である。メチル基および低 級アルキル基で置換されたメチル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。

Ｒ５およびＲ６は共に、　ｒ／２Ｊ炭素位置に結合したカルメニル酸素であシ得 る。その代シに、Ｒ６が水素、ヒドロキシル基、アルキル−好ましくは低級アル キル−エーテル基、ヒドロキシル基と式ＨＯＯＣ−ＣＨ，またはＨＯＯＣ−Ｇ１ ２Ｒ”で表わされるカルボン酸（すなわち酢酸または置換された酢酸）とによっ て形成されたエステル基。

炭酸基、カルバミン酸基、アミド基または尿素基である一方、Ｒ５が水素、メチ ル基またはＲ″−置換メチル基であシ得る。カルゲニル基が好ましい、Ｒ６がヒ ドロキシル基、水素であるとき、メチル基および低級アルキル置換メチル基が好 ましいＲ５基である。

”１（Ｉ 最も好ましいＸは一〇−である。

式ｌの４リオキサ四環式化合物を製造する原料のビニル７２ンは一般式■で表わ される。一般式■の中で。

Ｒ１ないしＲ４およびｘｔｉ、一般式ｌを参照して前に述べた意味を有し、Ｒ５ およびＲ６はカルがニル水素であである。この適用にとって典型的なヒドロカル ビル基は低級アルキル基、了り−ル基、アルカリール基およびアラルキル基であ る。これらの３個のＲを選ぶに当っては、一般にそのＲのうちの２個または３個 はメチル基である。典型的なシリル基はトリメチルシリル基。

ｔ−ブチルツメチルシリル基およびフェニルジメチルシリル基を包含している。

式■のビニルシランがオゾン分解を受けるときには。

一時的な第一級オシニドおよびジオキセタン中間体。

が生成する。

弐■のセコ類似体化合物の中で　１１およびＲ２は。

Ｒ１およびＲを合わせた大きさが前に触れた約２０個の炭素の大きさ以下である ことを条件として、水素。

メチル基および約７２個以下の炭素原子を含む、アルファ位が置換されていない 有機部分から独立して選ばれる。これらの部分はアルファ位では置換されていな いが、その他の場所では置換され得る。典型的な８１基およびＲ基はアルキル基 ：アルケニル基のような不飽和基、ヘキシル基および同様な基；ヒドロキシ置換 アルキル基：ベンジル基のようなアリール基；弗素化。

スルホン化または燐酸化したアルキル基および同様な基を包含している。単純な 低級アルキル基が好ましい。

Ｒ６およびＲ７は式■の中のＲ５およびＲ６について述べたものの中から選ばれ る。Ｒ８およびＲ９は水素、低級アルキル基または置換された低級アルキル基で あって、３〜ｇ個の炭素のようなシクロアルキレン環にｒ／Ｊ炭素と「７」炭素 を連結させるアルキレ／連鎖にさらに結合させることができる。Ｒ８およびＲ′ に関する好ましい配置は、置換基をもつか、またはもたない六員のシクロアルキ レン環にＲ８およびＲ９を結合させる配置である。

Ｂ１０およびＲ１１は水素、低級アルキル基および置換された低級アルキル基か ら独立して選ばれる。セコ類似体の疎水性／親水性を変えられることが屡々魅力 的になる。これらの位置にあるアルキル基は親水性を減少させるとともに疎水性 を増大させる。カルがン酸基またはスルホン酸基のようなイオン基でそれ自体が 置換されているアルキル置換基は親水性を増大する。好ましい実施態様において 、Ｒ１０は低級アルキル基、殊にメチル基でアシ、そしてＲ１１は水素である。

一般式■のビニルシランはセコ類似体の製造中オゾン分解を受ける。このシラン の中で、Ｒ、ＲおよびＲ５は式■の中のＲ，、Ｒ，およびＲ７のようなヒドロカ ルビル基である。オシ／分解は一般式Ｖで表わされるシロキシ−ヒドロペルオキ シドを生ずる。一般式Ｖの中で　１５ないしＲ５およびＲ８ないしＲ”　Ｆｉ前 述の意味を有する。

セコ化合物の製造において、一般式■のカルメニル化合物はヒドロペルオキシド と反応する。ＲおよびＲ２は一般式ｍを参照して定義したとおシであシ、したが ってカルがニルはケトンおよびアルデヒドを包含している。

第三の実施態様においては１式■の橋頭ケトンについて本発明のオゾン分解方法 が使用されて１式■の四環式アルテミシニノ類似体が生成する。

一般式■によって定義された橋頭ケトンの中で１ｍは０またはｌのいずれかの整 数でらシ；ｎはＯ１／、２．３または≠のいずれかの整数であシ：そして種々の Ｒはそれぞれ水素、アルキル基および置換されたアルキル基から独立して選ばれ る。

好ましくはｎは１または２または３である。様々なＲが水素、低級アルキル基お よび置換された低級アルキル基から選ばれた材料も好ましい。ｍ個のメチレン基 の中のＲのうちの高々１ｇｊＡｔたけ２個、およびｍ個のメチレン基の中のＲの うちの高々１個が水素以外のものである材料が特に好ましい。

橋頭ケトンは下記の一般式Ｘｒによってよシ詳しく示され、この式の中でｍ、　 ｎおよびＲは前に述べたとお一般弐〜Ｃ 一般式■およびＸ「に包含される材料の数種は公知である（ｎがｌであシ１ｍが ｌであシ、そしてすべての８が水素である材料；ｎが２であシ１ｍがｌであシ、 そしてすべてのＲが水素である材料；ｎが３であシ。

ｍがｌであシ、そしてすべてのＲが水素である材料；およびｎが２であり１ｍが ｌでアシ、そしてメチル基である７個のＲｃｌ　以外のすべてのＲが水素である 材料を開示している、前記のステイル（５ｔｉｌｌ　）の文献を参照）。

一般式！およびＩ”で表わされる橋頭ケトン材料は次のようにして製造できる　 Ｒｅ置換基の両方が水素であるとき、上記材料は適当なエナミンのシクロジアル キル化（シクロシアルキレ−ジョン：　ｃｙｃｌｏｄｉａｌｋｙｌａｔｉｏｎ） によって製造できる。ピロリシンエナミンは、商業的な環状ケトンからの製造が 十分文献に説明されている周知の材料の一群であり、この理由から好ましいもの である。典型的な反応において、シクロヘキサノンはシクロヘキセンアミンに転 化され、ついでこのシクロヘキセンアミンは／μｍジクロルットーコーエンと反 応して、下記の反応式ｌに示されるような二環式ケト反応式ｌ ジアルキル化反応剤とエナミンとの反応は効果的なアルキル化条件の下で遂行さ れる。これらの条件は無水の状態；ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン 、ｔたけ同様なもののような中性の反応溶媒；不活性なガスキャラｆ（ｇａｓ　 ｃａｐ　）によるような反応容器から酸素をいっせいに排除することを含んでい る。この反応は一般に、アミンまたはそれと同様なもの１例えばトリアルキルア ミンのような塩基を添加することによシ、また。アルカリ金属沃化物のようなハ ロゲン化物のアルキル化促進剤を存在させることによって促進される。この方法 においては、はぼ等モル量のジアルキル化反応剤とエナミンが使用される。実施 例１ｊにおいては（前記の）ステイル（５ｔｉｌｌ　）の文献から採用した代表 的な製造法が提供される。

橋頭ケトンが水素以外にＲ１置換基をもつ場合には。

それらを（前記）タグチ（Ｔａｇｔ＋ｃｈｉ　）等および（前記）ワーンホツフ （Ｗａｒｎｈｏｆｆ　）等が述べた方法を使用して製造することができる。タグ チ（Ｔａｇｕｃｈｉ　）等の方法では、橋頭の一つにカルボン酸官能性を含む飽 和橋頭ケトンが製造される。そのカルボキシル基は必要とする他のＲｅ置換基の 結合点として使用できる。ワーンホツ７　（Ｗａｒｎｈｏｆｆ　）等の著作は飽 和二環式ケトンの両方の橋頭炭素にカルがキシル置換基と八ツ置換基を導入する 方法を開示している。これらの基も、やはシ、所望とする他のＲ１基の結合のた めの活性座席として役立つことができる。適当な変形方法によって、所望のオレ フィン結合を二環式構造中に導入することができる。

式■の二環式橋頭ケトンは式■のビニルシランに転化される。シリル官能性の中 の３個のＲ８置換基は前に定義したような低級ヒドロカルビル基から独立して選 ばれる。ビニルシランはまた次の一般式■９によって表わすことができる。

一般式■１ このビニルシランを混合したカルダニル／エステルのオゾン形成で処理するとき には１式■のオレフィン性二重結合（架橋ビニルシランの代シに）の特異なオゾ ン分解型開裂によって下記の式Ｘ＊で表わされるビニル７ランが生ずる。

一般式Ｘ” Ｒ１はエステル化する保護基である。

式■のビニルシランは用途の多い中間体である。カルメニル基を含む腕はウィッ チヒ反応（Ｗｌｔｔｉｇｒ・ａｃｔｉｏｎ　）のような通例の連鎖延長技術を使 用して延長することができる。これは下記の単位を導き。

この単位の中で、Ｒは水素、アルキル基または置換されたフルキル基であシ、そ してｐｆラスｍが２以下の値であることを条件として、ｐＦｉｏ〜コの整数であ る。

示される構造を有する。

これらの連鎖の延長によって生じた生成物は保護を解いてオゾン分解と酸性化を 受けさせ、それによって所望の四環式構造を形成させることができる。別法とし て、アセタール基またはケタール基のようなカルざニル基を保護した後、これら の材料を誘導してそれらの構造を変化させるとともに、その他の極めて多くの！ 換／ぐターフを生じさせることができる。もう一つの変形方法においては、酸官 能性およびカルメニル官能性ｔ−（エステル化および転化によってそれぞれアセ タールまたはケタールにするような方法によって）保護し、ついでその生成物を アルキル化してＲＦ基を付加するとともに保護を解めで、下記の一般ＫＸＩＩ” で示される生成物を生成させることができる。

一般式ＸＡ＊ この式の中で　ＢＦ基は低級アルキル基または置換された低級アルキル基である 。

これらのあらゆるビニルシランの脱保匪（ｄｅｐｒｏｔｅｅｔｉｏｎ）オゾン分 解および酸性化は所望の四環式化合物を生成する。これらの四環式化合物は一般 式■（または下記の一般式■”）によって構造が定義される。

一般式■” 本発明方法は所望のアルテミシニン類似体を形成させるためにオゾン分解反応を 使用する。この反応は液体の反応媒体中、低温で遂行される。オゾンは極めて反 応性に富むので、オゾンとビニル７２７分子の別の部分との副反応を避けるため に低温で使用するのが有利である。この低い温度は約／！℃という高い温度から 、−１ｏｏｃｔたけそれよシも低くてもよい１反応溶媒の凝固点に等しい低い温 度まで変化できる。ドライアイス／アセトン浴温度（−７♂℃）において優れた 結果が得られ、そして好ましい温度範囲は−ｌｏ。

℃〜約−２ｊ℃であって、最も好ましい温度は一り０℃〜−♂Ｏ℃の範囲にある 。

この反応において使用される反応溶媒は反応性の高いオゾンとの混和性を保証す るように選ばれる。一般に、直鎖状および環状の両エーテルとも爆発の危険を生 ずるペルオキシドに転化されるおそれがあるので。

これらのエーテルは避けなければならない、使用される溶媒は極性の有機溶媒、 好ましくはメタノール、エタノール、グロノ４ノール、エチレングリコールおよ びプロビレングリコールのような低級アルコールニア七トンおよびメチル−エチ ルケトンのような低級ケトン；および酢酸エチルのような液体エステルである。

これらの溶媒のうち、低級アルコール、特にメタノールが好ましい。

反応は反応媒体中でビニルシランを混合し、ついでオゾンを加えることによって 遂行される。過剰な量を避けるように、好ましくはオ、シンの量を制御する。存 在ｆるビニルク２／の量を基にして、オシ／のｉｔ／、　２３当量以下に制限す るときに満足な結果が得られ、存在するビニル７ランの量を基にして約０．７　 ｊ〜約／、　２３当量のオゾン量が好ましい。これよシも少量のオゾンを使用す ることもできるが、それから生ずる収率は低下するので、好ましくない。

反応は非常に早く、遅くてもλ、３分で完了する。

／ｊ秒〜約ｌ！分の範囲で時折優れた結果が得られる。

この反応期間を制限するのが有利である。

その後２反応生成物は酸で処理される。最終的な生成物が橋頭で置換されていな い四環式化合物である場合、その生成物はジオキセタンを含んでお＃）、このオ キセタンは遊離してから処理する。これは、真空によって溶媒をストリッピング して除去するか、あるいは分解反応の可能性をできるだけ小さくする他の同様な 方法によって遂行することができる。セコ材料または橋頭が置換されている四環 式化合物の場合には中間体を遊離しないで酸性化を遂行することができる。

オゾン分解反応生成物または遊離されたジオキセタンは酸で処理して、これらの 一時的な中間体の転位を起こさせ、それＫよって所望の生成物である四環式化合 物またはセコ類似体を生成させる。この反応は非水性液体の反応相中で遂行する ことができ、その液体としてはクロロホルムおよび同様なもののような７１０炭 化水素が好ましい、使用される酸は、約！〜約０．　／のｐＫａによって示され るような少なくとも中程度の強さを有するものでなければならず、有機酸または 無機酸であシ得る。所望ならば、酸の混合物を使用することができる。典型的な 酸は酢酸；トリクロル酢酸、トリフルオル酢酸等のような置換された酢酸、およ びアルキルスルホン酸等のようなその他の強い有機酸を包含している。ハロゲン 化水素酸、例えばＨＣＩ　、　ＨＢｒ等。

ＨＣｌ０．等のような八日酸素酸、硫酸２よび燐酸および同様な酸のような鉱酸 も同様に使用できるが、それらが望ましくない副反応を引き起こさなｈように、 使用前に吟味しなければならな匹。

転位反応は単に醗によって触媒作用を受けるので。

原則として微量の酸しか必要としないが、それよシも多量の酸を使用するのが好 ましくなシ得る。実際上。

最もよいアプローチは１反応の進行を監視し、そして必要に応じた酸を加えて、 相応な反応速度を生じさせるとともに、それを維持することである。詳しく言え ば。

添加される酸の量は一般に、存在する生成物の量を基にして少なくとも約ｌ当量 にある。著しく過剰な量は必要でないけれども、使用することができ、そして酸 の好ましい量は、存在する生成物の量を基にして約ｌ。

〜約ＩＯ当量、特に約ｌ〜約２当量である。この反応は高い温度を必要としない 。その反応は室温において一晩で完了する。この反応はまた。ｆ１！用される酸 と溶媒の系によって、よシ早くあるいはよシ遅く完了するようにその進行を制御 することができる。所望ならば。

また、高い温度が許容できないほど収率を低下させないことが確認されれば、そ の高い温度を使用することができる。約−１００〜約＋ｊＯ℃の温度を使用する ことができ、約−２０〜約＋３０Ｃの温度が好ましく、そして約θ〜約＋２０℃ の温度がよシ好ましい、予想されるように、時間は温度と逆の関係にわシ、ｌ〜 約２≠時間の時間が使用される。

酸で触媒作用を与える転位によって生ずる生成物はクロマトグラフィー技術およ び同様な技術を使用して仕上げ、かつ精製することができる。

「１２」置換基がカルがニル酸素以外のものである生成物を得るためには、第！ 図に示した方法を使用することができる。その図で示したように、カルがニルは 。

エム−エム・リュウ（Ｍ、−ｍ　Ｌｉｕ　）等がアクタ・キム・シリカ（Ａｅｔ ａ　ＣｈｉｍＳｉｎｉｅａ　）　、第３７巻、第１２り頁（ｌり７り）Ｋ報告し たような水素化硼素ナトリウムを使用することによＬｆｆｉ元に対して敏感なペ ルオキシ基に悪影響を与えずに、還元することができる。この還元はカルボニル をラクトールに転化する。ラクトールのヒドロキシル基は適当な酸無水物または 酸ハライドまたは活性エステルとの反応によってエステル基に転化することがで きる。これらの反応剤の典型的な例は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水マレイ ン酸およびそれらの置換された類似体、アルカノイルクロリドおよび同様な化合 物を包含している。この反応はエーテルまたはハロ炭化水素（例えばジクロルメ タン）のような中性溶媒中、約θ℃〜Ｎ温の適度の温度で約０、３−７時間かけ て遂行される。アルコールをＢＦ、のようなルイス酸の存在下でメタノールまた はエーテルの残部に相当するＲ”−ＣＨ２−ＯＨアルコールと接触させるような 方法によっても、上記エーテルを形成させることができる。　ＢＦ、はエーテレ ート（・ｔｈ＊ｒａｔ・）の形で与えられ、そしてアルコールと錯体を形成して 、−１０℃〜室温におｈ　′ｃＯ，ｊ　−７時間エーテルの形成を達成する。加 えられたアルコールは優れた溶媒である。アルコールをクロル蟻酸アルキルのよ うな有機クロル蟻酸エステルと反応させるような方法で上記アルコールから炭酸 エステルを形成させることができる。これもやはシ、エステルの形成に使用した ような中性溶媒中。

−１０℃〜室温において０．　ｊ　−７時間かけて遂行される。これらの生成物 はすべて通例の有機物の仕上方法を使用して回収することができる。

全般的なプロセス 所望のアルテミシニン類似体を提供するために、オゾン分解反応を全般的な合成 体系の中に組み入れる。

第１図に説明された図式は、公知のスルホキシドｌ（ウィリアム・アール・ラッ クｓ−（ＷｉｌｌｉａｍＲ，Ｒｏｕｍｈ）およびアラン・イー・ウオルツ（Ａｌ ａｎ　Ｅ、　Ｗａｌｔｓ　）　。

ジャーナル・オツ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ、　Ａｍｅｒ 、　Ｃｈｅｆｆｌ、　Ｓｏｃ、　）　／　０１ｐ巻、第７２／頁（ｌりざ弘）に 記載された方法によシ、Ｒ（ト）−ブレボンから得られる）から出発するアルテ ミシニンｌ♂（キングハオス）および／３−デスメチルアルテミシニン１３の立 体選択的な（５ｔｅｒ＠ｏ＊ｅｌ＠ｃｔｌｖ＠）全合成法を示す図式である。公 知のプロミドλによってｌから誘導されたジアニオン（ｄｌａｎｉｏｎ　）の処 理は、ジアステレオマーのスルホキシド３の混合物を提供し、これは湿ったＴ） ＩＦ中、アルミニウムー水銀アマルガムで直接還元されてケトン乙を生じた。こ のケトンｔはｐ−）ルエじり、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジア ミン中で上記ヒドラゾン！を難−ブチルリチウムと反応させ。

その結果得られたビニルアニオンをジメチルホルムアミドで急冷することによっ て不飽和アルデヒド乙を生成させた。

上記アルデヒド６をジイソブチル−アルミニウムハイドライドで直接還元してア リル位置アルコール（ａｌｌｙｌｉｅ　ａｌｃｏｈｏｌ　）　７を生成させ、つ いでこれをトリメチルシリルクロリドおよびイミダゾールでシリル化してシリル エーテルｒを生成させた。アリル位置エーテル（ａｌｌｙｌｉｅ　ｅＬｈ＠ｒ　 ）をＴＨＦ中；第三ブチルリチウムで脱プロトン化（ｄ＊ｐｒｏｔｏｎａｔｉｏ ｎ　）して、プルッヘキシルーＮ−イソプロビルアミド（ＬＩＣＡ　）で脱プロ トン化し、ついでその場でエステルー二ル−トのりによって不安定な中間体のジ オキセタンを生成させ。

ついでこれを直ちにＣＤＣｌ　中、ＣＦ、Ｃｏ２Ｈで処理してアルテミシニンの ノル類似体（ｎｏｒ　ａｎａｌｏｇ　）　、　／３を生成させた（図式り。

化生成物の混合物を提供することができた。このエステル混合物は順にメタノー ルに溶解したＫＯＨ、ついで湿ったシリカゲル上に担持させた蓚酸で処理して、 クロマトグラフィーの後に、立体異性的に純粋なケト酸ると、不安定なジオキセ タン中間体が生じ、この中間体は、メタノールの蒸発の後、　ＣＤＣｌ、に溶か した希薄な湿ったＣＦ、Ｃｏ２Ｈで処理して光学的に純粋なアルテミｈａｏｉｕ 　）と同一であった。このような合成材料は抗マラリア剤として有用であろう。

或一つの重要な適用において、この一連の合成法は放射能で標Ｒをつけたアルテ ミシニンを製造するために若干変更することがてきる。これは、化合物ｌ≠のア ルキル化において炭素１４ｔを基としたＣＨ，Ｉを使用することによって効果的 に、かつ簡単に遂行することができる。これは、安定して変わシにくい７３位に 放射能の標識を挿入するものである。この合成の生成物は、付加された放射性標 識によって代謝の成シ行き、吸収および同様な要素を容易にたどることができる 。アルテミシニンの生物的試験において特に有用である。

一般式Ｉにおいて示したように、本発明はアルテミシニンを越える多くのポリオ キサ四環式化合物の立体特異性の合成を許す、これらの場合には１図で説明され た合成の図式に適切な変更を加えてそれを使用することができるであろう。例え ば、化合物Ｌ／まえは化合物Ｈの中の一〇Ｈ２−ＣＯＯＨ基を同族体化してそれ らの化合物に対応する高級類似体にすることによって、Ｒ１を第１図およびＮ２ 図の中に示された炭素１個のフルキレンプリツゾから炭素２個または３個のブリ ッジに変えて、上記図式を使用することができる。Ｘ−Ｒ”でアルキル化するこ とによって、Ｒ，ブリッジを８９基で置換することができ、ここでＸはハライド （例えば！またはＢｒ）、）シレート、メシレート等のような離脱基である。こ のアルキル化は、置換がめられているＲ１基上の個々の座席によって、同族体化 の前または後で起こすことができる。

Ｒ２ブリッジは化合物乙の中の環構造によって決定さレル、第１図の中で、化合 物ｌはシクロヘキサノンを基とした材料の形で示されている。同様にシクロプロ パノン（それによって炭素−炭素単結合Ｒ２を得る）。

シクロブタノン（それによって−〇Ｈ２Ｒｔ−得る）、シクロ（ンタノン等で出 発できるであろう。いずれの場合でも、出発アルデヒドの炭素は所望によシＲ２ 上のＲ”基で置換することができる。

Ｒ３は第７図のアルキル化剤コの中で側鎖を含む離脱基の性質によって規定され る。したがってこの側鎖の長さまたは置換状態が変化すれば、それに応じてＲ５ も変化する。

同様に、化合物シにおける２個のエーテル酸素の間の炭素原子上のその他の置換 基を変化させることによりてＲ４ｔ−変えることができる。化合物コの中でこの 基はメチル基であシ、そしてＲ４もメチル基である。この基を水素またはＲ＊で 置換されたメチル基となるように変えると、それにしたがってＲ４も変化する。

第１図および第２図に説明されている製造図は、Ｘが−Ｏ−である一般構造／〜 μを有する生成物を生ずる。

第３図においては、Ｘが−８−または−Ｎ−である化合物を製造する第１図の図 式の変形が描かれておシ、第３図の図式は酸／／で始まっている。この材料は塩 化オキサリルＣＩＣ０ＣＯＣＩ　、塩化チオニルまたは同様な塩素化剤の常にＸ として−８−またｄ−Ｎ−を挿入するために、Ｈ２ＳｔたけアミンＮＨ２Ｒ１゜ とともに核置換反応に加わることができる、一般式■で表わされるこれらの化合 物は本発明のオゾン分解によシさらに処理して、その化合物に対応する一般式ｌ のＸ−−５−および−Ｎ−デスメチル材料を生成させることができる。

第５図を参照すると、アルテミシニン構造中に−８−の図式において、第２図の ようにして製造されたニスは第３図に示した方法によって対応する酸クロリド混 基で処理し、ついで蓚酸を含浸させたシリカゲルで処理することによって一般式 ■のケト−アミド２３を生成させる。この材料にオゾン分解を受けさせて、アル テミシニンの睡、。類似体とを生成させる。

せる、この材料をシリカゲル上に担持させたｇｉ！！で処Ｒ５およびＲ６はとも に、第１図および第２図の化合物Ｕおよび互の中のカルがニル酸素である。この カルゴニルハ、エム−エム・リュウ（Ｍ、−ｍ、　Ｉ、ｉｕ　）　＄ｉＺアクタ ・キム・シニカ（Ａｃｔ＆Ｃｈｉｎ、　５ｌｎｉｅａ　）　、第３７巻、第１２ り頁（ｌり７り）に報告しているように。

水素化硼素ナトリウムを使用することによシ、還元に対して敏感な被ルオキシ基 に悪影響を及ぼさずに、還元することができる。この還元はカルがニルをラクト ール（ヘミアセタール、ここで８５はＨであシ、そしてＲ６はＯＨである）に転 化する。Ｒ５の水素はＸ−Ｒ”によるアルキル化によってＲｓ基と入れ替えるこ とができる。

Ｒ６のＯＨハ公知の技術によってエーテルまたはエステルに転化することができ る。

一般式Ｉに示されているような、Ｒ５およびＲ６に関するその他の可能な配置は 第５図に示したようにしてつくることができる。第５図に示されたｊつの反応系 列の各々においては、第１図、第２図および第μ図に示したような、側鎖の保護 を開裂してケトンを形成させる蓚酸との反応は簡略化のために省かれて、「・・ ・」と入れ替えである。

これらの反応系列の一つにおいて、エステル／！とオゾン分解はＲ５およびＲ６ が水素である化合物３３を解の後に、Ｒ５およびＲ６がＯＨおよびＨに相当する ３！らに進んで、Ｒ５およびＲ６がＲｓおよびＨである式Ｉのできる。この材料 は脱保護とオゾン分解を受けさせて、Ｒｓ　ｊ？よびＲ６がＲ１およびＯＫであ る３りを生成させることができる。

Ｒ′＃と同じか、または異なる）を付加することができ。

そしてこの生成物に脱保護を受けさせるとともにオゾン化してｙを生成させるこ とができる。この最後の反応系列においては、２個のＲｓが同じものであれば、 それらを過剰のグリニヤール試薬を使用することによって一度にエステル／ｊζ Ｇに付加できることが理解されるでろろう。

第５図の反応は第１図の酸化合物ｌｌの酸クロリドを付加して、対応するジメチ ル材料を形成できることも理解されるであろう。

第６図は２種の代表的なセコ誘導体が製造される製造図式を図解している。この 図式において、不飽和（アリル位ｆ）アルコール（第６図の中でシクロヘキセニ ルメタノールとして代表的に示されている）は対ヒドロキシル基はエステル化（ 例えばアセチル化）されてエステル７を生じる。ついでエステル７はＴＨＦ中で リチウムＮ−シクロヘキシル−Ｎ−イノプロピルアミド（ＬＩＣＡ　）によるよ うな脱保護を受けてから、その場でエステル／エルレートのクライゼン転位を受 ケて、オゾン分解反応生成物は分光分析によって観察できる一時的なジオキセタ ンを含んでおシ、このジオキセタン材料は転位してヒドロペルオキシドｌとなる 。ヒドロペルオキシドは、前述のような酸の存在下における。

一般式■のケトンとの反応によって所望のセコ類似体に転化される。

一般式■に示されるように、本発明はＲ６およびＲ７がともにカルビニル酸素で ある。或範囲のアルテミシニンセコ類似体を提供する。これらの材料の範囲全部 を得るためには１図で説明した合成図式を適当に変化させて利用することができ る１例えば、第６図に示されている炭素ｌ＠または２個のアルキル基からＲ１と Ｒ２を変えるためには、ヒドロペルオキシド／との反応において、対応する下記 のカルビニルを使用することができる。

によって定められる。シクロペンテンのようなその他の側に結合している分離し たＲ６基とＲ９基で同様に出ドロキシル基と反応したエステル化用の基の性質に よって決まる。第６図に示されている無水プロピオン酸によって、これらの位置 にメチル基と水素が得られ。

無水酢酸によってコクの水素が得られる。これらのエステル化剤を、他の置換さ れた基および置換されていない基を有するエステル化剤と取シ替えたときには。

それに応じてＲ基とＲ基も変化する。アルキル化および同様な反応によってＲ基 およびＲ基を変えることもできる。

Ｒ６およびＲ７がカルがニル酸素以外のものである類似体を得るためには、第７ 図に図解された方法を使用することができ、カルがニルは前述のようにして還元 することができる。　ＢＦｓのようなルイス酸の存在下でアルコールタをメタノ ールまたはエーテルの残部に相当するＲ”−ＣＨ２−ＯＨアルコールと接触させ るような方法によっても、エーテル／ｌのような上記エーテルを形成することが できるａ　ＢＦ、はエーテレートの形で生成してアルコールと錯体を形成し、そ して−１０℃〜室温において０．３−〜ｊ時間でエーテルを形成する。加えらお いて使用されたような中性溶媒中、−１０℃〜室温において０１５〜５時間で遂 行される。これらの生成物はすべて通例の有機物仕上方法を使用して回収するこ とができる。

本方法が橋頭置換材料を含むときには、第ｇ図および第り図の反応を笈用するこ とができる。そこに示されている反応の中で、ケトンをビニルシランに転化スる 反応は、カルビニル官能性をシリル化する当該技術で公知の方法のいずれかを使 用して遂行することができる。この場合、満足な効率と収率をもって進行する方 法はビス（トリアルキルシリル）メチルリチウムを直接使用することを含んでい る。この反応剤はグローペル（Ｇｒｏｂ＠ｌ　）およびシーパラ／％　（９ｅ＠ ｂａｅｈ　）がケミカＡ／−ペリヒテ（Ｃｈｅｗ、　Ｂ＠ｒ　）　ｈ第１１０巻 、第ｒ５コ頁（／り７７）に述べた方法によって製造することができる。シリル 化は、約等モル量のケトンとシリル化反応剤（存在するケトンを基にして０．７ ！〜約１．３３当量のシリル化錯体）を、やはシ無水の中性反応相中。

−／　００〜約Ｏ℃のような低い温度で接触させることによって遂行される。こ のシリル化の生成物は非極性有機物相中に抽出し、ついで水、プラインおよび同 様な液体ですすぐことによって仕上げることができる。

この生成物はクロマトグラフィー技術のような方法によって精製できる。

第を図および第り図のグロセスにおいて使用されるオゾン分解の開裂反応は、ア ール・イー・クラウス（Ｒ，Ｅ、　Ｃ１ａｕｓ　）およびニス・エル・シライパ ー（Ｓ。

方法を採用する。この反応はオゾン分解において使用される反応と本質的に同じ 条件下で遂行される。この反応において使用される反応溶媒はオゾン分解におい て使用される材料と類似してお９１反応性の高いオゾンとの混和性を保証するよ うに選択される。これらの溶媒のうち、低級アルコール、特に、ハロ炭化水素。

殊にジクロルエチレンと混合したメタノールが好ましい、第ｒ図に示された場合 、最適の溶媒は、それぞれ容量比ｔ　：　７の塩化メチレンとメタノールであっ た。

アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩のような酸受容体が存在してい る溶媒が最良の結果をもたらした。この酸受容体は１反応媒体のアルコールが反 応生成物のアルデヒドと結合するのを防ぐのに役立つ。

酸受容体は、第♂図の場合のように、この反応が望ましくない場合、有利に使用 することができる。

オゾン分解による開裂の生成物を仕上処理して回収することができる。不安定な 生成物の場合には、還元性条件下１例えばアルキルアミンおよび無水酢酸のよう な無水物の存在下で仕上処理を遂行する。生成物がさほど不安定でない場合はそ の条件を還元性にする必要はない。

ついで１回収された生成物は、鉱酸、好ましくは塩酸のような強酸で処理して、 弐■の四環式化合物を生成させることができる。この生成物は有機層中に抽出さ せることによって回収することができ、ついでこの有機層を洗浄、乾燥し、そし て所望ならば、それにカラムクロマトグラフィーおよび同様な精製手段を施す。

前述のようにして、随意の連鎖延長段階およびアルキル化段階を遂行することが できる。

本発明の化合物はすべて、生体内で遊離基中間体を導くことができるペルオキシ 結合を含み、かつマラリ７原虫（Ｐｌａａｍｅｄｉａ　）のほかに、トキソプラ ズマ生成に対する抗原生動物活性（ａｎｔｉｐｒｏｔｏｚｏａｎ　ａｃｔｉ−ｖ ｔｔｙ）を有する。試験によって１本発明化合物はこの適用において高い活性を 有することが示された０本発明化合物はマラリアの薬剤耐性望に対する活性を提 供し、ｔたそれが昏睡を中断させて発熱を和らげることができる場合には、脳の マラリアにさえ干渉することができる。これらの材料はまた。住血吸虫（５ｅｈ ｉｓｔｏ−−トヨ上）およびトリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌｍ　）等のよう な病気（アール・ドカンポ（Ｒ，Ｄｏｅｍｍｐｏ　）等、フリー・ラジカルズ・ イン・バイオロジー（Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）　 、第Ｍ巻、第ｇ章、第２１１ｔ３頁、ｉｙｇｔｔ年、アカデミツク・プレス、イ ／コーポレーテッド（Ａｅｍｄｅｎｉｅ　Ｐｒｅｓｓ　、　Ｉｎｃ、））に対し ても当然、駆虫活性をそなえている。この適用にお匹て１本化合物は、ビヒクル または担体中に配合する必要がある場合、一般に、患者に投与するための当該技 術において公知のビヒクルまたは担体中に配合する。この投与の方法は経口的に 、あるいは注射によることができる。典型的なビヒクルは、レミントンズ１７ア ーマシユテイカル・サイアンセズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃ＊ ｕＬｉｃａｌ　Ｓｃｉ＠ｎｃｅｓ）。

アルフオンソ・アール・ブナｏ　（ＡｌｆｏｎｓｏＲ，Ｇｅｎｎａｒｏ）Ｉ！、 マッ２・−ぐブリッジング・カンパニー（ＭａｃｋＰｕｂｌｉ　ｔｈｉｎｇ　Ｃ ｏｍｐ＆ｎｙ　）　、イースト７　、　シンク／ｌ／　ハニ７州（ｌり♂ｊ年） に開示されている。

経口投与のためＫは、上記配合物はエリキシル剤および殺菌した水性ビヒクル中 に懸濁させた懸濁液の形に調剤することができ、またバインダー、担体、希釈剤 、崩壊剤および同様な材料と混ぜ合わせて、粉剤。

ピルまたはカプセルの形で提供することもできる。典凰的な液体ビヒクルは殺菌 水および殺菌された糖シロップを包含してシシ、典型的な固体材料は澱粉、７− キストロース、マンニトール、　微晶’Ｘセルロースおよび同様な材料を包含し ている。

注射によって投与するためには、前記材料は注射できる塩水、注射できる水およ び同様な材料のような水性媒体に形成させた溶液／懸濁液の形で提供すること　 。

ができる。前記材料はまた注射可能なコーンオイル。

ビーナツツオイル、Ｍ実油、鉱油、オレイン酸エチル。

安息香酸ベンジルおよび同様な材料を包含する注射可能な油のような非水性媒体 に形成させた懸濁液または溶液の形で提供することもできる。非水性媒体は、場 合によっては、患者に対する薬剤の放出を長引かせるように、患者の脂肪層内の 蓄積物（ｄすａｔ　）の形で投与されるかなシの量の投薬を許すことができる。

本発明の材料はかなシ多量の服用量で使用される。

一般に、約１００ｍ９７日から１０，０００ｍ９７日はど多量の服用量が使用さ れる。実際の使用量は薬および患者の苦痛の程度に対する個々の患者の反応によ って変化する。４！Ｆに好ましい有用性においては１本紀合物は。

マラリア原虫（Ｐｌａｍｍｏｄｌｍ　）に対して使用され、そしてその使用にお いては、天然製品のアルテミシニンについて使用される投薬量の０．　／〜１０ 倍の投薬量を必要上する。

これらのすべての化合物によって提供されるペルオキシド結合およびその結合に よって生成できる遊離基は、同様に、或範囲の工業化学の分野で有用である、ア ルゴンの下に一３０℃において乾燥ＴＨＦ　（７６ｍ１）中に溶解させたＪ−Ｒ −メチル−２−７二二ルスルフイニルシクロヘキサノン（第１図、　／　）　Ｃ ７，／４＃、３０．０モル）を、リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピ ルアミン９ｒｄ−＆たは乙ＩＡ５ミリモルと、　ｎ−ＢｕＬｉの／、　ｊ　ｊ　 Ｍヘキサン溶液弘／、Ａｄとから調製した）の乾燥ＴＩ（Ｆ′（７ｊｄ）溶液で 処理してから、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（ｍＡ　）　（３０ＷＬｔ）で 処理した。

混合物ｔ−−３０℃において３時間攪拌し、ついで注射器ｔａて２−Ｃ２’−ブ ロムエチル）−２，！、ｊ−トリメチルー八３へジオキサン（第２図、　２　” ）　（ｔ、≠２ｄ。

３ｔ、Ｏｉリモル）を少しづつ加えた。混合物を一３０℃において１時間攪拌し てから、７時間にわたシ室温まで温めた。混合物を氷で冷やした塩化アンモニウ ム溶ａ　＜ｉｏｏ！ｌ＋／）中に注いでから、ジエチルエーテルで抽出したＣ１ ００ｖｔｘＪ回）。有機層を水Ｃ１００ｔｄｘ３回）およびプラインＣ１００１ ｄ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）。

そして真空中で蒸発させて、粗製のアルキル化生成物（第１図、　３　）、　／ よ／１１を得た。水（７ｊ１１７）を加え、ついでアマルガム化したアルミニウ ム箔片（アルミニウム箔片を塩化第二水銀の２％水溶液にｔＳ秒間浸漬し、つい で無水エタノールとジエチルエーテルで洗浄するととＫよって調製した＞７．６ １１を加えた。混合物を室温で２時間攪拌してから減圧下で濾過する一方、固体 をジエチルヘーテルＣＪ−００ｄ＞で洗浄した。

ｐ液を！−の水酸化ナトリウム溶液（！００ｒａｌｘ３回）、水Ｃ５ｏｏｙ）、 およびプライン＜！００ｒｄ）で洗浄した。引続き水性相をジエチルエーテルＣ ６００ｒｆｔ＞で抽出してから、一つにまとめた有機相を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４ ）　、そして真空中で蒸発させて、粗製材料１０．３にＩを得た。これを２０７ １１の７リカグル乙Ｏ′Ｃ２３０−２≠０メツシュ）上で７ラツシユクロマトグ ラフイーによシ精製してから、＜ｉｏ：りＯ）→（１３二１３）へと段階的に配 合割合を変化させた酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、生成物≠（第１図）ＣＩ Ａｏｌｌ、３Ｏ４）を無色の油の形で生成させた。

ＩＲ（薄膜）：２り６０（ｊ）　、　２　’？１ＡＯｆｒｒ；Ｊ、　２１　ｒ　 ０ｆｎ）、／７／Ａ（ｓ’ｍ−’。

ＮＭＲ（’１００　ｂｌｌｉ＊　＠　ＣＤＣＩｇ　）　：　δ３．ＪｒＯ／　（ ＪＨ，ｄ　、　Ｊ／／Ｈｚ）。

３．≠りＩｓ　（／　Ｈ−ｄ　、Ｊ　／　／　翫）　−３，’Ｉ　ｊ　’Ｉ　（ ／　Ｈａ　ｄ　、Ｊ　／　／　Ｈｚ　）　５３ＡＡＪ−０（ＪＨ，ｄ　、　Ｊ／ Ｉｌｈ　）　、　２ＪＯＣ３Ｈ，ｒｎ　）　、　２．０／　（ｊＨ，ｍ）。

／、１３　（ＪＨ，ｍ）、／、Ａｊ（ＡＨ，ｍ）、／、ｊ４’（ｊＨ，ｓ　）、 ／、０３（ｊ　Ｈｌｄ　ｓ　Ｊ　７　）Ｉｓ　）　−０，り３Ｃ１ｓＨ，榔）、 Ｃ，、ＮＭＲ（ｌＡＯＯＭＥｈ。

ＣＤＣｌ、）：δ２／３．２．９９．Ｉ、７０．！；、７０．３．３−７．／、 ４ｔ／、１．。

≠Ａ弘、３＆≠、３３．ｊ、３３．３．２乞り、２よ６，２ニア、２／、７゜２ ０．１−２０Ｊ　、ＭＳ　（ｍ／ｅ　）：２乙１　ＣＭ”　）　、　２　ｊ　３ 　（Ｍ−Ｍｇ　）。

分析：測定値：　Ｃｔ　７／、７３　：Ｈｔ　／　０．３　Ｊ　−Ｃ１６Ｈ２＋ ５０５を基にした計算値Ｃ，７／、乙≠：　Ｉ（、／　０．≠ｊ％ル）、乾燥Ｔ ＨＦ　（／　００ｍ）、ｐ−）シルヒドラジン（２，ｌｌｔりｉｌ、／３．≠≠ ミリモル）、およびピリノンの混合物を冷却してから、真空中で蒸発させて、乙 ｚｐの粗製材料を生成させた。これを１７０９のシリカゲルｌＩＯＣ２３０〜Ｉ ＩＬｏｏメツシユ）上でフラッシュクロマトグラフィーによシ精製してから、＜ ２６＝７６）→Ｃ４ｔＯ’、ｔＯ）へと段階的に配合割合を変化させた酢酸エチ ル／ヘキサンで溶離して、生成物ｊ（第７図）（よｊｌ、り≠チ）をゴム状の固 体の形で生成させた。

ＩＲ（ＣＨｃＩ、）　：　３／２０ｆｒｎＪ、　２りｊｊ（ｓ）、、２ざ７ｊ（ １）、／７３ｊ（ｄ。

／　Ａ　Ｊ　ｊ（，２）　−／　Ａ　Ｏｊ　６’）　−／　ｊ　００　（ｗ）ｃ ｙ＋＋−’　−Ｎｌｌ侃（ＣＤＣＩ　ｓ　）　：　’　ｉｌi （ＪＨ，巾広（ブロード）　）　ｅ　ＺＪ’　／　（−２Ｈ、ｄ　＃　Ｊ　Ｉ　 Ｈｚ　）　−７２０Ｃ２Ｈ，ａ、Ｊ♂Ｈｚ）、ｊ、４’４’（４’Ｈ，ｓ）、２ ｊり（ｊＨ，ｓ　）。

、２．／り（ｊＨ，ｍ）、／、ｊｌｌｔ（♂Ｈ，ｍ）、／、、２７（ＪＨ，５） −７、−２４’　（Ｊ　Ｈｅ　ｄ　−Ｊ　ｊ　Ｈｚ　）　、０．２７　（ｊＨ＊ 　ｓ　）　、Ｑり３Ｃ，３Ｈ。

ｓ　）　、　ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　４ｔ３７　（Ｍ＋Ｈ勺、　’１２　／　（Ｍ −Ｍｅ　）。

−２０℃において、アルゴンの下に、ヒドラゾン（第１図、りの乾燥ＴＭＥＤＡ 　（／　ｏ　ｒｄ　）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（／、　ｊ　ｊ　Ｍのヘキサン溶液／ 、３０１ｄ、２．０２ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌してか ら０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ　（０，ｊｒｎｌ　）を滴下して加えた後、混合 物を０℃において３０分間攪拌し、ついでこれを氷で冷やした塩化アンモニウム 飽和溶液（λＯｄ）中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出してから、塩化アンモ ニウム飽和溶液（２０ＩＬ／）、水Ｃ２０ｍ１＞、およびプライン＜２０ｙｄ’ ）で洗浄した。一つに合わせた有機抽出物を乾燥しく　Ｎａ２５ｏ４）　、つい で真空中で蒸発させて／　７　ｊ　ｍ９の粗製材料を生成させ、そしてこれを分 取ＴＩ、Ｃによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（／ｊ：ｒりで溶離して、生 成物乙（第１図）を淡黄色の油の形で生成させた。ＩＲ（薄膜）：２り乙Ｏ（膳 ）、２♂７０ｆｒｎ）。

２７１０←Ｌ　／　Ａｌ　ｊ（ｍ）、　／　６３　ｊｆｗ）ｍ−’　、　ＮＭＲ （≠００’　ＭＨｚ　。

ＣＤＣｌ、　）　：　δ！；！３ざ（／Ｈ＃　ｓ　）ｅｌ、７３（／Ｈ＋　ｔ　 ＃ＪｒＨｚ　）。

Ｊ、　４’　７−２　（／　Ｈ、ｄ　−Ｊ　／　／　Ｈり　＊−１−２ｇ（ＪＨ ，ｍ）、／、り／（ＪＨ。

ｍ）、／、７／（ｊＨ，ｍ）、／、Ｊり（２Ｈ１ｍ　）　−／、　Ｊ　／　（ｊ 　Ｈｅ　ｓ　）　−０゜り４’　（Ｊ　Ｈ＃　ｌ　）　−０，♂りＣ３Ｈ，＠） 、０＃Ｃ３Ｈ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ　）、Ｃ，、ＮＭＲＣ４ｔ００ｂｍｈ　、ＣＤＣ ｌ、）：　δ／９１１．７．／！／、２゜９？、０，７０．３．１１／、ｔ、３ ７．７，３！；、０．８Ｆ、２１Ｊ、、２７．３−。

２乙、／、２３．り、２３．０．２ニア、２／、０．ｌとｔ、ｉ弘ｌ。

ＭＳ　（ｍ／＠　）　：　（Ｍ−Ｍｅ　）。

−ヒドロキシメチル−シクロヘクス−３−エン−２″ア／Ｉ／ｆノの下に、−７ ｇ℃において、アルデヒド（第１図、乙）Ｃ１，１１％久Ｏ弘ミリモル）の乾燥 ＴＨＦ　（／　Ｏｔｒｉ　）溶液を、注射器を通して少しづつ水素化ジイソブチ ルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ　）　（／、２Ｗｉのトルエン溶液４４コ／ａ／、 五〇ｊミリモル）の乾燥ＴＨＦＣ３０ｄ＞溶液に加えた。混合物を一７１℃にお いて３０分間攪拌してから、３０分間にわたって室温まで温めた。混合物を氷で 冷やした酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（！０１４）中に注いでから酢酸エ チルで抽出した（！０Ｗ１１Ｘ２回）、有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウム 飽和溶液で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）。

１１．１００チ）を無色の油の形で生成させた。　ＩＲ（ＣＨＣ１ｓ　）　：　 Ｊ　ｊ　Ｊ’　（）　ｈ）　−Ｊ　’Ａ　ｊ　Ｏ（ｍ　、巾広）、２タタＯＣＲ ＞。

コタ４Ｚｊ（ｓ）、２り／ｊ（ｓ）、−ｉ！♂３６（ｍ）、／ＡＡＯ←）ｍ−’ 、ＮＭＲ（ＣＤＱ、）：δよ乙♂（ＪＨ，ｍ）、ｊ、５ＰりＣ２Ｈ，ｍ）、３Ｊ ３ＣλＨ＋　ｄ　＋Ｊｌ／ＨＥ　）　、３．３ＪＣ２Ｈ、ｄ　、Ｊ／／ＫＬ　） 、／、り４４（ＪＨ，ｍ）。

／、ｌ＊／ＣＩＨ，ｍ）、／、３０Ｃ３Ｈ，ｓ　）、０．りＪ（ＪＨ，ａ）。

Ｏ８♂ｒ（ＪＨ，ｄ、ＪＡＨｚ）、Ｏ，Ｊ’／（ＪＨ，ｍ）、ＭＳ（ｒｎ／ｅ） ：２乙７　ＣＭ−Ｍｅ　）、分析：測定値：Ｃ，７２乙０；Ｈ，１０Ｊ３゜Ｃ１ ７Ｈ！Ｓ。０．を基にした計算値ｃ、７ユ３１１ｔ：Ｈ，１０，６≠チ。

コ、！、Ｊ−一トリメチルーＪ−［：、２’−（／’Ｒ−メチルー３＃−トリメ チルシリルオキシ−メチルシクロヘクス−３Ｉｌ−エンー２ζイル）−エチル） −／、３−ノオキサン（８）１図）＜ｉｏｏ■、０．３！；！ｉミリモル）の乾 燥ＤＭＦ（４’ｌｄ）溶液に、イミダゾ−ｋＣ２１Ａ２ｍ９．３．６Ｈｚリモル ）およびトリメチルクロルシラン（／／Δ■。

／、　ＯＡ　ｊ　ミル）を加えた。混合物を０℃において７時間攪拌し、ついで 氷で冷やした水＜２０１ｄ）の中に注いでから、ジエチルエーテルで抽出したＣ ２０ｔｒｌｘ２回）、有機抽出物を水Ｃ２０ｍ１）および１ライン（２０ゴ）で 洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、そして真空中で蒸発して、生成物ｇ（第１ 図）（／、２＆ダ、１００チ）を無色の油の形で生成させた。ｒｎ（ｃａｃｔｓ ）：ＪＯｏＱ（ｊ）。

コタｊＯ（ｓ）、２り２０（＠）、２ざｉｓ　Ｏ（ｓ）ｃｍ−’　−ｍ（ＣＤＣ ｌ　ｓ　）　：δｈｔ。

（／Ｈ，ｍ　）、３．りｆ（２Ｉ（、ｌ）、Ｊ、ＬＪ’（ＪＨ，ｄ、Ｊ／／Ｈり 。

ｊＪｔ２（ＪＨ，ｄ、Ｊ／／Ｈｚ）、／、り、２（ＪＨ，ｍ）、／、ｊ’４’Ｃ ７Ｈ。

ｒｎ）、／、２！　Ｃ３Ｈ，ｍ　）−０，りＪ　（ｊＩ（、ｓ　）−□−１ｊ　 （ＪＨ−ｄ＋Ｊ７Ｈｚ）、０．♂０Ｃ３Ｈ，ｍ）、０．ＯｊＣりＨ、ｓ　）　、 　ＭＳ（ｍ／ｅ　）　：３、Ｓ°≠（Ｍ十）、３３タ　（Ｍ−λイ＠）。

アルゴンの下に、−７１℃において、シリルエーテＴＨＦ（１０Ｏｄ）溶液に、 　ｔ−ＢｕＬｉ　（／、７Ｍのペンタン溶液コ３．りｄ、≠Ｏ１ｚミリモル）を 加えた。混合物を−３０〜−≠θ℃において２５時間攪拌してから再び一７ｇ℃ に冷却した。酢酸′（／ｊゴ）とＴＨＦ　（！　Ｏｍ／）の混合物をゆつ〈シ加 えてから、生成した混合物を氷で冷やした重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０Ｏｒ ＝／　）中に注いだ、これをクロロホルムで抽出してかう（，２００ｖｔｘ３回 ）、フライ７Ｃ２００ｍｌ）で洗浄した。一つにまとめた有機抽出物を乾燥しく 　Ｍｇ５ｏ４）てから真空中で蒸発させて、ｌｒ、２０１の粗製材料を生成させ た。

これを２≠乙Ｉのシリカモル乙ＯＣ２３０〜４ｔＯＯメツシユ）上でフラッシュ クロマトグラフィーによシ精製してから、配合割合を（ＩＯ：りＯ）→Ｃ３０ニ ア０）に段階的に変化させた酢酸エチル／ヘキサンで溶離さＩＲ（ＣＨＣＩ３） ：　３！ｊＯｃｖ、巾広）、３０００Ｃｍ）、２Ｆ！；ｊ（ｓ）。

２９ｊ　ｊ　（ｓ）　−２１７０（”）　ｃｙｒ−’　−ｍ（ＣＤＣｌ　ｓ　） 　：δｉ！３ＣＩＩＩ。

ｍ　）　、　３．♂４ｔＣ／Ｈ，ｒｎ）、３．ｊ７Ｃ２Ｈ，ｄ、Ｊ／／Ｈｚ）、 ３．３７（−２Ｈ−ｄ　、Ｊ　／　／　Ｈｚ　）　１１０　／　（ｊ　Ｈ９ｍ　 ）　−１，ｌｓ　Ｊ　（Ｊ’　Ｈｔ　ｍ）　。

／、３４’（３Ｈ，ｓ）、／、０／Ｃ３Ｈ，ｓ）、０．り２Ｃ３Ｈ，ａ、Ｊ７Ｈ ｚ　）　、　０．♂ｊ　（ｊ　Ｈ−ｍ　）　＋　０．０μ（りＨ−→、厖（ｉ） ：Ｊｊ４ｔ（Ｍ＋）　、３！ｒ３　（Ｍ−Ｈ）　、ｊＩ７（ＭＯＨ）−分析：測 定値：Ｃ１乙ｔ、０２　：　Ｈ、１０，！；ｌ’　：　Ｓｔ　、　Ｉｒ；、ｇ７ ．　Ｃ２ｏＨ，８ＳｉＯ，・／／２ＥｔＯＡｃを基にした計算値Ｃ，Ａ乙、３３ 　：１’Ｉ　、　１０．！；ｊ：　Ｓｔ　。

１図）（３５≠２９．／、００ｔ■モル）のジエチルエーテル（１０ｍ）溶液に 、乾燥ピリジンＣＯ，／７１１！＝。

ｚｏｏミリモル）、無水酢酸（０，／≠ｗ、ｉ、ｓｏミリモル）、および≠−ツ メチルアミノピリジン＜１ｏｒＡ９＞を加えた。混合物を室温でｌ６時間攪拌し てから、氷で冷やした水Ｃ２０ｒｄ）の中に注いだ、これをジエチルエーテルで 抽出した（２０ｍｌｘＪ回）、一つにまとめた有機層を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４） 　、ついで真空中で蒸発させて、生成物１０　（第１図）Ｃ３７ｔ■、りｊチ） を無色の油の形で生成させた。ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）　：　３０００ｆｍｅ２り乙 ０（ｓ）、、２りＪＯ（ｓ）、２♂７ｊ（＠）、／７２ｊ（ｓ）、／６４１！； ←）の。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δｊＪ１１ｔ（／Ｈ，ｍ）、ｊ：Ｏｆ　（／Ｈ，ｍ） 　、３．１ＡＯ（４！）ｉ、ｍ）、１０乙Ｃ３Ｈ，ｍ＞、ＱＯ！−／、２０Ｃ１ ０Ｈ，ｒｎ＞−／、３ＩＣ３Ｈ，ｍ）、／、０１Ｃ３Ｈ，ｍ）、０．ＩｒＣ乙Ｈ １ｍ　）　ａｏ、０／（りＨ、＊　）、　ＭＳ（ｔｏ／ｅ）　：　３２ｇＣＭ＋ ）、Ｊりｊ’　ＣＭ−Ｈ）　、分析：測定値：Ｃ，乙！ｕ！　：　Ｈ、／　０． １３　、　Ｃ２２Ｈ４ｏＳｉＯ４−ｊＩ２１（２０を基にした計算値ｃ、４よ／ り”、Ｈ，ＩＯ，ｌコチ。

新たに蒸留した乾燥ククロヘキシルイソプロビルアミン＜０３１ｖｔ、３．０７ ｔミリモル）の乾燥した蒸留Ｔｌ（Ｆ（ｊｒｊ）溶液に、アルゴンの下に、０℃ にお贋てｒｓ−ＢｕＬｉ　（／、６Ｍのヘキサン溶液１．り、ｌｔ、３．０フロ ミリモル）を加えた。混合物を０℃において７０分間攪拌してから一７ＩＣに冷 却した。エステル１０　（第１図）Ｃｌ、０りＷｈｙ、１．！３ｇミリモル）の 乾燥した蒸留’ｒＨＦＣＪ’Ｉｌ／）溶液を３０分間にわたって少しづつ加えて から混合物を一７１℃において３時間攪拌し、ついで室温において≠日間攪拌し た。その後、ｊＮ塩酸３ｇ滴が添加されている。氷で冷やした塩化アンモニウム 飽和溶液Ｃ２０１１１’）中に前記混合物を注入してから、その混合物をクロロ ホルムで抽出したＣ２０ｒｌｌＸＪ回）。

有機抽出物をプラインＣ２０ｄ＞で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５ｏ４）　、そして 真空中で蒸発させて、粗製材料７！４１４を生成させた。これを７１．１１のシ リカゲル６０Ｃ２３０〜μ００メツシユ）上でフラッシュクロマトグラフィーに よシ精製してから、配合割合を段階的に（７：　！Ｐ３　）→ＣｊＯ’、！０） に変化させた（ｌチ酢酸／酢酸エチル）／ヘキサンで溶離させて、生成物／／（ 第１図）（３乙ｌ■、Ｊ’５Ｐチ）を生成させた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　：３！７！＃）、３０３０Ｃｖ、巾広　）、３０００ｆｐ ；Ｊ。

２りｊｊ（ｍＬ−２♂７０ｆｍ、／７／　０（ｉ）、／Ａ１０←）０１−’、Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ５）　：δｒ、ｉ７＜ｉａ、巾広　）、よ２／（／Ｈ，ｓ）。

Ｊ、、２Ｆ（４’Ｈ，ｍ）、ユ３ｒ（ＪＨ，ｍ）、ユｏｏ−ｉ、ｏｏ＜ｉｉＨ。

ｍ　）　−Ｚ　／　−ｉ！　（Ｊ　Ｈｅ　ｍ　）　＃　０．７　ｊ　（りＨ，ｍ ）、−０，／２ＣりＨ９ｓ　）、　ＭＳ（Ｖｅ）　：　３り４℃Ｍ＋）、Ｊ♂／ 　（Ｍ−Ｍｅ　）、高速分解Ｍｓ：測定値：３りｔ−２７０，ｃ２□ｎ４゜５ｔ ｏ４ヲ基ＫＬｆｃ計Ｎ値３り乙、２乙り。

実艶例７ ジクロルメタン（≠ｄ）中に混合しているシリカｒｋ６０　Ｃ７０−２３０メツ シユ、ｔｔｏｏｑ＞に１０％の蓚酸水溶液（ｌＪｔ滴）を攪拌しながら加えた。

その混合物を室温で５分間攪拌した。ついで、ケタールｌｌ（第１図）＜１ｓｏ ｑ％０．３ざミリモル）のジクロルメタン（μｄ）溶液を加えてから混合物をさ らに乙時間攪拌した。混合物を吸引濾過する一方、固体をジクロルメタン（♂ｄ ）で洗浄した。Ｐ液を真空中で蒸発させて、粗製材料／３／に９を生成させた。

これを７３Ｉのシリカゲル１．０ｃ２３０−４１００メツシユ）上でフラッシュ クロマトグラフィーによう精製してから。

配合割合をＣ！；０：６０）→（り０：１０）に段階的に変化させた（ｌチ酢酸 ／酢酸エチル）／ヘキサンでを固体の形で生成させた。　ＩＲ（Ｃ）ＩＣＩ、） 　：　３！１０←）。

３０４ｔθ（ｍ、巾広）、２り７Ｑ（ｓ）　、　／　７／　０（ａ）、　／乙／ 　０−−’　。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δＩＪ３Ｃ／Ｈ，巾広）、ｊｔ／Ｌ、０（ｊＨ，畠） 。

２７０（ｊＨ，ｍ）、２．４（７（ｊＨ，ｍ）、ｌ１０（ＪＨ，ｓ）。

／、７ＩＣ７Ｈ，ｍ）、０．Ｉ！ｒ（ｊＨ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ　）、０．０３ＣりＨ ｌｓ　）、ＭＳ（ｔ！１／＠）　：　Ｊ　／　０　（Ｍ＋）　ｅ　２りｊ（Ｍ− Ｍｅ）、２７７（Ｍ−ＩＡｓ　−Ｈ２０）　、高速分解Ｍｓ：測定値：　３１０ ．　／り７゜Ｃ７７Ｈ３゜８１０．　を基にした計算値３１０．／り乙。

０．２≠ｇミリモル）の乾燥メタノールＣ２０ｄ）溶液中に、オゾン化した酸素 （７：□ｐａｔ　、　０４ｔＬ／ｗｉｎ。

７０Ｖ）を、焼結ガラス７リツトを通して６ｇ秒間泡立たせた。混合物を真空中 で蒸発させて♂グηの材料を生成させ、これをＮＭＲ管中のジューテロクロロホ ルム（０，≠ｄ）に溶解させた。トリフルオル酢酸のＩＯ％ジューテロクロロホ ルム溶液１０滴を加えてから、混合物を室温で５時間保持し、引きつづきμ℃で ／を時間保持してから、室温で乙時間保持した０重炭酸ナトリウムの層で被われ た７、　７　ＩＩのシリカゲル６０　（２３０〜≠ＯＯメツシユ）上で上記混合 物をフラッシュ濾過により精製してから酢酸エチル／ＣＨＣｌ、　（１０：りＱ ）で溶離させて、／３−ｆ”スメチルアルテミシニン（第１図、／３　）　（２ ｔ■、３タチ）を生成させた。　ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：　２タタＯｆｗ）、２り ！０（ロ）、コタ２０６１２ｇ！！に）。

／７３ＩＣｍ）ｃｍ−’、　１ＡＯＯＬ’ｒＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ ｉｆｆり（ｊＨ。

’　）　、３．／　Ｉ　（／　Ｈ−ｄ　ｄ　＃　Ｊ　７　ｔ　／　Ｉ　Ｈｚ　） 　−２，４’　０　（／　Ｈ−ｄ　ｄｄ　。

Ｊ弘、／／、／３Ｈｚ）、Ｌ２ｒＣ／Ｈ，ｄｄ、Ｊ／、ＩＩＨｌ）＃２、ＯＪ（ ｊＨ，ｍ）、／、Ｊ’７（ｊＨ，ｍ）、／、Ｊ’ｊ（ｊＨ，ｍ）、／、６乙（， ２ａ、ｍ）、／、４４７（ＪＨ，ｓ）、／ＪＪ（ｊＨ，ｍ）、０．タタ（３Ｈ− ｄ　＊　Ｊ　ｊ　Ｈｚ　）−ＭＳ　（ｒｎ／ｅ）　：　−２６１ＣＭ　＋）ａ　 ｊ　ｊＪ　（Ｍ−Ｍｅ）　。

ル）の乾燥アセトンＣｏＩＬ／＞溶液に、無水炭酸カリウム粉末Ｃ２／９．０． ／！ミリモル〕を、ついで硫酸ジメチル（ｌ≠μｍ、０．／！ミリモル）を加え た。混合物を還流下に３時間加熱し、ついで氷で冷やし九〇、／Ｍの炭酸ナトリ ウム溶液＜２０ｍ１）中に注入してからジエチルエーテルで抽出したＣ２０ｒｄ ｘ２回）、有機抽出物を１ライン＜２０ｄ＞で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、 そして真空中で蒸発させてよ７呼の粗製材料を生成させた。これを分取ＴＬＣで 精製し、酢酸エチル／ヘキサン（ＩＯ＝りＯ）で溶離して、生成物ｌ≠（第２図 ）（３タダ、乙４ｔＬｓ）を生成させた。　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δよ３０ ＣＩＨ，ｍ）、３．６ざ（ｊＨ，ｍ）。

ム３−ゾオキサン（／！／Ｉｔ、　） アルプ７の下に、０〜ｊ℃において、乾燥イソプロピルシクロヘキシルアミン（ ２ざＯｐＬまたは／、６り７μモル）の乾燥ＴＨＦ　（３ｍｌ　）溶液に、ｎ− ブチルリチウム（／、６Ｍのヘキサン溶液／、　ＯＡ　ｍまたはｔ６り７ｔ■モ ル）を加えた。０−ｊ’ｃにおいて７０分間放置した後、エステル正（第２図） （ｊｊＷ９または０１０ｇ！≠ミリモル）の０℃に保たれている乾燥Ｔ）ＬＦ　 （／　ｍｌ　）溶液に、上記の操作の結果得られたリチウムアミド溶液（ｏ、２ １１ｔミリモル）を加えた。０℃において１時間放置した後、エステルエルレー ト溶液をＣＨ，Ｉ（７０μｍまたはｏ、　１１ｔざコミリモル）で処理した。０ ℃において１時間放置した後１反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液＜３ ０１ｄ、）中に注いでから２ｊｄの酢酸エチルで２回抽出した０合体させた有機 層を２０ｄの水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてロトパツ プ（ｒｏｔｏｖａｐ、　）上で溶媒を除去した。残留しているガラス質の固体を ＴＬＣ板（２！Ｏミクロン、シリカゲル）の上においてＩＯチェチルエーテル− にメタンでクロマトグラフィーによシ分離して、２！１ｖまた金物（第２図）を 透明なガラス状の固体として生成させた。罵（４ｔＯＯＭＨｚｌＣＤｃｌ、）： δｊ：　ｊ　Ｏ（ｍ　ｅ　／　Ｈ）　−３，３’Ｃｍ、３Ｈ）、３．にＣｒｎ、 ｊＨ）、／、３３Ｃｍ、３Ｈ）、／、０！（ｄ、Ｊ−乙、（Ｓ’　ｉ’Ｉｚ　ｅ 　ｊ　ｈ　）　ｔ　ｏ、９　ｆ　（ｓ　、Ｊ　Ｈ）　−０，２／（ｄ、Ｔ−７、 −２Ｈｚ　ｅ　ｊ　Ｈ）　＃　（）、　Ｊ’　７　（ｓ　ｅ　Ｊ　Ｈ）　＋　０ ．ＯＦ　（）　（ｍ　、りＨ）。

試薬等級メタノール（３ＩＲ１）に溶かしたエステルの溶液に、アルゴンの下に 、室温で／　ＯＳ　（Ｄ　ＫＯＨ水溶液Ｃ２０μｌ）を加えた。加水分解が完結 するまで（約６時間、　ＴＬＣによって測定）混合物ｔ−還流させた０反応混合 物を室温まで冷却してから／％の酢酸水溶液Ｃ２３ｍ１＞中１１ｃ注ぎ、ついで ２０１ｄの酢酸エチルで３回抽出した。合体させた有機層を／ｊｍｌの水で２回 洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒をロトパツプ上で除去 した。その結果得られた粗製の酸をＣＨ２Ｃｌ２（約０．　ｊ　ａｌ　）中に溶 解してから、／θチの蓚酸水溶液Ｃ２０μｌ）で処理した。　ＣＨ２Ｃｌ２（０ ，ｊｖｔｌ　）中で、シリカゲルＣ！ＯＱ、７０〜２３０メツシュのカイセルｒ ル（Ｋｅｉｓｅｌｇｅｌ　）　Ａ　Ｏ）を十分攪拌して生成させたスラリーに加 えた。アルゴンの下に室温で１１時間放置した後、スラリーを濾過し、そしてＣ Ｈ２Ｃｌ２＜１ｏｒｒｔ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて粗製の酸／７（第２図 ）（！／ｗ９）を生成させた。粗製の酸をＴＬＣ板（２よ０ミクロン、シリカゲ ル）上で精製してからμθチの酢酸エチル／ヘキサン（Ｏ，ｌ／Ｌ％の酢酸を含 む）で溶離した。これによって約２よチの異性体（７Ｒ類似体）が混ざった／７ （第２図）（／ｊｌＷまたは収率ＩＩチ）が生成した。この異性体の酸の混合物 を前記のように再びクロマトグラフィーによシ分離して、純粋な／７（第２図） を白色の固体（ｆ、　！　！または１ｓｉｉｔからの全体の収率ｊ２チ）の形で 遊離させた。ＮＭＲ（弘（７（７ＭＨｚ　ｍ　ＣＤＣｌ　ｓ　）　：　δよ３ｊ Ｃｍ、ハ（）、１７Ｊ（ｄＱ’Ｊ−６−１−／　２Ｈｚ　＊　／　）Ｉ　）　＊ −２，Ｊ−ユ乙（ｍ、ＪＨ）、ユ／ｊ（ｓ−ＩＨ）、／、１０”Ｃｄ、Ｊ−７， ２ＨＬ、３Ｈ）、０．２２（ｄ、Ｊ−乙、ｒＨ＊、３Ｈ）、０．０♂７（ｓ、９ Ｈ）一実施例７≠ アルテミシニンＱ→ ル）を乾燥メタノール（／　ｒＪ　）に溶解してから、アルゴン雰囲気下にある 。ねじ込キャップの付いた／ドラムの小びんの中に入れた。溶液を一７ｒ℃に冷 却し。

キャップを外し、そして微かな青色が観察されるまで（約ｉｏ秒間）Ｏｓ１０２ の流れ（７ｐｓｉ　、　０．４ｔ　ｌ／ｍｉｎ　。

７０Ｖ）を上記溶液の中に泡立たせた。ついで溶液をアルがンＣ！ｌ１ｌ）でノ ぐ−ジしてから室温まで温めた。

高い真空（０，ＯコｍＨｇ）の下で溶媒を注意深く除去し。

その結果得られた固体を高い真空の下に３０分間保持した。この生成物をＣＤＣ ｌ、　（０，７ｊｒｄ　）の中に溶解してからＣＦ３Ｃｏ□Ｈｃ１０μｌ）を加 えた。混合物を室温にｊ時間保ってから、−２０℃にｌ♂時間保持した６反応混 合物を高い真空下で蒸発乾固し、：）いでＴｌ、ＣＣ２！０ミクロン、シリカゲ ル）上で２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで分離する と、純粋なＩＩ　（第２図）（／＋１またけ収率３３Ｔｏ＞ｔ−生成しり、陽子 オヨヒ炭素）ＮＭＲ（ｌＡ００ＭＨ３）によると。

合成された／♂（第２図）は真正の材料と同一であった。

それはまた、数種の溶媒系中でＴＬＣによシ同一であることが確認された。

実施例１ｊ Ａ　第１図に示された／３　、　／≠−デスーメチルアルテミシニンｌの総合的 な合成 ステイルの方法（ダツリュ・シー・ステイル（Ｗ、Ｃ。

５ｔｉｌｌ　）　、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｍ　）　、１１ｔ！３　（／り７乙 ））によってシクロヘキサノンから優れた収率で入手できるせた１重炭酸ナトリ ウムの存在下で、メタノール：ジクロルメタン（容量比１”、り中に溶かしたオ ゾンによる処理によって、３０ジ置換二重結合を選択的にオシニドに転化した。

り＾で、粗製のオゾン分解生成物をＥｔ、Ｎ／Ａｅ２０と反応させて、エステル −アルデヒド乞を≠３％の収率で生成させた。この不安定なアルデヒドヲ直チに リチウムメトキシエチルソフェニルホｘフィンオキシドとの反応（ニス・ワレｙ 　（Ｓ、Ｗａｒｒｅｎ　）等、ゾエー・シーｏｘス・パーキｙ　（Ｊ、　Ｃ，Ｓ 、Ｐｅｒｋｉｎ）１．３０タタ（／り７り））で使用して、酸化ホスフィン！の 複雑なノアステレオマ−混合物を生成させた。それは、予め精製することな（、 ＮａＬ／’ｒＨＦによるよの処理によってｊｔ−エノールエーテル乙に転化する のに好都合でアシ、シかも能率的でちった。このようにして。

生じ、それの酸性化はケト酸ｔを提供して、乙からの全体的な収率は！≠チであ った。最後に、メタノール蒸発させると中間体のジオキセタンが生成し、これを 直ちに湿ったＣＤＣｌ、中、ＣＦ、Ｃ０２Ｈで処理すると、遊離グｑ−ベルおよ びシーバッハの手＠（ビー・ス・グローベル（Ｂ、　Ｔｈ、　Ｇｒｏｂｅｌ　） およびディー・シーバッハ（Ｄ、　Ｓ＊ｅｂｉｅｈ　）　、ケミカル・ベリヒテ （Ｃｈｅｒｎ、　Ｂｅｒ、）。

／１０巻、♂３；２Ｃ／り７７））にしたがってビス（トリメチルクリル）メチ ルリチウムを製造し：　ＴＨＦ　（２０ｄ）およびＨＭＰＴ　（！ｒ　ｒｒ＝ｌ 　）にビス（トリメチルシリル）メタンＣ２，ＩＩｄ、／３．３ミリモル）を溶 かした溶液に、−７ｔ℃においてＳ−ブチルリチウムの溶液（／、　７　！　Ｈ のペンタン溶液、Ｚ６乙ｄ）を注射器を通して少しづつ加えた。その結果得られ た淡緑色の溶液生成した赤い溶液を−７，！ｉ′℃に冷却してから、ピアクロ〔 弘、３．／　）デク−２−エンーＩＯ−オン（第３図、２）＜２．ｏｏｐ、７３ ．３ミリそル）のＴＨＦ（ｊｄ）溶液を加えた。反応混合物を７３時間にわたっ て５℃まで温めてから、これを水Ｃ！０ＬＩ）とともに攪拌し、ついでヘキサン 中に抽出したＣ！；０ｍ１ｘ２回）、一つに合わせたヘキサン層を水（ｌＯＯｄ ＸＩＡ回）および１ラインＣ１００Ｒ１＞で洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ２上で乾燥し て３．００ｐの黄色い油を生成させ、そしてこれを７リカグルでカラムクロマト グラフィーを経て精製したｅ　ＥｔＯＡｅ／ヘキサンで溶離した後、若干の出発 ケトン０．３！ｉを回収し、セして／、乙≠Ｉ（収率！乙、Ｏチ）の所望のジ２ ．２６（ｍ　、４’　Ｈ、−ＣＭ−ＣＭ２−）　−１（７ｊ　（”　、／　Ｈ） 　、／−７ター／Ｊｊ（ｍ、ＪＨ）／、４’／（ｓ、／Ｈ）、／、、２Ｊ’（ｍ 、／Ｈ）、０．０７（１１りＩ（、Ｓ％Ｃ！（、）　。

実施例／７ ｚ）−トｖメチルシリルメチレンシクロヘキシル〕酢酸メチル（４）の製造 シュライバーの手順にしたがい（アール・イー・クラウス（Ｒ，Ｅ、　Ｃ１ａｕ ｓ　）およびニス・エル・シュライパー（Ｓ、Ｌ、５ｃｈｒａ１ｂｅｒ　）　、 オーガニック−’／７セ’／Ｘ（Ｏｒｇ、　Ｆ３ｙｎ−）、第６≠巻、　／３０ ＣＩりｇｓ）＞、ｉｏ−トリメチル７リルメチレンピシクロ［：　１１．３．ｌ 　］］デクー２−工ンｔ、ｔｏｏダ、／、１２ミリモル）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２＜ １ｓｒｎｔ）および無水メタノール（３ｒＪ　）の溶液中にＮａＨＣＯ３（／　 ２ｍｙ　）　ｋＷＡ濁させた懸濁液を攪拌しながら。

その懸濁液ＩＣ−７！℃で０５１０２の流れを通した。混合物を不活性ガスで／ ４′−ジする前に周期的なＴＬＣ（ＥｔＯＡｅ／ヘキサン中の８１０□）で出発 材料の消失を監視し、室温まで温め、濾過し、乾燥ベンゼン（３０１１）で希釈 し、そして減圧下で濃縮して約１０ｔｔｔの無色溶液を生成させた。この濃縮液 を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（／　！ｔｄ　）で希釈してから、順次トリメチルアミン（ ０，３２が）および無水酢酸ＣＯ，！♂ｄ）で処理した。室温でψ時間放置した 後、反応混合物ｔ−７０チのＨＣＩ水溶液（３ＦＪ　’）および水Ｃ２０Ｔｊｌ りとともに攪拌した。水性層を分離してからＥｔ２０で抽出した（、２≠ｍ／Ｘ 、２回）、一つにまとめた有機層を水（２ｊ　ｍ／　）　、　ＮａＨＣＯｓ飽和 水溶液（３０ｍ／　ｘ　２回）およびプライン（ＡＯｍｌｘ２回）で洗浄し。

Ｎａ２５ｏ４上で乾燥し、そして蒸発させて黄色の油を生成させ、ついでこれを シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーを経て精製した。ＥｔＯＡｅ　 ／ヘキサンで溶離した後に、　ＮＭＲ（りＯＭＨｚ　）によりｌ：／のＥ：ｚ異 性体混合物からなることが確認され、そして直ちに使用された不安定なアルデヒ ド４ｔ（第２図＞ｒｉｓｒｑ（収率弘３．７チ）が無色の油の形で得られた。Ｎ ＭＲ（りＯＷｍｚ　）　：ｒルｐ　９．７０Ｃｒａ、／Ｈ，−ＣＨｏ）、！、３ ０Ｃｍ。

／Ｈ，＝ＣＨ（Ｔ郵）　）　、　３．ｔｊＣｄ　、３Ｈ，−Ｃｏ２Ｃと、）、３ ＪＯ−２、Ｏｊ　（ｆｆｉ　、乙）り　＋／Ｊ（１７−／、／に’（ｂｍ　、乙 Ｈ）、０．／２Ｃｄ。

りＨ，５ｉＣＨ，）　。

実施例／♂ 酢酸メチル（６）の製造 ジイソプロピルアミン（０，／　ｆ≠１１Ｌ１．／、３／ミリモル）のＴＨｐ（ ｌＯｍ）溶液に、０℃においてｎＢｕＬｉの溶液（／、　４　Ｍのヘキサン溶液 、Ｏ０♂２／ｍ／）を少しづつ加えた。０℃において７０分間放置した後、（ｌ −メトキシエチル）ジフェニルホスフィンオキシト（ニス・ワレン（Ｓ、Ｗａｒ ｒ＠ｎ　）等、ゾエー・シー・ニス・／や一キン（Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｐ＠ｒｋｉｎ 　）　１．３０タタ（１５Ｐ７り））（３０′７■、／、ｌデミ９モル）のＴＨ Ｆ（ｊｄ）溶液を、カニユーレを通して加えた。０℃において１０分間放置した 後、生成したれんが色の赤い溶液を一７ｇ℃に冷却し。

ついでカニユーレを通してアルデヒド≠（第３図）（２／ｊダ、０．７り６ｇ℃ モル）のＴＩ（Ｆ　（ｊｄ）溶液を加えた。−７ｇ℃に７時間放置して得た黄色 溶液を室温まで温め、　ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液Ｃ２０ｄ＞とともに攪拌し、セし てジエチルエーテルで抽出したＣ２０）ｔ×２回）、一つにまとめたエーテル層 をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０１！／）、プライン（１２０ｍｌ＞、ＮａＨＣ Ｏｓ水溶液Ｃ／；ｗｔｘ２回）およびプライ７Ｃ２≠ｒｄｘ２回）で洗浄し、　 Ｎａ２ＳＯ２上で乾燥し、そして蒸発させて４ｇ３■の黄色発泡体を提供し、つ いでそれからノアステレオマ−付加物の混合物！（第ｒ図）の精製された試料を 得て、これをスペクトルによって精細に調べた。ＮＭＲ（りＱｈ／ｍｚ　）　： 　δ１２Ｊ’　−７，２’Ａ　（ｂｍ　、　／　ＯＨ、ＡｒＨ）。

よ７！−儀り０（ｍ−ＪＨａ　！ｏ−ｃａ）ｔ　３．乙７　（（１＃　３　Ｈ、 −Ｃｏ２Ｃ！５）。

３．３０　（ｑ、３Ｈ、−０ＣＩ（、）　、　３．３０−０．ＡりＣ−ｍ、／！ Ｈ）、０．７０（ｑ＋りＨ，ＳｉＣシ）。

粗製の付加物混合物！（第２図）をＴＨＦ　（≠ｌ！／）中に混入してから、こ れを、カニユーレを通して、　ＮａＨ（１０％（７）オイル分散液２　ｔＩｔＩ Ｉ１１７．０．１０　ミリーｅニル）　Ｏ攪拌されているＴＨＦ　（ざｄ）懸濁 液に加えた。室温で３時間放置した後、その結果得られた懸濁液をＮＨ４Ｃｌの 飽和水溶液（／ｊｌｄ）およびヘキサン（ｊＯＩｄ）とともに攪拌した。分離し た有機層をＮ′Ｈ４Ｃ１飽和水溶液＜１ｚｒｉ＞およびプラインＣ２３−ｄ）で 洗浄し、地、帥。

上で乾燥し、そして蒸発させて３４ｔ１１．ｌｑの橙色の油を形成させ、ついで これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸 エチル／油の形で得られ、これはＮＭＲおよびＴＩ、Ｃ（ＥｔＯＡｃ　／ヘキサ ン中の８１０２）で像が形成されたような４℃種のノアステレオマ−の混合物で あった。ｍ（り（７ＭＨｚ）：δ（ｄｔりＨ，ＳｉＣジ）。

実施例／り ル）のメタノール（ｉｏＲ／）溶液に６Ｎ　ＫＯＫ溶液ＣＯ，ｌ、９Ｗｔ、ｌ！ 当量）を加えた。この溶液を還流温度で１２時間加熱してから室温でさらに７２ 時間攪拌した。生成した黄色の溶液をＮ）（４Ｃ１の飽和水溶液（３ｊｄ）で酸 性化してからＥｔＯＡｅで抽出した（　２０ｍｌ×２回）、一つに合わせた有機 層をプラインで洗浄しＣ３０色の油の形で生成させ、そしてこれはＮＭＲＫよる と。

かなシ純粋なＥ：ｚ混合物であシ、さらに精製することなく使用された。ＮＭＲ （りＯＭＨｚ　）　：δ！、２３　（ｍ　、　／Ｈ。

３．１ＡＯ−０，り（’（ｍ　ｅ　／ｊＨ）−□−０７（ｄ　＋りＨ，５ｉＣＨ ，）。

上記黄色の油をＣＨ２Ｃｌ２（／　Ｏｍ／　）中に混入し、ついで新たに調製さ れたｌＯ−の蓚酸水溶液（ＪＯＴ！Ｌｌ＞を添加すると同時に、シリカゲル（７ ０−２３０メツシユ）とともＫｆｆｌ拌した。室温で２時間放置した後、固体を 炉別してＣＨ２Ｃｌ２（／　００　ｒりですすいだ。ｐ液を真空中で濃縮して黄 色の油を生成させ、ついでこれをシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー によって精製した。酢酸／酢酸エチル／ヘキサンで溶離させ（ｍ、！；Ｈ）、、 ２．／Ｊ（ｓ　、ＪＲ，ＣＯＣ！！、　）　、２．００−／、００Ｃｂｒｎ。

ざＨ）、０．０７（ｄ、り）Ｉ　、　ｓｓｃｇ、）。

実施例〃 ＴＬＣ（酢酸／酢酸エチル／ヘキサン）Ｋよって出発材料が検出できなくなるま で、ケト酸？（第ｒ図）（／７■、０．Ｃ＃７ミリモル）の無水メタノール（２ ゴ）溶液に、０）１０２の流れを一７♂℃において通した。

その結果得られた桃色の溶液を室温まで温めてから真空中で濃縮して黄色の発泡 体とし、ついでこれをＣＩｙ′１３（２ｄ）中に混入した。１０％のトリフルオ ル酢酸のＣＤＣｌ、　（２０ミクロリツトル）溶液で処理した後、環化生成物ど の形成をｍ（りＯＭ）（ｚ　）によって監視した。室温でと５時間放置した後、 溶液をＮａＨＣＯｓ　（−２ｊ■）とともに攪拌し、濾過し、そして蒸発させて 、／７■の黄色の油を生成させ、ついでこれをシリカゲルを使用するＰＴＩ、Ｃ によって精製した。！％ＥＬＯＡｃ　／　ＣＨＣｌ５で展開した後、主成分を遊 離させ、ついで３　ｊ　％　ＥｔＱＡｅ／ヘキサン中で展開するためにＰＴＬＣ 板に再び適用した。

この方法によってｍ　−／３．／≠−デスメチルアルテミシニン（第ｒ図、／） を白色針状結晶の形で遊離させ、ついでこれをＥｔＯＡｅ　／ヘキサンで再結晶 させて、融点／３０〜／　３０．　ｊ　℃の上記化合物４４ｇ■を得た。

’ＨＮＭＲ（４１００ＭＨｚ　）　：　δより０　（ａ　＋　ｉ　ｕ　＃　Ｈ５ ）　ｍ　ｓ、１ｒＣｄｄ、／Ｈ，Ｊ−／１．３．Ｚ／’ｌｈ、Ｈｌ、ａ）＃２． １Ｉ−２ＣｄＬ、／Ｈ。

Ｊ”／３．！、３．ＩＨｚ、Ｈ１）ｍ２Ｊｊ　（ｄｄ、／）Ｉ、Ｊ＝／Ｊ’、Ｊ 、／、ＪＨｚ、Ｈｌ、β）、ユ０２（ｄｄｄ、／Ｈ，Ｊ−／よ３．ＩＡり、２． ７Ｈｚ。

Ｈ３ａ　）　ｅ　ｘ　ｙ　ｌ　−ｘ　４ｔ♂（ｍ　ｓ　／　ＯＨ）　、／、　４ ’≠（’＋ｊｍｓ−Ｃシ）。

”ＣＮＭＲ：　δ１６乙７．ｌＯよ弘、り３．．２．７と／、≠３．り。

３１４ｔ、３ｔ、０．３２．／、３／、１．．３０．２．２乙、＆　、２ｉ！、 ２＆４１−。

２４！、７．ＩＲ（ＫＢｒ）コタ２３　、／７３！；、１２１０．１００Ｊ”ｃ ｙｘ　。

ＣＩＭＳ　（”ＮＨ４）　ｍ／＊　−２７−２ＣＭ＋　”ＮＨ４）　＊　２　ｊ 　ｊ　（Ｍ＋　”Ｈ）　。

実施例２／ アルゴンの下に、０℃において、ｌ−ヒドロキクメチルシクロベキセン≠（第を 図）（≠乙乙ゴ、≠ｌＡざ１４ｔｏθミリモル）の乾燥ジクロルメタンＣ２ｊＯ ｍ）溶液に、　Ｎ、Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン（７乙、６ｄ、≠４ＬＯミ リモル）を加え、ついでｔ−ブチルジメチルクロルシラン（６乙、３９．弘≠θ ミリモル）の乾燥ジクロルメタン＜１ｏｏｒｒｔ）溶液を加えた。

混合物を室温で２時間攪拌してから、氷で冷やした環化アンモニウム飽和溶液＜ １ｏｏｒｎｔ＞中に注いだ。有機層を分離してから塩化アンモニウム飽和溶液（ １００Ｗ１１）およびプライン（ｉｏｏｒｄ）で洗浄した。水性層を再びジクロ ルメタン（１００ｄ）で抽出した。一つに合わせた有機層を乾燥しく　Ｋ２Ｃｏ 、　）　、そして真空中で蒸発させて♂９．７１の粗製材料を生成させた。これ を減圧下で分留して、沸点り≠〜１００℃／ｌ■Ｈρ生成物！（第を図）Ｃｒ酸 物１１１、りＯｓ）を無色の液体の形で生成させた。ＩＲ（薄膜）：　３０００ に）、２りよＯｓ）。

２りＪ）（ｓ）、２Ｊ’Ｊ’Ｏ（ｍ）、、２Ｊ’ｊｊ（ｓ）、／乙ｒ　ＯＭｃｎ ＋−’−ＮＭＲ（ｃｙｔｓ）：テルタよＡ２ＣｌＨ，ｍ）、３．り７（−２Ｈ＋ 　１）−／りＪ（４！Ｈ。

ｍ）、／、ｊＪ（４乙Ｈ＋ｍ）ｙ　Ｏ−Ｊ’Ｊ’（タｕ　、ｓ　）　＃　０．Ｏ ｊ　（Ａ　Ｈ−ｍ　）　。

ＭＳ　（〜／＊）：２２乙（Ｍ”）　、２／Ｉ　（Ｍ−Ｍ・）。

アルゴンの下に、−７ｇ℃において、シリルエーテル（第を図、ｊ）（２乙、Ｏ ｄ、２ユ乙１　ｉｏｏミリモル）の乾燥ｎｙｃ２ｓＯｍｌ）溶液に乾燥ＴＭＥＤ Ａ（コ≠０１ｄ、／４０ミリモル）を、ついで５−ＢｎＬｉ　（／、　ｊ　Ｍの シクロヘキサン溶液／！ｌＩｔｍ１．２００ミリモル）を加えた。混合物を一３ ０℃において３時間攪拌してから。

再び一７ｒ℃に冷却した。酢酸（２０ＷＬｌ）　、！：　ＴＨＦ　（ｒＱゴ）と の混合物を徐々に加えた。混合物を氷で冷した重炭酸ナトリウム飽和溶液（２θ ０ｒｄ）上に注いでから、それをジクロルメタ／で抽出した＜３００ｔｎｌｘ２ 回）、有機抽出物をプライン（２００！１１）で洗浄し。

乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、そして真空中で蒸発させて２６．７１の粗製材料を 生成させた。これを２６７１のシリカゲルｔＯｃ２３０〜≠００メツシュ〕上の ７ラツシユクロマトグラフイーによって精製し、配合割合を（ｊ：りよ）→（７ ：２３）に段階的に変化させたＥｔＯＡｅ／ヘキサンで溶離して生成物乙（第６ 図）　（／　／、乙ｊ９゜ｊ２％）を無色の油の形で生成させた。ＩＲ（薄膜） ′：。

３！；ｌ０ｆｖｒ）、３１１ｔＡＯＣｍ、巾広）　、　３０１ｔＯ←）、２り１ １０（ａ）。

コタ００Ｃｍ）、２１７０（ｍ）、／１ｐ７０←）　ｃａｒ−’　−ＮＭＲ（Ｃ Ｉ）Ｃｌ　ｓ　）　：　δよ７３（／Ｈ，ｍ）、ｊ、り２（／ＴＩ、ａ）、／、 り７（弘Ｈ，ｍ）。

／、ｌｒ（４’Ｈ，ｍ）、０．Ｐ４’（５’Ｈ，ｍ）、−０，０／Ｃ３Ｈ，５Ｌ −０，／／　（ｊＨ、ｍ　）　、　ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　２２乙ＣＭ”）　、 　、２２　ｊ（Ｍ−Ｈ）。

Ｃ／／、３１．３０．０４９モル）のジエチルエーテル＜１ｏｏｙ）溶液に乾燥 ピリ’）７Ｃ１，／□ｔｌ、７００ミリモル）を、ついで無水ゾロピオン酸＜７ ．７０ｔ。

６０．０ミリモル）を加えた。ゲージメチルアミノピリジン（乙ｌＯダ、よＯミ リモル）を加えてから、混合物を室温で７６時間攪拌した。混合物を氷で冷やし た水＜１ｏｏｙ）の中に注いでから、ジエチルエーテルで抽出したＣ１００ｔｔ ｌｘ２回）、有機抽出物を塩化アンモニウムの飽和溶液Ｃ１００ｒｔｌ）で洗浄 し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）％そして真空中で蒸発させて／　ｆ、　７　Ｆの粗 製材料を得た。これを１ｏｏｐのシリカモル乙０（２３０〜４Ｌ００メツシユ） １通すフラッシュ濾過によって精製し、ｚｏｏｗｔのＥｔｏＡｃ／ヘキサン（７ ：７３）で溶離させて、生成物７（第６図＞Ｃ／３．りＩ。

タタチ）を無色の油の形で生成させた。ＩＲ（薄膜）＝３０３Ｏｆ＠、２り２ｊ （ｓ）、２♂Ｉ！ｆｄ、２ざｊθ（ｓ）、２７７０ｋ）。

／７４１０（ｍ）、／１＝ＡＯ←）　ｔｙｎ−’　−曳（ＣＤＣＩ　、）　：　 Ｊ　Ｊ：４’　４’　（／Ｈ−０、Ｉ３ＣりＨ＃　Ｉ　）　−−０，Ｏｊ　（Ｊ 　Ｈａ　ｓ　）　−−Ｑ　／　２（Ｊ　Ｈｅ　ｓ　）　。

ＭＳ　Ｃｒｎ／ｅ＞　：　２１２　ＣＭ”）　、２６３　（Ｍ−Ｅｔ　）　、２ ２！ｒ　（Ｍ−Ｅｔ■）。

アルゴンの下に、０℃において、乾燥シクロヘキシルイソプロビルアミンＣ２， ／７Ｅ！、／３．０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（，２０ｍ／）溶液に、　ｎ−Ｂｕ Ｌｉ　（ｚ、ｇｇのヘキサン溶液ｔ、／Ｊｕｔ、　／３．０ミリモル）を加えた 。混合物を０℃において７０分間攪拌してから一７ｇ℃に冷却した。エステル（ 第乙図、７）Ｃ３，０♂ｒｄ、　、１．ｆコ１．１０．０ミリモル）を少しづつ 加えてから、混合物を室温でｌざ時間攪拌した。混合物を氷で冷やした塩化アン モニウム飽和溶液Ｃ！；０ＬＩ）中に注いでからジエチルエーテルで抽出したＣ ｌ０ｄｘ２回）、有機抽出物ラフライ”Ｃｌ０ｖＪ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ Ｏ４）。

そして真空中で蒸発させてｌＡｏ　１の粗製材料を生成させた。これを２００１ のシリカモル乙０　（２３０〜ａＯＯメツシユ）上のフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製し、配合割合が（／ｊ二♂ｊ）→Ｃ２０：ｔｏ）に段階的に変 化する（　／　％　ＨＯＡｅ／Ｔ：ｔＯＡｅ　）　／ヘキサンで溶離させて、所 望しない異性体（／乙ｌダ。

６チ）と融点／　ＯＡ　−／　０２℃を有する結晶質固体の形の所望の生成物♂ （第６図）（／、７０１１．乙♂チ）を得た。　ＩＲ（ＣＨＣＩ、）　：　３に ’００ｆｖｒ）、３０３０Ｃｒｎ、巾広ハコタ３０Ｃｍ）−２１ＡＯｈ）、２６ ！０Ｃｒｎ、巾広）−／７／　０（ｓ）、／ｌ＝２０（ｓ）ａｍ−’　、　ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ、）　：　ｄ＠１ｔａＪ：２ｊ　（／　Ｈ、ｍ　）　、　２．７２ （／　Ｈ−ｍ　）　ｅユ３／（ｊＨ，ｍ）、／、／：≠（６Ｈ，ｍ）、／、ｏＡ （Ｊ　Ｈ＝　ａ　Ｊ　Ａ　Ｈｚ　）　ａ　Ｏ，♂♂（りＨ−ｓ　）　ｅ　Ｑｏ　 ７　（６Ｈ＋　”　）　。

λ侶（ｉ）二コｊ　７　（Ｍ−Ｍ・）、コ！に　（Ｍ−ＯＨ）　、ココ！　ＣＭ −Ｂｕ’）。

分析：測定値二〇、乙よ／／　；Ｈ、＃）、１ｌｔｊ；ｓｉ　５；Ｊ乙；Ｃ，、 Ｈ３，８１０２を基にした計算値ｃ、ｔｒ、ｏり；ａ、１０．Ａ４Ｌ；Ｓｔ　、 　９．り３ｇｋ。

オゾン化した酸素（７０ｐｓｉ　、　０．１Ｉｔ１　／ｍｌｎ　、　７０Ｖ）を 、焼結したガラスフリットを通して、　−７０℃においてカルがン酸（第６図％ ｇ）（ＳＯＯダ、／、７７ミリモル）の乾燥メタノール＜２０）１１）溶液中で ６分≠θ秒間泡立たせた。混合物を真空中で蒸発させてｔｚｉｉｔの粗製生成物 を生成させ、ついでこれを６ｊｐのシリカダルｔＯＣ２３０〜’４００メツシユ ）上の７ラツシユクロマトグラフイーによって精製し、　Ｅ急ｃ（第μ図）（３ ３≠ダ、ｊ７チ）を白色の固体の形で生成サセた。Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ　ｓ　）　 ：　Ｊ　ｊ　−２０６！ｌ）　−Ｊ　ｊ　４’　に’　（ｍ　＊巾広）。

、２ＦＪ’　０（ｓ）、　２　Ｐ　００ｈ＞、　２１９０Ｗ）、　２１７０（ｍ ）、　／　７４’（１；）（１）　ｃｍ−’。

ＮｙｒＲ（４’　００　ＭＨｚ　＊　ＣＤＣＩ　ｓ　）　：　！　ル／　ｌ　□ 　Ａ　（／　Ｈ、巾広）。

よ７４ｔ（／Ｈ，ｓ）、ｌタタ（／Ｈ，ｄｑ、Ｊ７，７Ｈｚ）、１２／（／Ｈ， ｄｄｄ、１７ｍ７．／２Ｈｚ　）、／、９／　（／Ｈ，ｍ）、／、Ａ７（ｊＨ， ｍ）、／、２ざ（２Ｈｓ　ｍ　）　−Ｚ／　６　（Ｊ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　７　Ｈｚ 　）　−０，９２Ｃ９Ｈ，ｍ）、０．２０Ｃ３Ｈ，ｓ）、ｏ、／７（ＪＨ，ａ） −Ｃ１５ＮＷｒＲＣ１１ｔ００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ、　）　：　’ｆ”ｋｌ　 ／７３．ｌｒ　、　１３１．３　。

？Ｚ！、Ｉ３．２．４Ｌ／、／　、３！；Ｊ、２Ｚ２．２ｉｔ　、Ｃ３ＣＬ２！ ！。

２３．７　、２３．／　、　２／、０　、　／　７：り、　／２．ｌＡ　、　Ｍ Ｓ　（ｍ／ｅ）　：　３３／ＣＭ＋Ｈ”）、ｊ／ｊ（Ｍ−Ｍｅ）、Ｊり７（Ｍ− ＯＨ）、２ざｊ（Ｍ−Ｃ０２）　−−２７ｊ　（Ｍ−Ｂｕ　’　）　−乙（第６ 図）の立体化学を次のようにして測定した。

ＴＨＦ中に溶かしたトリフェニルホスフィンでｌを処理してアルコールΔ（第μ 図）を生成させた。クロマトグラフィーによって注意深く精製し、そして多段階 に結晶させた後、／＆をＸ線結晶学分析（クリスタリティツクス　インコーポレ ーテッド、リンカーン、ネ１ラスカ（Ｃｒｙｓｔａｌｌｙｔｉｃ＠　、　Ｉｎｃ 、　、　Ｌｉｎｅｏｌｎ　、　Ｎ＊ｂｒａｓｋａ　）に的な立体化学を有するこ とがわかった。この情報から、乙の構造は第を図に示された構造と同一であると いう結論を導くことができる・ ０、　＄　０３ミリモル）の乾燥した、蒸留アセトン（６ｄ）＃液に、アルゴン の下でトリフルオル酢醗（０５４ｍ４）を加えた・混合物をアルビンの下にＮ温 で一晩磁気的に撹拌し、ＮａＨＣＯ！！飽和水溶液中に注ぎ、ついで２３Ｍ１の ジエチルエーテルで３回抽出した。一つにまとめた有機層を≠０ＩＬｔの水で１ 回、ついで！１ＯＲ１の飽和食塩水で１回洗浄した。有機＠七ＭｇＳＯ４上で乾 燥し、戸遇し、そして真空中で溶媒を蒸発させ次。粗製生成物を１枚の分取ＴＬ Ｃグレー）（／ｊｇｇシリカゲル）上に置いてから２０％、ｇｔＯＡｃ　／ヘキ サンモ溶離すると、融点／ｌ／〜／／２℃の白色固体（ワ！；Ｍ９ｔたは収率７ ３％）の形で２（第４！図）が生成した。ＩＲ（ＣＣＩ４）　：コタ６θｌコｇ ざ０．／り！！ｒ、／Ｉｌｌ、０，１３９０．／ココＯ１／／ざ０．１１００， １０コ０ｃａ−’化合物ｌは異常な罵挙動を示す、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　 ２；℃において：δａ９２（ｄ。

Ｊ−４ｇＨｚ−２）１）　ｐ　ｉｌｌ　（ｂｒｓ　＊ＪＨ）　ｍ１３ｇ（ｂｒｓ 。

３１１）、ユク０（ｂｒ　ｓ　＊　（２−ｔＨ）＃　３．１０（ｂｒ　ｓ　−ｄ ｊＨ）＋！；、！；ＯＣｂｒ　ｓ　、　／ＩＩ）　；ｌｓＯ℃において：　０． ９！；（ｄｑ、Ｊ＝ｌＡ７゜／、２ＪＨｚ　、　／Ｈ）　、１１ｇ　（ｄ　、　 Ｊ＝＆ｆＨｚ　、　、ｔＨ）　、　Ａｌ３　（ｂｒｓ　ｅ　ＪＨ）　ｓ　ｌ！； ｕ　（ｂｒ　＊　ｓ　ｊＨ）　ａユ５（非常に巾広−１／Ｈ）、Ｊ２（ｂｒ　ｌ 、ハｉ）　、！、４０（ｓ　−／Ｈ）　；３．５℃において：　ａ９（ｍ、／ｊ Ｈ）　、／ＡＯ（ｄ、Ｊ　＝７２Ｈｚ　、ＪＨ）　。

Ｉ３７（ｓ　、ＪＨ）、Ｉ６１（ｓ　、ＪＨ）、ユ６デ（ｄ　ａ　Ｊ＝ｌ　３　 Ｈｚ　。

０、ｇＨ）　−３，０９（ｄｑ　、　Ｊ＝ｌｋ＆　−／ＪＨｓ　、　０．ｔ　Ｈ ）　−３，！ｒ　（ｍ　−０，１ＩＨ）　、！ｂ！；９　（ｍ　、０．ｇＨ）　 、！ｉ、、４ｇ（１，Ｏ，，２１（）、ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　６０℃Ｋｋい て：　ａ　／ユ０，２．３．０．２３．ｌ、、コ弘９゜２！ｒ、／、３１３．３ １Ａ０．７１ｇ、７１．０．７１．！、デュデ、デクｊ。

１７ユＯ０質量スペクトルＣＤＣＩ−ＮＨ，）　：　２７ｇ　（Ｍ＋ＮＩ（４” ）　ｙ２ｓ７ＣＭ＋Ｈ”）、１９ｇ、Ｉｇ／、Ｉ７０．／ｓ３゜実施例コ０にお けるｌ−ヒドロキシメチルシクロヘキセン４’（ｇＡ囚）の代りに、ｇｏｏ　ミ リモルの！−ヒドロキシメチルシクロペンテンを使゛用する点を変えて、笑厖例 コθ〜２４ｔの製法を繰シ返えす、こｎによって化合物コおよび３に類供してい るが、「ｌ」炭素と「り」炭素の間のアルキレンブリッジ中に／　（ｉｌｌだけ 少なり炭素を有するアルテミシニン類似体が生ずる。

実施例２０におけるｌ−ヒドロキシメチルシクロヘキセンｌＩ（第４図）の代シ に、ａＯＯミリモルの／−ヒドロキシーコーエチルへクスーコーエンを使用する 点を変えて、実施例２０〜２１の製法を繰シ返す。これによって化合物２および ３に類像しているが、Ｒ８としてエチル基を、そしてＲ９としてブチル基を有す るアルテミシニン類似体が生ずる。

よびミＡ／　／％ラウス　Ｍｌｌｂｏｕｓ　）等、１９１！の手順（デスジャー ソンズ・アーＡ／−イー（Ｄ＊ｓｊａｒｄｉｎｍ、Ｒ，Ｅ、）　。

シー・ゾエイ・キャンフィールド（Ｃ，Ｊ、　Ｃａｎｆｉｅｌｄ）。

ディー・イー・ヘイ／ズ（Ｄ、Ｅ、Ｈａｙｎｅｓ　）％およびジエイ・ディー・ チャレイ（Ｊ、Ｄ、　Ｃｈｕｌａｙ　）　、アンチミクロトアンクエンツ・ケモ サー（Ａｌ１ｍ１ｃｒｏｂ、　Ａｎｑ＠ｎｔｓＣｈ＠ｍｏｔｈ＠ｒ、　）　＊第 １Ａ巻、第７１０頁〜第７／Ｉ頁（ｌり７？）；ミルハウス・ダプリュ・ケー（ Ｍｉｌｈｏｔｚｓ。

Ｗ、に、　）　、エヌーエフ・ウニプリー（Ｎ、Ｆ、　ｗｅａｔｈｅｒｌｙ）。

ジエイ・エイチ・がウダー（Ｊ、Ｈ，Ｂｏｖｄｒ＠）　、およびアール１イー・ デスジャージンズ（Ｒ，Ｅ、　Ｄ＠＊ｊａｒｄｉｎｓ　）。

アンチミクロプ・アンクエンツ・ケモサー（Ａｎｔｉ−ｍｌｅｒｏｂｓ　Ａｑ＠ ｎＬｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　）　、第２７巻、第５２ｊ頁〜に３３０頁、／ 　！ＰＩＺ）ｆ）改変法を使用し−Ｃ。

マラリア原虫（Ｐ、　ｆａｌｅｌｐａｒｕｍ　）に対する生体内試験を遂行する ために、類似体ｌ（第を図）をウオルター・リード・アーミイ・インステイテユ ート・オプ・リサーチ（Ｗａｉｔｅｒ　Ｒｅｅｄ　Ａｒｍｙ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ ＠ｏｆ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）（ＷＲＡＩＲ）　Ｋ送って、クロロキン、メフロ キン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎ＊　）　、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍ＠ｔｈａｍｉｎ ＊　）　。

スルファトキシン（５ｕｌｆａｄｏｘｉｎ・）、テトラサイクリン、キングハオ スまたはキニンのような同時に知られている対照薬剤に対応する抗マラリア剤と して化合物な薬剤の寄生虫の増殖速度に対する効果を評価するため培養期間を延 長させる必要がある。寄生虫の指数関数的な増殖および延長された培養期間の初 めから終シに至る放射性同位体の最大摂取量を保証するためには。

出発時の減少した寄生虫毒（ｐａｒａｓｉ　ｔｅｍｌａｓ　）　（０，２％　） および減少した赤血球ヘマトクリッ）　（／、　０１　）が要求される。その結 果、活性成分として赤血球中に組み込まれる薬剤（例えばクロロキニンまたはキ ングハオス）は、よシ高い赤血球へマドクリットを使用する他のアッセイ系にお ける阻止濃度よりもやや低いｊＯチの阻止濃度を有する。貯められた１０Ｓの正 常なヒトの血漿および添加された１０−１０Ｍ　（０，０／弘ａｌｌ／ｌｔ　） ＰＡＢＡが寄与していることを別にすれば、培地は葉酸塩を含んでいない、微量 のＰＡＢＡは、アンチ葉＠　（ａｎｔｉｆｏｌ　）の抗マラリア剤の活性を相殺 しないで、スルホンアミドの作用を受け易い寄生虫クローンの指数関数的な増殖 を保証する１通常のＲＰＭＩ　／ｌ、≠０培地よシもこの培地の中では、スルホ ンアミドおよびスルホンは４θ００〜ｉｏ、ｏｏｏ倍活性が高く、またＤＨＦＲ ＨＦ上ビターは５〜２００倍活性が高い。

すべての試験化合物ｔ−ＤＭＳＯ中で可溶化させ、そして培地中で、少なくとも ｌ二！００ｎｊｉ／ｍｌの出発濃度を得るため血漿でｔ、ｇｏｏ倍に希釈する（ 　ＤＭＳＯの影響を排除するため）、つづいて、　０．　Ｉ　ｎ１Ａ１〜／　Ｊ ｊ　００　ｎｔ／ｄの濃度範囲を利用するシーメス　プロ／ペッテシステム（Ｃ ＊ｔｕｓ　Ｐｒｏ／Ｐ＠ｔ’ｓ　ｓｙｓｔｅｍ　）を使用して薬を３倍に薄める 。ｊＯチ阻止濃度をｔｓｌ１７ゲで報告する。

第７表は、２種の対照寄生虫であるマラリア原虫（Ｐ、　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ 　）クローンの感受性プｏフイルノ相違を要約して（オジュオラ・エイ・エム・ ノエイ（０ｄｕｏｌａ　、　Ａ、Ｍ、Ｊ、　）、エヌーｚフ・ウエザリ−（Ｎ、 Ｆ。

Ｗ＠ａｔｈｅｒｌｙ　）　、ジェイ・エイチ・？ウダー（Ｊ、ＬＢｏｗｄｒ・） 、アール・イー・デスジャージンズ（Ｒ，Ｅ。

Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ　）　、アメリカン・ソサイアテイ・オプ・トロピカル・ メデイシン・アンド・ハイノー７、第３２７およびスル７アドキシンに対しては 耐性を示すが。

メフロキ／には感応する。アフリカのマラリア原虫（Ｐ、　ｆａｌｅｉｐａｒｕ ｍ　）のＤ−ｇクローンはクロロキ／。

ピリメタミンおよびスルファトキシンには感応するが。

メフロキンには耐性を有する。

（以下余白） 第１表 一系統のマラリア原虫ＣＰ、　ＦＡＬＣＩＰＡＲＵイ）に対する選択された抗マ ラリア剤の生体内ＥＤ５゜値キングハオス　２ざ２　１０．タタ　３．０？　７ ．０／　／、り７アルテエーテル　３／２　ｔ、００　／、♂７３．りＡ　／、 ２３クロロキノ　３１！　／／、！Ｉｔ９　より／　６ＪＬ１３　コ乙！≠メフ ロキン　！Ｉｔ／４ｔ！３．乙！Ｐ　２ユλ２　３．３３　７．３７ウオルター ・リード・アーミイ・インステイテユート・オツ・リサーチ（ＷＲＡＩＲ）によ って得られたデータ（至）−１３、／４’−デスメチルーアルテミシニ７（１） 第７表に示されたデータは、化合物ｌ（第ｒ図）が。

（ストレイン：　５ｔｒａｉｎ　）に対して、天然製品のキングハオス（Ｑｌｎ ｇｈａｏｍｕ　）のほぼｌ／２の活性を有することを示している。この同じ系統 に対して、化合物ｌ（第２図）は、古典的な抗マラリア剤であるクロロキンの約 る。これらのデータは化合物４（第３図）が活性の高い抗マラリア剤であること を示している。

Ｂ、クロロキン、メフロキン、ピリメタミン、スルファトキシン、テトラサイタ リン、キングツ〜オスまたはキニンのような同時に知られている対照薬剤に対応 する抗マラリア剤として、化合物２（第を図）および化合ａＩＩＪ３（第６図） の固有活性を評価するために。

ＷＲＡＩ　Ｒの生体内抗マラリア剤スクリーンを使用した・第２表は、２種の対 照寄生虫であるマラリア原虫（Ｐ、　ｆａｌｅｉｐａｒｕｍ　）のクローンの感 受性プロフィルの相違を要約している。

第２表 一系統のマラリア原虫に対する選ばれた抗マラリア剤の生体内ＥＤ５゜筐 Ｄ−４クローン　Ｗ−２クローン （アフリカ系統）　（インドシナ系統）抗マラリア剤　ｎ　９　／ｒｕｔ　！ｌ 　Ｉ　／ｍｌクロロキン　Ａ♂ｔ　３／、７２ メフロキン　ｌよ３０　二弘Ｏ ビリメタミ１０．ｌ−ｌコｏ、ｇコ キングハオス　ｉ、ｓｚ　、１≠６ キニン　ユタ２　３／、ＯＡ （以下余白） Ｉ！ｉｌ際調査謡失 国際調査報告 −両ｍｅＮｍ−１ｍ、ＰＣＴ／ＩＪＳ８７１０３３３０−衆国カリフオルニア州 　９４０４１、マウンテン・ヴユー、アヴエニウ　４５８

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．適切に置換されているビニルシラン化合物にオゾン分解を受けさせ、そして その後、前記オゾン分解によつて生じた生成物を酸性化することを含む、ポリオ キサアルテミシニン類似体化合物の製造方法。
2. ２．アルテミシニン類似体が下記の式を有する化合物てあり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子の長さのアルキレンブリッジおよび１〜３個 の炭素原子の長さの置換されたアルキレンブリッジからなる群から選ばれ、Ｒ２ は共有単結合および１〜５個の炭素原子の長さのアルキレンブリッジおよび１〜 ５個の炭素原子の長さの置換されたアルキレンブリッジからなる群から選ばれた 共有結合ブリッジであり、 Ｒ３は１〜３個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよびカルボニル基に隣 接した炭素原子上に置換基を有する１〜３個の炭素原子の長さのアルキレンブリ ツジからなる群から選ばれた共有結合ブリツジであり、Ｒ４は水素、メチル基お よび置換されたメチル基からなる群から選ばれ、 Ｒ５およびＲ６は、それらが合わさつてカルボニル酸素となるか、あるいは個々 にＲ５が水素、メチル基および置換されたメチル基からなる群から選ばれる一方 、Ｒ６が水素、ヒドロキシル、アルキルエステル、カルボン酸エステル、カルボ ネート、カルパメート、アミド、および尿素からなる群から選ばれるように、選 ばれ、そしてＸは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選ばれたヘテ▲数式、化学式 、表等があります▼ 口原子基であつて、Ｒ１０は水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールお よび置換されたアリールからなる群から選はれる〕 かつビニルシランが下記の式で表わされる化合物である、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、およびＸは前に定義し たとおりであり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は低級ヒドロカルピル基から独立 して選ばれる〕請求の範囲第１項記載の製造方法。
3. ３．オゾン分解を液体の反応媒体中、約１５℃ないし前記液体の反応媒体の凝固 温度までの温度において遂行し； かつ前記オゾン分解を、ビニルシラン１モルに付き０．７５〜１．２５当量のオ ゾンを使つて遂行する、請求の範囲第１項記載の製造方法。
4. ４．酸性化を、５または５よりも小さいｐＫ■を有する酸を使つて遂行する、請 求の範囲第３項記載の製造方法。
5. ５．液体の反応媒体が１〜３個の炭素原子を有するアルカノールである、請求の 範囲第４項記載の製造方法。
6. ６．下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物、▲数式、化学式、表等があ ります▼ 〔式中、Ｒ２が３−メチルプロピレンであり、Ｒ３がエチレンであり、そしてＲ ４がメテルであつて、Ｒ５およびＲ６が合わさつてカルボニル酸素となるか、あ るいはＲ５が水素である一方、Ｒ６がヒドロキシルであるときに、Ｒ１がメチル 置換メチレンとなり得ないことを条件として、Ｒ１は１〜３個の炭素原子の長さ のアルキレンブリツジおよび１〜３個の炭素原子の長さの置換されたアルキレン ブリツジからなる詳から選ばれ、Ｒ２は共有単結合および１〜５個の炭素原子の 長さのアルキレンブリツジおよび１〜５個の炭素原子の長さの置換されたアルキ レンブリツジからなる群から選ばれた共有結合ブリツジであり、 Ｒ３は１〜３個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよびカルボニル基に隣 接した炭素原子上に置換基を有する１〜３個の炭素原子の長さのアルキレンブリ ツジからなる群から選ばれた共有結合ブリツジであり、Ｒ４は水素、メチル基お よび置換されたメチル基からなる詳から選ばれ、 Ｒ５およびＲ６は、それらが合わさつてカルボニル酸素となるか、あるいは個々 にＲ５が水素、メチル基および置換されたメチル基からなる群から選ばれる一方 、Ｒ６が水素、ヒドロキシル、アルキルエステル、カルボン酸エステル、カーボ ネート、カルパメート、アミド、および尿素からなる群から選ばれるように、選 ばれ、そしてＸは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選ばれたヘテ▲数式、化学式 、表等があります▼ ロ原子基であつて、Ｒ１０は水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールお よび置換されたアリールからなる群から選ばれる。
7. ７．Ｒ１が１〜２個の炭素原子の長さのアルキレンでであり； Ｒ２が３〜５個の炭素原子の長さのアルキレンであり；Ｒ３が１〜２個の炭素原 子の長さのアルキレンであり；そしてＲ５およびＲ６が合わさつてカルボニル酸 素となる、 請求の範囲第６項記載のポリオキサ四環式化合物。
8. ８．下記の式で表わされるビニルシラン、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよび１〜３個 の炭素原子の長さの置換されたアルキレンブリツジからなる群から選ばれ、Ｒ２ は共有単結合および１〜５個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよび１〜 ５個の炭素原子の長さの置換されたアルキレンブリツジからなる群から選ばれた 共有結合ブリツジであり、 Ｒ３は１〜３個の炭素原子の長さのアルキレンブリツジおよびカルボニル基に隣 接した炭素原子上に置換基を有する１〜３個の炭素原子の長さのアルキレンブリ ツジからなる詳から選ばれた共有結合ブリツジであり、Ｒ４は水素、メチル基お よび置換されたメチル基からなる詳から選ばれ、 Ｒ５およびＲ６は、それらが合わさつてカルボニル酸素とにるか、あるいは個々 にＲ５が水素、メチル基および置換されたメチル基からなる群から選ばれる一方 、Ｒ６が水素、ヒドロキシル、アルキルエステル、カルボン酸エステル、カーボ ネート、カルパメート、アミド、および尿素からなる群から選ばれるように、選 ばれ、そしてＸは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選ばれたヘテ▲数式、化学式 、表等があります▼ ロ原子基であつて、Ｒ１０は水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールお よび置換されたアリールからなる群から選ばれ、 そしてＲ７，Ｒ８およびＲ９は低級ヒドロカルピル基から独立して選ばれる。
9. ９．アルテミシニン類似体が下記の式で表わされるアルテミシニンのセコ類似体 であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ１およびＲ２を合わせた全体の寸 法が約２０コの炭素の寸法以下の大きさであることを条件として、Ｒ１およびＲ ２は水素、メチル基および約１２個以下の炭素原子を含む、α位が置換されてい ない有機部分から独立して選ばれ；Ｒ６は水素から選ばれる一方、Ｒ７は水素、 ヒドロキシル、アルキルエーテル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カルバ ミン酸エステル、アミドおよび尿素から選ばれるか、あるいはＲ６およびＲ７は 合わさつてカルボニル酸素となり；Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル、および置 換されたアルキルから独立して選ばれるか、あるいは合わさつて有機環を形成し ；そしてＲ１０およびＲ１１は水素、低級アルキルおよび置換された低級アルキ ルから独立して選ばれる〕ビニルシランが下記の式で表わされ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はヒドロカルピル基から独立して選ばれ、そして Ｒ８、Ｂ９、Ｒ１０，およびＲ１１は前に定義したとおりである〕 それによつて下記の式で表わされるシリルオキシ−ヒドロペルオキシドを生成さ せ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ そして酸性化を酸の存在下で遂行して、前記シリルオキシーヒドロペルオキシド を下記の式のケトンと反応させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求の範囲第１項記載の製造方法。
10. １０．酸性化の生成物をポロハイドライドで還元する追加の段階を含む、請求の 範囲第９項記載の製造方法。
11. １１．下記の式で表わされるアルテミシニンのセコ類似体、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１およびＲ２を合わせた全体の寸法が約２０個の炭素の寸法以下の大き さであることを条件として、Ｒ１およびＲ２は水素、メチル基および約１２個以 下の炭素原子を含む、α位が置換されていない有機部分から独立して選ばれ；Ｒ ６は水素から選ばれる一方、Ｒ７は水素、ヒドロキシル、アルキルエーテル、カ ルボン酸エステル、カーボネート、カルバメート、アミドおよび尿素から選ばれ るか、あるいはＲ６およびＲ７は合わさつてカルボニル酸素となり；Ｒ８および Ｒ９は水素、アルキル、および置換されたアルキルから独立して選ばれるか、あ るいは合わさつて有機環を形成し；そしてＲ１０およびＲ１１は水素、低級アル キルおよび置換された低級アルキルから独立して選ばれる。
12. １２．下記の式で表わされる、請求の範囲第１１項のセコ類似体化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
13. １３．下記の式で表わされる、請求の範囲第１１項のセコ類似体化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
14. １４．下記の式で表わされるビニルシラン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はヒドロカルピル基から独立して選ばれ；Ｒ８およ びＲ９は水素、アルキル、および置換されたル基アルキルから独立して選ばれる か、あるいは互に結合してアルキレン環を形成し；そしてＲ１０およびＲ１１は 水素、低級アルキル、および置換された低級アルキルから独立して選ばれる。
15. １５．アルテミシニン類似体が下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物で あり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍプラスｐの和が０〜２の値を有することを条件として、ｍはＯおよび １から選ばれた整数であり；ｎはＯ、１、２、３、および４から選ばれた整数で あり；ｐはＯ、１および２から選ばれた整数であり；Ｒ■は水素、低級アルキル および置換された低級アルキルから選ばれ；残りの各Ｒはそれぞれ水素、アルキ ルおよび置換されたアルキルから独立して選ばれ；そしてＸおよびＹは、それら が合わさつてカルボニル酸素に等しいか、あるいはＸが水素である一方、Ｙが水 素、ヒドロキシル、アルキルエーテル、カルボン酸エステル、カーボネート、カ ルバメート、アミドおよび尿素からなる群から選ばれるように、選ばれる〕かつ ビニルシランが上記の式で表わされるカルボニル／エステルピにルシランである 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求の範囲第１項記載の製造方法。
16. １６．アルテミシン類似体が下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物であ り、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍはＯおよび１から選ばれた整数であり；ｎはＯ、１、２、３、および ４から選ばれた整数であり；各Ｒはそれぞれ水素、アルキルおよび置換されたア ルキルから独立して選ばれ；そしてＸおよびＹは、それらが合わさつてカルボニ ル酸素に等しくなるか、あるいはＸが水素である一方、Ｙが水素、ヒドロキシル 、アルキルエーテル、カルボン酸エステル、カーボネート、カルバメート、アミ ドおよび尿素であるように、選ばれる〕 かつビニルシランが下記の式で表わされるカルボニル／エステルビニルシランで ある、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ８は低級ヒドロカルピル基であり；そしてＲ■は保護のエステル化 性の基である〕請求の範囲第１項記載の製造方法。
17. １７．アルテミシニン類似体が下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物で あり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍプラスｐの和が０〜２の値を有することを条件として、ｍはＯおよび １から選ばれた整数であり；ｎはＯ、１、２、３、および４から選ばれた整数で あり；ｐはＯ、１および２から選ばれた整数であり；各Ｒはそれぞれ水素、アル キルおよび置換されたアルキルから独立して選ばれ；そしてＸおよびＹは、それ らが合わさつてカルボニル酸素に等しいか、あるいはＸが水素、アルキル、およ び置換されたアルキルからなる群から選ばれる一方、Ｙが水素、ヒドロキシル、 アルキルエーテル、カルボン酸エステル、カーボネート、カル場メート、アミド および尿素からなる詳から選ばれるように、選ばれる〕 かつビニルシランが下記の式で表わされるカルボニル／エステルビニルシランで ある、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ■は低級ヒドロカルピル基であり；そしてＲ■は保護のエステル化 性の基である〕請求の範囲第１項記載の製造方法。
18. １８．下記の式で表わされるポリオキサ四環式化合物、▲数式、化学式、表等が あります▼ 式中、ｍプラスｐの和が０〜２の値を有することを条件として、ｍはＯおよび１ から選はれた整数であり；ｎはＯ、１、２、３、および４から選ばれた整数であ り；ＰはＯ、／および２から選はれた整数であり；Ｒ■は水素、低級アルキルお よび置換された低級アルキルから選はれ；ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ１およびＲＣ２ 置換基のうちの少なくとも／個が水素以外の基であることを条件として、残りの 各Ｒはそれぞれ水素、アルキルおよび置換されたアルキルから独立して選はれ； そしてＸおよびＹは、それらが合わさつてカルボニル酸素に等しいか、あるいは Ｘが水素である一方、Ｙが水素、ヒドロキシル、アルキルエーテル、カルボン酸 エステル、カーボネート、カルパメート、アミドおよび尿素からなる群がら選ば れるように、選ばれる。
19. １９．下記の式で表わされるビニルシラン▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｍは０および１から選ばれた整数であり；ｎは０、１、２、３、および４ から選ばれた整数であり；各Ｒはそれぞれ水素、アルキルおよび置換されたアル キルから独立して選ばれ；そして各Ｒ■はそれぞれ低級ヒドロカルピル基から独 立して選ばれる。
20. ２０．１３−炭素位に炭素−１４で放射能標識が付けられたアルテミシニン。
21. ２１．下記の式で表わされる、請求の範囲第１項記載のポリオキサ四環式化合物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼
22. ２２．下記の式で表わされる、請求の範囲第１項記載のポリオキサ四環式化合物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼
23. ２３．下記の式で表わされる、請求の範囲第１項記載のポリオキサ四環式化合物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼
24. ２４．下記の式で表わされる、請求の範囲第１項記載のポリオキサ四環式化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは低級アルキルである。
25. ２５．下記の式で表わされる、請求の範囲第１項記載のポリオキサ四環式化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは低級アルキルである。
26. ２６．下記の式で表わされる、請求の範囲第１項記載のポリオキサ四環式化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは低級アルキルである。
27. ２７．下記の式で表わされる、請求の範囲第１項記載のポリオキサ四環式化合物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼
28. ２８．薬剤として受け入れられる担体中に請求の範囲第６項記載の化合物を含む 、抗マラリア剤組成物。
29. ２９．薬剤として受け入れられる担体中に請求の範囲第１１項記載の化合物を含 む、抗マラリア剤組成物。
30. ３０．薬剤として受け入れられる担体中に請求の範囲第１８項記載の化合物を含 む、抗マラリア剤組成物。