CH679486A5 - - Google Patents
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- CH679486A5 CH679486A5 CH2986/88A CH298688A CH679486A5 CH 679486 A5 CH679486 A5 CH 679486A5 CH 2986/88 A CH2986/88 A CH 2986/88A CH 298688 A CH298688 A CH 298688A CH 679486 A5 CH679486 A5 CH 679486A5
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Description
Die Erfindung betrifft neue Artemisinin-Analogverbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser neuen wie auch der bekannten Verbindungen, z.B. des Malariamittels Qinghaosu (Artemisinin). Sie betrifft ferner neue Ausgangsstoffe zur Durchführung dieser Verfahren sowie Malariamittel, welche diese neuen Verbindungen enthalten. Die Erfindung ist in den unabhängigen Patentansprüchen 1, 6, 13 bis 17 und 22 bis 27 definiert. Besondere Ausführungsformen sind in den abhängigen Patentansprüchen beansprucht.
Ein Schlüsselschritt des vorliegenden Verfahrens ist die Ozonolyse eines Vinylsilans zum Einbau einer Sauerstoff-Funktionalität. Eine Veröffentlichung, die die Ozonolyse eines Vinylsilans betrifft und zu einem alpha -Hydroxyperoxyaldehyd führen kann, ist von George Buchi et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 100, 294 (1978). Die Veröffentlichung zeigt diese Reaktion jedoch in anderem Zusammenhang. Eine weitere Veröffentlichung stammt von R. Ireland et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 106, 3668 (1984), und bezieht sich auf Silylierung.
Gemäss einem anderen Aspekt verwendet die Erfindung ungesättigte bicyclische Ketone als Reaktionsteilnehmer. Solche Materialien und Verfahren zur Herstellung einiger davon sind angegeben von W. Clark Still, Synthesis, Nr. 7, 453-4 (1976); Kazuo Taguchi et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 95, 7313-8 (1973); und E.W. Warnhoff et al., Journal of Organic Syntnesis, Bd. 32, 2664-69 (1967).
Weiterer interessierender Stand der Technik betrifft das natürliche Antimalariaprodukt Qinghaosu. Das Malariamittel Qinghaosu wird in China in Form roher Pflanzenprodukte mindestens seit 168 v.Chr. verwendet. In den letzten 20 Jahren ist ein verstärktes Interesse an diesem Stoff aufgetreten. Dies hat zu einer Klärung seiner Struktur als
geführt. Der moderne chemische Name ist Artemisinin.
Die Kohlenstoffatome im Artemisinin sind wie oben numeriert. Wenn auf eine bestimmte Stelle in einer Verbindung dieser allgemeinen Art Bezug genommen wird, basiert sie im folgenden, wenn möglich, auf dieser Numerierung. Beispielsweise werden die Kohlenstoffatome, die durch die Peroxidbrücke überbrückt sind, immer als "4"-und "6"-Kohlenstoffatome identifiziert, und zwar ungeachtet der Tatsache, dass die Erfindung auch Stoffe mit Strukturen anderer Brückenlänge betreffen kann, in denen diese Kohlenstoffatome eigentlich anders numeriert werden würden.
Einige der hier betroffenen Produkte sind Secoanalogverbindungen, d.h. die im Artemisinin ersichtliche 1, 2, 3, 4-Ringstruktur ist in diesen Verbindungen nicht geschlossen. Auch bei diesen Secoanalogverbindungen wird jedoch die Artemisinin-Numerierung beibehalten.
Veröffentlichungen, die Artemisinin und seine Derivate betreffen, sind ein Artikel von Daniel L. Klayman vom 31. Mai 1985 in Science, Bd. 228, 1049 (1985); und der Artikel in Chinese Medical Journal, Bd. 92, Nr. 12, 811 (1979). Zwei Syntheseverfahren für Artemisinin sind in der Literatur beschrieben, und zwar von Wei-Shan Zhou, Pure and Applied Chemistry, Bd. 58(5), 817 (1986); und von G. Schmid et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 105 624 (1983). Keines dieser Syntheseverfahren arbeitet mit Ozonolyse.
Das Interesse an Artemisinin hat zu dem Wunsch nach einem wirksamen und effizienten Verfahren zur synthetischen Herstellung des Stoffes und seiner Analogverbindungen (einschliesslich radioaktiv markierter Analogverbindungen) geführt, der durch die Erfindung erfüllt wird.
Es wurde nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese von Multiringverbindungen mit einer Mehrzahl Ringsauerstoffen entdeckt. Dieses Verfahren arbeitet mit der Ozonolyse eines Vinylsilans unter Bildung des gewünschten Multiringmaterials.
Bei einer Ausführungsform ist das Verfahren auf die Herstellung von tetracyclischen Polyoxaverbindungen wie Artemisinin der folgenden allgemeinen Formel IA gerichtet.
In der allgemeinen Formel IA ist X -O-, -S- oder
; R1 ist eine Alkylenkette mit einer Länge von ein bis drei C-Atomen mit oder ohne Substituenten; R2 ist eine kovalente Einzelbindung oder eine Alkylenkette mit einer Länge von eins bis fünf C-Atomen mit oder ohne Substituenten; R3 ist eine Alkylenkette mit einer Kettenlänge von eins bis drei C-Atomen mit oder ohne Substituenten; R4 ist Wasserstoff oder eine Alkylengruppe, und zwar mit oder ohne Substituenten; R5 und R6 sind gemeinsam ein Carbonylsauerstoff oder R5 ist Wasserstoff, ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, während R6 Wasserstoff, Hydroxyl, ein Alkoxy, eine mit einer Carbonsäure mit einem Kohlensäureester oder einer Carbaminsäure veresterte OH-Gruppe, eine Amidogruppe oder eine Harnstoffgruppe ist, und R10 Wasserstoff oder ein Alkyl oder Aryl mit oder ohne Substituenten ist.
Die Synthese nach der Erfindung umfasst bei Anwendung zur Herstellung der Tetracyclen der allgemeinen Formel IA die Ozonolyse und Ansäuerung einer Vinylsilanverbindung nach der allgemeinen Formel II:
In der allgemeinen Formel II entsprechen R1 bis R6 und X der Definition bei den tetracyclischen Polyoxaverbindungen der allgemeinen Formel IA, und R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig aus C1-C10-Kohlenwasserstoffresten ausgewählt.
Gemäss einem besonderen Aspekt gibt die Erfindung ein Verfahren an zur Synthese von Artemisinin durch Ozonolyse und Ansäuerung des Vinylsilans
Das Verfahren nach der Erfindung kann auch angewandt werden zur Herstellung von Secoanalogverbindungen von Artemisinin, die die Wirksamkeit der komplizierteren Stammverbindung im wesentlichen behalten. Diese Analogverbindungen haben die in der allgemeinen Formel III dargestellte Struktur.
In der allgemeinen Formel III sind R11 und R12 jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl oder alpha -unsubstituierte organische Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Gesamtgrösse von R11 plus R12 nicht grösser als 20 Kohlenstoffatome ist; R16 ist Wasserstoff, Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, während R17 Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, eine mit einer Carbonsäure, einem Kohlensäureester oder einer Carbaminsäure veresterte OH-Gruppe, eine Amidogruppe oder Harnstoffgruppe ist, oder R16 und R17 gemeinsam einen Carbonylsauerstoff bilden; R18 und R19 sind jeweils für sich Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, oder R18 und R19 bilden gemeinsam einen organischen Ring; und R20 und R21 sind jeweils für sich Wasserstoff, ein C1-C10-Alkyl oder ein substituiertes C1-C10-Alkyl.
Diese Seco-Stoffe können durch das oben angegebene Verfahren hergestellt werden, das mit Ozonolyse eines Vinylsilans und säurekatalysierter Kondensation der Hydroperoxidverbindung, die mit einem Carbonyl (Aldehyd oder Keton) resultiert, arbeitet. Dieses Verfahren umfasst:
a) Unterziehen eines Vinylsilans der allgemeinen Formel IV der Ozonolyse unter Erhalt eines Hydroperoxides der allgemeinen Formel V, und
b) Umsetzen des Hydroperoxides aus Formel V und eines Carbonyls der allgemeinen Formel VI in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Bildung der gewünschten Seco-Analogverbindung.
Ferner werden artemisininanaloge tetracyclische Polyoxaverbindungen entsprechend der allgemeinen Formel IXA erhalten:
in welcher m 0 oder 1 ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; p 0, 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass die Summe aus m plus p einen Wert von 0 bis einschliesslich 2 hat; R22 und R23 zusammen ein Carbonylsauerstoff sind; R24 Wasserstoff, ein C1-C10-Alkyl oder ein substituiertes C1-C10-Alkyl ist; R25 bis R33 jeweils für sich ein Wasserstoff, ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl sind, indem man ein Vinylsilan der Formel XI:
in welcher R<S> ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R<E> eine veresternde Schutzgruppe ist, der Ozonolyse unterwirft und das erhaltene Produkt ansäuert.
Gemäss weiteren Aspekten schafft die Erfindung pharmazeutische Antimalaria-Zusammensetzungen, die die oben angegebenen sauerstoff-substituierten Produkte enthalten.
Anhand der Zeichnung wird die Erfindung beispielsweise näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 ein Ablaufdiagramm, das die Gesamtsynthese einer Artemisinin-Analogverbindung zeigt;
Fig. 2 ein Ablaufdiagramm, das eine Gesamtsynthese von Artemisinin zeigt;
Fig. 3, 4 und 5 Ablaufdiagramme, die Wege zu Artemisinin-Analogverbindungen aufzeigen;
Fig. 6 ein Ablaufdiagramm für die Herstellung von Seco-Verbindungen;
Fig. 7 ein Ablaufdiagramm zum Einbau von Substituenten in die Secoverbindungen; und
Fig. 8 und 9 Ablaufdiagramme für die Herstellung von Artemisinin-Analogverbindungen unter Einsatz von Vinylsilanen von Ketonen mit nichtenolisierbaren Brückenköpfen.
Gemäss der Erfindung werden Polyoxa-Artemisinin-Analogverbindungen hergestellt durch Ozonolyse von Vinylsilanen. Diese Artemisinin-Analogverbindungen können tetracyclische Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel I oder IA Seco-Analogverbindungen der allgemeinen Formel III oder brückenkopfsubstituierte Analogverbindungen der allgemeinen Formel IX oder IXA sein, was von den speziellen Materialien abhängt, mit denen die Ozonolyse durchgeführt wird. Bei der Definition der durch die verschiedenen X und R in diesen allgemeinen Formeln sowie in den allgemeinen Formeln II und IV-VI bezeichneten Gruppen wird die Möglichkeit der "Substituierung" dieser Gruppen genannt.Die Grenzen dieser möglichen Substituierung können funktionell wie folgt ausgedrückt werden: Ein möglicher Substituent ist eine chemische Gruppe, ein chemisches Gefüge oder Anteil, der, wenn er in den Verbindungen nach der Erfindung vorliegt, die Herstellung der Verbindung entweder nicht wesentlich stört oder anschliessende Reaktionen der Verbindungen nicht wesentlich stört. Somit sind geeignete Substituenten Gruppen, die bei den verschiedenen Umsetzungsbedingungen nach ihrer Einführung wie der Ozonolyse und Säuerung im wesentlichen inert sind. Geeignete Substituenten können ferner Gruppen sein, die bei den Bedingungen, denen sie ausgesetzt sind, vorhersehbar reaktiv sind, so dass gewünschte Anteile in reproduzierbarer Weise erhalten werden.
Übliche Substituenten sind z.B. gesättigte aliphatische Gruppen einschliesslich lineare und verzweigte Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, die Hexylgruppen einschliesslich Cyclohexyl, Decyl, Hexadecyl, Eicosyl und dgl. ferner aromatische Gruppen, die im allgemeinen 1-20 aromatische Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Aryl gruppen wie Chinoline, Pyridine, Phenyle, Naphthyle und Aralkyle mit bis zu ca. 20 Gesamtkohlenstoffatomen wie Benzyle, Phenylethyle und dgl., und Alkaryle mit bis zu ca. 20 Gesamtkohlenstoffatomen wie die Cylyle, Ethylphenyle und dgl.Diese verschiedenen Kohlenwasserstoffgefüge können selbst olefinische C-C-Doppelbindungen enthalten mit der Massgabe, dass die Ozonolyse diese Nichtsättigung angreifen und oxidativ spalten kann, wenn sie während der Umsetzung vorhanden ist, Amide, Sulfonate, Carbonyle, Carboxyle, Alkohole, Esther, Sulfonamide, Carbamate, Phosphate, Carbonate, Sulfide, Sulfhydryle, Sulfoxide, Sulfone, Nitro-, Nitroso-, Amino-, Imino-, Oximino-, alpha -, beta -ungesättigte Modifikationen derselben und dgl. mit der Massgabe, dass viele dieser funktionellen Gruppen während der Gesamtumsetzungsfolge angreifbar sind und eventuell geeignet geschützt werden müssen. Erwünschtenfalls können sie dann in einer späteren Phase wieder von der Schutzgruppe befreit werden.
In der allgemeinen Formel I bzw. IA ist R1 eine C1-C3-Alkylenkette, die die "7"- und "12"-Kohlenstoffatome verbindet. Die R1-Brücke kann eine Methylen(-CH2-)einheit oder eine zwei oder drei Kohlenstoffatome lange Alkylenkette (-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-) mit oder ohne Substituenten sein. Wenn R1 substituiert ist, ersetzen die Substituenten Wasserstoffe. Bevorzugt ist R1 ein Alkylen mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen und mit bis zu zwei niederen Alkyl-Substituenten. Der Ausdruck "nieder" als Kennzeichnung der organischen Gruppengrösse bedeutet eins bis zehn Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt ist R1 ein 1-C-Alkylen, insbesondere mit einem niederen Alkylsubstituenten, z.B. Methyl.
R2 ist eine kovalente Einzelbindung zwischen den "1"- und "7"-Kohlenstoffatomen oder eine 1-5 Kohlen stoffatome lange Alkylenkette, d.h. -(CH2)n=1-5-, zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen mit oder ohne Substituenten sein. Bevorzugtere R2-Gruppen sind drei bis fünf Kohlenstoffatome lange Alkylenbrücken mit 0 bis 2 Alkylsubstituenten.
R3 ist eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome lange Alkylenkette zwischen dem "1"- und dem "4"-Kohlenstoffatom. Das Kohlenstoffatom der R3-Kette, das dem "4"-Kohlenstoffatom benachbart ist, kann mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein, wenn R3 2 oder 3 Kohlenstoffatome lang ist. Bevorzugte Gruppen für die Substituierung von R3 sind niedere Alkyle. Bevorzugte R3-Gruppen sind die 1 oder 2 C-Atome langen Alkylene, wobei die 2 C-Atome langen Alkylene am meisten bevorzugt sind.
R4 ist Wasserstoff, oder eine Alkylgruppe mit oder ohne Substituenten. Methyl und mit einem niederen Alkyl substituiertes Methyl sind bevorzugt, wobei Methyl am meisten bevorzugt ist.
R5 und R6 können gemeinsam ein an die "12"-Kohlenstoffstellung gebundener Carbonylsauerstoff sein. Alternativ kann R5 Wasserstoff, ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl sein, während dann R6 Wasserstoff, Hydroxyl, ein Alkoxy - bevorzugt ein niederes Alkoxy - eine mit einer Carbonsäure, z.B. Essigsäure oder substituierte Essigsäure, mit einem Kohlensäureester oder einer Carbaminsäure veresterte OH-Gruppe eine Amidogruppe oder eine Harnstoffgruppe ist. Carbonyl wird bevorzugt. Wenn R6 Hydroxyl ist sind Wasserstoff, Methyl und mit niederem Alkyl substituiertes Methyl bevorzugte R5-Gruppen.
R10 ist Wasserstoff Alkyl oder Aryl mit oder ohne Substituenten. Die bevorzugten X-Gruppen sind
-O-, -S-,
wobei R10 ein niederes Alkyl ist.
Das am meisten bevorzugte X ist -O-.
Die Vinylsilane, aus denen die tetracylischen Polyoxaverbindungen der Formel IA gebildet werden, sind durch die allgemeine Formel II bezeichnet. In dieser haben R1 bis R6 und X die vorstehend unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen und R7, R8 und R9 sind C1-C10-Kohlenwasserstoffreste. Typische Kohlenwasserstoffreste für diesen Anwendungszweck sind niedere Alkyle, Aryle, Alkaryle und Aralkyle. Bei der Auswahl dieser drei R sind im allgemeinen zwei oder drei davon Methylgruppen. Typische Silylgruppen sind Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und Phenyldimethylsilyl.
Wenn die Vinylsilane der Formel II der Ozonolyse unterworfen werden, werden zwei Übergangs-Primärozonid- und Dioxetan-Zwischenprodukte gebildet:
In den Seco-Analogverbindungen der allgemeinen Formel III sind R11 und R12 jeweils für sich ausgewählt aus Wasserstoffgruppen, Methylgruppen und alpha -unsubstituierten organischen Anteilen mit bis zu 12-C-Atomen mit der Massgabe, dass die Gesamtgrösse von R11 und R12 nicht mehr als 20-C-Atome beträgt, wie erwähnt wurde. Diese Anteile sind in der alpha -Stellung unsubstituiert, sie können aber in anderen Stellungen substituiert sein. Typische R11- und R12-Gruppen sind die Alkyle; ungesättigte Gruppen wie Alkenyle, Hexyle und dgl.; hydroxysubstituierte Alkyle; Aryle wie etwa Benzyle; fluorierte, sulfonierte oder phosphorierte Alkyle und dgl. Einfache niedere Alkyle sind bevorzugt.
R16 und R17 sind entsprechend der Definition für R5 und R6 in Formel I ausgewählt. R18 und R19 sind Wasserstoff, Alkyle oder substituierte Alkyle und können zusätzlich zu einem organischen Ring verbunden sein, der die "1"- und "7"-C-Atome in einem Cycloalkylenring, etwa mit 3-8 C-Atomen, verkettet. Eine bevorzugte Konfiguration für R18 und R19 besteht darin, dass sie in einem 6teiligen Cycloalkylenring mit oder ohne Substituenten verbunden sind.
R20 und R21 sind jeweils für sich Wasserstoff, C1-C10 Alkyle und substituierte C1-C10 Alkyle. Häufig ist es vorteilhaft, die Möglichkeit zur Änderung des hydrophoben/hydrophilen Charakters der Seco-Analogverbindungen zu haben. Alkyle in diesen Stellungen vermindern den hydrophilen und steigern den hydrophoben Charakter. Alkylsubstituenten, die selbst mit einer ionischen Gruppe wie einer Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe substituiert sind, steigern den hydrophilen Charakter. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist R20 ein C1-C10 Alkyl, insbesondere ein Methyl, und R21 ist ein Wasserstoff.
Ein Vinylsilan der allgemeinen Formel IV wird der Ozonolyse bei der Herstellung der Seco-Analoga unterzogen. In diesem Silan sind R13, R14 und R15 Kohlenwasserstoffreste. Die Ozonolyse bildet die Silyloxyhydroperoxide, die durch die allgemeine Formel V dargestellt sind. In dieser haben R13 bis R15 und R18 bis R21 die oben angegebenen Bedeutungen.
Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel VI werden mit dem Hydroperoxid bei der Herstellung der Secoverbindungen umgesetzt. R11 und R12 entsprechen der Definition hinsichtlich der allgemeinen Formel III. Somit umfasst das Carbonyl Ketone und Aldehyde.
Bei einem weiteren Herstellungsverfahren kann das Ozonolyseverfahren mit Brückenkopfketonen der Formel VIII eingesetzt werden zum Erhalt der tetracyclischen Artemisinin-Analogverbindungen der Formel IXA:
In den durch die allgemeine Formel VIII definierten Brückenkopfketonen ist m eine ganze Zahl, und zwar entweder 0 oder 1; n ist eine ganze Zahl, und zwar 0, 1, 2, 3 oder 4; und die verschiedenen R sind jeweils für sich Wasserstoffe, Alkyle und substituierte Alkyle.
Bevorzugt ist n = 1 oder 2 oder 3. Auch werden Stoffe bevorzugt, bei denen die verschiedenen R Wasserstoff, niedere Alkyle oder substituierte niedere Alkyle sind. Stoffe, bei denen höchstens ein R oder zwei R der m Methylene und höchstens ein R der m Methylene von Wasserstoff verschieden sind, sind besonders bevorzugt.
Einige der von der allgemeinen Formel VIII umfassten Stoffe sind bekannte Verbindungen. (Siehe Still hinsichtlich einer Angabe von Stoffen, in denen n = 1, m = 1 und sämtliche R = Wasserstoff; in denen n = 2, m = 1 und sämtliche R = Wasserstoff; in denen n = 3, m = 1 und sämtliche R = Wasserstoff; und in denen n = 2, m = 1 und sämtliche R = Wasserstoff mit Ausnahme von R28, das ein Methyl ist.)
Die Brückenkopfketone der allgemeinen Formel VIII können wie folgt hergestellt werden: Wenn beide R27 und R30 Wasserstoff sind, können die Stoffe durch die Cyclodialkylierung geeigneter Enamine hergestellt werden. Die Pyrolidin-Enamine sind eine wohlbekannte Familie von Stoffen, deren Herstellung aus handelsüblichen cyclischen Ketonen belegt ist, und daher sind sie bevorzugt. Bei einer typischen repräsentativen Reaktion wird Cyclohexan zu Cyclohexenamin umgesetzt, das dann mit einem 1,4-Dichlorbut-2-en umgesetzt wird unter Erhalt eines bicyclischen Ketons, wie Reaktion 1 zeigt.
Die Umsetzung des Dialkylierungs-Reagens und des Enamins erfolgt unter wirksamen Alkylierungsbedingungen. Diese umfassen wasserfreie Bedingungen; ein aprotisches Reaktionsmedium wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dgl.; und den allgemeinen Ausschluss von Sauerstoff aus dem Reaktor, etwa durch eine Inertgaskappe. Die Reaktion wird normalerweise durch Zugabe einer Base, etwa eines Amins oder dgl., z.B. eines Trialkylamins, sowie durch die Anwesenheit eines Halogenidalkylierungs-Aktivators, z.B. eines Alkalimetalliodids, gefördert. Für die Reaktion werden angenähert äquimolare Mengen des Dialkylierungsreagens und des Enamins eingesetzt. Eine repräsentative Zubereitung nach Still ist in Beispiel 15 angegeben.
In Fällen, in denen die Brückenkopfketone andere R27 und R30 Substituenten als Wasserstoff aufweisen, können sie unter Anwendung der Methoden nach Taguchi et al. und Warnhoff et al hergestellt werden. Nach Taguchi et al. werden gesättigte Brückenkopfketone, die an einem der Brückenköpfe eine Carbonsäure-Funktionalität enthalten, hergestellt. Die Carboxylgruppe kann je nach Bedarf als Verbindungspunkt für weitere Substituenten dienen. Die Arbeit von Warnhoff et al zeigt ein Verfahren zum Einführen von Carboxyl- und Halogensubstituenten an beiden Brückenkopf-Kohlenstoffatomen gesättigter bicyclischer Ketone. Auch diese Gruppen können wiederum als aktive Stellen für die eventuell er wünschte Kopplung weiterer R27 und R30-Gruppen dienen. Unter geeigneter Modifizierung kann die gewünschte olefinische Bindung in die bicyclische Struktur eingebaut werden.
Die bicyclischen Brückenkopfketone der Formel VIII werden in die Vinylsilane der Formel VII umgewandelt.
Die drei R<S>-Substituenten sind jeweils für sich aus bereits definierten C1-C10-Kohlenwasserstoffresten ausgewählt.
Wenn dieses Vinylsilan mit Ozon behandelt wird, erfolgt die Bildung der gemischten Carbonyl/Ester-Vinylsilane der Formel X*
R<E> ist eine veresternde Schutzgruppe.
Die Vinylsilane der Formel X* sind vielseitige Zwischenprodukte. Der carbonylhaltige Arm kann unter Anwendung konventioneller Kettenverlängerungsverfahren, z.B. der Wittig-Reaktion, verlängert werden. Dadurch wird eine
Einheit eingeführt, in der R ein Wasserstoff, ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl und p eine ganze Zahl von 2 ist. Das Produkt dieser Kettenverlängerung hat die in der allgemeinen Formel XI gezeigte Struktur.
Diese Kettenverlängerungsprodukte können von ihrem Schutz befreit und der Ozonolyse und Ansäuerung unterzogen werden, wobei die gewünschte tetracyclische Struktur erhalten wird. Alternativ können nach Schützen der Carbonylgruppe wie ein Acetal oder Ketal diese Stoffe derivatisiert werden, um ihre Struktur zu modifizieren und zahlreiche weitere Substitutionsmuster zu bilden. Bei einer weiteren Abwandlung kann die Säure-Funktionalität und die Carbonyl-Funktionalität geschützt werden (z.B. durch Verestern und durch Umwandlung in ein Acetal bzw. Ketal), wonach das Produkt alkyliert wird unter Addition einer R<F>-Gruppe und die Schutzgruppe entfernt wird, so dass ein Produkt entsprechend der allgemeinen Formel XII* erhalten wird.
In dieser Formel ist die R<F>-Gruppe ein niederes Alkyl oder substituiertes niederes Alkyl.
Entfernen der Schutzgruppe, Ozonolyse und Säuerung jedes dieser Vinylsilane führt zu gewünschten tetracyclischen Verbindungen. Diese sind strukturell durch die allgemeine Formel IX (oder die nachstehende allgemeine Formel IX*) definiert.
Die Ozonolyse-Reaktion
Das Verfahren nach der Erfindung verwendet bei der Bildung der gewünschten Artemisinin-Analogverbindungen eine Ozonolyse-Reaktion. Diese wird bei niedrigen Temperaturen in einem flüssigen Reaktionsmedium durchgeführt. Ozon ist äusserst reaktiv, und es ist vorteilhaft, niedrige Temperaturen anzuwenden, um Nebenreaktionen zwischen dem Ozon und anderen Bereichen des Vinylsilanmoleküls zu vermeiden. Die niedrige Temperatur kann zwischen einem hohen Wert von ca. 15 DEG C und einem niedrigen Wert gleich dem Gefrierpunkt des Reaktionslösungsmittels liegen, der bei -100 DEG C oder niedriger liegen kann. Sehr gute Ergebnisse werden bei Trockeneis/Acetonbad-Temperaturen (-78 DEG C) erzielt, und ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen -100 DEG C und ca. -25 DEG C, wobei die am meisten bevorzugten Temperaturen im Bereich zwischen -70 DEG C und -80 DEG C liegen.
Das bei dieser Reaktion eingesetzte Reaktionslösungsmittel wird so gewählt, dass die Verträglichkeit mit dem hochreaktiven Ozon gewährleistet ist. Allgemein sollten Ether, und zwar sowohl lineare als auch cyclische, vermieden werden, da sie leicht zu Peroxiden umgesetzt werden, wodurch sich eine Explosionsgefahr einstellt. Die eingesetzten Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmitel, bevorzugt niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, die Propanole und Ethylen- und Propylenglykole; niedere Ketone wie Aceton und Methylethylketon; und die flüssigen Ester wie Ethylacetat. Von diesen Lösungsmitteln sind die niederen Alkohole, insbesondere Methanol, bevorzugt.
Die Reaktion wird ausgeführt durch Mischen des Vinylsilans mit dem Reaktionsmedium und anschliessende Zuführung des Ozons. Die Ozonmenge wird bevorzugt so geregelt, dass keine Überschüsse auftreten. Gute Ergebnisse erhält man, wenn die Ozonmenge auf höchstens 1,25 Äquivalente, bezogen auf die Menge des vorhandenen Vinylsilans, begrenzt ist, wobei Ozonpegel von ca. 0,75 bis ca. 1,25 Äquivalente, bezogen auf die vorhandene Menge Vinylsilan, bevorzugt sind. Niedrigere Ozonpegel können zwar angewandt werden, sind jedoch nicht bevorzugt, weil sich dadurch geringere Ausbeuten einstellen.
Die Reaktion ist sehr schnell und innerhalb höchstens einiger Minuten beendet. Sehr gute Ergebnisse werden innerhalb von Zeiträumen im Bereich von 15 s bis ca. 15 min erzielt. Es ist vorteilhaft, diese Reaktionsdauer zu begrenzen.
Das Reaktionsprodukt wird dann mit Säure behandelt. Wenn das Endprodukt ein nicht durch einen Brückenkopf substituiertes tetracyclisches Produkt ist, enthält es ein Dioxetan, das isoliert und dann aufbereitet wird. Dies kann durch Abstreifen des Lösungsmittels mit Vakuum oder andere ähnliche Prozesse erfolgen, bei denen die Möglichkeit einer Abbaureaktion minimiert wird. Im Fall der Secomaterialien oder der brückenkopf-substituierten tetracyclischen Produkte kann die Säuerung ohne Abtrennung des Zwischenprodukts durchgeführt werden.
Das Reaktionsprodukt der Ozonolyse oder das isolierte Dioxetan wird mit Säure behandelt, um eine Neuordnung dieser Übergangs-Zwischenprodukte zu bewirken und die gewünschten tetracyclischen Produkte oder Seco-Analogverbindungen zu erhalten. Diese Reaktion kann in einer nichtwässrigen flüssigen Reaktionsphase durchgeführt werden, wobei Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform und dgl. bevorzugt werden. Die eingesetzte Säure sollte wenigstens mässige Konzentration entsprechend einem pK-Wert von ca. 5 bis ca. 0,1 haben und kann eine organische oder eine anorganische Säure sein. Säuregemische können erwünschtenfalls eingesetzt werden. Typische Säuren sind Essigsäure; die substituierten Essigsäuren wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dgl. und weitere starke organische Säuren wie Alkylsulfonsäure und dgl. Die mineralischen Säuren wie die Halogen wasserstoffsäuren, z.B. HCl, HBr etc., die Oxosäuren wie HClO3 und dgl.; Schwefelsäure und Phosphorsäure und dgl. können zwar ebenso eingesetzt werden, sollten jedoch vor Gebrauch daraufhin geprüft werden, ob sie unerwünschte Nebenreaktionen bewirken.
Die Umlagerungsreaktion wird durch die Säure nur katalysiert, so dass grundsätzlich nur Spurenmengen an Säure erforderlich sind. Der Einsatz von mehr als nur einer Spurenmenge Säure kann jedoch bevorzugt sein. In der Praxis wird am besten so vorgegangen, dass der Reaktionsablauf überwacht und erforderlichenfalls Säure zugefügt wird, um eine annehmbare Reaktionsgeschwindigkeit zu erreichen und zu unterhalten. Insbesondere beträgt die zugefügte Säuremenge normalerweise wenigstens etwa ein Äquivalent, bezogen auf die vorhandene Produktmenge. Grosse Überschüsse sind zwar nicht notwendig, können jedoch angewandt werden, und die bevorzugte Säuremenge liegt zwischen etwa 1 bis etwa 10, insbesondere etwa 1 bis etwa 2 Äquivalente, bezogen auf die vorhandene Produktmenge. Diese Reaktion erfordert keine hohen Temperaturen. Sie läuft über Nacht bei Raumtemperatur vollständig ab.Die Reaktion kann auch entweder schneller oder langsamer zu Ende geführt werden, und zwar in Abhängigkeit von der Säure und dem Lösungsmittel, die eingesetzt werden. Höhere Temperaturen können erwünschtenfalls angewandt werden, wenn sichergestellt ist, dass sie nicht zu unannehmbaren Ausbeuteverlusten führen. Temperaturen zwischen ca. -100 DEG C und ca. +50 DEG C können angewandt werden, wobei Temperaturen zwischen ca. -20 DEG C und ca. +30 DEG C bevorzugt und solche zwischen ca. 0 DEG C und ca. +20 DEG C besonders bevorzugt sind. Erwartungsgemäss stehen die Reaktionszeiten im umgekehrten Verhältnis zu der Temperatur, wobei Zeiten im Bereich von 1 h bis ca. 24 h brauchbar sind.
Das Produkt der säurekatalysierten Umlagerung kann unter Anwendung chromatografischer Verfahren und dgl. aufgearbeitet und gereinigt werden.
Zum Erhalt von Produkten, bei denen der 12-Substituent kein Carbonylsauerstoff ist, können die in Fig. 5 gezeigten Verfahren angewandt werden. Wie diese Figur zeigt, kann das Carbonyl reduziert werden, ohne dass die reduktionsempfindliche Peroxygruppe beeinträchtigt wird, und zwar durch den Einsatz von Natriumborhydrid (gemäss dem Bericht vom M.-m. Liu et al. in Acta Chim Sinica, Bd. 37, 129 [1979]). Diese Reduktion wandelt das Carbonyl in ein Lactol um. Das Lactolhydroxyl kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurehalogenid oder Aktivester in einen Ester umgewandelt werden.
Typische Beispiele dieser Reaktionsmittel sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid und deren substituierte Analoga, Alkanoylchloride und dgl. Diese Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel, etwa einem Ether oder Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), bei mässiger Temperatur zwischen ca. 0 DEG C und Raumtemperatur für ca. 0,5-5 h durchgefünrt. Ein Ether kann ebenfalls gebildet werden, etwa durch Kontaktieren des Alkohols mit Methanol oder einem R*-CH2-OH-Alkohol entsprechend dem Etherrest in Gegenwart einer Lewis-Säure wie BF3. BF3 ist als ein Etherat dargestellt und bildet einen Komplex mit dem Alkohol und bewirkt die Etherbildung bei -10 DEG C bis Raumtemperatur in 0,5-5 h. Der zugegebene Alkohol ist ein gutes Lösungsmittel.Ein Carbonat kann aus dem Alkohol gebildet werden, etwa durch Umsetzen desselben mit einem organischen Chloroformat wie Alkylchloroformat. Dies findet wiederum bei -10 DEG C bis Raumtemperatur in 0,5-5 h in einem aprotischen Lösungsmittel statt, wie es für die Bildung des Esters verwendet wurde. Alle diese Produkte können unter Anwendung einer konventionellen Aufarbeitung rückgewonnen werden.
Das Gesamtverfahren
Die Ozonolyse-Reaktion ist Teil eines Gesamtsyntheseplans zum Erhalt der gewünschten Artemisinin-Analogverbindungen.
Das in Fig. 1 dargestellte Schema ist eine stereoselektive Gesamtsynthese von Artemisinin 18 (Qinghaosu) und 13-Desmethylartemisinin 13, ausgehend von dem bekannten Sulfoxid 1 (erhältlich aus R(+)-Pulegon, William R. Roush und Alan E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 (1984). Die Behandlung des aus 1 abgeleiteten Dianions mit dem bekannten Bromid 2 ergab ein Gemisch aus diastereomeren Sulfoxiden 3, das direkt in nassem THF mit Aluminium-Quecksilberamalgam reduziert wurde unter Erhalt des Ketons 4. Das Keton 4 wurde mit p-Toluolsulfonylhydrazid umgesetzt unter Erhalt von Hydrazon 5. Die Umsetzung des Hydrazons 5 zu N,N,N min ,N min -tetramethylethylendiamin mit n-Butyllithium und Löschen des resultierenden Vinylanions mit Dimethylformamid ergab das ungesättigte Aldehyd 6.
Die direkte Reduktion des Aldehyds 6 mit Diisobutylaluminiumhydrid ergab den allylischen Alkohol 7, der mit Trimethylsilylchlorid und Imidazol silyliert wurde unter Erhalt des Silylethers 8. Die Deprotonierung des allylischen Ethers 8 mit tert.-Butyllithium in THF ergab das Produkt 9 aus dem Brookschen Umlagerungsprodukt. Die Acetylierung von 9 führte dann zum Acetat 10. Die Deprotonierung des Esters 10 mit Lithium-N-cyclohexyl-N-isopropylamid (LICA), gefolgt von der in situ durchgeführten Ester-Enolat-Umlagerung nach Claisen, ergab die Carbonsäure 11.
Die Carbonsäure 11 konnte wie folgt zu dem 13-Desmethylartemisinin 13 umgesetzt werden. Die Behandlung von 11 mit Kieselgel, das mit Oxalsäure imprägniert war, ergab die Ketosäure 12. Die Ozonolyse von 12 bei niedriger Temperatur in Methanol ergab ein instabiles Dioxetan-Zwischenprodukt, das sofort mit CF3CO2H in CDCl3 behandelt wurde unter Erhalt (Schema I) des Nor-Analogs von Artemisinin, 13.
Alternativ (Schema II, Fig. 2) konnte 11 verestert werden unter Erhalt des Esters 14, der methyliert werden konnte unter Erhalt eines Gemischs monomethylierter Produkte 15 und 16 in einem Verhältnis von 3:1. Dieses Estergemisch wurde sequentiell behandelt mit KOH in Methanol, gefolgt von Oxalsäure auf nassem Kieselgel, so dass nach Chromatografie die stereoisomer reine Ketosäure 17 erhalten wurde.
Schliesslich ergab die Ozonolyse von 17 in Methanol bei -78 DEG C ein instabiles Dioxetan-Zwischenprodukt, das nach Verdampfen des Methanols mit verdünnter feuchter CF3CO2H in CDCl3 behandelt wurde, wonach optisch reines Artemisinin 18 erhalten wurde. Wie in den Beispielen gezeigt wird, war das synthetische Material 18 identisch mit natürlich erhaltenem Qinghaosu. Dieses synthetische Material ist als Malariamittel brauchbar.
Bei einem wichtigen Anwendungsgebiet kann diese Synthesefolge geringfügig modifiziert werden, um radioaktiv markiertes Artemisinin zu erhalten. Dies kann wirksam und einfach dadurch erfolgen, dass CH3I auf C-14-Basis bei der Alkylierung der Verbindung 14 eingesetzt wird. Dadurch wird die radioaktive Markierung in die 13-Stellung eingebaut, wo sie stabil und nichtlabil ist. Das Produkt dieser Synthese ist besonders nützlich bei der biologischen Prüfung von Artemisinin, wobei sein Schicksal im Stoffwechsel, die Absorption und dgl. aufgrund der eingebauten radioaktiven Markierung leicht zu verfolgen sind.
Wie die allgemeine Formel I zeigt, erlaubt die Erfindung die stereospezifische Synthese vieler tetracyclischer Polyoxa-Verbindungen ausser Artemisinin. In diesen Fällen könnte man die Synthese-Schemata entsprechend den Figuren mit geeigneten Modifikationen anwenden. Z.B. kann man zur Änderung von R1 von der 1-C-Alkylenbrücke der Fig. 1 und 2 in eine 2- oder 3-C-Brücke die -CH2-COOH-Gruppe in Verbindung 11 oder Verbindung 15 zu den entsprechenden höheren Analogverbindungen homologisieren. Die R1-Brücke kann mit Alkyl-Gruppen durch Alkylierung mit X-Alkyl substituiert werden, wobei X eine Restgruppe wie ein Halogenid (z.B. I oder Br), ein Tosylat, ein Mesylat oder dgl. ist. Diese Alkylierung kann vor oder nach der Homologisierung erfolgen in Abhängigkeit von der speziellen Stelle an der R1-Gruppe, die substituiert werden soll.
Die R2-Brücke ist durch die Ringstruktur in Verbindung 1 gegeben. In Fig. 1 ist Verbindung 1 als Material auf Cyclohexanon-Basis gezeigt. Man könnte ebensogut von Cyclopropanon (unter Erhalt einer C-C-Einfachbindung R2), Cyclobutanon (unter Erhalt von R2 als -CH2), Cyclopentanon etc. ausgehen. In jedem Fall können die Kohlenstoffe des Ausgangs-Aldehyds mit gewünschten Alkyl-Gruppen an R2 substituiert werden.
R3 ist durch die Art der die Restgruppe enthaltenden Seitenkette im Alkylierungsmittel 2 in Fig. 1 bestimmt. Wenn diese Seitenkette also hinsichtlich Länge oder Substitution geändert wird, gilt dies ebenso für R3.
Ebenso kann R4 dadurch geändert werden, dass der andere Substituent am C-Atom zwischen den beiden Ethersauerstoffen in Verbindung 2 geändert wird. In Verbindung 2 ist diese Gruppe ein Methyl, und R4 ist ein Methyl. Wenn diese Gruppe zu einem Wasserstoff oder einem substituierten Methyl geändert wird, folgt R4 entsprechend.
Die Herstellungs-Abläufe der Fig. 1 und 2 resultieren in Produkten der allgemeinen Strukturen 1-4, in denen X = -O-. Fig. 3 zeigt eine Abwandlung des Schemas nach Fig. 1, wobei Verbindungen erzeugt werden, in denen X = -S- oder
Das Schema von Fig. 3 beginnt mit Säure 11. Dieses Material wird in das Säurechlorid 19 durch konventionelle Behandlung mit Oxalylchlorid ClCOCOCl, Thionylchlorid oder dgl. umgewandelt. Säurechlorid 19 kann dann in eine nukleophile Sub stitution mit H2S oder dem Amin NH2R10 eintreten unter Einfügung eines -S- oder
als X in Verbindungen 20a bzw. 20b. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel II können weiter durch Ozonolyse gemäss der Erfindung behandelt werden, so dass entsprechende X = -S- und
desmethyl-Materialien der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Fig. 4 zeigt ein Verfahren zur Einfügung von -S- und
Gruppen in das Artemisiningefüge. In einem Schema wird das entsprechend Fig. 2 erzeugte Gemisch der Ester 15 und 16 mit primärem Amin
kontaktiert unter Erhalt des Gemischs der Amide 21 und 22. Alternativ können die Ester 15/16 mit methanolischem KOH zu dem Gemisch der Säuren 25 und 26 hydrolysiert werden. Dieses Gemisch kann in die entsprechenden gemischten Säurechloride durch das in Fig. 3 beschriebene Verfahren umgewandelt werden, und die Säurechloride können mit
umgesetzt werden, so dass das Gemisch der Amide 21 und 22 erhalten wird.
Das Gemisch der Amide 21 und 22 wird dann mit methanolischer Base behandelt, gefolgt von Behandlung mit Kieselgel, das mit Oxalsäure imprägniert ist, so dass das Ketoamid 23 der allgemeinen Formel II erhalten wird. Dieses Material wird der Ozonolyse unterzogen unter Erhalt der NR10-Analogverbindung 24 von Artemisinin.
Zum Einbau eines Schwefels X in die Struktur werden die gemischten Säurechloride 25 und 26 mit H2S umgesetzt unter Erhalt von 27 und 28. Wenn dieses Material mit der Oxalsäure auf Kieselgel behandelt wird, wird die Schwefelverbindung 29 der allgemeinen Formel II gebildet. Nach Ozonolyse resultiert die Verbindung 30 der allgemeinen Formel I.
R5 und R6 sind gemeinsam ein Carbonylsauerstoff in den Verbindungen 13 und 18 in den Fig. 1 und 2. Dieses Carbonyl kann, ohne die reduktionsempfindliche Peroxygruppe zu beeinflussen, reduziert werden unter Einsatz von Natriumborhydrid gemäss der Angabe von M.-m. Liu et al. in Acta Chim. Sinica, Bd. 37, 129 (1979). Diese Reduktion wandelt das Carbonyl in ein Lactol (Halbacetal, wobei R5 = H und R6 = OH) um. Der R5-Wasserstoff kann durch eine Alkyl-Gruppe ersetzt werden durch Alkylierung mit X-Alkyl. Ein R6-OH kann mit bekannten Verfahren in einen Ether oder Ester umgewandelt werden.
Die weitere mögliche Konfiguration für R5 und R6 entsprechend der allgemeinen Formel I kann entsprechend Fig. 5 erzeugt werden. In jeder der fünf in Fig. 5 gezeigten Sequenzen ist der Kürze halber die Umsetzung mit Oxalsäure zur Abspaltung des Seitenkettenschutzes und zur Bildung des Ketons entsprechend den Fig. 1, 2 und 4 weggelassen und durch "..." ersetzt worden.
In einer dieser Sequenzen werden die gemischten Ester 15 und 16 mit Lithiumaluminiumhydrid zu Alkoholen 31 und 32 reduziert. Nach Entfernung des Seitenkettenschutzes ergibt die Ozonolyse die Verbindung 33, in der R5 und R6 Wasserstoff sind
Bei der nächsten Variante werden 31 und 32 zu Aldehyd 34 oxidiert, das nach Entfernung der Schutzgruppe und Ozonolyse Verbindung 35 ergibt, in der R5 und R6 gleich OH und H sind.
Aldehyd 34 kann mit Grignard-Reaktionsmittel alkyliert werden unter Erhalt von Alkohol 36. Dieser kann weitergeführt werden unter Erhalt der Verbindung 37 der Formel I, wobei R5 und R6 Alkyl und H sind.
Alkohol 36 kann zu Aldehyd 38 oxidiert werden. Von diesem Material kann die Schutzgruppe entfernt und es kann der Ozonolyse unterworfen werden unter Erhalt von 39, wobei R5 und R6 gleich Alkyl und OH.
Gemäss einer anderen Variante kann Aldehyd 38 wiederum mit Grignard-Reaktionsmittel behandelt werden zur Hinzufügung einer weiteren Alkyl-Gruppe (der gleichen oder einer anderen als von 38), und von diesem Produkt kann die Schutzgruppe entfernt und es kann ozonisiert werden unter Erhalt von 11. Es ist bei dieser letzten Sequenz zu beachten, dass, wenn beide Alkylgruppen identisch sind, sie den Estern 15 und 16 auf einmal unter Einsatz von Überschuss-Grignard-Reaktionsmittel zugefügt werden können.
Ferner ist zu beachten, dass die Reaktionen der Fig. 5 mit dem Säurechlorid der Säureverbindung 11 der Fig. 1 durchgeführt werden könnten, so dass die entsprechenden Desmethyl-Materialien erhalten werden.
Fig. 6 zeigt ein Herstellungs-Schema, in dem zwei repräsentative Secoderivate hergestellt werden. Dabei wird ein ungesättigter (allylischer) Alkohol (der in Fig. 6 beispielhaft als Cyclohexenylmethanol dargestellt ist) in den entsprechenden Silylether 5 umgewandelt. Allylischer Silylether 5 wird dann in TMEDA mit s-Butyllithium deprotoniert unter Erhalt eines Brookschen Umlagerungsprodukts 6. Das Hydroxyl von 6 wird dann verestert (z.B. acetyliert) unter Erhalt des Esters 7. Dieser wird dann z.B. mit Lithium-N-cyclohexyl-N-isopropylamid (LICA) in THF deprotoniert, gefolgt von einer in situ durchgeführten Ester/Enolat-Umlagerung nach Claisen, unter Erhalt von carbonsäuresubstituiertem Vinylsilan 8.
Dieses Vinylsilan 8 wird dann der Ozonolyse unterworfen. Das Reaktionsprodukt der Ozonolyse enthält ein Übergangs-Dioxetan, das spektroskopisch zu beobachten ist. Das Dioxe tanmaterial lagert sich um unter Erhalt des Hydroperoxids 1. Das Hydroperoxid wird zu dem gewünschten Seco-Analog durch Umsetzung mit einem Keton der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit von Säure umgewandelt, wie bereits beschrieben wurde.
Wie die allgemeine Formel III zeigt, liefert die Erfindung einen Bereich von Seco-Analogverbindungen des Artemisinins, wobei R16 und R17 gemeinsam ein Carbonylsauerstoff sind. Um den vollen Bereich dieser Stoffe zu erhalten, könnte man das Synthese-Schema der Figur mit geeigneten Modifikationen anwenden. Um z.B. R11 und R12 gegenüber den 1- oder 2-C-Alkylen gemäss Fig. 6 abzuändern, kann man das entsprechende
Carbonyl in der Umsetzung mit Hydroperoxid 1 einsetzen.
In gleicher Weise sind R18 und R19 durch die Struktur des Allylalkohols 4 bestimmt. Man könnte ebensogut von anderen Ringstrukturen wie Cyclopenten oder von getrennten R18- und R19-Gruppen ausgehen, die auf beiden Seiten der olefinischen Bindung der Verbindung 4 liegen. Bei dem Propionsäureanhydrid von Fig. 6 erhält man ein Methyl und einen Wasserstoff in diesen Stellungen. Bei Essigsäureanhydrid erhält man zwei Wasserstoffe. Wenn diese Veresterungsmittel durch Mittel mit anderen substituierten und unsubstituierten Gruppen ersetzt werden, werden die R20- und R21-Gruppen entsprechend geändert. Auch ist es möglich, die R20- und R21-Gruppe durch Alkylierung und dgl. zu ändern.
Zum Erhalt von Analogverbindungen, in denen R16 und R17 kein Carbonylsauerstoff sind, können die in Fig. 7 gezeigten Methoden angewandt werden. Das Carbonyl kann wie vorher beschrieben reduziert werden. Ein Ether wie etwa Ether 11 kann ebenfalls gebildet werden, etwa durch Kontaktieren des Alkohols 9 mit Methanol oder einem Alkyl-CH2-OH-Alkohol entsprechend dem Rest des Ethers in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie BF3. BF3 liest als Etherat vor und bildet mit dem Alkonol einen Komplex und bewirkt die Etherbildung bei -10 DEG C bis Raumtemperatur in 0,5-5 h. Der zugefügte Alkohol ist ein gutes Lösungsmittel. Es kann ein Carbonat wie etwa Carbonat 12 aus 9 oder dgl. gebildet werden durch Umsetzen von 9 mit einem organischen Chloroformat wie etwa einem Alkylchloroformat.Dies erfolgt wiederum bei -10 DEG C bis Raumtemperatur innerhalb von 0,5-5 h in einem aprotischen Lösungsmittel, wie es für die Bildung des Esters 10 eingesetzt wurde. Alle diese Produkte können unter konventioneller organischer Aufarbeitung rückgewonnen werden.
Wenn das Verfahren mit brückenkopf-substituierten Materialien angewandt wird, können die Reaktionen nach den Fig. 8 und 9 verwendet werden. In den dort gezeigten Reaktionen kann die Umsetzung des Ketons zu dem Vinylsilan unter Anwendung aller bekannten Verfahren zur Silylierung einer Carbonyl-Funktionalität durchgeführt werden. In diesem Fall arbeitet ein Verfahren, das mit gutem Wirkungsgrad und guter Ausbeute abläuft, mit dem direkten Einsatz von Bis(trialkylsilyl)methyllithium. Dieses Reaktionsmittel kann durch das Verfahren nach Grobel und Seebach, Chem. Ber. 110, 852 (1977) hergestellt werden.Die Silylierung erfolgt durch Kontaktieren des Ketons und des Silylierungs-Reaktionsmittels in etwa äquimolaren Mengen (0,75 bis ca. 1,33 Äquivalente Silylierungskomplex, bezogen auf das vorhandene Keton) bei niedrigen Temperaturen wie -100 DEG C bis ca. 0 DEG C, und zwar wiederum in einer aprotischen wasserfreien Reaktionsphase. Das Produkt dieser Silylierung kann in eine nichtpolare organische Phase extrahiert und durch Waschen mit Wasser, Sole und dgl. aufgearbeitet werden. Das Produkt kann z.B. durch chromatografische Verfahren gereinigt werden.
Die in den Fig. 8 und 9 angewandte ozonolytische Abspaltungsreaktion ist eine Übernahme des Verfahrens nach R.E. Claus und S.L. Schreiber, Org. Syn. 64, 150 (1985). Diese Reaktion wird im wesentlichen unter den Bedingungen durchgeführt, die für die Ozonolyse gelten. Das dabei eingesetzte Reaktionslösungsmittel gleicht den bei der Ozonolyse eingesetzten Materialien und ist so gewählt, dass Verträglichkeit mit dem hochreaktiven Ozon gegeben ist. Von diesen Lösungsmitteln werden die niederen Alkohole, insbesondere Methanol vermischt mit Halogenkohlenwasserstoffen und besonders Dichlorethylen bevorzugt. Im Fall von Fig. 8 war ein optimales Lösungsmittel ein 5:1-Volumenverhältnis von Methylenchlorid und Methanol. Das Lösungsmittel plus die Anwesenheit eines Säureakzeptors, etwa eines Alkalimetallcarbonats oder Hydrogencarbonats, ergab die besten Resultate. Dieser Säureakzeptor ist nützlich, um zu verhindern, dass sich der Alkohol des Reaktionsmediums mit einem Aldehyd des Reaktionsprodukts verbindet. Der Säureakzeptor kann vorteilhaft eingesetzt werden, wenn wie im Fall der Fig. 8 diese Reaktion unerwünscht ist.
Das Produkt der ozonolytischen Abspaltung kann aufgearbeitet und rückgewonnen werden. Im Fall empfindlicher Produkte erfolgt die Aufarbeitung unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Anwesenheit eines Alkylamins und eines Anhydrids wie Essigsäureanhydrid. In Fällen, in denen das Produkt weniger empfindlich ist, brauchen die Bedingungen nicht reduzierend zu sein.
Das rückgewonnene Produkt kann mit einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, bevorzugt Chlorwasserstoffsäure, behandelt werden unter Erhalt der tetracylischen Verbindungen der Formel IX. Dieses Produkt kann durch Extraktion in eine organische Schicht rückgewonnen werden, die dann gewaschen, getrocknet und erwünschtenfalls säulenchromatografiert und dgl. wird. Die fakultativen Kettenverlängerungs- und Alkylierungsschritte können wie beschrieben durchgeführt werden.
Verwendung der Produkte
Die Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten sämtlich die Peroxybindung, die zu radikalischen Zwischenprodukten in vivo führen können und die Antiprotozoen-Aktivitäten gegenüber einem weiten Bereich von Parasiten wie Toxoplasma, Leishmania, Trypanosoma etc. zusätzlich zu Plasmodia haben. In Versuchen wurde demonstriert, dass sie bei dieser Anwendung hochwirksam sind. Sie bieten Wirksamkeit gegen medikamentenresistente Formen der Malaria und können sogar cerebrale Malaria beeinflussen, wo sie Koma unterbrechen und Fieber senken können. Diese Stoffe sollten auch eine wurmabtreibende Wirksamkeit gegenüber Krankheiten wie Schistosoma und Trichinella etc. haben (R. Docampo et al., Free Radicals in Biology, Bd. VI, Kapitel 8, S. 243, 1984, Academic Press, Inc.).Bei dieser Anwendung werden die Verbindungen normalerweise mit bekannten Vehikeln oder Trägersubstanzen zusammengesetzt, die an Patienten verabreicht werden, die eine solche Behandlung benötigen. Die Verabreichung kann oral oder durch Injektion erfolgen. Charakteristische Trägersubstanzen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro, ed. Mack Publishing Company, Easton, PA. (1985), angegeben.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen als Elixiere und Suspensionen in sterilen wässrigen Trägersubstanzen formuliert werden, und sie können auch in Beimischung mit Bindemitteln, Trägern, Verdünnern, Lösungsvermittlern und dgl. als Pulver, Pillen oder Kapseln hergestellt werden. Charakteristische flüssige Träger sind steriles Wasser und steriler Zuckersyrup. Charakteristische Feststoffe sind Stärke, Dextrose, Mannit, mikrokristalline Cellulose und dgl.
Zur Verabreichung als Injektion können die Stoffe als Lösungen/Suspensionen in wässrigen Medien wie injizierbarer Kochsalzlösung, injizierbarem Wasser und dgl. formuliert werden. Sie können auch als Suspensionen oder Lösungen in nichtwässrigen Medien vorliegen, z.B. als injizierbare \le wie Maisöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Mineralöl, Ethyloleat, Benzylbenzoat und dgl. Die nichtwässrigen Medien können in einigen Fällen die Gabe erheblicher Mengen des Arzneimittels als Depotmedikament in die Fettschicht des Patienten erlauben, so dass eine Langzeitverabreichung des Medikaments an den Patienten erfolgt.
Die Materialien nach der Erfindung werden in relativ grossen Dosen verwendet. Üblicherweise werden Dosen von ca. 100 mg/d bis zu 10 000 mg/d angewandt. Die tatsächlich verwendete Dosis hängt vom Ansprechverhalten des einzelnen Patienten gegenüber dem Medikament und dem Grad der Erkrankung ab. Bei einer besonders bevorzugten Anwendung werden die Verbindungen gegen Plasmodia eingesetzt, und dabei sind Dosen erforderlich, die zwischen dem 0,1-10fachen der Dosis von natürlichem Artemisinin liegen.
Die Peroxidbindung, die durch sämtliche Verbindungen gegeben ist, und die freien Radikalen, die sie erzeugen kann, sind auch für einen grossen Bereich industrieller chemischer Anwendungen geeignet.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
2,5,5-Trimethyl-2-(2 min -(1 min min -R-methyl-3 min min -oxocyclohex-2 min min -yl)-ethyl-1,3-dioxan (4)
5R-Methyl-2-phenylsulfinylcyclohexanon (1, Fig. 1) (7,14 g, 30,0 mmol) in trockenem THF (75 ml) bei -30 DEG C unter Argongas wurde mit einer Lithiumdiisopropylamid-Lösung (hergestellt aus 9 ml oder 64,5 mmol Diisopropylamin und 41,6 ml einer 1,55-M-Lösung von n-BuLi in Hexan) in trockenem THF (75 ml), gefolgt von trockenem Hexamethylphosphoramid (HMPA) (30 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei -30 DEG C für 3 h gerührt, und dann wurde tropfenweise aus einer Injektionsnadel 2-(2 min -Bromoethyl)-2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan (2, Fig. 2) (8,42 ml, 36,0 mmol) zugeführt. Das Gemisch wurde bei -30 DEG C für 1 h gerührt und dann während mehr als 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde in eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert.Die organischen Schichten wurden mit Wasser (3 x 100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 15,1 g des rohen Alkylierungsprodukts (3, Fig. 1). Dieses wurde in THF (675 ml) gelöst, dem Wasser (75 ml) zugefügt wurde, gefolgt von 7,5 g amalgamierten Aluminiumfolienstreifen (zubereitet durch Tauchen von Aluminiumfolienstreifen in 2% wässriges Quecksilberdichlorid für 15 s, gefolgt von Waschen mit absolutem Ethanol und Diethylether). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann unter vermindertem Druck filtriert, während die Feststoffe mit Diethylether (500 ml) gewaschen wurden. Das Filtrat wurde mit 5% Natriumhydroxidlösung (3 x 500 ml), Wasser (500 ml) und Sole (500 ml) gewaschen.Die wässrigen Phasen wurden sequentiell mit Diethylether (500 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 10,35 g Rohmaterial. Dieses wurde mittels Dünnschicht-Chromatografie auf 207 g Kieselgel 60 (230-240 mesh) gereinigt unter Elution mit EtOAc/Hexan (10:90) -> (15:85) unter Erhalt des Produkts 4 (Fig. 1) (4,0 g, 50%) als farbloses \l. IR (Dünnschicht): 2960 (s), 2940 (m), 2880 (m), 1716 (s) cm<-><1>. NMR (400 MHz, CDCl3): delta 3,501 (1 H, d, J 11 Hz), 3,496 (1 H, d, J 11 Hz), 3,454 (1 H, d, J 11 Hz), 3,450 (1 H, d, J 11 Hz), 2,30 (3 H, m), 2,01 (2 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,65 (6 H, m), 1,34 (3 H, s), 1,03 (3 H, d, J 7 Hz), 0,93 (6 H, s). C13-NMR (400 MHz, CDCl3): delta 213,2, 99,1, 70,5, 70,3, 57,1, 41,6, 41,4, 38,4, 33,5, 33,3, 29,9, 25,6, 22,7, 21,7, 20,8, 20,5. MS (m/e): 268 (M<+>), 253 (M-Me). Analyse: gefunden: C 71,73; H 10,33. C16H28O3 verlangt C 71,64; H 10,45%.
Beispiel 2
2,5,5-Trimethyl-2-[2 min -(1 min min R-methyl-3 min min -oxocyclohex-2 min min -yl)- ethyl]1,3-dioxan-p-tosylhydrazon (5)
Ein Gemisch aus dem Keton (4, Fig. 1) (3,60 g, 13,44 mmol), trockenem THF (100 ml), p-Tosylhydrazin (2,49 g, 13,41 mmol) und Pyridin wurde abkühlen gelassen und dann im Vakuum verdampft unter Erhalt von 8,5 g Rohmaterial. Dieses wurde mittels Dünnschicht-Chromatografie auf 170 g Kieselgel 60 (230-400 mesh) gereinigt und mit EtOAc/Hexan (25:75) -> (40:60) eluiert unter Erhalt des Produkts 5 (Fig. 1) (5,5 g, 94%) als gummiartiger Feststoff. IR (CHCl3): 3120 (m), 2955 (s), 2875 (s), 1735 (m), 1635 (2), 1605 (w), 1500 (w cm<-><1>. NMR (CDCl3): delta 8,53 (1 H, breit), 7,81 (2 H, d, J 8 Hz), 7,20 (2 H, d, J 8 Hz), 3,44 (4 H, s), 2,39 (3 H, s), 2,19 (3 H, m), 1,54 (8 H, m), 1,27 (3 H, s), 1,24 (3 H, d, J 5 Hz), 0,97 (3 H, s), 0,93 (3 H, s).MS (m/e): 437 (M+H<+>), 421 (M-Me).
Beispiel 3
2,5,5-Trimethyl-2-[2 min (1 min min -methyl-3 min min -3 min min -formylcyclohex-3 min min - en-2 min min -yl)ethyl]1,3-dioxan (6)
Einer Lösung des Hydrazons (5, Fig. 1) (220 mg, 0,505 mmol) in trockenem TMEDA (10 ml) bei -20 DEG C unter Argongas wurde n-BuLi (1,30 ml einer 1,55-M-Lösung in Hexan, 2,02 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und dann auf 0 DEG C abgekühlt. Nach der tropfenweisen Zugabe von trockenem DMF (0,5 ml) wurde das Gemisch bei 0 DEG C für 30 min gerührt und dann in eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) gegossen. Dann wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml), Wasser (20 ml) und Sole (20 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 175 mg Rohmaterial, das durch präparative TLC gereinigt und mit EtOAc/Hexan (15:85) eluiert wurde unter Erhalt des Produkts 6 (Fig. 1) (77 mg, 55%) als hellgelbes \l.IR (Dünnschicht): 2960 (s), 2870 (m), 2710 (w), 1685 (s), 1635 (w) cm<-><1>. NMR (400 MHz, CDCl3): delta 9,38 (1 H, s), 6,73 (1 H, t, J r Hz), 3,472 (1 H, d, J 11 Hz), 2,28 (2 H, m), 1,91 (1 H, m), 1,71 (5 H, m), 1,39 (2 H, m), 1,31 (3 H, s), 0,94 (3 H, s), 0,89 (3 H, s), 0,86 (3 H, d, J 7 Hz). C13-NMR (400 MHz, CDCl3): delta 194,7, 151,2, 99,0, 70,3, 41,6, 37,7, 35,0, 29,9, 28,5, 27,5, 25,1, 23,9, 23,0, 22,7, 21,0, 18,6, 14,1. MS (m/e): (M-Me).
Beispiel 4
2,5,5-Trimethyl-2-(2 min -(1 min min R-methyl-3 min min hydroxymethylcyclo-hex-3 min min -en-2 min min -yl)ethyl)1,3-dioxan (7)
Das Aldehyd (6, Fig. 1) (1,1 g, 4,04 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde tropfenweise aus einer Nadel zu Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) (4,21 ml einer 1,2-M-Lösung in Toluol, 5,05 mmol) in trockenem THF (30 ml) bei -78 DEG C unter Argongas zugefügt. Das Gemisch wurde bei -78 DEG C für 30 min gerührt und dann während 30 min auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde in eiskalte gesättigte Kaliumnatriumtartratlösung (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kaliumnatriumtartratlösung gewaschen, getrock net (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt des Produkts 7 (Fig. 1) (1,14 g, 100%) als farbloses \l. IR (CHCl3): 3850 (m), 3430 (m, breit), 2990 (s), 2945 (s), 2915 (s), 2855 (s), 1660 (w) cm<-><1>.NMR (CDCl3): delta 5,68 (1 H, m), 3,99 (2 H, s), 3,53 (2 H, d, J 11 Hz), 3,35 (2 H, d, J 11 Hz), 1,94 (3 H, m), 1,61 (8 H, m), 1,30 (3 H, s), 0,98 (3 H, s), 0,88 (3 H, d, J 6 Hz), 0,81 (3 H, s). MS (m/e): 267 (M-Me). Analyse: gefunden: C 72,60; H 10,53. C17H30O3 benötigt C 72,34; H 10,64%.
Beispiel 5
2,5,5-Trimethyl-2-(2 min -(1 min min R-methyl-3 min min -trimethylsilyloxymethylcyclohex-3 min min -en-2 min min -yl)ethyl)1, 3-dioxan (8)
Dem Alkohol 7 (Fig. 1) (100 mg, 0,355 mmol) in trockenem DMF (4 ml) bei 0 DEG C unter Argongas wurden Imidazol (242 mg, 3,55 mmol) und Trimethylchlorsilan (116 mg, 1,065 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde bei 0 DEG C für 1 h gerührt, dann in eiskaltes Wasser (20 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) und Sole (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt des Produkts 8 (Fig. 1) (126 mg, 100%) als farbloses \l. IR (CHCl3): 3000 (s), 2950 (s), 2920 (s), 2860 (s) cm<-><1>. NMR (CDCl3): delta 5,60 (1 H, m), 3,98 (2 H, s), 3,48 (2H, d, J 11 Hz), 3,32 (2 H, d, J 11 Hz), 1,92 (3 H, m), 1,54 (7 H, m), 1,25 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 0,85 (3 H, d, H 7 Hz), 0,80 (3 H, s), 0,05 (0 H, s).MS (m/e): 354 (M+), 339 (M-Me).
Beispiel 6
2,5,5-Trimethyl-2-(2 min -(1 min min R-methyl-3 min min -trimethylsilyl-hydroxymethylcyclohex-
3 min min -en-2 min min -yl)ethyl)1,3-dioxan (9)
Einer Lösung des Silylethers 8 (Fig. 1) (7,20 g, 20,3 mmol) in trockenem THF (100 ml) bei -78 DEG C unter Argongas wurde t-BuLi (23,9 ml einer 1,7-M-Lösung in Pentan, 40,6 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde bei -30 DEG C bis -40 DEG C für 2,5 h gerührt und dann auf -78 DEG C heruntergekühlt. Ein Gemisch aus Essigsäure (15 ml) und THF (50 ml) wurde langsam zugefügt, und das resultierende Gemisch wurde in eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen. Diese wurde mit Chloroform (3 x 200 ml) extrahiert und mit Sole (200 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 8,20 g Rohmaterial.Dieses wurde durch Dünnschicht-Chromatografie auf 246 g Kieselgel 60 (230-400 mesh) gereinigt unter Eluierung mit EtOAc/Hexan (10:90) -> (30:70) unter Erhalt des Produkts 9 (Fig. 1) (2,60 g, 36%) sowie des Alkohols 7 (2,50 g, 44%). IR (CHCl3): 3550 (w, breit), 3000 (s), 2955 (2), 2870 (s) cm<-><1>. NRM (CDCl3): delta 5,53 (1 H, m), 3,84 (1 H, m), 3,57 (2 H, d, J 11 Hz), 3,37 (2 H, d, J 11 Hz), 2,01 (3 H, m), 1,63 (8 H, m), 1,34 (3 H, s), 1,01 (3 H, s), 0,92 (3 H, d, J 7 Hz), 0,85 (3 H, s), 0,04 (9 H, s). MS (m/e): 354 (M+), 353 (M-H), 337 (MOH). Analyse: gefunden: C 66,02; H 10,58; Si 6,87. C20H38SiO3.1/2 EtOAc verlangt C 66,33; H 10,55; Si 7,04%.
Beispiel 7
2,5,5-Trimethyl-2-(2 min -(1 min min R-methyl-3 min min -trimethylsilylhydroxymethylcyclohex-
3 min min -en-2 min min -yl)ethyl)1,3-dioxanacetatester (10)
Einer Lösung des Alkohols 9 (Fig. 1) (354 mg, 1,00 mmol) in Diethylether (10 ml) bei Raumtemperatur unter Argongas wurden trockenes Pyridin (0,17 ml, 2,00 mmol), Essigsäureanhydrid (0,15 ml, 1,50 m mol) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und dann in eiskaltes Wasser (20 ml) gegossen. Dieses wurde mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt des Produkts 10 (Fig. 1) (376 mg, 95%) als farbloses \l. IR (CHCl3): 3000 (m), 2960 (s), 2930 (s), 2875 (s), 1725 (s), 1645 (w) cm<-><1>. NMR (CDCl3): delta 5,34 (1 H, m), 5,08 (1 H, m), 3,40 (4 H, m), 2,06 (3 H, s), 2,05-1,20 (10 H, m), 1,35 (3 H, s), 1,01 (3 H, s), 0,88 (6 H, m), 0,01 (9 H, s). MS (m/e): 396 (M+), 395 (M-H). Analyse: gefunden: C 65,24; H 10,13.C22H40SiO4.1/2 H2O verlangt C 65,19; H 10,12%.
Beispiel 8
2,5,5-Trimethyl-2-(2 min -(4 min min -carboxymethyl-1 min min R-methyl-3 min min - trimethylsilylmethylencyclohex-
2 min min -yl)ethyl-1,3-dioxan (11)
Frisch destilliertem trockenem Cyclohexylisopropylamin (0,51 mg, 3,976 mmol) in trockenem destilliertem THF (5 ml) bei 0 DEG C unter Argongas wurde n-BuLi (1,92 ml einer 1,6-M-Lösung in Hexan, 3,976 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde bei 0 DEG C für 10 min gerührt und dann auf -78 DEG C heruntergekühlt. Der Ester 10 (Fig. 1) (609 mg, 1,538 mmol) in trockendestilliertem THF (5 ml) wurde tropfenweise über 30 min zugefügt, und das Gemisch wurde bei -78 DEG C für 3 h, gefolgt von Raumtemperatur für 4 d, gerührt. Dann wurde das Gemisch in eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) mit 38 Tropfen 5N-Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Sole (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 754 mg Rohmaterial.Dieses wurde mittels Dünnschicht-Chromatografie auf 76 g Kieselgel 60 (230-400 mesh) gereinigt unter Elution mit (1% HOAc/EtOAc)/Hexan (7:93) -> (50:50) unter Erhalt des Produkts 11 (Fig. 1) (361 mg, 59%). IR (CHCl3): 3575 (w), 3030 (w, breit), 3000 (m), 2955 (s), 2870 (m), 1710 (s), 1610 (w) cm<-><1>. NMR (CDCl3): delta 8,17 (1 H, breit), 5,21 (1 H, s), 3,28 (4 H, m), 2,38 (2 H, m), 2,00-1,00 (11 H, m), 1,12 (3 H, s), 0,75 (9 H, m), -0,12 (9 H, s). MS/m/e): 396 (M<+>), 381 (M-Me). Hochauflösungs-MS: gefunden 396,270. C2H40SiO4 verlangt 396,269.
Beispiel 9
4R-Methyl-3-(3 min -oxobutyl)2-trimethylsilylmethylen-cyclohexylessigsäure (12)
Zu Kieselgel 60 (70-230 mesh, 400 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde unter Rühren 10% wässrige Oxalsäure (4 Tropfen) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt. Dann wurde das Ketal 11 (Fig. 1) (150 mg, 0,38 mmol) in Dichlormethan (4 ml) zugefügt, und das Gemisch wurde für weitere 6 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum filtriert, und der Feststoff wurde mit Dichlormethan (8 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft unter Erhalt von 131 mg Rohmaterial. Dieses wurde durch Dünnschicht-Chromatografie auf 13 g Kieselgel 60 (230-400 mesh) unter Elution mit (1% HOAc/EtOAc)/Hexan (50:50) -> (90:10) gereinigt unter Erhalt des Produkts 12 (Fig. 1) (77 mg, 65%) als Feststoff. IR (CHCl3): 3580 (w), 3040 (m, breit), 2970 (s), 1710 (s), 1610 (m) cm<-><1>.NMR (CDCl3): delta 8,53 (1 H, breit), 54,0 (1 H, s), 2,70 (1 H, m), 2,47 (5 H, m), 2,10 (3 H, s), 1,75 (7 H, m), 0,85 (3 H, d, J 7 Hz), 0,03 (9 H, s). MS (m/e): 310 (M+), 295 (M-Me), 277 (M-Me-H2O). Hochauflösungs-MS: gefunden 310,197. C17H30SiO3 verlangt 310,196.
Beispiel 10
13-Desmethylartemisinin (13)
Ozonisierter Sauerstoff (0,48 bar [7 psi], 0,4 l/min, 70 v) wurde durch eine Sinterglasfritte in eine Lösung des Ketons 12 (Fig. 1) (77 mg, 0,248 mmol) in trockenem Methanol (20 ml) bei -70 DEG C für 68 s hochgeleitet. Das Gemisch wurde im Vakuum verdampft unter Erhalt von 84 mg Material, das in Deuterochloroform (0,4 ml) in einem NMR-Rohr gelöst wurde. 10 Tropfen einer 10%-Lösung von Trifluoressigsäure in Deuterochloroform wurden zugefügt, und das Gemisch wurde für 5 h auf Raumtemperatur gehalten und anschliessend für 16 h auf 4 DEG C gehalten und dann für 6 h auf Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde durch Dünnschicht-Filtration auf 7,7 g Kieselgel 60 (230-400 mesh), bedeckt mit einer Lage Natriumhydrogencarbonat, unter Elution mit EtOAc/CHCl3 (10:90) gereinigt unter Erhalt von 13-Desmethylartemisinin (13, Fig. 1) (26 mg, 39%).IR (CHCl3): 2990 (w), 2950 (m), 2920 (m), 2855 (m), 1735 (s) cm<-><1>. 400 MHz-NMR (CDCl3): delta 5,89 (1 H, s), 3,18 (1 H, dd, J 7, 18 Hz), 2,02 (1 H, m), 1,87 (1 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,66 (2 H, m), 1,45 (3 H, s), 1,33 (5 H, m), 0,99 (3 H, d, J 5 Hz). MS (m/e): 268 (M+), 253 (M-Me).
Beispiel 11
2,5,5-Trimethyl-2-(2 min -(4 min min -carbomethoxymethyl-1 min min R-methyl-
3 min min -trimethylsilylmethylencyclohex-2 min min -yl)ethyl)1,3-dioxan (14)
Der Carbonsäure 11 (Fig. 2) (59 mg, 0,149 mmol) in trockenem Aceton (5 ml) wurde pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat (21 mg, 0,15 mmol), gefolgt von Dimethylsulfat (14 mu l, 0,15 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückflusskochen für 3 h erwärmt, dann in eiskalte 0,1-M-Natriumcarbonatlösung (20 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Sole (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 57 mg Rohmaterial.Dieses wurde durch präparative TLC gereinigt unter Elution mit EtOAc/-Hexan (10:90) unter Erhalt des Produkts 14 (Fig. 2) (39 mg, 64%), NMR (CDCl3): delta 5,30 (1 H, s), 3,58 (3 H, s).
Beispiel 12
2,5,5-Trimethyl-2-(2 min -4 min min -(1 min min min -carbomethyloxyethyl)-1 min min R-methyl-
3 min min -trimethylsilylmethylencyclohex-2 min min yl)ethyl)1,3-dioxan (15/16)
Einer Lösung aus trockenem THF (3 ml) und trockenem Isopropylcyclohexylamin (280 mu l oder 1,697 mmol) unter Argongas bei 0-5 DEG C wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1,06 ml oder 1,697 mmol) zugefügt. Nach 10 min bei 0-5 DEG C wurde 400 mu l der resultierenden Lithiumamidlösung (0,24 mmol) einer 0 DEG C-Lösung des Esters 14 (Fig. 2) (35 mg oder 0,0854 mmol) in trockenem THF (1 ml) zugefügt. Nach 1 h bei 0 DEG C wurde die Esterenolatlösung mit CH3I (30 mu l oder 0,482 mmol) behandelt. Nach 1 h bei 0 DEG C wurde das Reaktionsgemisch in gesättigtes wässriges NH4Cl (30 ml) ge gossen und mit 2 x 25 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit 1 x 20 ml H2O gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel auf einem Rotovap abgetrennt. Das restliche Glas wurde auf einer TLC-Platte (250 mu m, Kieselgel) mit 10% Et2O-Pentan chromatografiert unter Erhalt eines 3:1-Gemischs aus 15:16 (Fig. 2) als klares Glas, 25 mg oder 60% Ausbeute. NMR (400 MHz, CDCl3): delta 5,30 (s, 1 H), 3,5 (s, 3 H), 3,5 (m, 1 H), 1,33 (s, 3 H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,91 (d J = 7,2 Hz, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,090 (s, 9 H).
Beispiel 13
3S-(3 min -Oxobutyl)2-trimethylsilylmethylen-1R,4R,7S-menthan-8-säure (17)
Einer Lösung des Esters 15/16 (Fig. 2) (21 mg oder 0,0495 mmol), gelöst in analysenreinem Methanol (3 ml), unter Argongas bei Raumtemperatur wurde 10% wässrige KOH (20 mu l) zugefügt. Das Gemisch wurde rückflussgekocht, bis die Hydrolyse beendet war (ca. 6 h, bestimmt durch TLC). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in 1% wässrige HOAc (25 ml) gegossen und mit 3 x 20 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit 2 x 15 ml H2O gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel auf einem Rotovap abgetrennt. Die resultierende Rohsäure wurde in CH2Cl2 (ca. 0,5 ml) gelöst und einer wohlgerührten Aufschlämmung von Kieselgel (50 mg, 70-230 mesh Kieselgel 60) in CH2Cl2 (0,5 ml), die mit 10% wässriger Oxalsäure (20 mu l) behandelt worden war, zugefügt.Nach 18 h bei Raumtemperatur unter Argongas wurde die Aufschlämmung filtriert und mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft unter Erhalt der Rohsäure 17 (Fig. 2) (21 mg). Die Rohsäure wurde auf einer TLC-Platte (250 mu m, Kieselgel) gereinigt unter Elution mit 40% EtOAc/Hexan (enthaltend 0,4% HOAc). Dies ergab 17 (Fig. 2) (13 mg oder 81% Ausbeute) mit ca. 25% isomerer Kontamination (das 7R-Analog). Das isomere Säuregemisch wurde wie vorher erneut chromatografiert, und reines 17 (Fig. 2) wurde als weisser Feststoff (8,4 mg oder 52% Gesamtausbeute aus 15/16) isoliert. NMR (400 MHz, CDCl3): delta 5,35 (s, 1 H) , 2,73 (dq, J = 6,8, 12 Hz, 1 H) , 2,3-2,6 (m, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,087 (s, 9 H).
Beispiel 14
Artemisinin (18)
Die Ketosäure 17 (Fig. 2) (3,5 mg oder 0,0108 mmol) wurde in trockenem Methanol (1 ml) gelöst und unter Argongas in ein 1,77 g-Fläschchen mit Schraubverschluss verbracht. Die Lösung wurde auf -78 DEG C gekühlt, der Verschluss entfernt und ein Strom O3/O2 (0,48 bar [7 psi], 0,4 l/min, 70 v) eingeblasen, bis eine schwachblaue Färbung zu sehen war (ca. 10 s). Der Verschluss wurde wieder aufgebracht, und die Lösung wurde für 5 min bei -78 DEG C stehengelassen. Dann wurde die Lösung mit Argon (5 min) gespült und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum (0,02 mmHg) sorgfältig abgetrennt und der resultierende Feststoff unter Hochvakuum für 30 min gehalten. Dieses Produkt wurde in CDCl3 (0,75 ml) gelöst und CF3CO2H (10 mu l) zugefügt. Das Gemisch wurde für 4 h auf Raumtemperatur und dann für 18 h auf -20 DEG C gehalten.Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit im Hochvakuum verdampft und dann auf TLC (250 mu m, Kieselgel) mit 20% EtOAc/Hexan chromatografiert unter Erhalt von reinem 18 (Fig. 2) (1 mg oder 33% Ausbeute). Das synthetische 18 (Fig. 2) war identisch gemäss Proton- und Kohlenstoff-NMR (400 MHz) mit authentischen Materialien. Ferner war es gemäss TLC in verschiedenen Lösungsmittelsystemen identisch.
Beispiel 15
1. Gesamtsynthese von racemischem 13,14-Desmethylartemisinin 1 entsprechend Fig. 8.
Das bicyclische Keton 2, das in guter Ausbeute aus Cyclohexanon durch die Methode nach Still (W.C. Still, Synthesis, 453 [1976]) erhalten wird, wurde mit Bis(trimethylsilyl)methyllithium behandelt unter Erhalt des Diens 3 in einer Ausbeute von 56%. Die disubstituierte Doppelbindung von 3 wurde selektiv durch Behandlung mit Ozon in Methanol:Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:5) in Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat umgewandelt. Das rohe Produkt der Ozonolyse wurde dann mit Et3N/Ac2O umgesetzt unter Erhalt des Ester-Aldehyds 4 mit 43% Ausbeute. Dieses instabile Aldehyd wurde sofort in der Reaktion mit Lithiummethoxyethyldiphenylphosphinoxid (S. Warren et al., J.C.S. Perkin I, 3099 (1979) eingesetzt unter Erhalt eines komplexen diastereomeren Gemischs der Phosphinoxide 5.Es war praktischer und effizienter, 5 ohne vorherige Reinigung zum Enolether 6 umzuwandeln durch Behandlung von 5 mit NaH/THF. Somit wurde der Enolether 6 aus dem Aldehyd 4 mit einer Ausbeute von 54% hergestellt. Die Esterhydrolyse von 6 ergab die Säure 7, deren Säuerung ergab die Ketosäure 8 mit einer Gesamtausbeute von 54% aus 6. Schliesslich ergab die Niedrigtemperatur-Ozonolyse von 8 in Methanol, gefolgt von sorgfältiger Lösungsmittelverdampfung, ein Zwischen-Dioxetan, das sofort in feuchtem CDCl3 mit CF3CO2H behandelt wurde unter Erhalt des Analogs 1 in einer isolierten Ausbeute von 33%.
Beispiel 16
Herstellung von 10-Trimethylsilylmethylenbicyclo[4.3.1]-dec-2-en (3)
Bis(trimethylsilyl)methyllithium wurde entsprechend einem Verfahren nach Grobel und Seebach (B. Th. Grobel und D. Seebach, Chem. Ber. 110, 852 [1977]) hergestellt; einer Lösung aus Bis(trimethylsilyl)methan (2,85 ml, 13,3 mmol) in THF (20 ml) und HMPT (5 ml) bei -78 DEG C wurde tropfenweise aus einer Injektionsnadel eine Lösung von s-BuLi (7,66 ml mit 1,74 M in Pentan) zugegeben. Die resultierende hellgrüne Lösung wurde auf -40 DEG C erwärmt. Nach 8 h bei -40 DEG C wurde die resultierende rote Lösung auf -78 DEG C gekühlt, und eine Lösung von Bicyclo[4.3.1]dec-2-en-10-on (2, Fig. 3) (2,00 g, 13,3 mmol) in THF (5 ml) wurde zugefügt. Die Reaktion wurde während 13 h auf 5 DEG C erwärmt, dann mit H2O (50 ml) gerührt und in Hexan (2 x 50 ml) extrahiert.Die kombinierten Hexanschichten wurden mit H2O (4 x 100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft unter Erhalt von 3,00 g eines gelben \ls, das durch Säulenchromatografie mit Kieselgel gereinigt wurde. Nach Eluierung mit EtOAc/Hexan wurde etwas (0,35 g) Ausgangs-Keton rückgewonnen, und das gewünschte Dien 3 (Fig. 8) wurde als farbloses \l isoliert (1,64 g, 56,0% Ausbeute).
NMR (400 MHz): delta 5,67 (AB-Verlauf, 2 H, CH = CH-), 5,18 (s, 1 H, =CH(TMS)), 2,85 (bs, 1 H, Brückenkopf H), 2,26 (m, 4 H, =CH-CH2-), 2,05 (m, 1 H), 1,79-1,55 (m, 3 H), 1,41 (s, 1 H), 1,28 (m, 1 H), 0,07 (s, 9 H, SiCH3).
Beispiel 17
Herstellung von Methyl-syn-2(3-(2-Acetaldehyd)-2(E.Z.)-trimethylsilylmethylencyclohexyl)acetat (4)
Gemäss dem Verfahren von Schreiber (R.E. Claus und S.L. Schreiber, Org. Syn. 64, 150 [1985]) wurde ein Strom O3/O2 durch eine gerührte Aufschlämmung aus NaHCO3 (12 mg) in einer Lösung aus 10-Trimethylsilylmethylenbicyclo[4.3.1]-dec-2-en (400 mg, 1,82 mmol), trockenem CH2Cl2 (15 ml) und absolutem Methanol (3 ml) bei -78 DEG C geleitet. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch periodische TLC (SiO2 in EtOAc/Hexan) überwacht, bevor das Gemisch mit Inertgas gespült, auf Raumtemperatur erwärmt, filtriert, mit trockenem Benzol (30 ml) verdünnt und bei vermindertem Druck auf eine farblose Lösung von ca. 10 ml eingeengt wurde. Dieses Konzentrat wurde mit trockenem CH2Cl2 (15 ml) verdünnt und nacheinander mit Triethylamin (0,39 ml) und Essigsäureanhydrid (0,58 ml) behandelt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 10% wässrigem HCl (3 ml) und H2O (20 ml) verrührt.Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Et2O (2 x 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O (25 ml), gesättigter wässriger NaHCO3 (2 x 30 ml) und Sole (2 x 60 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft unter Erhalt eines gelben \ls, das durch Säulenchromatografie mit Kieselgel gereinigt wurde. Nach Eluierung mit EtOAc/Hexan wurde das instabile Aldehyd 4 (Fig. 8) als farbloses \l erhalten (215 mg oder 43,7% Ausbeute), das aus einem 1:1-Gemisch von E:Z-Isomeren gemäss NMR (90 MHz) bestand, und sofort verwendet.
NMR (90 MHz); delta 9,70 (m, 1 H, -CHO), 5,30 (s, 1 H, =CH(TMS)), 3,65 (d, 3 H, -CO2CH3), 3,50-2,05 (m, 6 H), 1,90-1,10 (bm, 6 H), 0,12 (d, 0 H, SiCH3).
Beispiel 18
Herstellung von Methyl-syn-2(3-Methoxy-2(E,Z)butenyl-
2-(E,Z)trimethylsilylmethylencyclohexyl)acetat (6)
Einer Lösung aus Diisopropylamin (0,184 ml, 1,31 mmol) in THF (10 ml) bei 0 DEG C wurde tropfenweise eine Lösung von n-BuLi (0,821 ml mit 1,6 M in Hexanen) zugefügt. Nach 10 min bei 0 DEG C wurde durch eine Kanüle tropfenweise eine Lösung von (1-Methoxyethyl)diphenyl-Phosphinoxid (S. Warren et al., J.C.S. Perkin I, 3099 [1979]) (307 mg, 1,19 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Nach 10 min bei 0 DEG C wurde die resultierende ziegelrote Lösung auf -78 DEG C gekühlt und durch eine Kanüle eine Lösung des Aldehyds 4 (Fig. 3) (215 mg, 0,796 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Nach 1 h bei -78 DEG C wurde die resultierende gelbe Lösung auf Umgebungstemperatur erwärmt, mit gesättigter wässriger NH4Cl (20 ml) gerührt und mit Et2O extrahiert (2 x 20 ml).Die kombinierten etherischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger NH4Cl (20 ml), Sole (820 ml), gesättigter wässriger NaHCO3 (2 x 15 ml) und Sole (2 x 25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft unter Erhalt von 433 mg gelbem Schaum, aus dem eine gereinigte Probe des diastereomeren Adduktgemischs 5 (Fig. 8) erhalten und spektral untersucht wurde.
NMR (90 MHz): delta 8,25-7,24 (bm, 10 H, ArH), 5,75-4,90 (m, 3 H, HO-CH), 3,67 (q, 3 H, -CO2CH3), 3,30 (q, 3 H, -OCH3), 3,30-0,69 (m, 15 H), 0,70 (q, 9 H, SiCH3).
Das rohe Adduktgemisch 5 (Fig. 8) wurde in THF (4 ml) verbracht und durch eine Kanüle einer gerührten NaH-Suspension (24 mg einer 80% \ldispersion, 0,80 mmol) in THF (8 ml) zugefügt. Nach 3 h bei Umgebungstemperatur wurde die resultierende Suspension mit gesättigter wässriger NH4Cl (15 ml) und Hexan (50 ml) gerührt. Die getrennte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl (15 ml) und Sole (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft unter Erhalt von 344 mg orangefarbenem \l, das durch Säulenchromatografie mit Kieselgel gereinigt wurde. Nach Elution mit EtOAc/Hexan wurde Enolether 6 (Fig. 8) als farbloses \l erhalten (140 mg, 54,3% Ausbeute aus 4), der ein Gemisch aus vier Diastereomeren gemäss der NMR und TLC (SiO2 in EtOAc/Hexan) war.
NMR (90 MHz): delta 5,10 (m, 1 H, -CH), 4,18 (bm, 1 H, -CH(OMe)), 4,48 (m, 3 H, OCH3), 3,17-0,90 (m, 15 H), 0,07 (d, 9 H, SiCH3).
Beispiel 19
Herstellung von syn-2(3(3-Oxobutyl)-2(E,Z)trimethylsilylmethylencyclohexyl)essigsäure (8)
Einer Lösung des Esters 6 (Fig. 8) (90,0 mg, 0,278 mmol) in MeOH (10 ml) wurde 6N KOH (0,69 ml, 15 Äquiv.) zugefügt. Die Lösung wurde unter Rückflusskochen für 12 h erwärmt und für weitere 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende gelbe Lösung wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl (35 ml gesäuert und mit Et OAc (2 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Sole (2 x 30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft unter Erhalt der Säure 7 (Fig. 8) als gelbes \l, das eine relativ reine E:Z-Mischung gemäss NMR war und ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
NMR (90 MHz): delta 5,23 (m, 1 H, =CH), 4,26 (bt, 1 H, MeO-C=CH), 3,48 (m, OCH3), 3,40-0,90 (m, 15 H), 0,07 (d, 9 H, SiCH3).
Das gelbe \l wurde in CH2Cl2 (10 ml) verbracht und mit Kieselgel (70-230 mesh) verrührt unter Zugabe von frisch zubereiteter 10% wässriger Oxalsäure (50 ml). Nach 2 h bei Umgebungstemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und mit CH2Cl2 (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines gelben \ls, das durch Säulenchromatografie mit Kieselgel gereinigt wurde. Nach Elution mit HOAc/EtOAc/Hexan wurde Ketosäure 8 (Fig. 8) als gelbes \l erhalten (77 mg, 93,9% Ausbeute aus Enol 7).
NMR (90 MHz): delta 5,23 (d, 1 H, =CH), 3,30-2,30 (m, 6 H), 2,13 (s, 3 H, COCH3), 2,00-1,00 (bm, 8 H), 0,07 (d, 9 H, SiCH3).
Beispiel 20
Herstellung von (+/-)13,14-Desmethylartemisinin (1)
Durch eine Lösung der Ketosäure 8 (Fig. 8) (17 mg, 0,057 mmol) in absolutem MeOH (2 ml) bei -78 DEG C wurde ein O3/O2-Strom geleitet, bis kein Ausgangsmaterial mehr durch TLC (HOAc/EtOAc/Hexan) nachgewiesen werden konnte. Die resultierende rosa Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengt, der in CDCl3 (2 ml) verbracht wurde. Nach Behandeln mit 10% Trifluoressigsäure in CDCl3 (20 mu l) wurde die Bildung des Cyclisierungsprodukts 8 durch NMR (90 MHz) überwacht. Nach 8,5 h bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit NaHCO3 (25 mg) gerührt, filtriert und verdampft unter Erhalt von 17 mg eines gelben \ls, das durch PTLC mit Kieselgel gereinigt wurde. Nach Entwickeln mit 5% EtOAc/CHCl3 wurde die Hauptkomponente abgetrennt und erneut auf PTLC-Platten aufgebracht und in 35% EtOAc/Hexan entwickelt. Auf diese Weise wurde (+/-) 13,14-Desmethylartemisinin (1, Fig. 8) als weisse Nadeln isoliert, die mit EtOAc/Hexan rekristallisiert wurden unter Erhalt von 4,8 mg, Schmelzpunkt 130-130,5 DEG C.
<1>H-NMR (400 MHz): delta 5,90 (s, 1 H, H5), 3,18 (dd, 1 H, J = 18,3, 7,1 Hz, H11), 2,42 (dt, 1 H, J = 13,5, 3,8 Hz, H1), 2,25 (dd, 1 H, J = 18,3, 1,3 Hz, H11 beta ), 2,02 (ddd, 1 H, J = 15,3, 4,9, 2,7 Hz, H3), 1,96-1,48 (m, 10 H), 1,44 (s, 3 H, -CH3). <1><3>C-NMR: delta 168,7, 105,4, 93,2, 78,1, 43,9, 38,4, 36,0, 32,1, 31,6, 30,2, 26,6, 25,5, 25,4, 24,7. IR (KBr) 2925, 1735, 1210, 1005 cm<-><1>. CIMS (<+>NH4) m/e 272 (M + <+>NH4), 255 (M + <+>H).
Beispiel 21
1-t-Butyldimethylsilyloxymethylcyclohexen (5)
Einer Lösung von 1-Hydroxymethylcyclohexen 4 (Fig. 6) (46,6 ml, 44,8 g, 400 mmol) in trockenem Dichlormethan (250 ml) bei 0 DEG C unter Argongas wurde N,N-diisopropylethylamin (76,6 ml, 440 mmol), gefolgt von einer Lösung aus t-Butyldimethylchlorsilan (66,3 g, 440 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml), zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und wurde dann in eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Dichlormethan (100 ml) erneut extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (K2CO3) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 89,7 g Rohmaterial.Dieses wurde unter vermindertem Druck fraktioniert unter Erhalt des Produkts 5 (Fig. 6) (81,8 g, 90%) als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 94-100 DEG C/6 mmHg. IR (Dünnfilm): 3000 (m), 2950 (s), 2930 (s), 2880 (s), 2855 (s), 1680 (w) cm<-><1>. NMR (CDCl3): delta 5,62 (1 H, m), 3,97 (2 H, s), 1,93 (4 H, m), 1,56 (4 H, m), 0,88 (9 H, s), 0,03 (6 H, s). MS (m/e): 226 (M<+>), 211 (M-Me).
Beispiel 22
1-(t-Butyldimethylsilylhydroxymethyl)cyclohexen (6)
Dem Silylether (5, Fig. 6) (26,0 ml, 22,6 g, 100 mmol) in trockenem THF (250 ml) bei -78 DEG C unter Argongas wurde trockenes TMEDA (24,0 ml, 160 mmol), gefolgt von s-BuLi (154 ml einer 1,3-M-Lösung in Cyclohexan, 200 mmol), zugegeben. Das Gemisch wurde bei -30 DEG C für 3 h gerührt und dann auf -78 DEG C rückgekühlt. Ein Gemisch aus Essigsäure (20 ml) und THF (80 ml) wurde langsam zugegeben. Das Gemisch wurde auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen, die mit Dichlormethan (2 x 300 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden mit Sole (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 26,7 g Rohmaterial. Dieses wurde durch Dünnschicht-Chromatografie auf 267 g Kieselgel 60 (230-400 mesh) gereinigt unter Elution mit EtOAc/Hexan (5;95) -> (7:93) unter Erhalt des Produkts 6 (Fig. 6) (11,65 g, 52%) als farbloses \l.IR (Dünnfilm): 3580 (w), 3460 (m, breit), 3040 (w), 2940 (s), 2900 (s), 2870 (s), 1670 (w) cm<-><1>. NMR (CDCl3): delta 5,53 (1 H, m), 3,92 (1 H, s), 1,97 (4 H, m), 1,58 (4 H, m), 0,94 (9 H, s), -0,01 (3 H, s), -0,11 (3 H, s). MS (m/e): 226 (M<+>), 225 (M-H).
Beispiel 23
1-(1 min -t-Butyldimethylsilyl-1 min -propionoxymethyl)-cyclohexen (7)
Einer Lösung des Alkohols (6, Fig. 6) (11,3 g, 50,0 mmol) in Diethylether (100 ml) bei Raumtemperatur unter Argongas wurde trockenes Pyridin (8,10 ml, 100 mmol), gefolgt von Propionsäureanhydrid (7,70 ml, 60,0 mmol), zugefügt. 4-Dimethylaminopyridin (610 mg, 5,0 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur während 16 h gerührt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser (100 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 18,7 g Rohmaterial. Dieses wurde mittels Dünnschichtfiltration durch 100 g Kieselgel 60 (230-400 mesh) unter Elution mit 500 ml EtOAc/Hexan (7:93) gereinigt unter Erhalt des Produkts 7 (Fig. 6) (13,9 g, 99%) als farbloses \l.IR (Dünnfilm): 3030 (w), 2925 (s), 2885 (m), 2850 (s), 2770 (w), 1740 (s), 1660 (w) cm<-><1>. NMR (CDCl3): delta 5,44 (1 H, m), 5,05 (1 H, s), 2,25 (2 H, q, J 7 Hz), 1,88 (4 H, m), 1,49 (4 H, m), 1,05 (3 H, t, J 7 Hz), 0,83 (9 H, s), -0,03 (3 H, s), -0,12 (3 H, s). MS (m/e): 282 (M<+>), 253 (M-Et), 225 (M-EtCO).
Beispiel 24
1-(1 min -(Carboxyethyl)2-t-butyldimethylsilylmethylencyclohexan (8)
Trockenem Cyclohexylisopropylamin (2,17 ml, 13,0 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei 0 DEG C unter Argongas wurde n-BuLi (8,13 ml einer 1,6-M-Lösung in Hexan, 13,0 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde bei 0 DEG C für 10 min gerührt und dann auf -78 DEG C heruntergekühlt. Der Ester (7, Fig. 6) (3,08 ml, 282 g, 10,0 mmol) wurde tropfenweise zugefügt, und das Gemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft unter Erhalt von 4,0 g Rohmaterial.Dieses wurde mittels Dünnschicht-Chromatografie auf 200 g Kieselgel 60 (230-400 mesh) unter Elution mit (1% HOAc/EtOAc)/Hexan (15:85) -> (20:80) gereinigt unter Erhalt des unerwünschten Isomeren (161 mg, 6%) und des erwünschten Produkts 8 (Fig. 6) (1,70 g, 68%) als kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 106-109 DEG C. IR (CHCl3): 3500 (w), 3030 (m, breit), 2030 (s), 2860 (s), 2650 (m, breit), 1710 (s), 1620 (s) cm<-><1>. NMR (CDCl3): delta 5,23 (1 H, s), 2,72 (1 H, m), 2,31 (3 H, m), 1,64 (6 H, m), 1,06 (3 H, d J 6 Hz), 0,88 (9 H, s), 0,07 (6 H, s). MS (m/e): 257 (M-Me), 255 (M-OH), 225 (M-Bu<t>). Analyse: gefunden C 68,11; H 10,45; Si 9,56. C16H30SiO2 benötigt C 68,09; H 10,64; Si 9,93.
Beispiel 25
1-t-Butyldimethylsilyloxy-8-hydroperoxy-4-methyl-8-hexahydroisochroman-3-on (1)
Ozonisierter Sauerstoff (0,48 bar [7,0 psi], 0,4 l/min, 70 v) wurde durch eine Sinterglasfritte in eine Lösung der Carbonsäure 8 (Fig. 6) (500 mg, 1,77 mmol) in trockenem Methanol (20 ml) bei -70 DEG C für 6 min 40 s geleitet. Das Gemisch wurde im Vakuum verdampft unter Erhalt von 651 g Rohmaterial, das mittels Dünnschicht-Chromatografie auf 65 g Kieselgel 60 (230-400 mesh) unter Elution mit EtOAc/-Hexan (25:75) gereinigt wurde unter Erhalt des Produkts 1 (Fig. 4) (334 mg, 57%) als weisser Feststoff. IR (CHCl3): 3520 (m), 3340 (m, breit), 2950 (s), 2900 (m), 2890 (m), 2870 (s), 1740 (s) cm<-><1>. NMR (400 MHz, CDCl3): delta 8,06 (1 H, breit), 5,74 (1 H, s), 2,99 (1 H, dq, J 7, 7 Hz), 2,21 (1 H, ddd, J 7, 7,12 Hz), 1,91 (1 H, m), 1,67 (5 H, m), 1,28 (2 H, m), 1,16 (3 H, d, J 7 Hz), 0,92 (9 H, s), 0,20 (3 H, s), 0,17 (3 H, s). C13-NMR (400 MHz, CDCl3): delta 173,6, 138,3, 99,5, 83,2, 41,4, 35,5, 29,2, 25,6 (3 C), 25,5, 23,7, 23,1, 21,0, 17,9, 12,4. MS (m/e): 331 (M + H<+>), 315 (M-Me), 297 (M-O2H), 285 (M-CO2), 273 (M-Bu<t>). Die Stereochemie von 1 (Fig. 6) wurde wie folgt bestimmt:
Behandlung von 1 mit Triphenylphosphin in THF ergab den Alkohol 1a (Fig. 6). Nach sorgfältiger chromatografischer Reinigung und Vielfach-Kristallisationen wurde 1a mittels röntgenkristallografischer Analyse (Crystallitics, Inc., Lincoln, Nebraska) analysiert, wobei sich zeigte, dass es die Struktur und relative Stereochemie entsprechend Fig. 1 hatte. Aus dieser Information kann auf die Struktur von 1 gemäss Fig. 6 geschlossen werden.
Beispiel 26
14-Desmethyl-2-nor-1,2-secoartemisinin (2)
Einer Lösung des Hydroperoxids 1 (Fig. 6) (133 mg oder 0,403 mmol) in trockenem destilliertem Aceton (6 ml) unter Argongas wurde Trifluoressigsäure (0,54 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Argongas magnetisch gerührt, in gesättigtes wässriges NaHCO3 gegossen und mit 3 x 25 ml Et2O extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit 1 x 40 ml H2O und 1 x 40 ml gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wurde auf eine präparative TLC-Platte (1,5 mm Kieselgel) verbracht und mit 20% EtOAc/Hexan eluiert unter Erhalt von 2 (Fig. 6, als weisser Feststoff (75 mg oder 73% Ausbeute), Schmelzpunkt 111-112 DEG C. IR (CCl4): 2960, 2880, 1755, 1460, 1390, 1220, 1180, 1100, 1020 cm<-><1>. Verbindung 2 zeigt ungewöhnliches NMR-Verhalten.<1>H-NMR (CDCl3) bei 25 DEG C: delta 0,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,18 (br s, 3 H), 1,38 (br s, 3 H), 2,70 (br s, 0,5 H), 3,10 (br s, 0,5 H), 5,50 (br s, 1 H); bei 60 DEG C: delta 0,95 (dq, J = 4,7, 13,3 Hz, 1 H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,43 (br s, 3 H), 1,54 (br s, 3 H), 2,5 (sehr br s, 1 H), 3,2 (br s, 3 H), 1,54 (br s, 3 H), 2,5 (sehr br s, 1 H), 3,2 (br s, 1 H), 5,60 (s, 1 H); bei 3,5 DEG C: 0,9 (m, 1,5 H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 2,60 (d, J = 13 Hz, 0,8 H), 3,09 (dq, J = 6,6, 13 Hz, 0,8 H), 3,5 (m, 0,4 H), 5,59 (s, 0,8 H), 5,68 (s, 0,2 H). <1><3>C-NMR (CDCl3) bei 60 DEG C: delta 12,0, 23,0, 23,6, 24,9, 25,1, 31,3, 34,0, 71,8, 76,0, 76,5, 92,9, 94,8, 172,0. MS (Dlc-NH3): 274 (M+NH4<+>), 257 (M+H<+>), 198, 181, 170, 153.
Beispiel 27
Die Zubereitung der Beispiele 20-24 wird wiederholt, wobei in Beispiel 20 anstelle von 1-Hydroxymethylcyclohexen 4 (Fig. 6) 400 mmol 1-Hydroxymethylcyclopenten eingesetzt wird. Dadurch erhält man Artemisinin-Analogverbindungen ähnlich den Verbindungen 2 und 3, die jedoch ein C-Atom weniger in der Alkylenbrücke zwischen dem "1"- und dem "7"-C-Atom haben.
Beispiel 28
Die Zubereitung der Beispiele 20-24 wird wiederholt, wobei in Beispiel 20 anstelle von 1-Hydroxymethylcyclohexen 4 (Fig. 6) 400 mmol 1-Hydroxy-2-ethylhex-2-en eingesetzt wird. Dabei erhält man Artemisinin-Analogverbindungen ähnlich den Verbindungen 2 und 3, jedoch mit einem Ethyl als R18 und einem Butyl als R19.
Beispiel 29
Biologische Resultate
(A) Die Analogverbindung 1 (Fig. 8) wurde an das Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) gesandt zur Invitro-Untersuchung gegen P. falciparum unter Anwendung von Modifikationen der Verfahren nach Desjardins et al., 1979, und Milhous et al., 1985 (Desjardins, R.E., C.J. Canfield, D.E. Haynes, und J.D. Chulay, Antimicrob. Agents Chemother., Bd. 16, 710-713 [1979]; Milhous, W.K., N.F. Weatherly, J.H. Bowdre, und R.E. Desjardins, Antimicrob. Agents Chemother. Bd. 27, 525-530, 1985) zur Auswertung der spezifischen Wirksamkeit der Verbindung 1 (Fig. 8) als Malariamittel gegenüber gleichzeitig durchgeführten bekannten Kontrollen wie Chloroquin, Mefloquin, Pyrimethamin, Sulfadoxin, Tetracyclin, Qinghaosu oder Chinin.Da einige Malariamittel in ihrer Wirksamkeit eher statisch als tödlich sind, muss die Inkubationsperiode verlängert werden, um die Auswirkungen solcher Medikamente auf Parasitenwachstumsraten auszuwerten. Um ein exponentielles Parasitenwachstum und eine maximale Radioisotopen-Aufnahme während der gesamten verlängerten Inkubation sicherzustellen, sind ein reduzierter Parasitenumlauf im Blut (0,2%) und reduzierte Hämatokritwerte (0,2%) notwendig. Infolgedessen haben Medikamente, die aktiv in Erythrozyten eingebaut sind (wie Chloroquin oder Qinghaosu), etwas niedrigere 50% Hemmkonzentrationen als in anderen Assay-Systemen, die mit höheren Hämatokritwerten arbeiten. Mit Ausnahme des Beitrags aus dem 10% normalen menschlichen Mischplasma und zugefügtem 10<-><1><0>M (0,014 ng/ml) PAB ist das Kulturmedium folatfrei.Die Spurenmenge PAB sorgt für das exponentielle Wachstum des auf Sulfonamid ansprechenden Parasiten-Klons, ohne die Wirksamkeit von Antifol-Malariamitteln antagonistisch zu beeinflussen. Sulfonamide und Sulfone haben in diesem Medium eine tausend- bis zehntausendfach und DHFR-Hemmer eine 5-200fach höhere Wirksamkeit als in normalem RPMI-1640-Kulturmedium.
Sämtliche Testverbindungen werden in DMSO solubilisiert und im Kulturmedium mit Plasma 400fach verdünnt (um einen DMSO-Effekt auszuschliessen), so dass eine Ausgangskonzentration von wenigstens 12.500 ng/ml erhalten wird. Medikamente werden anschliessend fünffach verdünnt unter Anwendung des Cetus-Pro/Pette-Systems, wobei ein Konzentrationsbereich von 0,8 ng/ml bis 12.500 ng/ml angewandt wird. 50% Hemmkonzentrationen werden in ng/ml angegeben.
Die Tabelle I gibt Unterschiede in den Empfindlichkeitsverläufen der beiden Kontrollklone P. falciparum (Oduola, A.M.J., N.F. Weatherly, J.H. Bowdre, R.E. Desjardins, Thirty-second Annual Meeting, American Society of Tropical Medicine and Hygiene, San Antonio, Texas, 4.-8. Dez 1983) an und liefert Untersuchungsergebnisse. Das W-2-Indochina-Klon P. falciparum ist gegenüber Chloroquin, Pyrimethamin und Sulfadoxin resistent, spricht jedoch auf Mefloquin an. Das afrikanische D-6-Klon P. falciparum spricht auf Chloroquin, Pyrimethamin und Sulfadoxin an, ist jedoch gegenüber Mefloquin resistent. <TABLE> Columns=6 Title: Tabelle I
In-vitro-ED50-Werte ausgewählter Malariamittel gegen zwei Stämme von P. falciparum* Head Col 01 AL=L: Malariamittel Head Col 02 AL=L: MW Head Col 03 to 04 AL=L: D-6-Klon (afrik. Stamm) Head Col 05 to 06 AL=L: W-2-Klon (Indochina-Stamm) SubHead Col 03 AL=L>x 10<-9> M: SubHead Col 04 AL=L>ng/ml: SubHead Col 05 AL=L>x 10<-9> M: SubHead Col 06 AL=L>ng/ml: Qinghaosu 282 10,99 3,09 7,01 1,97 Dihydroquinghaosu 284 1,68 0,47 1,37 0,38 Arteether 312 6,00 1,87 3,96 1,23 (+)-13-14-Bisnorartemisinin (1, Fig. 8) 254 82,95 21,06 15,98 4,05 Chloroquine 515 11,49 5,91 52,13 26,84 Mefloquine <SDO NM=Drawings>
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