JPH01501622A - Methods and compositions using non-steroidal anti-inflammatory drugs encapsulated in liposomes - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

リポソームにカプセル　囲されたトステロイド性′症′を　いる　法および組 この発明は現在審奎に係属中の＋　１９８６年６月１２日に出願された米国特許 出願筒８７３，５８４号、１９８６年１１月２４日に出願された米国特許出願筒 ９３４，１５１号、及び１９８６年１１月２４日に出願された米国特許出願筒　 号に由来する。 又１夏立夏 この発明は炎症、痛みおよび発熱のような病状の処理をリポソーム中にカプセル 包囲（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅ）　Ｌ／得る非ステロイド性抗炎症剤を含有する 組成物を用いて行うことに関するものである。更に詳しくは、この発明は、非ス テロイド性抗炎症剤に関連した毒性の副作用を、リポソーム中のこれらの薬剤に 投与することにより軽減する方法について述べているが、その際この組成物は糖 脂質（ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）をも含むことができる。 好ましい具体例においては、この発明は非ステロイド性抗炎症剤または治療剤、 あるいはそれらの類似体や誘導体を胃における抵抗性リポソーム中に実質的にカ プセル包囲し、このような治療薬を人間を含めた哺乳類に投与したときに伴われ る胃腸への刺激を軽減するという新規な概念に関するものである。 本明細書に記載されている好ましい組成物及び方法は、カプセルに包囲された非 ステロイド性抗炎症性治療薬やそれらの類似体および誘導体を含有する胃におい て抵抗性のあるリポソームを提供する。これらの組成物は本来、これまでの療養 、特に長期の療養′＠（約３ないし４日より以上に）とあらかじめ組み合わされ た外生（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ）の非ステロイド性抗炎症性治療薬は有さす、した がって胃腸を痛めることを最少限に抑えている。 見匪食ｉ見 近年の薬学的研究は性質上ステロイド性でない抗炎症治療薬の−グループを開示 した。これらの薬剤は一般にカルボン酸（サルチル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸 およびツェナメート類（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）を含む）、ピラゾール類およびオ キシカム類（ｏｘｉｅａｍｓ）として分類される。 これらの治療薬は広く認められているものの、一般に胃腸への刺激や障害を潜在 的に有しているという性質がある１例えばインドメタシンは広く使用されている 剤であり、酢酸塩であるが、胃腸の潰瘍を引き起こすことが知られている０例え ば米国特許第４゜３７８．３５４号および第４，４２１，７４７号のミクロスギ ジー（Ｍｉｋｌｏｓ　Ｇｈｙｚｙ）等の仕事を参照されたい、これらの特許は、 非ステロイド性抗炎症剤とリン脂質を混合することによって非ステロイド性抗炎 症剤に伴われる潰瘍性を減少させる改善について記載している。 リポソーム類は一般に知られているが、非ステロイド性抗炎症剤の伴う胃腸障害 を回避もしくは最少限に抑えるために必要な条件についてはまだ判明していない ０例えばリヒテンベルガ−（Ｌｉｅｈｔｅｎｂｅｒｇｅｒ）等、「サイエンス（ Ｓｃｉａｎｅｅ）Ｊ２１９：１３２７−１３２９．１９８３年３月１９日Ｉ胃の 細胞保護における表面活性リン脂質の役割Ｉを参照されたい。 リポソームは取り込まれた水性容量を有する完全に閉鎖された二分子膜層である 。リポソームはユニラメラ小胞体（ｕｎｉｌａ■ｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅｓ ）　（一つの二分子膜層によって特徴づけられる玉葱様構造をもち、各層は水性 層によって次ぎの層と分けられている）であることもできる、得られた二分子膜 層の構造は、疎水性（無極性）の脂質の〃尾部〃が二分子層の中心に向かってお り、一方親水性（極性）のＩ頭部Ｉが水性層に向かうといったものとなっている 。 パンガム（Ｂａｎｇｈａ■）等の、最初のリポソーム製造〔ジャーナルオブモレ キュラーバイオロジー（Ｊ、　Ｍｏ１．Ｂｉｏｌ、）、１３２３ｇ−２５２１９ ６５〕は有機溶媒中にリン脂質を懸濁させ１次いでこの溶媒を蒸発乾燥させ１反 応容器上にリン脂質の膜を残すことを包含する。続いて適当量の水性層を添加し 、この混合物をＩ膨張Ｉさせ、そしてマルチラメラ（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａ ｒ）小胞体（ＭＬＶｓ）からなる得られたリポソームを機械的手段で分散させる 。この技術が、ババハジョボウロス（Ｐａｐａｈａｄｊｉｏｐｏｕｌｏｓ）等に よって記載された〔バイオヒミカエトバイオフィジカ　ラントアクタ　（Ｂｉｏ ｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｅｔａ、）１：狙、　６２４−６３８．１９ ６７）小さな音波処理されたユニラメラおよび大きなユニラメラ小胞体の基礎を 提供している。 小胞体を製造するのに用いられてきた他の技術としては逆相蒸発小胞体（ＲＥＶ ）の形成、ババハジコボウラス等米国特許第４，２３５゜８７１号、安定なプル リラメラ小胞体（ｐｌｕｒｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅｓ）（ＳＰＶＬ ）　、レンダ（Ｌｅｎｋ）等米国特許第４，５２２，８０３号、単相性小胞体（ ｓ。 ｎｏｐｈａｓｉｃ　ｖｅｓｉｃｌｅｓ）　（ＭＰＶ）　、ファウンテイン（Ｆｏ ｕｎｔａｉｎ）等米国特許第４，５８８，５７８号及び凍結融解マルチラメラ小 胞体（ＦＡＴＭＬＶ）　、バリー（Ｂａ１１ｙ）等米国特許出願第７５２，４２ ３号（１９８５年７月５日出願）および米国特許出願筒８００，５４５号（１９ ８５年１１月２１日出願）がある。 リポソーム薬剤体内輸送システム（ｄｒｕｇ　ｄａｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ ）において、薬剤はリポソーム中にカプセル包囲され治療される患者に投与され る・例えばラーマン（Ｒａｈｍａｎ）等米国特許第３，９９３，７５４号；シア ーズ（Ｓｅａｒｓ）米国特許第４，１４５，４１０号；パバハジョボウロス等米 国特許第４，２３５，８７１号；シュナイダー（Ｓｃｈｎａｉｄｅｒ）米国特許 第４，２２４，１７９号、レンダ等米国特許第４，５２２，８０３号およびファ ウンテイン等米国特許第４，５８８，５７８号を参照されたい。 胃腸の潰瘍を治療するためにリン脂質を使用することに関する記載が文献に出始 めている。この結果は、この脂質の、刺激に対する胃の天然の保護障壁を回復さ せると称されている能力によるものである０例えばディアル（Ｄｉａｌ）等、「 ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８７．３７９− ３８５（１９８４）Ｊは牛乳の抗潰瘍活性はそのジパルミトイルホスファチジル コリンの濃縮によるものであると示唆している。他の研究ではリンレシチン〔フ レメンコン等スカドジャーナルガストロエンテロロジーサブリメント（Ｓｃａｄ 、　Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｄ、５ｕｐｐ１．）、１９．１１６−１２０ ．１９８４）、タイワンセンダン（Ｍａｌｉａ　ａｚｅｄａｒａｅｈ）植物の果 実および飴貝ペルナヵナリクルス（むμｔａ　ｅａｎａｌｉｃｕｌｕｓ）の両者 から単離した脂質 Method and structure for encapsulating tosteroidal disease in liposomes This invention is currently pending in the United States Patent Application filed on June 12, 1986. No. 873,584, U.S. patent application filed on November 24, 1986 No. 934,151 and the U.S. patent application filed on November 24, 1986. It originates from the number. Another summer This invention encapsulates in liposomes the treatment of medical conditions such as inflammation, pain and fever. Encapsulate L/Contains non-steroidal anti-inflammatory agents It relates to what is done using the composition. More specifically, the present invention Toxic side effects associated with steroidal anti-inflammatory drugs can be avoided with these drugs in liposomes. This article describes a method of reducing the amount of sugar by administering this composition. Glycolipids can also be included. In a preferred embodiment, the invention provides a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutic agent, or their analogs or derivatives to be incorporated into resistant liposomes in the stomach. This drug is associated with the administration of such therapeutic agents to mammals, including humans. It is a novel concept that reduces gastrointestinal irritation caused by Preferred compositions and methods described herein include non-encapsulated Gastric agents containing steroidal anti-inflammatory therapeutics and their analogs and derivatives and provide resistant liposomes. These compositions originally , especially in combination with long-term treatment (more than about 3 or 4 days). Exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutics This minimizes gastrointestinal pain. I look at the food I eat Recent pharmaceutical research has disclosed a group of anti-inflammatory therapeutics that are not steroidal in nature. did. These drugs generally contain carboxylic acids (salcylates, acetates, propionates). and fenamates), pyrazoles and It is classified as oxieams. Although these treatments are widely accepted, they generally have the potential to cause gastrointestinal irritation and damage. For example, indomethacin is widely used. drug and acetate, which is known to cause gastrointestinal ulcers. For example, the micro gear of U.S. Pat. These patents, see the work of Miklos Ghyzy et al. Non-steroidal anti-inflammatory by mixing non-steroidal anti-inflammatory drugs and phospholipids describes an improvement in reducing the ulcerative nature associated with the drug. Liposomes are generally known, but gastrointestinal disorders associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs It is not yet known what conditions are necessary to avoid or minimize 0For example, Liechtenberger et al. Scianee) J219:1327-1329. March 19, 1983 I gastric See Role of Surface Active Phospholipids in Cell Protection I. Liposomes are completely closed bilayer layers with an entrapped aqueous capacity . Liposomes are unilamellar endoplasmic reticulum (unilamellar vesicles). ) (has an onion-like structure characterized by one bilayer membrane layer, each layer is an aqueous The resulting bilayer membrane can be separated by one layer from the next. The layer structure consists of a hydrophobic (non-polar) lipid tail pointing toward the center of the bilayer. On the other hand, the hydrophilic (polar) I head I is directed toward the aqueous layer. . First liposome production such as Bangha [Journal of More Biological Biology (J, Mo1.Biol,), 1323g-25219 [65] was prepared by suspending phospholipids in an organic solvent and then evaporating the solvent to dryness for one reaction. This includes leaving a phospholipid film on the reaction vessel. Then add appropriate amount of aqueous layer. , this mixture is expanded and multilamella r) dispersing the resulting liposomes consisting of endoplasmic reticulum (MLVs) by mechanical means; . This technique was developed by Papahadjiopoulos and others. Therefore, it has been described that chim, Biophys, Aeta,) 1: Aim, 624-638.19 67) Basis of small sonicated unilamellae and large unilamellar endoplasmic reticulum providing. Other techniques that have been used to produce vesicles include reverse phase evaporation vesicles (REV). ), formation of stable pull plurilamellar vesicles (SPVL) ), Lenk et al. US Pat. No. 4,522,803, monophasic endoplasmic reticulum ( s. nophasic vesicles (MPV), fountain (Fo U.S. Pat. No. 4,588,578 and freeze-thaw multilamellar small Cell (FATMLV), Barry (Ba11y) et al. US Patent Application No. 752,42 No. 3 (filed July 5, 1985) and U.S. Patent Application No. 800,545 (filed July 5, 1985). (filed on November 21, 1985). Liposomal drug delivery system ), the drug is encapsulated in liposomes and administered to the patient to be treated. For example, Rahman et al. U.S. Pat. No. 3,993,754; Sears U.S. Patent No. 4,145,410; National Patent No. 4,235,871; Schnaider U.S. Patent No. 4,224,179, Render et al. U.S. Pat. No. 4,522,803 and See U.S. Pat. No. 4,588,578 to Untein et al. Descriptions of the use of phospholipids to treat gastrointestinal ulcers begin to appear in the literature. I'm looking forward to it. This result suggests that this lipid restores the stomach's natural protective barrier against irritation. For example, Dial, etc. Gastroenterology, 87.379- 385 (1984) J that the antiulcer activity of milk is due to its dipalmitoylphosphatidyl. It has been suggested that this is due to choline concentration. Other studies have shown that phospholecithin Remencon et al. Scad Journal Gastroenterology Supplement (Scad , J, Ga5troenterd, 5upp1. ), 19.116-120 ．． 1984), fruit of the Formosan neem (Malia azedaraeh) plant Both fruit and candy shell Pernacanaliculus (Muta eanaliculus) lipids isolated from

【各々、アルーカティブ（Ａｌ−にｈａｔｉｂ）、ジャパニー ズジャーナルオブファーマコロジ−（Ｊ　ｎ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、３ ６．５２７−５３３，１９８４及びレインスフオード等アルゼナイム　フォルシ ュング（Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｔｈ、）、観。 ２１２ｇ−２１３２，１９８０）がラットにおける潰瘍保護剤として挙げられて いる。 ソジウムドデシルスルフェートによって引き起こされた膜潰瘍を評価する別の研 究ではこのような損傷に対する保護剤としてホスファチジルコリンを挙げている 〔マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）等ジャーナルオブファーム７７−　’？　：ＩＯジ ジーＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）。 ３３．７５４−７５９．１９８１）、最後に、リヒテンベルガ−（Ｌｉｃｈｔａ ｎｂｅｒｇｅｒ）等〔サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２１９．１３２？−１３ ２８，１９８３）は１３５ｕｇのジパルミトイルホスファチジルコリンおよび各 々１５ｕｇのホスフ７チジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、 ホスファチジルイノシトールおよびスフィンゴミエリンからなるリポソーム性リ ン脂質懸濁液の改善された効果について研究を行なっている。 彼等は胃の上皮とルミナール（ｌｕ馳１ｎａｌ）内容物との間の吸収された疎水 性層の形成により保護が増強されると仮定している。プロスタグラシン類が実験 動物及び人間における胃潰瘍発生および出血に対する保護剤として挙げられて〔 ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）等、ガストロエンテｏｏジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ ｒｏｌｏｇｙ）、７７、４３３，１９７９およびロバート等、ガストロエンテロ ロジー、５５．４８１，１９６ｇ）いるが、リヒテンベルガー等（下記参照）は プロスタグランジン合成は外部からのリン脂質がもたらす胃の保護にとって必要 とされるものではないと断定している。しかしながら、ラットがプロスタグラン ジンＥ２を投与されたとき、ラットの胃粘膜はホスファチジルエタノールアミン およ′びホスファチジルコリンの濃度においてみられる最大の増加を伴う主な前 表面保護活性剤の２〜６倍の増加を示した。 更に加えて、リヒテンベルガー等、ヨーロッパ特許出願第９２１２１号、　１９ ８３年１０月２６日公開は潰瘍治療のためのリン脂質組成物を示唆している。胃 および腸の潰瘍の治療のための、プロスタグランジンと結合した同様の組成物の ための出願は今用等、ヨーロッパ特許ａ願１５０７３２．１９８５年８月７日公 開である。抗潰瘍組成物を示唆している更に別の文献はエイメン（Ａｍｅｎ）等 、米国特許第４，０２９．７７３号で、サッカロース、アミノ酸およびトリグリ セライド混合物に対するものである。 ギチー（Ｇｈｙｃｚｙ）等、米国特許第４，５２８，１９３号はリン脂質および 非ステロイド性抗炎症剤を約１：０．１から１：２０モル比で含有する組、酸物 及び炎症の治療法を開示している。この混合物は該薬剤と脂質を有機溶媒中に共 溶解し、次いで該溶媒を蒸発除去することによって製造される。あるいは該成分 を水に共混合し、このようにして得られた溶液を次いで凍結乾燥させる。 多くの植物ガラクトリピド、ジガラクトシルジグリセライド（ＤＧＤＧ）がリポ ソームを製造するために用いられてきている。　ＤＧＤＧは高級な植物葉緑体お よびサイラコイド（ｔｈｙｌａｋｏｉｄ）膜〔フィン（Ｑｕｉｎｎ）等、プログ レスオブバイオフイジカルモレキュラーバイオロジー（Ｐｒｏ　、　Ｂｉｏ　ｈ 　ｓ、　Ｍｏ１ｅｅ、　Ｂｉｏｌ、）３４．１０９−１７３，１９７８）、の全 脂質含量の約４０％を占める。このものは葉緑素とサイトクロームを利用した光 システムがリポソームへと再構成されるような研究にこれまで用いられてきた【 各々スプラーグ（Ｓｐｒａｇｕｅ）等、ジャーナルオブセルラーバイオロジー〇 、　Ｃａ１ｌ　Ｂｉｏｌ、）、１００５５２−５５７．１９８５．及びモーシェ ル（Ｍｏｒｓｅｈａｌ）等、ジャーナルオブセルラーバイオロジー、虹、　３０ １−３１０．１９８３）、グルコース放出に依存した補体によって測定されたリ ポソームにおけるＤＧＤＧの免疫活性を含む研究〔アルヴイング（Ａｌｖｉｎｇ ）等、イムノケミストリー（Ｉｍ＋ｍｕｎｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１１．４７ ５−４８１．１９７４）および多発性硬化症患者から採った血清のＤＧＤＧリポ ソームとの反応性および補体が仲介するリポソームの溶解を引き起こす能力に関 する研究〔ボッゲス（Ｂｏｇｇｓ）等。 ジャーナルオブノイロロジカルサイエンス（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｌ、　Ｓｃｉ、） 。 並、３３９−３４８．１９８４）が行なわれてきた。　ＤＧＤＧはリポソームカ プセル化包囲薬剤を肝細胞に運ぶ目的のための微細なリポソーム成分と示唆され てきた〔ゲホー（Ｇｅｈｏ）、米国特許第４，３７７．５６７号〕。 Ｎ５ＡＩＤ類の望ましくない胃腸に対する副作用を緩衝できる組成物に対する需 要が増してきている。 胃腸に対する最少限の潰瘍性もしくは刺激性で投与し得る非ステロイド性抗炎症 性治療剤及びそれらの類似物、誘導体の形態を提供することがこの発明の目的の 一つである。 経口投与が可能で胃腸の潰瘍、刺激を引き起こさない非ステロイド性抗炎症剤及 びそれらの類似物、誘導体の形態を提供することが本発明の特別な目的である。 非ステロイド性抗炎症剤及びそれらの類似物、誘導体をリポソーム内に含有し、 外生の非ステロイド性抗炎症剤が制限されているかまたは全く存在しない、胃に 抵抗性のあるリボーム製剤を提供することがこの発明の更なる目的である。 また動物に投与されたとき非ステロイド性抗炎症剤を調節された方法で放出する 胃に抵抗性のあるリポソームを提供することがこの発明の別の目的である。 ｌ豆立夏豊 本発明は人間を含めた哺乳類に非ステロイド性抗炎症治療剤を投与するための新 しく、また驚くほど非刺激性の製剤を提供する。 非ステロイド性の抗炎症性治療剤なる語はこのような剤の類似体および誘導体を 含んでいると解すべきである。 更に、特別な組成物が糖脂質を有する非ステロイド性の抗炎症薬に対して提供さ れる。糖脂質としてはグリコスフィンゴリピドもしくはジガラクトシルジグリセ ライドのようなガラクトリピドであることができる。この薬剤組成物は上記のグ リコリピドから構成されるリポソーム組成物であることができる。 更に加えて、この発明は非ステロイド性抗炎症性治療剤を含有する前低抗性リポ ソームの調製および使用を包含し、この製剤は外生の非ステロイド性抗炎症性治 療剤を本来含まない。 この発明の好ましいリポソームは不飽和脂質、飽和脂質およびそれらの混合物か ら製造される。飽和脂質は該脂質の長鎖脂肪酸上に炭素−炭素二重結合を含有し ない、不飽和脂質は水素化されて炭素−炭素二重結合が除去された飽和脂質を得 ることができる。 あるいは飽和脂質は例えば、飽和長鎖脂肪酸を使用して合成することができる。 特に違うと区別しないかぎり飽和および水素化されたという語は、同意的にその 長鎖脂肪酸部分に炭素−炭素二重結合を含有しない脂質を意味するようにここで は使用される。 この発明は胃において抵抗性のあるリポソームに本来カプセル包囲されている少 なくとも一つの非ステロイド性抗炎症性治療剤を治療的に有効な量、および外生 の非ステロイド性抗炎症剤療剤を本来含有しないものからなる組成物を包含する 。この組成物の好ましいものとしては（１）リポソームが卵ホスファチジルコリ ンもしくはジガラクトシルジグリセライドから構成され、（２）リポソームが実 質的に、水素他罪もしくは大豆ホスファチジルコリンのような水素化ホスファタ イドのように飽和された脂質から構成されており、（３）非ステロイド性抗炎症 性治療剤としてインドメタシンが用いられ、（４）非ステロイド性抗炎症性の総 重量としてはその外生のもののパーセンテージが３０％より少なく。 ２５％より少ないのがより好ましく、５％より少ないのが更に好ましい、（５） 実質的に飽和脂質のリポソームにとって安定なプルリラメラ小胞体が好ましいが 、ユニラメラ小胞体もしくは凍結融解されたマルチラメラ小胞体のような実質的 にむらのない溶質分布のリポソーム、および（６）経口投与に適した組成物であ る。 更に非ステロイド性抗炎症性治療剤がサリチル酸塩、酢酸、プロピオン酸、フェ ネメート（ｆａｎｓ■ａｔｅｓ）、ピラゾール、オキシカムおよびそれらの類似 体および誘導体である組成物が含まれる。 この発明はまた、胃において抵抗性のあるリポソームに本来カプセル包囲された すくなくとも一つの非ステロイド性抗炎症治療剤の治療的に有効な量、および受 容し得る薬剤担体もしくは希釈剤中に外生の非ステロイド性抗炎症治療剤を本来 含有しないものからなる薬剤的投与形態を包含する。この薬剤投与形態の好まし いものとしては、非ステロイド性抗炎症治療剤の総重量としてその外生のものの パーセンテージが３０％より少なく、２５％より少ないのがより好ましく、５％ より少ないのが更に好ましい、最も好ましい具体例として薬剤投与形態は経口投 与用に適用され、特に不飽和脂質のリポソームを単相の小胞体もしくは凍結融解 マルチラメラ小胞体として用い、更にいずれかの小胞体型はインドメタシンを含 有している。同様に、実質的に飽和脂質のリポソームのためにより好ましい投与 形態は安定なプルリラメラ小胞体形態である。更に非ステロイド性抗炎症治療剤 がサリチル酸塩、酢酸。 プロピオン酸、フェネメート、ピラゾール、オキシカムおよびそれらの類似体お よび誘導体から選ばれたものである組成物が含まれる。 この発明は少なくとも一つの非ステロイド性抗炎症治療剤の薬剤的に有効な服用 量を人間を含む哺乳動物に投与したときに同時に起こる胃腸への刺激を最少限に する方法をも含み、この方法はこの非ステロイド性抗炎症治療剤を、この非ステ ロイド性抗炎症治療剤を本来カプセル包囲しており、そしてそこには外生の非ス テロイド性抗炎症治療剤が本質的に含まれていない胃における抵抗性のあるリポ ソームの形で上記の暖乳順に投与することを包含するものである。この方法の好 ましいものとしては（１）非ステロイド性抗炎症治療剤の総重量に対し−その外 生のもののパーセンテージが３０％より少ない、より好ましくは２５％より少な く、更に好ましくは５％より少ない調剤を使用し、（２）実質的に均質の溶質分 布のリポソームで、特にユニラメラ小胞体類と凍結融解のマルチラメラ小胞体類 のリポソーム類を使用し、リポソームについては安定なプルリラメラ小胞体類を 使用した実質的に飽和脂質から構成されており、そして（３）非ステロイド性抗 炎症治療剤としてインドメタシンを使用し、（４）この組成物の経口投与法を採 用する。更に、非ステロイド性抗炎症剤がサリチル酸塩。 酢酸類、プロピオン酸類、ツェナメート類、ピラゾール類、オキシカム類および それらの類似体および誘導体から選択されたものであるものをも包含する。 図　の簡単な雷日 第１図：しよ糖勾配遠心分離によるインドメタシン含有ＥＰＣＭＰＶの分画、　 １００．の卵ホスファチジルコリン、　０．２５ｕＣｉの１４Ｃ−インドメタシ ン、および各々１５，１７，１９，２１，２３もしくは２５■のいずれかのイン ドメタシンからなる単相の小胞体類を直線５−２０％しよ糖勾配にかけ、　２８ ｇ、０ＯＯＸ　ｇで２．５時間遠心分離を行った。 第２図：飽和及び不飽和脂質リポソーム類を使用して得られる治療剤の血漿レベ ルを比較したもの。 只Ｊし１詳ｌじ１透朋− 次のような略語が用いられる： ５ＰＬＶ　−安定なプルリラメラ小胞体ＭＬＶ　−マルチラメラ小胞体 ＭＧＤＧ　−モノガラクトシル　ジグリセライドＤＧＤＧ　−ジガラクトシル　 ジグリセライドＣＨ５−コレステロール　ヘミサクシネートＨ５ＰＣ−水素化大 豆ホスファチジルコリンＴＨ５−トロフェロール　ヘミサクシネートＭＰＶ　− 単相の小胞体 ＦＡＴＭＬＶ−凍結融解技術により製造されたＭ　Ｌ　Ｖ　５ＶＥＴ　−ろ過器 による１魁しくはそれ以上の押し出しによって形成される小胞体類 ＲＥＶ　−逆相蒸発小胞体 ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　−非ステロイド性抗炎症剤非ステロイド性抗炎症剤は薬剤の中 で非常に効果のある部類の薬剤であるが、その毒性のためにそれらの使用は制限 されている。 我々はリポソーム中にカプセル包囲されたＮ５ＡＩＤ類を投与するとその効能を 保ったまま潰瘍を含む胃腸に対する副作用を軽減できることを見出した。 この発明で用いられる非ステロイド性抗炎症治療剤は例として次のようなものが ある： カルボン酸 サリチル酸塩 アセチルサリチル酸（ＡＳＡ） サルサレート ジフルニサル フェンドサル 酢酸 インドメタシン アセメタシン シンメタシン ジクロフェナック フェンクロフェナック オキセビナツク クロピラツク クロメタシン クラミドキシン酸 プロピオン酸 イブプロフェン フルルビプロフェン ナプロキセン ケトブロフエン フェノプロフェン ベノキサブロフエン インドプロフェン ピルプロフェン カプロフェン オキサブロジン プラノプロフェン シュプロフェン ミクロプロフェン チオキサプロフェン アルミノプロフェン チクロブロフエン チアプロフェン酸 フラブロフェン ブクロキシン酸 プロシジン酸 ツェナメート類 メファナミン酸 フルフェナミン酸 メクロフェナメート ニフルミン酸 トルフェナミン酸 フルニキシン 、クロニキシン ピラゾール類 フェニルブタシン及び類似体 ペブラゾン（プレナゾン） アバシン（アザプロパシン） トリメタジン モフェブタゾン ケブゾン スキシブジン オキシカム類 ピロキシカム イソキシカム テノキシカム リポソーム製剤において、脂質の疎水性部分が二分子膜の方向へ向き、親水性部 分が水層方向へ向くような二分子膜を形成する脂質が有用である。 この発明で使用する脂質としては、グリコスフィンゴリピドのような糖脂質、お よびジガラクトシルジグセライド（ＤＧＤＧ）もしくはモノガラクトシルジグリ セライド（ＭＧＤＧ）のようなガラクトリピド、およびＤＧＤＧおよびｌまたは ＭＧＤＧをホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイソ シトールもしくはホスファチジルエタノールアミンおよびそれらの誘導体のよう なリン脂質および各々コレステロールヘミサクシネートやトロフェロールヘミサ クシネートのようなステロールもしくは二価酸のトコフェロールモノエステルと 組合せた形のものが包含される。 この発明の小胞体類を形成するのに使用し得る糖脂質はグリコスフィンゴリピド 、およびモノガラクトシルジグリセライド（ＭＧＤＧ）もしくはジガラクトシル ジグリセライド（ＤＧＤＧ）、好ましくはＤＧＤＧ、のようなガラクトリピドを 包含する。　ＤＧＤＧは葉緑体における植物脂質として天然に存在し、そして次 の構造：式中各Ｒ置換基はＣ１−Ｃ３７鎖の範囲にあり、大体２０％パルミチン 酸、９％オレイン酸、６６％リノール酸、残りはステアリン酸。 リルイン酸および他の脂肪酸である。 を有する〔マイドア、カン、ジャーナルオブケミストリー（Ｃａｎ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、４６．　３０フ１−７７．１９６ｇ）。 このＭＧＤＧ分子はその極性頭部上に単一の中性ガラクトース残基を有する。生 物物理学的研究（１１Ｃ−縦の弛緩時間）はＭＧＤＧ頭部がＤＧＤＧやホスファ チジルグリセロールのような他の脂質の頭部よりも有意に小さいということを示 唆している。それからして、この分子は角の形をした構造をもち、高度に不飽和 なアシル鎖の相互作用が比較的嵩ばった疎水性構造を与えている。このようにＭ ＧＤＧはラメラ構造を形成するのではなくて、水和の下、ヘキサゴナルー用構造 を形成する。　ＭＧＤＧと二分子腰層形成脂質との混合物は約６０モル％までの ＭＧＤＧ濃度で二分子膜構造を採用する。　ＭＧＤＧのより高い割合は脂質性の 微粒子や他の非二分子膜構造となる。 ＤＧＤＧはＭＧＤＧと比較して極性頭部上に追加のガラクトース単位を有し、そ れによって、比較的嵩ばった頭部を与えるが。 また嵩ばった疎水性アシル鎖をも有するものである。構造的に。 ＤＧＤＧは円筒形の構造を形成し、膜中に二分子膜組織を導入する。この性質が ＤＧＤＧをリポソーム形成のための２種の内の好ましいガラクトリピドとしてい る。−緒にされた水性分散液中で。 ＭＧＤＧおよびＤＧＤＧは混合ラメラを形成し、２：１の重量比でミセル相を逆 転させる。トリトンＸ−１００により洗剤溶解技術を用いて、ＭＧＤＧおよびＤ ＧＤＧの組合せでリポソームを形成するために研究が行なわれてきた。この技術 を用いて二分子膜構造は両方のガラクトリピドを用いてＭＧＤＧ　：　ＤＧＤＧ の重量比２０　：　８０までのみ形成することができる。Ｈｅｘｎ管が３０％も しくはそれより大のＭＧＤＧを用いて製剤中に形成される９等重量のＭＧＤＧお よびＤＧＤＧを含有する混合物は脂質性粒子を含有するほんの痕せき量の二分子 膜域を有す構造をつくる。 リン脂質類もまた有用である。脂質類は単独もしくは組合せとして利用できる。 「胃における抵抗性」　（以下で詳述するが）を提供する好ましい脂質はスフィ ンゴミエリン同様、ホスファタイド類、ホスファチジルコリン、ホスファチジル エタノールアミン。 ホスファチジルグリセロールを包含する。非ステロイド性抗炎症治療剤の制御さ れた精巧さを要求する投与への適用において特に好ましいのは、実質的に飽和も しくは水素化脂質、特にホスファタイドそして最も好ましくは水素他罪もしくは 大豆ホスファチジルコリンで構成されるリポソームである。実質的に飽和の脂質 からなるリポソームによって提供される治療剤の制御された精巧さは１本質的に 投与と同時に起こる治療剤の最高点のレベルを回避することにおいて明白である 。この事実は水素化大豆ホスファチジルコリンをラットに経口的に投与したとき に生じるインドメタシンの血中レベルである第２図がら観察することができる。 最高点の血中レベルは数人の研究者による非ステロイド性抗炎症治療の禁忌徴候 と一致している。 このようなリポソームから成っている飽和脂質の量について言及している「実質 的に」なる語は、少なくとも約１＝１の脂質のモル割合に基く不飽和脂質に対す る飽和脂質を指し、飽和対不飽和が約９：ｌがより好ましく、そして本質的に全 ての脂質が充分飽和性であることが最も好ましい、飽和脂質のリポソームは他の 脂質、殊にコレステロールと混合することができる。 ある種の脂質は、塩の形となったときのみ両親媒性であって。 酸性の状態ではそうではないため胃に抵抗性のあるリポソームを形成しない、コ レステロール及びトコフェロールのヘミサクシネート類（各々ｒＣＨＳＪ及びｒ ＴＨ３Ｊ　）はこのような物質の見本である。胃腸管における通常の条件にさら されると、このような物質の両親媒性基形態は水溶性酸形に戻り、これらの物質 を基本としたリポソームは素早く分解する。この分解は胃環境と関連した低いＰ Ｈに接触すると数秒以内に生じる１本発明の好ましい態様の実施において、背低 抗性リポソームのみが利用できる。即ち、背低抗性のリポソームは、胃腸管にお いて共通したＰＨ条件にさらされたとき、二分子膜構造において安定であること をやめてしまう脂質を排除した脂質から製造されるリポソームと定義し得る。改 善された安定性をもつ背低抗性のリポソームは、不飽和脂質の水素化もしくは飽 和化によりつくられる。 本発明において用い得るリポソームは、それらに限られないが。 Ｍ　Ｌ　Ｖ　ｓ、小もしくは大のユニラメラ小胞体類（各々５ＵＶｓもしくはＬ 　Ｕ　Ｖ　ｓ　）　、　Ｖ　Ｅ　Ｔ　ｓ　＋および均質の溶質分布を有するＳＰ ＬＶｓｌＭＰＶｓ、ＦＡＴＭＬＶｓのようなものを含む。 Ｎ５ＡＩＤおよびＤＧＤＧのようなガラクト脂質を含有するリポソーム組成物を 調製するために種々の方法が用いられる。１つの方法では、Ｎ５ＡＩＤは有機溶 媒中で脂質と一緒にし、この溶液は回転蒸発させて薄膜とし、最終的にその膜は 水性緩衝液のような水性媒体で水和され、リポソームを形成する。このような操 作がＭ　Ｌ　Ｖ　ｓを形成する。 Ｎ５ＡＩＤ−ガラクトリピドリポソームを製造する他の方法は有機溶媒中でこの Ｎ５ＡＩＤとガラクトリピドを一緒にさせ、この溶液を回転蒸発させて薄膜とし 、そしてこの乾燥した膜を水性緩衝液のような水性媒体の部分標本が既に添加さ 九ているエタノール中に溶解する。この溶液は続いて１回転蓋発させて薄膜とな し１次いで水性媒体でこの膜を水和し、リポソームを形成する。 このような操作がＭＰＶｓを形成する。 Ｎ５ＡＩＤ−ガラクトリピドリポソームを製造する更に他の方法としては、有機 溶媒中でガラクトリピドとＮ５ＡＩＤを一緒にし、この溶液を回転蒸発させて薄 膜とし、そしてこの膜をジエチルエーテル中で再Ｓ濁させる。水性緩衝液のよう な水性媒体の少量部分標本を該有機溶媒溶液に添加し、この溶液を窒素ガスの下 で乾燥させ、音波浴で音波処理をしながらペーストとする。このペーストは１次 いで水性媒体で水和しリポソームを形成する。このような操作が５ＰＬＶａを形 成する。 Ｎ５ＡＩＤ−ガラクトリピドリポソームを製造する更に別の方法は上述のように してＭ　Ｌ　Ｖ　ｓを形成し、次いでこれらのＭＬＶＳを何回もの凍結融解サイ クルに付す、このようなサイクルは。 まずこのＭ　Ｌ　Ｖ　ｓ　ｌｌＩ１ｗａ液を急激に冷却して凍結した脂質−水性 媒体混合物を得１次いでこの混合物を温めることにより行なわれる。 この凍結及び加温工程は少なくとも約５回行うことが好ましい。 このような小胞体類は均等な溶質分布を有し、ＦＡＴＭＬＶｓとして知られてい る。 Ｎ５ＡＩＤ−ガラクトリピドリポソームを製造するまた別の方法は上述のように してＭ　Ｌ　Ｖ　ｓを形成し、次いでこのリポソームを約７００ｐｇｉ、の圧力 下でフィルターを通して押出す、このようにして得られた小胞体類はＶＥＴｓと して知られており、カリス（、Ｃｕ１１ｉｓ）等、米国特許出願Ｓｅｔ、Ｎｏ、 ７８８，０１７号、　１９８５年ｌＯ月１６日出原の方法により製造することが できる。 有用なリポソーム類のクラスの中で、１１造された環境の媒質分布と実質的に等 しい媒質分布を有するという特徴を有するサブクラスのリポソームが好ましい、 このサブクラスはレンダ（Ｌａｎｋ）等の米国特許第４，５２２，８０３号で定 義されているように安定なプルリラメラ小胞体類（ＳＰＬＶ）として定義するこ とができ、更にファウンテイン（Ｆｏｕｎｔａｉ口）等の米国特許第４，５８８ ，５７８号に記載されている単相小胞体類と、メイヤー（Ｍａｙｅｒ）等「バイ オヒミカエトバイオフィジカアクタ（Ｂｉｏｅｈｉｍｉｃａ　ａｔ　Ｂｉｏｐｈ ｙｓｉｅａ　Ａｃｔａ）　８１７　：　１９３−１９６　（１９８５）Ｊの「凍 結融解のマルチラメラ小胞体類において観察される溶質分布および取り込み効率 」において記載されいる凍結融解マルチラメラ小胞体類（Ｆ　Ａ　Ｔ　Ｍ　Ｌ　 Ｖ　ｓ　）との両者をも含む、特に米国特許第４，５２２，８０３号の方法で製 造されるリポソームは安定な小胞体類とされている。この５ＰＬＶ型リポソーム の特別の安定性は溶質平衡に付随した低エネルギー状態に起因すると信じられて いる。 ＣＨ３−およびＴＨＳ−含有小胞体類は両者共、小胞体類を製造するために当業 界で知られているどのような方法によっても一般に製造することができる。特に 、ジヤンプ（Ｊａｎｏｆｆ）等、米国特許出願第７２１，６３０号１発明の名称 ニステロイド性リポソーム。 １９８５年４月１０日出願；ジャノフ等、米国特許比願第７７３，４２９号。 発明の名称ニステロイド性リポソーム、１９８５年９月１０日出願；及びジャノ フ等、米国特許出願第７８６，７４０号１発明の名称：アルファートコフェロー ルを基にした小胞体類、１９８５年９月】０日出願といった共係属特許出願の手 段を参照されたい、これらの方法によれば、粉体状のＣＨ３−もしくはＴＨＳ− のようなステロールもしくはトコフェロールのジ酸のモノエステルが水性緩衝液 の部分標本に加えられ、その分散液を十分懸濁するように渦巻状に回転させ、Ｍ ＬＶｓを形成する。この分散液は次いで水浴中で数時間音波処理をして５ＵＶｓ を形成させ、その後、薬剤粉末をこれらの音波処理された小胞体類に直接添加し 、十分分散させるために渦巻状に回転させる。 ＭＧＤＧ／ＤＧＤＧリポソームを形成するための他の技術は両方の脂質をフッ素 化炭化水素（Ｆｒｅｏｎ−２２のような）中に該フッ素化炭化水素の沸点より下 で、２０℃より下の温度で溶解される。 次いで水性媒体が加えられてエマルジョンを形成する。このエマルジョンを次い で該フッ素化炭化水素の沸点（例えば２０℃）より上の温度に加温して該フッ素 化炭化水素を除去してリポソームを形成させる。 逆相蒸発小胞体類（ＲＥＶ＠）を形成するために使用されるＭＧＤＧおよびＤＧ ＤＧの結合された分散液においては、洗浄剤透析技術に比べて、大部分の表面不 規則性が現れる前に、二分子膜層はＭＧＤＧをほんの少し多く収容している。４ ０：６Ｇの重量比のＭＧＤＧ：　ＤＧＤＧを使用して形成されるリポソームは二 分子膜小胞体におけるｈｅｘ−１１円筒状整列を有している。この水性相中の脂 質の固まりはＭＧＤＧが７０％に到達するまで生じない、ＭＧＤＧおよびＤＧＤ Ｇの両者は、リン脂質のような他の脂質、コレステロールエステルのようなステ ロールもしくはトコフェロールのようなフェノールとうまく結合してリポソーム を形成することができる。 リポソーム製剤はまたＣＨ８とＴＨ８の組合せ、或いはステロールおよびトコフ ェロールの他の有機酸誘導体から成ることもできる。 必要な場合には、５ＰＬＶおよびＭＰＶ操作におけるように。 小胞体製造の間、・有機溶媒を該脂質の溶解のために用いることができる。好適 な有機溶媒としては、種々の極性および誘導特性を有するものが好ましく、クロ ロホルム、アセトン、メチレンクロライド、ジエチルおよび石油エーテル、およ びクロロホルムとメタノールの混合物が含まれる。 リポソーム類は、Ｎ質二分子膜層によって封入された水性媒体を取り込んでいる 。この水性媒体としては例えば、水もしくは溶解塩もしくは緩衝剤を有する水で あることができる。このような塩もしくは緩衝剤の例としては塩化ナトリウムお よびリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）であることができる、他の緩衝剤として 、Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ　Ｃトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩酸塩〕 、およびＩ（ＥＰＥＳ　（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エ タンスルホン酸）があるが、これらに限定されることはない、緩衝剤は、約５． ０と約９．５の間のｐＨ範囲にあることができる。好ましい具体例においては、 製剤はリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）を用いて約５．０と約９．５の間のｐ Ｈで好ましくは約ＰＨ７，４で水和される。ＣＨ３およびＴＨ５のトリス塩形態 を採用するＣＨ３−およびＴＨ５−含有小胞体の場合、約７．４のＰＨのトリス ／塩酸緩衝液が使用される。 ５ＰＬＶ法は、少なくとも１つの胃に抵抗性の脂質を少なくとも１つの有機溶媒 に入れ、少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症治療剤を含有する最初の水性成 分を加えて、溶液を形成することを包含する。単相（■ｏｎｏｐｈａｓｅ）を形 成するのに充分な水性成分を使用する０次の段階は蒸発を持続、促進する温度お よび圧力で膜状となるまで、該単相から有機溶媒を蒸発させる。その次の段階は 、この膜に第２の水性成分を加え、この膜を再懸濁させ脂質小胞体を形成するた めに該第２水性成分と膜とを撹拌する。得られた物質は、必要とされた外生の非 ステロイド性抗炎症治療剤を洗い流すことができる。この方法はインドメタシン を用いた実施例４に更に記載されているが、他の非ステロイド性抗炎症にも同様 に応用できると解されるべきである。 非ステロイド性抗炎症治療剤、もしくはそれらの剤の組合せを含有する本発明の 好ましい胃に抵抗性のあるリポソーム類は、外生の非ステロイド性抗炎症治療剤 が非ステロイド性抗炎症治療剤もしくは複数のそれら剤の総重量の約３０％より 少ないときには。 外生の非ステロイド性抗炎症治療剤は本来含まれないと考えられる。好ましい製 剤としては、全非ステロイド性抗炎症治療剤の量の約２５％より少ないものが外 生のものである。胃腸への刺激や全体的な胃腸の損傷（潰瘍のような）を引き起 こす非ステロイド性抗炎症治療剤の閾値投与量は、その非ステロイド性抗炎症治 療剤。 投与法、調剤および持続期間、哺乳動物およびその現在の状態を含めた多数の栗 因によって変ってくるであろう、一般的に最も好ましい製剤は、最少量の外生の 非ステロイド性抗炎症治療剤を有し、そして、これらの製剤は存在する非ステロ イド性抗炎症治療剤（類）の全重量の約５％より少ない外生の非ステロイド性抗 炎症治療剤を有する点が特徴的であり、いくつかのものは１％より少ない、この 発明を用いるに当って、更に考えられるのは非ステロイド性抗炎症治療剤の血中 における半減期（ｈａｌｆ−１ｉｆｅ）である。 特別の理論に縛られているわけではないが、より長い半減期を有する非ステロイ ド性抗炎症治療剤は、胃腸障害を引き起こすより大きな傾向がある。もちろん、 この因子は上述のような他の因子類とつり合わせることができる。インドメタシ ン、トルメタシン。 イブプロフェン、ジクロフェナック、フェノプロフェン、アセチルサリチリック およびメクロフェナメートは４時間以下の血中標準半減期を一般に有することが 他の人によって示されている。メツエナミン酸およびフルルビプロフェンは各々 約４時間および６時間の血中標準半減期を一般に有することが他の人によって示 されている。ナプロキセン、ジフルニサール、スリンダック、ピロキシカムおよ びフェニルブタシンは１ｏ時閏以上ないし３日の半減期を有することが他の人に よって示されている０本発明の生成物および方法による胃腸への刺激の改良の度 合いは、各非ステロイド性抗炎症治療剤に応じて、変化すると予測されるが、比 較的短い半減期をもつようになると言えるであろう。 リポソームにカプセル包囲された非ステロイド性抗炎症治療剤は１本来外生の非 ステロイド性抗炎症治療剤は含まず、このものは脂質と非ステロイド性抗炎症治 療剤を単に混合物として共投与した場合よりも、胃腸障害を引き起こすことがか なり少ない、後者の共投与の場合には、非ステロイド性抗炎症治療剤の実質的に 全てが外生のものである限界状況を明らかに包含する。 この発明の背低抗性のＭＰＬリポソームを製造する際に、脂質と非ステロイド性 抗炎症治療剤の各標本を、好ましくは約６：１の重量比（脂質：非ステロイド性 抗炎症治療剤）を越える割合で無水エタノールに共溶解する。非ステロイド性抗 炎症治療剤と脂質の両溶解性を含む種々の条件に応じて、一般的に１００■の脂 質につき約１　ｍ　Ｑのエタノールからの比が使用される。簡便さのために実験 室では２００■の脂質に対して５ｍＡのエタノールが好ましい。 水性成分がエタノール有機溶媒に約２５：１から約１：１（溶媒：水性成分）の エタノールとの比率で加えられる。得られた単相を回転蒸発ｊｒｏｔｏｅｖａｐ ｏｒａｔｉｏｎ）下、減圧下に膜が形成されるまで置く、この膜は所望の濃度に まで再水和し得るが、１ｍｆｌの水溶液につき２００■の脂質が好ましい、この 方法は、サリチル酸塩、酢酸類、プロピオン酸類、ツェナメート類、ピラゾール 類、オキシカム類およびそれらの類似体、誘導体を用いて利用することができる 。 各非ステロイド性抗炎症治療剤は溶解性の範囲、リポソームの取り込み範囲およ び望ましい投与量を包含する特別な１組の物理的性質を与えるので、取りこまれ た／外生の非ステロイド性抗炎症治療剤を決定する好ましい試験方法は実施例６ に存在するが。 他の好ましい試験方法も当業界でよく知られており、また有用である。 リポソームに取り込まれた外生の非ステロイド性抗炎症治療剤の相対量を決定す るために、当業者によく知られている多数の方法を用いることができる。しよ糖 勾配遠心分離物を放射線標識する方法が採用された。 この放射線標識方法では放射線でラベルした非ステロイド性抗炎症治療剤を脂質 溶媒中に供給し、その後少量の非標識水性物質を添加する。続いて、この溶媒を 回転蒸発のような便利ないずれかの方法で除去する。エタノールの場合１回転蒸 発は約５０℃の昇温下、約１〜１００ｍＨｇのような減圧下で簡便に行われる。 当業者は他の溶媒および他の非ステロイド性抗炎症治療剤のための適当な反応条 件を明らかに理解するであろう。 溶媒の除去後、この物質は生理的食塩水のような適当な水溶液中に再懸濁される 。 得られたリポソーム類は、続いて薬剤装填のために試験されることができる。こ れは非リポソーム性物質から何らかの分離手段でリポソーム類を分離することに よって行われる。しよ糖勾配遠心分離はこのような１つの手段である。 しよ糖のカラムが用いられる場合には、この方ラムは遠心分離し、その後、フラ クションを集め、シンチレーションカウンター内で測定する。このようなカラム の底における放射線標識は、外生の非ステロイド性抗炎症剤を表わし、上部にお けるフラクションはリポソームに取り込まれた非ステロイド性抗炎症治療剤を表 わす、それから外生のものおよび取り込まれたもののパーセンテージは計算する ことができる。 インドメタシンの増加しているレベルを含有する実施例４の方法によってつくら れた卵ホスホチジルコリン（ＥＰＣ）／インドメタシンリポソーム製剤は１重量 比で約６：１より低いリン脂質：薬剤の洛北で、非ステロイド性抗炎症結晶を含 有する高濃度の外生の物質が明らかとなることを示している（第１図）、より伝 い比率では、５％しよ糖勾配の上部でインドメタシンはリポソーム構造と全く一 緒に沈殿する。したがって、全ての続く研究において、約６：１重量比、即ち約 ２．６：１モル比のより高いリン脂質／インドメタシン比が採用された場合、外 生の非ステロイド性抗炎症薬の本来の欠除を伴って、薬剤の完全なカプセルによ る包囲を保証する。約５０：１の重量比がまた好ましく、２０：１の比が最も好 ましい。 各非ステロイド性抗炎症治療剤は１本来、外生の治療剤の存在しない製剤におい て、特に好適な脂質：薬剤モル比および重量比を持つことが理解されるべきであ る。しよ糖勾配もしくは他の適当な試験による簡単な試験は１本来、外生の非ス テロイド性抗炎症治療剤が存在しないリポソーム製造するために、どのような反 応条件に対しても適当な脂質：薬剤比を制限しない、効果のあるリポソームにカ プセル包囲された治療剤が投与することができ。 一方で外生の非ステロイド性抗炎症治療剤が約３０重量％より高いレベルで本来 存在しないかぎり、潰瘍および胃への刺激は実質的に軽減される。外生の非ステ ロイド性抗炎症剤に関する限定は。 この発明の臨界的な限定である。非ステロイド性抗炎症治療剤の治療的に有効な 投与量は、望ましい生理的反応が見られる投与量と理解されるべきである。 好ましい具体例におけるインドメタシンについては、約０．５〜４■／ｋｇで投 与されるものの約２５％より多くない外生の投与量が利用される。一般に外生の 非ステロイド性抗炎症治療剤が限定されればされるほど、一般的な胃腸への刺激 および全体的な胃腸障害が少なくなる。各非ステロイド性抗炎症治療剤は特別の リポソーム内への異なった取り込み効率を有するであろう、リポソームによる取 り込みが過剰の外生の非ステロイド性抗炎症治療剤を避けるためには不十分であ った場合には、リポソーム製剤は洗浄することができる。 この発明のリポソーム製剤は、該製剤の十分な時間、十分な速さの遠心分離によ りリポソームを沈殿させるが本来の姿を失わせることなく、過剰の外生の非ステ ロ、イド性抗炎症治療剤を洗い出すことができる。この上清液は傾射法にてうつ し、リポソームは生理的食塩水もしくは他の水性媒体に再懸濁する。この操作は 十分な外生の非ステロイド性抗炎症治療剤が除去されるまでくり返される。 過剰の外生の非ステロイド性抗炎症治療剤を除去するための、透析もしくはゲル ろ過のような他の方法が適当であり、当業界でよく知られている。 本発明の組成物および方法は、非ステロイド性抗炎症治療剤を用いて治療した時 に生ずる１人間を含めた哺乳類への副作用を減少させるために有用である。この 効果のいくつかの測定は、以下に記載するように急性および慢性の潰瘍試験によ って行われる。 ラット（ウィスター、　Ｖｉｓｔａｒ）における胃潰瘍は、インドメタシンのよ うな非ステロイド性抗炎症治療剤の前に約１８〜２４時間飢餓状態とした動物に 経口もしくは皮下投与によって急激に引き起こすことができる。経口の研究のた めにはインドメタシンを使用するのが便利であるが、他の非ステロイド性抗炎症 治療剤が同様に用いられる。このモデルは他の非ステロイド性抗炎症治療剤およ び他の哺乳動物の試験にも有用である。このモデルにおいて。 他の剤および哺乳類に対し単に投与量を変えることによって、胃潰瘍を引き起こ すであろう、胃潰瘍の工程成績表と違って、それは、インドメタシンによっ゛て 誘導された腸損傷のような非ステロイド性抗炎症作用が生ずるために、動物には この研究の間、自由に食料や水を摂らせなければならないことを示している。 胃における抵抗性のない（ＣＨ８ｔおよびＴ）（Ｓｔ）（“ｔ”はトリス塩を示 す）リポソーム内にカプセル包囲されたインドメタシンおよび胃において抵抗性 のあるリポソーム（卵ホスファチジルコリンＭ　Ｐ　Ｖ　ｓ　）中のインドメタ シンと比較して、ＰＥＧ−４００中のインドメタシンの種々の投与量でラットに ｐ、ｏ、投与したものを観察した急性の胃潰瘍効果が第３表に示されている。 薬がＰ　Ｅ　Ｇ−４００賦形剤中に完全に溶解された時、実質的に投与に対応し た潰瘍が生じた０体重−に対し１０■のインドメタシンの最高投与量で、平均２ ５−の全潰瘍長さが得られた０個々の実験において、この数値は４５■の長さに まで達した。リポソーム製剤において、インドメタシンは十分にその膜中に溶解 された；そしてＰ　Ｅ　Ｇ−４００賦形剤と違って１本来外生の薬剤を担持して いない胃において抵抗性のあるインドメタシン−Ｅ　Ｐ　ＣＭ　Ｐ　Ｖ　ｓの水 溶液は薬の最低量で完全な保護を与えることができ、長期的投与ではより高い投 与量で７５％を越えた保護を与える。インドメタシン−ＣＨ３ｔリポソーム類も しくはインドメタシン−ＴＨ３ｔリポソーム類は両者ともＧＩ管における酸性条 件に感受性であり、薬の最大の投与量で意義ある胃の保護を与えることはなかっ た。ＣＨ３ｔリポソーム類もしくはインドメタシン−ＴＨ３ｔリポソーム類のよ うな脂質は共にＧＩ管における酸性条件に感受性で、薬の最大の投与量で意義あ る胃の保護を与えることはなかった。ＣＨＳｔ（コレステロールヘミサクシネー ト　トリス）およびＴＨ８ｔ　（トコフェロールヘミサクシネート　トリス）の ような脂質を代表する脂質は胃において抵抗性ではない。 第４表から分るように、実質的な腸潰瘍はＰ　Ｅ　Ｇ−４００中インドメタシン の続く、くり返しの投与から明らかである。潰瘍形成の阻止は、ＥＰＣＭＰＶ取 り込み物を４日以上同じスケジュールで投与したとき４＊／ｋｇ薬剤経口投与量 において明らかである。 急性の胃潰瘍実験において見られるように、インドメタシンＣＨ８ｔもしくはＴ ＨＳｔリポソーム類に導入されたとき、腸モデルシステムにおいて保護作用の欠 除がまた見られるのである。薬の胃における抵抗性のリポソームによる（Ｍ　Ｐ 　Ｖ）カプセル包囲によって得られた保護は、腸の損傷が長期投与の後、測られ たときのＰ　Ｅ　Ｇ−４００中の薬に比べて明らかに強調されている（第４表） 、第４表は更に、飽和脂質の背低抗性リポソームによってもたらされる潰瘍から の保護は非水素化リポソームと少なくとも同等であることを示している。 実質的に飽和脂質を包含するこのようなリポソームのカプセル包囲された非ステ ロイド性抗炎症治療剤の“調節された解放”が第２図に示されている。水素化大 豆ホスファチジルコリンのこの１調節された解放”パターンは、経口投与により 、全ての治療剤が受けるべき動物に配られる前にいくつかのリポソームが***さ れるようなレベルのものである。勿論、この要因は、投与すべき量を選択すると き、リポソームの***の前に十分な治療剤が恋人りにつくられて、動物による摂 取に対して胃腸管中での治療剤の望ましい利用性を獲得するように考慮しなけれ ばならない。 各非ステロイド性抗炎症治療剤は投与量応答カーブを持ち、そ傷をつくらず、そ のカーブより上ではリポソームによるカプセル包囲化と外生の治療剤の本来の欠 除が十分な保護をもたらさないことになるであろう、しかしながら、この発明は 、胃腸への刺激を減少させることにより、また潰瘍を回避もしくは減少させるこ とにより、投与、特に長期的投与（約３もしくは４日、もしくはより長く）を促 進することを目的としている。インドメタシンについては、約２ｚ／ｋｇより低 い１日投与量は一般的に全体的な潰瘍をつくらず、胃腸への刺激を起こすことが あり得る。この一般的なケースにもかかわらず１本発明で用いられるインドメタ シンの経口的な人間への投与量は、非カプセル包囲製剤において用いられる投与 量と実質的に同じであり、一般に約１■／ｋｇである。 これらの投与量は人間における胃腸潰瘍をつくるおそれがある。 ここで、引用されている投与量は、カプセル包囲されたリポソームから放出され た後、摂取のために利用し得る治療剤に関している。実質的に水素化された脂質 からなるリポソームの場合には、治療剤を充分に放出する前にリポソームが排出 される。この事柄は投与すべき投与量を選ぶ際に考慮に入れなければならない。 非ステロイド性抗炎症治療剤の長期投与はこのような剤の使用に当って、よく知 られた方法である０例えば、関節炎の治療において、長期の投与は約３日ないし ４日の短期から治療を受ける人の生涯という長期にわたることもある。 薬剤製剤においては、非ステロイド性抗炎症治療剤を含有するリポソームを水も しくは生理的食塩水のような薬学的に許容し得る希釈剤もしくは担体、あるいは 他の適当な担体もしくは希釈剤中に懸濁させる。典型的な製剤は、治療的に有効 量を含有する約１ないし１０ｍｆｉの水溶液を含有する。インドメタシンを含有 する代表的なリポソームは約２５■のインドメタシンをその少なくとも７０％が 約５ないし６ｍ１１の水性媒質中にリポソームにカプセル包囲したものである。 Ｎ５ＡＩＤｓは一般に親脂質性で、好適な薬剤的担体と順に組み合わせられ得る リポソームの脂質部分内に分画さ九る。担体に対する活性成分の比例割合は、考 慮される投与量同様その化学的性質、溶解性および活性成分の安定性に依存する のが普通である。 経口投与形態のためには１本発明のＮ５ＡＩＤ−リポソーム組成物は錠剤、カプ セル、舐剤、トローチ、粉末剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液および懸濁 剤等で用いることができる０錠剤の場合には、使用し得る担体はラクトース、ク エン酸ソジウムおよびリン酸塩を包含する。澱粉のような種々の崩壊剤、ステア リン酸マグネシウム、ソジウムラウリルスルフェートおよびタルクのような潤滑 剤が錠剤に一般に使用される。カプセル形態での経口投与に対し、有用な希釈剤 はラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールである。経口用に水溶液 が要求されるとき、ある種の甘味剤および／又は香味剤が添加され得る。非経口 的投与、即ち静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、耳内もしくは乳腺内注射のために は、Ｎ５ＡＩＤ−リポソーム組成物の殺菌溶液を製造し、該溶液のｐＨを好適に 調整し、緩衝化する。静脈用には、溶質の総濃度を該製剤を等強性たらしぬるよ うに調節すべきである。 それらの使用の他の例として、小胞体取り込み化合物は、ゲル。 オイル、エマルジョン等を含むがそれらに限定されることのない広範囲の局所投 与形態に導入されることができる１例えば、取り込まれた化合物を含有する懸濁 液をリポソーム製剤のいずれかの型（例えば５ＰＬＶｓ、ＭＰＶｓ、ＦＡＴＭＬ Ｖｉ、ＭＬＶｓ。 Ｓ　Ｕ　Ｖ　ｓ　、　Ｌ　Ｕ　Ｖ　ｓ　、　ＲＥ　ｖ　ｓ　、その他）に活性成 分として、その水溶液に添加され得る。これはリン脂質リポソーム中への水不溶 性化合物の取り込みを許容する。このような製剤は局所的クリーム、ペースト、 軟膏、ゲル、ローション等として、炎症を起こした部分に直接使用するために投 与することができる。 Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｘ　Ｄ　ｓは、そのＮ５ＡＩＤにより１日に約２０■から約３２０ ０■の範囲で一般的に人間に投与することができる０例えば、インドメタシン投 与量は５０−２００■７日の範囲である。イブプロフェン投与量は１２００−３ ２００■７日の範囲である。実際の投与量については、一般に医者によって決定 されるべきである。同様に、馬のような他の曙乳動物は、これらの化合物を２　 ｚ　／　ｋｇ　／日−８００電／日（体重に関係なく）の投与量範囲で投与する ことができる。 例えば、馬に対するナプロキセン投与量は、経口投与による場合は、　１０ｍｇ ／ｋｇ／日を２回に分けて与えるものである。先に述べた医者もしくは獣医は与 えられる患者に対し、適当な投与量を最終的に決定するが、これは患者の徴候の 特質およびひどさと共に個々の患者の年齢、体質および反応性により、変えるこ とが予期される。 本発明のリポソームは脱水することができ、それによって使用するまで長期間の 貯蔵を可能にする。ｍ準の凍結−乾燥装置もしくは同様の装置がリポソームの脱 水のために使用され得る。またリポソームはそれらを減圧下におくことによって 簡単に脱水することもできる。またその他、リポソームおよびそれらをとり囲む 媒体は脱水に先立ち液体窒素中で凍らせることができる。ジャノフ等の方法、米 国特許出願シリアルナンバー第７５９，４１９号、１９８５年７月２６日出願２ 発明の名称“脱水されたリポソーム”によれば。 まず凍結してからの脱水は、その製剤中に１もしくはそれ以上の保護する糖を有 することを包含し得る。使用され得る保護する糖の例としては、トレハロース、 マルトース、シュークローズ、グルコース、ラクトースおよびデキストランを包 含するが、これらに限定されることはない、またマルチラメラ小胞体類は、保護 する糖なしにまず凍結を行うことによって脱水され得る。脱水されたリポソーム が使用されるべき場合、単に水溶液１例えば蒸留水をリポソームに添加しそれを 再水和せしめることによって再水和が達成される。 バリー（Ｂａ１１ｙ）等の米国特許出願シリアルナンバー第７４９，１６１号１ ９８５年６月２６日出願１名称：リポソーム中への抗新生物発生剤のカプセルに よる包囲の記載によれば、本発明のリポソームはイオン化し得る剤で遠かく的に 装てんし得る。この方法では、透過膜（ｔｒａｎｓｍａｍｂｒａｎｅ）ポテンシ ャルは形成中にリポソームの二分子膜を通してつくり出され、イオン化し得る剤 はこの膜間ポテンシャルによってリポソーム中に装填される。このポテンシャル はリポソーム膜を通じて１もしくは、それ以上の荷電種（例えば、Ｎａ令、に４ および／又はＨ”　）に対し、濃度勾配をつくり出すことによって形成される。 この濃度勾配は異なった内部および外部の媒体、すなわち１もしくは、それ以上 の荷電種の異なった濃度を有す内部および外部媒体を有すリポソームを製造する ことによってつくられる。このリポソーム類は薬剤を装填する前もしくは装填に 続いて脱水することができる。 本発明はＮ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ　ｓの潰瘍発生特質を減少せしめ、このような薬剤 の効能を改善することができる。加えて、ストレスもしくはアルコールの摂取に よってつくられる潰瘍に対して、本発明のリポソームにより保護が提供され得る 。 本発明の潰瘍保護の具体例において、遊離インドメタシンの潰瘍発生活性が、外 生のインドメタシンが実質的に存在しないリポソーム同様リポソームに取り込ま れたインドメタシンのそれと比較された。 本発明の抗炎症生物活性の具体例において、リポソーム−薬製剤の効能が、浮腫 を形成する量のカラグリーナン（ｃａｒａｇｅｅｎａｎ）をあらかじめ注射した 先の浮腫強度によっていくつかの具体例において測定された。 インドメタシンのような遊離のＮ５ＡＩＤの投与に続く浮腫の減少がリポソーム に取り込まれたインドメタシン処理に続くそれと比較された。 これまで述べた記載から分るように、非ステロイド性抗炎症治療剤の治療的に有 効な投与量が胃に抵抗性のリポソームにカプセル化包囲されることができ、この ものは非ステロイド性抗炎症治療剤療法に通常つきものの胃腸への刺激において 実質的に減少されているのである。胃への刺激の減少は非ステロイド性抗炎症治 療剤の約３日ないし４日を越える長期投与において最も顕著である。 治療法は一部は薬物で治療される哺乳動物、扱われる条件、特に使用される非ス テロイド性抗炎症治療剤、また該リポソームが***の前に該治療剤を充分放出す るかどうかによってかなり変ってくるであろう、非ステロイド性抗炎症治療の方 法について何らかのこれといった限定があるわけではないが、この治療はしばし ば約０．１から１０＋ａｇ／ｋｇ（放出されるものとして）の非ステロイド性抗 炎症治療剤を日に３回投与することにして、数日間から数年の間投与される０本 発明の胃に抵抗性のあるリポソームは経口投与剤として何か好適な薬剤担体に懸 濁して経口的に投与するのが最も便利であるが、何の制限もなく皮下、静脈およ び腹腔内投与や他の公知の投与方法が同様に考えられる。これら一般的な変数に もかかわらず、個々の治療的方法は医者により患者の年齢１体調および治療条件 を含めた沢山の要因に応じて個々に決めることができる。更に潰瘍もしくは刺激 が十分回避できなくとも、減少されるであろう。 予」口Ｊ [Respectively, Al-hatib, Japanese Journal of Pharmacology (J. Pharmacol.), 3 6.527-533, 1984 and Reinsford et al. Jung (Arzneim, -Forth,), view. 212g-2132, 1980) is listed as an ulcer protectant in rats. Another study evaluated membrane ulcers caused by sodium dodecyl sulfate. Research has cited phosphatidylcholine as a protective agent against such damage [Martin et al. Journal of Pharm 77-'? :IO di G. J., Pharm, Pharmacol, ). 33.754-759.1981), and finally, Lichtenberger et al. [Science, 219.132? -13 28, 1983) contains 135 ug of dipalmitoylphosphatidylcholine and each 15 ug of phosph-7tidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, and sphingomyelin. We are conducting research on the improved effectiveness of lipid suspensions. They hypothesize that protection is enhanced by the formation of an absorbed hydrophobic layer between the gastric epithelium and the luminal contents. Prostaglasins have been cited as protective agents against gastric ulcer development and bleeding in experimental animals and humans [Robert et al., Gastroenterology, 77, 433, 1979 and Robert et al., Gastroenterology, 55]. However, Lichtenberger et al. (see below) determined that prostaglandin synthesis is not required for the gastric protection provided by external phospholipids. However, when rats were administered prostaglandin E2, their gastric mucosa showed a 2- to 6-fold increase in the concentration of the main surfactant, with the greatest increase seen in the concentrations of phosphatidylethanolamine and phosphatidylcholine. showed an increase. Additionally, Lichtenberger et al., European Patent Application No. 92121, published October 26, 1983, suggests phospholipid compositions for the treatment of ulcers. The application for a similar composition combined with prostaglandins for the treatment of gastric and intestinal ulcers is now filed by European Patent Application No. 150732, published August 7, 1985. It is open. Yet another reference suggesting anti-ulcer compositions is Amen et al., U.S. Pat. No. 4,029,773, in which sucrose, amino acids and triglyceride for ceride mixtures. Ghyczy et al., U.S. Pat. No. 4,528,193 describes a method for treating inflammation containing a phospholipid and a non-steroidal anti-inflammatory agent in a molar ratio of about 1:0.1 to 1:20. is disclosed. This mixture is produced by co-dissolving the drug and lipid in an organic solvent and then evaporating off the solvent. Alternatively, the components are co-mixed with water and the solution thus obtained is then lyophilized. Many plant galactolipids, digalactosyl diglyceride (DGDG), It has been used to produce somes. DGDG is a high-grade plant chloroplast. and thylakoid membranes [Quinn et al., Prog. It accounts for about 40% of the total lipid content of Res of Biophysical Molecular Biology (Pro, Biohs, Molee, Biol, ) 34.109-173, 1978). This substance has been used in research in which a light system using chlorophyll and cytochromes is reconstituted into liposomes (Sprague et al., Journal of Cellular Biology, Ca1l Biol), 100552-557.1985. and moshe Morsehal et al., Journal of Cellular Biology, Rainbow, 30 1-310.1983), Studies involving the immunoactivity of DGDG in posomes [Alving et al., Im+munochemistry, 11.47 5-481.1974] and the investigation of DGDG liposomal activity in serum from multiple sclerosis patients. related to reactivity with somesomes and their ability to cause complement-mediated lysis of liposomes. A study [Boggs et al. Journal of Neurological Science (J, Neurol, Sci,). 339-348.1984) has been carried out. DGDG is a liposomal carrier It has been suggested as a fine liposomal component for the purpose of delivering encapsulated drugs to hepatocytes (Geho, US Pat. No. 4,377,567). There is a need for compositions that can buffer the undesirable gastrointestinal side effects of N5AIDs. The need is increasing. It is one of the objects of this invention to provide forms of non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents and their analogs and derivatives that can be administered with minimal ulceration or irritation to the gastrointestinal tract. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and drugs that can be administered orally and do not cause gastrointestinal ulcers or irritation. It is a special object of the present invention to provide forms of the present invention and their analogues and derivatives. To provide a gastrically resistant ribosomal preparation containing a non-steroidal anti-inflammatory agent and their analogs and derivatives within a liposome, with limited or no exogenous non-steroidal anti-inflammatory agent present. This is a further object of the invention. It is also another object of this invention to provide gastric resistant liposomes that release non-steroidal anti-inflammatory agents in a controlled manner when administered to animals. The present invention is a novel method for administering non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents to mammals including humans. It provides a formulation that is both beautiful and surprisingly non-irritating. The term non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent should be understood to include analogs and derivatives of such agents. Furthermore, special compositions are provided for non-steroidal anti-inflammatory drugs with glycolipids. It will be done. As a glycolipid, glycosphingolipid or digalactosyldiglycetate It can be a galactolipid like Ride. This pharmaceutical composition is It can be a liposomal composition comprised of lykolipid. In addition, the present invention provides a pre-low-potency lipolytic drug containing a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent. This formulation is an exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapy. Does not originally contain therapeutic agents. Preferred liposomes of this invention are unsaturated lipids, saturated lipids and mixtures thereof. Manufactured from Saturated lipids contain carbon-carbon double bonds on the long chain fatty acids of the lipid. No, unsaturated lipids are hydrogenated to obtain saturated lipids with carbon-carbon double bonds removed. can be done. Alternatively, saturated lipids can be synthesized using, for example, saturated long chain fatty acids. Unless specifically distinguished otherwise, the terms saturated and hydrogenated are used synonymously here to mean a lipid that does not contain a carbon-carbon double bond in its long chain fatty acid moiety. is used. This invention aims to reduce the amount of microorganisms that are naturally encapsulated in liposomes that are resistant in the stomach. Compositions comprising a therapeutically effective amount of at least one non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent and are inherently free of exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents are included. Preferably, this composition includes (1) the liposome is egg phosphatidyl coli; (2) liposomes are Qualitatively, hydrogen phosphatase or hydrogenated phosphatase such as soybean phosphatidylcholine (3) Indomethacin is used as a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent, and (4) the total weight of non-steroidal anti-inflammatory agents exceeds that of its exogenous The percentage is less than 30%. more preferably less than 25%, even more preferably less than 5%; (5) stable plurilamellar vesicles for liposomes of substantially saturated lipids are preferred, but unilamellar vesicles or freeze-thawed multilamellar vesicles are preferred; and (6) a composition suitable for oral administration. Ru. In addition, non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents include salicylates, acetic acid, propionic acid, and Included are compositions that are fansates, pyrazoles, oxicams and their analogs and derivatives. The invention also provides a therapeutically effective amount of at least one non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent inherently encapsulated in gastrically resistant liposomes, and It encompasses pharmaceutical dosage forms that inherently do not contain exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents in an acceptable pharmaceutical carrier or diluent. Preference for this drug dosage form The most preferred embodiment is that the percentage of exogenous material is less than 30%, more preferably less than 25%, and even more preferably less than 5%, based on the total weight of the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent. The drug dosage form is oral administration. In particular, liposomes of unsaturated lipids are used as monophasic vesicles or freeze-thaw multilamellar vesicles, and either vesicle type contains indomethacin. have. Similarly, a more preferred dosage form for substantially saturated lipid liposomes is the stable plurilamellar vesicular form. Furthermore, non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents include salicylates and acetic acid. Propionic acid, phenemates, pyrazoles, oxicams and their analogues and derivatives thereof. The invention also includes a method of minimizing concomitant gastrointestinal irritation upon administration of a pharmaceutically effective dose of at least one non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent to a mammal, including a human, the method comprising: This non-steroidal anti-inflammatory treatment The roidal anti-inflammatory therapeutic agent is naturally encapsulated, and there is an exogenous non-sugar. Resistant lipolysis in the stomach that is essentially free of steroidal anti-inflammatory therapeutics This includes administering the above-mentioned warm milk in the form of somes. This method is preferable. Preferably (1) the percentage of exogenous material is less than 30%, more preferably less than 25% - based on the total weight of the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent. (2) a substantially homogeneous solute content; more preferably less than 5% of the formulation; Fabric liposomes, in particular unilamellar endoplasmic reticulum and freeze-thaw multilamellar endoplasmic reticulum liposomes, are substantially composed of saturated lipids using stable plurilamellar endoplasmic reticulum for liposomes, and (3) using indomethacin as a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent, and (4) adopting an oral administration method of this composition. use Additionally, salicylates are non-steroidal anti-inflammatory drugs. Also included are those selected from acetic acids, propionic acids, zenamates, pyrazoles, oxicams and their analogs and derivatives. Figure 1: Fractionation of indomethacin-containing EPCMPV by sugar gradient centrifugation, 100. of egg phosphatidylcholine, 0.25 uCi of 14C-indometacin and any one of 15, 17, 19, 21, 23 or 25, respectively. Monophasic endoplasmic reticulum consisting of domethacin was applied to a linear 5-20% sucrose gradient and centrifuged at 28 g, 0OOX g for 2.5 hours. Figure 2: Plasma levels of therapeutic agents obtained using saturated and unsaturated lipid liposomes. A comparison of the files. The following abbreviations are used: 5PLV - stable plurilamellar endoplasmic reticulum MLV - multilamellar endoplasmic reticulum MGDG - monogalactosyl diglyceride DGDG - digalactosyl diglyceride CH5 - cholesterol hemisuccinate H5PC - hydrogen Kadai Bean phosphatidylcholine TH5-tropherol hemisuccinate MPV - single-phase endoplasmic reticulum FATMLV - MLV produced by freeze-thaw technology 5VET - endoplasmic reticulum formed by extrusion of one or more filters REV - reversed phase Vaporized Endoplasmic Reticulum NSAID - Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents Nonsteroidal anti-inflammatory agents are a highly effective class of drugs, but their toxicity has limited their use. We have found that administering N5AIDs encapsulated in liposomes can reduce gastrointestinal side effects, including ulcers, while maintaining their efficacy. Examples of non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents used in this invention include: carboxylic acids salicylates acetylsalicylic acid (ASA) salsalate diflunisal fendosal acetic acid indomethacin acemetacin Synmethacin Diclofenac Fenclofenac Oxevinac Clopirac Clomethacin Chlamydoxic acid Propionic acid Ibuprofen Flurbiprofen Naproxen Ketobrofen Fenoprofen Benoxabrofen Indoprofen Pirprofen Caprofen Oxabrozin Pranoprofen Suprofen Microprofen Thioxaprofen Aluminoprofen Cyclobrofen Tiaprofenic acid Flabrofen Bucroxinic acid Prosidic acid Zenamates Mefanamic acid Flufenamic acid Meclofenamate Niflumic acid Trufenamic acid Flunixin, Clonixin Pyrazole Phenylbutacin and analogs Pebrazone (Prenazone) Avacin (Azapropacin) Trimethazine mofebutazone kebuzone suxivudine oxicams piroxicam isoxicam tenoxicam In liposome formulations, the hydrophobic part of the lipid faces toward the bilayer membrane, and the hydrophilic part Lipids that form a bilayer membrane in which the components are directed toward the water layer are useful. The lipids used in this invention include glycolipids such as glycosphingolipids, and digalactosyl digceride (DGDG) or monogalactosyl diglyceride (DGDG) galactolipids such as ceride (MGDG), and DGDG and phospholipids such as phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidyl isositol or phosphatidylethanolamine and their derivatives, and cholesterol hemisuccinate and tropherol hemisuccinate, respectively. Included are those in combination with tocopherol monoesters of sterols or diacids such as succinate. Glycolipids that can be used to form the endoplasmic reticulum of this invention include glycosphingolipids and galactolipids such as monogalactosyl diglyceride (MGDG) or digalactosyl diglyceride (DGDG), preferably DGDG. DGDG occurs naturally as a plant lipid in chloroplasts and has the following structure: where each R substituent ranges from C1-C37 chains, approximately 20% palmitic acid, 9% oleic acid, 66% linoleic acid. , the rest is stearic acid. lyluic acid and other fatty acids. [Mydor, Can, Journal of Chemistry (Can. J, Chem, ), 46.30 f1-77.196g). This MGDG molecule has a single neutral galactose residue on its polar head. Living Physical studies (11C-longitudinal relaxation time) show that the MGDG head is DGDG or phosphatide. It has been shown that the head group of other lipids, such as tidylglycerol, is significantly smaller. is suggesting. The molecule, then, has an angular structure, with interactions of highly unsaturated acyl chains giving it a relatively bulky, hydrophobic structure. Thus, MGDG does not form a lamellar structure, but forms a hexagonal structure upon hydration. A mixture of MGDG and bilayer-forming lipids adopts a bilayer structure at MGDG concentrations up to about 60 mol%. A higher proportion of MGDG becomes lipid microparticles and other non-bilayer structures. DGDG has an additional galactose unit on the polar head compared to MGDG; This gives it a relatively bulky head. It also has bulky hydrophobic acyl chains. Structurally. DGDG forms a cylindrical structure and introduces a bilayer structure into the membrane. This property makes DGDG the preferred galactolipid of the two for liposome formation. Ru. - in a combined aqueous dispersion. MGDG and DGDG form mixed lamellae and reverse the micellar phase at a weight ratio of 2:1. make it turn Studies have been conducted to form liposomes with a combination of MGDG and DGDG using detergent lysis techniques with Triton X-100. Using this technique, bilayer structures can only be formed using both galactolipids up to a weight ratio of MGDG:DGDG of 20:80. Hexn tube is 30% 9 equivalent weights of MGDG or larger MGDG formed in the formulation. A mixture containing DGDG and DGDG produces a structure with only a small amount of bilayer membrane area containing lipidic particles. Phospholipids are also useful. Lipids can be used alone or in combination. Preferred lipids that provide "gastric resistance" (as detailed below) are Phosphatides, phosphatidylcholine, phosphatidyl ethanolamine, as well as ngomyelin. Includes phosphatidylglycerol. Control of non-steroidal anti-inflammatory therapeutics Particularly preferred in dosing applications requiring high sophistication are substantially saturated or liposomes composed of hydrogenated lipids, particularly phosphatides, and most preferably hydrogen or soy phosphatidylcholine. The controlled sophistication of the therapeutic agent provided by liposomes consisting of substantially saturated lipids is evident in avoiding peak levels of the therapeutic agent that essentially coincide with administration. This fact can be observed in Figure 2, which shows the blood levels of indomethacin produced when hydrogenated soybean phosphatidylcholine was orally administered to rats. Peak blood levels are consistent with several investigators' indications of contraindications to nonsteroidal anti-inflammatory therapy. The term "substantially" referring to the amount of saturated lipids that such liposomes consist of is based on a molar ratio of lipids to unsaturated lipids of at least about 1:1. refers to saturated lipids with a saturated to unsaturated ratio of about 9:l, more preferably about 9:l, and essentially total Most preferably all lipids are fully saturated; liposomes of saturated lipids can be mixed with other lipids, especially cholesterol. Certain lipids are amphipathic only when in their salt form. It does not form liposomes that are resistant to the stomach because it does not in acidic conditions. The hemisuccinates of esterol and tocopherol (rCHSJ and rTH3J, respectively) are exemplary of such substances. Exposure to normal conditions in the gastrointestinal tract When exposed to water, the amphiphilic group form of such substances reverts to the water-soluble acid form, and liposomes based on these substances quickly degrade. This degradation occurs within seconds upon contact with the low pH associated with the gastric environment. In the practice of preferred embodiments of the invention, only low profile liposomes are available. In other words, the low-strength liposomes are effective against the gastrointestinal tract. Liposomes can be defined as liposomes made from lipids that exclude lipids that cease to be stable in a bilayer membrane structure when exposed to common PH conditions. Revised Low profile liposomes with improved stability can be produced by hydrogenation or saturation of unsaturated lipids. Created by waification. Liposomes that can be used in the present invention are not limited to these. MLVs, small or large unilamellar endoplasmic reticulum (5 UVs or LUVs each), VETs+ and SP LVslMPVs with homogeneous solute distribution, such as FATMLVs. A variety of methods are used to prepare liposomal compositions containing galactolipids such as N5AID and DGDG. In one method, N5AID is Combined with lipids in a medium, the solution is rotary evaporated into a thin film, which is finally hydrated with an aqueous medium, such as an aqueous buffer, to form liposomes. Such operations The works form the M L V s. Another method for preparing N5AID-galactolipid liposomes is to combine the N5AID and galactolipid in an organic solvent, rotary evaporate the solution into a thin film, and transfer the dried film to an aqueous medium such as an aqueous buffer. Dissolve the aliquots in the ethanol that has already been added. This solution was then evaporated once to form a thin film. This membrane is then hydrated with an aqueous medium to form liposomes. Such operations form MPVs. Yet another method for preparing N5AID-galactolipid liposomes involves combining galactolipid and N5AID in an organic solvent and rotary evaporating the solution. membrane and resuspend the membrane in diethyl ether. A small aliquot of an aqueous medium, such as an aqueous buffer, is added to the organic solvent solution, and the solution is dried under nitrogen gas and made into a paste while being sonicated in a sonic bath. This paste is primary hydrate with an aqueous medium to form liposomes. Such operations form 5PLVa. to be accomplished. Yet another method of producing N5AID-galactolipid liposomes is as described above. to form MLVs and then subject these MLVS to multiple freeze-thaw cycles. This kind of cycle is attached to Kururu. This is carried out by first rapidly cooling this MLV sIII1wa solution to obtain a frozen lipid-aqueous medium mixture, and then warming this mixture. Preferably, this freezing and warming step is performed at least about 5 times. These endoplasmic reticulum have an even solute distribution and are known as FATMLVs. Ru. Another method for producing N5AID-galactolipid liposomes is as described above. The liposomes are then extruded through a filter under a pressure of about 700 pgi, and the endoplasmic reticulum thus obtained are combined with VETs. It can be produced by the method disclosed by Cullis et al., US Patent Application Set No. 788,017, published October 16, 1985. Among the classes of useful liposomes, there are 11 that are substantially equal to the medium distribution of the environment in which they are created. Preferred is a subclass of liposomes characterized by having a unique media distribution; this subclass is defined in US Pat. No. 4,522,803 to Lank et al. Stable plurilamellar endoplasmic reticulum (SPLV) as defined in and the monophasic endoplasmic reticulum described in Fountai et al., U.S. Pat. No. 4,588,578, and Mayer et al. Bioehimica at Biophysia Acta 817: 193-196 (1985) J. Solute Distribution and Uptake Efficiency Observed in Freeze-Thaw Multilamellar Endoplasmic Reticulum (FATMLVs), particularly in U.S. Pat. , 522,803. The produced liposomes are considered to be stable endoplasmic reticulum. This particular stability of 5PLV-type liposomes is believed to be due to the low energy state associated with solute equilibrium. Both CH3- and THS-containing vesicles are available in the art for producing vesicles. They can generally be manufactured by any method known in the art. In particular, Janoff et al., U.S. Patent Application No. 721,630. Janoff et al., U.S. Pat. No. 773,429, filed April 10, 1985. Title of the invention: Nysteroidal liposome, filed on September 10, 1985; Fu et al., U.S. Patent Application No. 786,740 1 Title of invention: alpha tocopherol How to apply for a co-pending patent application such as Endoplasmic Reticulum based on the 0-day application (September 1985) According to these methods, a powdered monoester of a sterol or tocopherol diacid, such as CH3- or THS-, is added to an aliquot of an aqueous buffer and the dispersion is thoroughly diluted. Vortex to suspend and form MLVs. This dispersion is then sonicated in a water bath for several hours to form 5 UVs, after which the drug powder is added directly to these sonicated vesicles and swirled to ensure thorough dispersion. Another technique for forming MGDG/DGDG liposomes is to dissolve both lipids in a fluorinated hydrocarbon (such as Freon-22) below the boiling point of the fluorinated hydrocarbon and at a temperature below 20°C. be done. An aqueous medium is then added to form an emulsion. This emulsion is then The fluorinated hydrocarbon is then heated to a temperature above the boiling point of the fluorinated hydrocarbon (for example, 20° C.) to remove the fluorinated hydrocarbon and form liposomes. In the combined dispersion of MGDG and DG used to form reversed-phase evaporative vesicles (REV@), most surface irregularities appear before they appear compared to detergent dialysis techniques. , the bilayer layer accommodates only slightly more MGDG. Liposomes formed using a weight ratio of MGDG:DGDG of 40:6G have hex-11 cylindrical alignment in the bilayer endoplasmic reticulum. fat in this aqueous phase Massage does not occur until MGDG reaches 70%; both MGDG and DGDG are affected by other lipids such as phospholipids, and steroids such as cholesterol esters. It can be successfully combined with phenols such as tocopherols or tocopherols to form liposomes. Liposomal formulations also contain combinations of CH8 and TH8, or sterols and tocoffs. It can also consist of other organic acid derivatives of gerol. If necessary, as in 5PLV and MPV operations. During vesicle production, organic solvents can be used to dissolve the lipids. Suitable organic solvents include those with a variety of polar and inductive properties, including chlorinated loform, acetone, methylene chloride, diethyl and petroleum ether, and and a mixture of chloroform and methanol. Liposomes entrap an aqueous medium encapsulated by an N-bilayer layer. The aqueous medium can be, for example, water or water with dissolved salts or buffers. Examples of such salts or buffers include sodium chloride and and phosphate buffered saline (PBS); other buffering agents include Tris-HCI C tris-(hydroxymethyl)-aminomethane hydrochloride], and I(EPES (N-2-hydroxy Ethylpiperazine-N'-2-e Buffers can range in pH between about 5.0 and about 9.5, including but not limited to tansulfonic acid). In a preferred embodiment, the formulation is hydrated using phosphate buffered saline (PBS) at a pH between about 5.0 and about 9.5, preferably about PH 7.4. For CH3- and TH5-containing vesicles employing the Tris salt form of CH3 and TH5, a Tris/HCl buffer with a pH of about 7.4 is used. The 5PLV method involves placing at least one gastroresistant lipid in at least one organic solvent and starting an aqueous formulation containing at least one non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent. to form a solution. Single phase (■onophase) The next step, using sufficient aqueous ingredients to achieve The organic solvent is evaporated from the single phase under pressure and pressure until it forms a film. The next step is to add a second aqueous component to the membrane to resuspend it and form lipid vesicles. The second aqueous component and the membrane are stirred together. The resulting material can wash away the required exogenous non-steroidal anti-inflammatory treatment. This method is further described in Example 4 using indomethacin, but it should be understood that it is equally applicable to other non-steroidal anti-inflammatories. Preferred gastroresistant liposomes of the present invention containing a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent, or a combination thereof, are those in which the exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent or a combination thereof. When it is less than about 30% of the total weight of multiple such agents. Exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents are not considered to be included. preferred made Less than about 25% of all non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents are exogenous. Causes gastrointestinal irritation or overall gastrointestinal damage (such as ulcers) The threshold dose of a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is the Medical drug. The method of administration, formulation, and duration will vary depending on a number of factors, including the mammal and its current condition, but generally the most preferred formulation is a minimal dose of exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapy. and these formulations are non-steroidal This invention is characterized by having less than about 5% of the total weight of the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent(s), and some less than 1%, of the total weight of the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent(s). Another consideration in use is the half-life of the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent in the blood. Without being bound by any particular theory, non-steroids with longer half-lives Anti-inflammatory treatments have a greater tendency to cause gastrointestinal disturbances. Of course, this factor can be balanced with other factors such as those mentioned above. India metashi and tolmethacin. It has been shown by others that ibuprofen, diclofenac, fenoprofen, acetylsalicilic and meclofenamate generally have typical half-lives in the blood of 4 hours or less. It has been shown by others that methenamate and flurbiprofen generally have typical half-lives in the blood of about 4 and 6 hours, respectively. naproxen, diflunisal, sulindac, piroxicam and Others have found that phenylbutacin has a half-life of 1 hour or more to 3 days. Therefore, the degree of improvement in gastrointestinal irritation demonstrated by the products and methods of the present invention Although the ratio is expected to vary depending on each nonsteroidal anti-inflammatory treatment, It can be said that it has a relatively short half-life. The non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent encapsulated in liposomes does not contain any exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent; it contains lipids and non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents. may cause more gastrointestinal upset than if the therapeutic agents were simply co-administered as a mixture. To a lesser extent, the latter case of co-administration clearly encompasses a marginal situation in which virtually all of the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is exogenous. In preparing the low profile MPL liposomes of this invention, each sample of lipid and non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is preferably mixed in a weight ratio of about 6:1 (lipid: non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent). co-dissolved in absolute ethanol at a rate exceeding . Depending on a variety of conditions, including the solubility of the non-steroidal anti-inflammatory agent and the lipid, 100 lipids are commonly used. A ratio of approximately 1 mQ of ethanol per quality is used. For convenience, 5 mA of ethanol for 200 lipids is preferred in the laboratory. The aqueous component is added to the ethanol organic solvent in a ratio of about 25:1 to about 1:1 (solvent:aqueous component) to ethanol. The resulting single phase is placed under reduced pressure under rotary evaporation until a film is formed, which can be rehydrated to the desired concentration, preferably 200 lipids per mfl aqueous solution. The method can be utilized with salicylates, acetic acids, propionic acids, zenamates, pyrazoles, oxicams and their analogs and derivatives. Each nonsteroidal anti-inflammatory therapeutic agent has a range of solubility, liposomal uptake, and A preferred test method for determining incorporated/exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutics is presented in Example 6, as it provides a specific set of physical properties that encompass the desired dosage and dosage. Other preferred test methods are also well known in the art and useful. To determine the relative amount of exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutics incorporated into liposomes. A number of methods that are familiar to those skilled in the art can be used to do this. A method of radiolabeling the sucrose gradient centrifugate was employed. In this radiolabeling method, a radiolabeled nonsteroidal anti-inflammatory therapeutic agent is delivered into a lipid solvent, followed by the addition of a small amount of unlabeled aqueous material. The solvent is then removed by any convenient method such as rotary evaporation. For ethanol, 1 rotation evaporation The irradiation is conveniently carried out at an elevated temperature of about 50° C. and a reduced pressure of about 1 to 100 mHg. Those skilled in the art will be aware of suitable reaction conditions for other solvents and other non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents. The subject will be clearly understood. After removal of the solvent, the material is resuspended in a suitable aqueous solution such as saline. The resulting liposomes can subsequently be tested for drug loading. child This involves separating liposomes from non-liposomal substances using some separation method. Therefore, it is done. Sugar gradient centrifugation is one such means. If a sucrose column is used, this column is centrifuged and then flasked. Collect the fraction and measure it in a scintillation counter. The radiolabel at the bottom of such a column represents the exogenous non-steroidal anti-inflammatory agent and the radiolabel at the top. The fraction obtained represents the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent incorporated into the liposomes. Yes, then the percentages of exogenous and incorporated can be calculated. prepared by the method of Example 4 containing increasing levels of indomethacin. Egg phosphotidylcholine (EPC)/indomethacin liposomal formulations contain non-steroidal anti-inflammatory crystals with a phospholipid:drug ratio of less than approximately 6:1 by weight. (Figure 1), indicating that high concentrations of exogenous substances with At high ratios, at the top of the 5% sucrose gradient, indomethacin is completely aligned with the liposome structure. precipitate together. Therefore, in all subsequent studies, if a higher phospholipid/indomethacin ratio of about 6:1 weight ratio, or about 2.6:1 molar ratio, was adopted, the native Complete capsule of the drug with deletion guarantees a complete encirclement. A weight ratio of about 50:1 is also preferred, with a ratio of 20:1 being most preferred. Delicious. Each non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is originally formulated in the absence of exogenous therapeutic agents. It should be understood that the lipid:drug molar ratio and weight ratio are particularly suitable. Ru. A simple test using a sucrose gradient or other suitable test is What kind of anti-inflammatory drugs are used to produce liposomes that are free of therapeutic anti-inflammatory agents? Addition to effective liposomes that does not limit the lipid:drug ratio, suitable for different application conditions. The enclosed therapeutic agent can be administered. On the other hand, unless the exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is naturally present at levels greater than about 30% by weight, ulcers and gastric irritation are substantially reduced. exogenous non-status Limitations regarding roidal anti-inflammatory agents. This is a critical limitation of this invention. A therapeutically effective dose of a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is to be understood as a dose at which the desired physiological response is observed. Indomethacin in a preferred embodiment is dosed at about 0.5-4/kg. An exogenous dose of no more than about 25% of that given is utilized. In general, the more limited exogenous non-steroidal anti-inflammatory treatments are, the less general gastrointestinal irritation and overall gastrointestinal disturbance there will be. Each non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent will have a different efficiency of uptake into a particular liposome; is insufficient to avoid overloaded exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutics. If this occurs, the liposome formulation can be washed. The liposome formulation of this invention can be obtained by centrifugation of the formulation for a sufficient period of time and at a sufficient speed. to precipitate liposomes without losing their original form, and to remove excess exogenous non-steroidal B. It is possible to wash out the idogenic anti-inflammatory therapeutic agent. This supernatant liquid was poured using the tilting method. The liposomes are then resuspended in saline or other aqueous medium. This operation is repeated until sufficient exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is removed. Other methods for removing excess exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutics, such as dialysis or gel filtration, are suitable and well known in the art. The compositions and methods of the present invention provide a method for treating It is useful for reducing side effects that occur in mammals, including humans. Some measurements of this effect are provided by acute and chronic ulcer tests as described below. It is done. Gastric ulcers in rats (Vistar) are caused by drugs such as indomethacin. This can be acutely induced by oral or subcutaneous administration in animals starved for approximately 18 to 24 hours prior to nonsteroidal anti-inflammatory treatment. For oral research Although indomethacin is conveniently used for treatment, other nonsteroidal anti-inflammatory treatments can be used as well. This model is compatible with other non-steroidal anti-inflammatory treatments and It is also useful for testing in other mammals. In this model. Other drugs and mammals can cause gastric ulcers by simply changing the dosage. Unlike the progress report of gastric ulcers, which may occur due to non-steroidal anti-inflammatory effects such as intestinal damage induced by indomethacin, the animals were given free access during this study. This indicates that you must provide food and water. No resistance in the stomach (CH8t and T) (St) (“t” indicates Tris salt) Indomethacin encapsulated in liposomes and indomethacin in gastrically resistant liposomes (egg phosphatidylcholine MPVs) The acute gastric ulcer effects observed for various doses of indomethacin in PEG-400 administered p, o to rats as compared to indomethacin in PEG-400 are shown in Table 3. When the drug is completely dissolved in the PEG-400 vehicle, it is substantially ready for administration. At the highest dose of indomethacin of 10 for 0 body weight in which ulcers developed, an average total ulcer length of 25 was obtained.In individual experiments, this figure reached up to 45. In the liposomal formulation, indomethacin was well dissolved in its membrane; and unlike the PEG-400 excipient, one originally carried the exogenous drug. Indomethacin-E P CM P V s Water Resistant in Not Stomach The solution can give complete protection with the lowest doses of the drug, and for long-term administration higher doses are required. Gives over 75% protection at a given dose. Indomethacin-CH3t liposomes also or indomethacin-TH3t liposomes, both of which are effective against acidic conditions in the GI tract. The highest doses of the drug did not provide significant gastric protection. such as CH3t liposomes or indomethacin-TH3t liposomes. Both lipids are sensitive to acidic conditions in the GI tract and are of no significance at the highest doses of the drug. It did not provide any gastric protection. CHSt (cholesterol hemisuccinate) Tolis) and TH8t (tocopherol hemisuccinate tris) are not resistant in the stomach. As can be seen from Table 4, substantial intestinal ulceration is evident from subsequent repeated administration of indomethacin in PEG-400. Inhibition of ulcer formation is achieved by EPCMPV This is evident at an oral dose of 4*/kg drug when the drug is administered on the same schedule for 4 or more days. As seen in acute gastric ulcer experiments, a lack of protective effect is also seen in intestinal model systems when indomethacin is introduced into CH8t or THSt liposomes. The protection afforded by gastric resistant liposomal (MPV) encapsulation of the drug was clearly demonstrated compared to the drug in PEG-400 when intestinal damage was measured after long-term administration. As highlighted (Table 4), Table 4 further shows that the protection from ulceration afforded by saturated lipid low profile liposomes is at least equivalent to non-hydrogenated liposomes. The encapsulated non-steel of such liposomes contains substantially saturated lipids. The "modulated release" of a roidal anti-inflammatory therapeutic agent is shown in FIG. Hydrogen large This ``regulated release'' pattern of bean phosphatidylcholine means that upon oral administration, some liposomes are excreted before all of the therapeutic agent is distributed to the recipient animal. It is of such a level that it is easy to understand. Of course, this factor will affect the selection of the amount to be administered. This ensures that sufficient therapeutic agent is produced by the animal before excretion of the liposomes and ingested by the animal. Consideration must be given to achieving the desired availability of the therapeutic agent in the gastrointestinal tract. Each non-steroidal anti-inflammatory treatment has a dose-response curve and is non-traumatic and Above the curve, encapsulation by liposomes and the inherent lack of exogenous therapeutic agent would not provide sufficient protection; however, this invention provides , and to avoid or reduce ulcers. may facilitate administration, especially long-term administration (about 3 or 4 days, or longer). The purpose is to advance. For indomethacin, lower than about 2z/kg Small daily doses generally do not cause general ulceration and may cause gastrointestinal irritation. Despite this general case, one indometa used in the present invention The oral human dosage of Syn is substantially the same as the dosage used in non-encapsulated formulations, generally about 1/kg. These doses may cause gastrointestinal ulcers in humans. The doses quoted herein refer to therapeutic agents that are available for ingestion after being released from the encapsulated liposomes. In the case of liposomes consisting of substantially hydrogenated lipids, the liposomes are expelled before sufficient release of the therapeutic agent. This must be taken into account when choosing the dose to be administered. Long-term administration of non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents is a well-known method for the use of such agents. For example, in the treatment of arthritis, long-term administration can be used for short-term treatments of about 3 to 4 days. It can last as long as the recipient's lifetime. In drug formulations, liposomes containing non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents are combined with water. or suspended in a pharmaceutically acceptable diluent or carrier such as physiological saline, or other suitable carrier or diluent. A typical formulation contains about 1 to 10 mfi of an aqueous solution containing the therapeutically effective amount. A typical liposome containing indomethacin has about 25 indomethacin encapsulated in at least 70% of the liposome in about 5 to 6 mL of an aqueous medium. N5AIDs are generally lipophilic and are fractionated within the lipid portion of liposomes, which can in turn be combined with a suitable pharmaceutical carrier. The proportion of active ingredient to carrier is It will normally depend on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient as well as the dosage contemplated. For oral dosage forms, the N5AID-liposome compositions of the present invention may be formulated into tablets, capsules, etc. In the case of tablets, which can be used in cells, lozenges, troches, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions, carriers that can be used include lactose, cream, etc. Includes sodium enoate and phosphate. Various disintegrants such as starch, starch Lubricants such as magnesium phosphate, sodium lauryl sulfate and talc are commonly used in tablets. For oral administration in capsule form, useful diluents are lactose and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous solutions are required for oral use, certain sweetening and/or flavoring agents may be added. For parenteral administration, i.e. intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, intraaural or intramammary injection, a sterile solution of the N5AID-liposome composition is prepared, the pH of the solution is suitably adjusted, Buffer. For intravenous use, the total concentration of solutes should be adjusted to make the preparation isotonic. should be adjusted accordingly. As another example of their use, endoplasmic reticulum uptake compounds gel. A wide range of topical treatments including but not limited to oils, emulsions, etc. For example, a suspension containing the entrapped compound can be introduced into any type of liposomal formulation (e.g. PLVs, MPVs, FATML Vi, MLVs, SUVs, LUVs). , RE v s , etc.). can be added to the aqueous solution as a fraction. This is water-insoluble in phospholipid liposomes. It allows the uptake of sexual compounds. Such preparations may be administered as topical creams, pastes, ointments, gels, lotions, etc. for use directly on the inflamed area. can be given. NS A Dosage ranges from 50-2007 days. Ibuprofen dosage is 1200-3 The range is 2007 days. The actual dosage should generally be determined by your physician. Similarly, other mammals such as horses can be administered these compounds in a dosage range of 2 z/kg/day to 800 volts/day (regardless of body weight). For example, the dose of naproxen for horses is 10 mg/kg/day given in two doses when administered orally. The doctor or veterinarian mentioned above The appropriate dosage for each patient is ultimately determined, but this may vary depending on the age, constitution, and reactivity of the individual patient, as well as the nature and severity of the patient's symptoms. is expected. The liposomes of the invention can be dehydrated, thereby allowing long-term storage before use. A standard freeze-dryer or similar device is used to desorb the liposomes. Can be used for water. Liposomes can also be easily dehydrated by placing them under reduced pressure. Alternatively, the liposomes and their surrounding medium can be frozen in liquid nitrogen prior to dehydration. The method of Janoff et al. According to the national patent application serial number 759,419, filed on July 26, 1985, 2, the title of the invention is "dehydrated liposomes". First freezing and then dehydration may be necessary if the formulation contains one or more protective sugars. may include doing. Examples of protective sugars that can be used include trehalose, maltose, sucrose, glucose, lactose and dextran. Including, but not limited to, multilamellar endoplasmic reticulum can also be dehydrated by first performing freezing without protective sugars. If dehydrated liposomes are to be used, rehydration is achieved by simply adding an aqueous solution, such as distilled water, to the liposome and allowing it to rehydrate. Bali et al. U.S. Patent Application Serial No. 749,161 1 Application filed on June 26, 1985 1 Title: Capsule of anti-neoplastic agent in liposomes According to the encyclopedia described by , the liposomes of the present invention can be remotely loaded with ionizable agents. In this method, the transmembrane potential is During formation, the ionizable agent is created across the bilayer membrane of the liposome, and the ionizable agent is loaded into the liposome by this intermembrane potential. This potential is created by creating a concentration gradient across the liposome membrane for one or more charged species (e.g., Na, 4 and/or H). This concentration gradient has different internal and external The liposomes are prepared by preparing liposomes with internal and external media having different concentrations of one or more charged species.The liposomes are dehydrated prior to or following drug loading. The present invention can reduce the ulcerogenic properties of NSAIDs and improve the efficacy of such drugs. Protection can therefore be provided by the liposomes of the invention against ulcers created. In the ulcer protection embodiment of the present invention, the ulcerogenic activity of free indomethacin was compared to that of indomethacin incorporated into liposomes as well as liposomes substantially free of exogenous indomethacin. In anti-inflammatory bioactivity embodiments of the present invention, the efficacy of liposome-drug formulations was measured in some embodiments by edema intensity following a pre-injection of an edema-forming amount of carageenan. The reduction in edema following administration of a free N5AID such as indomethacin was compared to that following treatment with liposome-loaded indomethacin. As can be seen from the descriptions so far, the therapeutic benefits of non-steroidal anti-inflammatory drugs Effective doses can be encapsulated in gastrically resistant liposomes, which are substantially reduced in gastrointestinal irritation normally associated with non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. . Reducing gastric irritation is a non-steroidal anti-inflammatory treatment. This is most noticeable during long-term administration of therapeutic agents for more than about 3 to 4 days. Treatments depend in part on the mammal being treated with the drug, the condition being treated, and especially the non-smooth drug used. a theroid anti-inflammatory therapeutic agent, and the liposomes release the therapeutic agent sufficiently before excretion; Non-steroidal anti-inflammatory treatment, which will vary considerably depending on whether Although there are no particular limitations on the method, this treatment is often For example, about 0.1 to 10+ag/kg (as released) of a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is administered three times a day, for periods ranging from several days to several years. Liposomes that are resistant to oral administration are most conveniently administered orally by suspending them in some suitable drug carrier, but without any limitation they can be administered subcutaneously, intravenously or intravenously. Intraperitoneal administration and other known methods of administration are likewise contemplated. Despite these common variables, the individual therapeutic approach can be individualized by the physician depending on a number of factors, including the patient's age, physical condition, and treatment conditions. Furthermore, ulcers or irritation will be reduced, if not completely avoided. Pre'mouth J

【Ｌ １」」［１ ジガラクトシルジグリセライド（ＤＧＤＧ）の市販のものを得るか、もしくは新 鮮なほうれん草の葉から次の方法によって製造した： １００ｇのほうれん草の葉を１１の細片に刻み、　３００ｍｍのイソプロパツー ルと共に７０−８０℃のウェアリング（ｗａｒｉｎｇ）混合機に入れ、この混合 物を２分間高速で混合した。得られたスラリーはファツトマン（Ｖｈａｔｍａｎ ）　＃　１フイルタ一紙の２層を通してろ過し。 そして、この残渣を２００ｍｍの熱イソプロパツールで洗浄した。 得られたフィルターケーキを混合機中に２００ｍｍのクロロホルム：イソプロパ ツール（１：ｌｖ／ｖ）と共に入れ、上のようにして混合した。得られた均質物 は上のようにしてろ過し、残渣を２００ｍｍのクロロホルム：イソプロパツール （１：１ｖ／ｖ）で、続いて２００ｍｇのクロロホルムで洗う、このろ液を真空 中回転蒸発して脂質膜とした。この膜は続いて２００ｍｍのクロロホルムに溶解 し、次いでこの溶液を１００ｍｍの１％（重量：容積）塩化ナトリウムの水溶液 で分離用ロート中、３回洗った。この有機相を分離し、５ｍｆｉのベンゼンをこ の有機相に添加した。この有機溶媒を真空中で除去して膜を製造した。この膜を １０ｍｆｉのベンゼン中に再懸濁し、そして、この分離と溶媒除去工程をくり返 した。この膜を２５ｍＡのクロロホルム中に懸濁して貯蔵した。 ジガラクトシルジグリセライドを上の膜懸濁液から次の方法によって精製した＝ ３時間、１００℃で焼成することによって活性化した１５ｇのサリチル酸を５０ ｍｊ！のクロロホルムと混合した。このサリチル酸のスラリーを２０ｃｍＸ４０ ｃｍのカラムに詰め、この層をクロロホルムで２回洗浄した。脂質溶液１７５ｇ （５ｍΩ）をこのカラム中に装填し、この流出割合を１分につき３−５ｍ１ｌに 調整したｍ　１７５ｍｍのクロロホルムをこのカラムに流し、１２ｍｆｉの分画 中の顔料を除去した；次いで７０ｍ　１１のクロロホルム：アセトン（１：１ｖ ／ｖ）をこのカラムに流した；次いで７００ｍｍのアセトンを流した。最初の５ 本の１２ｍ２の分画はＭＧＤＧを含有し。 分画９−１４中のＤＧ６Ｇがこれに続き、そして最終的には、捨てられた残りの 分画中にはリン脂質が含有されていた。このＤＧＤＧの純度はルーサー（Ｒｏｕ ｓｅｒ）等の方法〔リピッドクロマトグラフィックアナリシス（Ｌｉｐｉｄ　Ｃ ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）。 デツカ−インコーポレーション、ニューヨーク１　ｔ　ｐｐ、　９９−１６２゜ １９６７）により薄層クロマトグラフィー（“ＴＬＣ”）を用いて分析評価した 。 ＴＬＣによって決定されたＤＧＤＧを含有する分画は一緒に集めら九、減圧下、 膜となるまで回転蒸発させて膜とした。クロロホルム（１０ｍｆｉ）を添加し、 この溶液を予め重量を測定したフラスコに移し、そして減圧下、膜となるまで回 転蒸発させた。脂質膜を含有するフラスコは再び重量を測定し、計算されたその 差がこの脂質の重量とされた。 本発明は次の実施例で具体的に示されるが１本発明はこれらに限定されることは ない。 笑亙貫よ ステロイド　′症゛　１組　の製゛ ジガラクトシルジグリセライド（Ｄ　Ｇ　Ｄ　Ｇ）（５００■）（セルダリー　 リサーチラボラトリーズ（Ｓｅｒｄａｒｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔ ｏｒｉｅｓ）。 ロンドン、オンタリオ、カナダ、がら入手〕を５■／　ｍ　Ｑの割合でクロロホ ルム中に溶かしたものを２５１１Ｉｇのインドメタシンと共により除去した。こ の得られた脂質−薬剤膜にジエチルエーテル（５ｍＱ）を添加して、この膜を再 懸濁させた。このフラスコを音波浴中に入れ、１．０ｍｆｉのＰＢＳ、ｐＨ７， ４を添加した。この溶媒を音波処理をしながらチッ素流の下、この溶媒を除去し た。得られた脂質−薬剤ペーストをｐＨ７，４で２．５ｍ　ＱのＰＢＳを用いて 再水和した。得られたリポソームは１０■／ｍＱインドメタシンを含有した。 亙里工 ′　の誘導　急性 ２０匹の２２５−２５０．の雄ウィスター（Ｖｉｓｔａｒ）ラットを薬剤投与前 １８−２４時間飢餓状態とした。ラットはこの研究の間中、水を摂取することが 許容されていた。遊離薬剤の対照グループの内の１０匹のラットは、ポリエチレ ングリコール４００に７　ｒｒｒｇ　／　ｍΩの割合で溶解したインドメタシン の１経口投与量を、そして１０■／ｋｇ体重の割合で投与された。 投与の後、４時間したらラットは二酸化炭素による酸素欠乏症にて殺し、その胃 を心臓および幽門括約筋のところで切断することにより、外科的に除去した。こ の胃をより少ない曲線に沿って切開、平らにして生理的食塩水で洗った。潰瘍の 長さを接眼測微計の付いた解剖顕微鏡（ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ　ｍ１ｃｒｏｓｃ ｏｐｅ）　（アメリカンオプティカル、バッファロー、ニューヨーク）の下で測 定し、この長さを足し算し、１回の処理グループにおける全ての動物に対する平 均をとった。 潰瘍保護は潰瘍長さくｍ＝で）を足し、処理群の平均をとってこの値と遊離薬剤 投与群のその値とを比較することによって評価された。潰瘍阻止％はリポソーム 処理された群の潰瘍の平均長さを相当する遊離薬剤投与群の平均長さで割って、 １００をかけることによって計算された。 ジガラクトシルジグリセライドで構成されている安定なプルリラメラベシクル類 （ＳＰＬＶｓ）に取り込まれたインドメタシンをｌＯ■／ｋｇ体重で用い、実施 例１の方法および物質が用いられた；潰瘍保護が実施例１のようにして測定され た。第１表は、ＤＧＤＧリポソーム中におけるインドメタシンの経口投与がイン ドメタシンの潰瘍活性を遊離のインドメタシンのそれに比べて軽減させることを 示している。 亙凰菫又 ゑ皇立藍黒 ８匹の約１００ｇの体重の雌のウィスターラットは自由に食物と水を摂取するこ とを許容されていた０毛のラインのちょうど下の右後足に入れ墨の線を入れた。 はじめの足の容積が、生理的食塩水を含有するトランスジューサー結合血管内血 量計（スチールティングコーポレーション、シカゴ、イリノイ）により測定され た。 この装置はその足によって置き換えられた体積の結果生じる２つの電極間の電気 的荷電の違いによってその足の容積を計るものである。トランスジューサーはこ の荷電の違いを置換された容積の立方センチメートルに直す、パースペックス（ ｐｅｒｓｐｅス）セル中に足をその書かれた線の所まで浸したあと、この置換容 積を直接測定したものが記録された。 ラットはポリエチレングリコール４００中のインドメタシンを２■／ｋｇ体重の 割合で経口投与された。 ３０分間の処理後、ラットは生理的食塩水（０，１ＭＮａＣΩ）中１．５％のカ ラグリーナン０．１ｍΩを１足裏のふくらみの部分に直接注射された。このカラ グリーテン投与後２．５時間で、この足の容積が再び測定された。この浮腫の強 さくＥＩ）が測られた：浮腫強度＝最終足容積−はじめの足容積はじめの足容積 そしてこの８匹のラットの平均がとられた。 ８匹のラットの足容積の平均がとられ、その膨張阻止パーセントが測定された： ％膨張減少： 非処理対照の平均ＥＩ−処理された群の平均ＥＩ叉夏鼠ｌ 迩ＩＬ皺 ＤＧＤＧでつくられたＳ　Ｐ　Ｌ　Ｖ　ｓに取り込まれたインドメタシン２■／ ｋｇを用いて、実施例２の方法および物質が採用された。 ラットはこのリポソームを経口的に投与され、膨張軽減％が実施例２のようにし て測定された。第２表は、遊離のインドメタシン（実施例２）とＤＧＤＧ−リポ ソームが取り込んだインドメタシンをこの急性力ラグリーナン足浮腫モデルにお ける。比較し得る膨張軽減を示している。 大里班土 呈水ス二Ａｌ１ ２００、の脂質を含有する非ステロイド性抗炎症治療剤の製剤を５ｍ皿のエタノ ール中に溶解した。この溶液に１０■のインドメタシンを添加した。得られた溶 液に０．６ｍ皿の生理的食塩水を添加し１次いでこの溶媒を回転蒸発により除去 して膜を残した。 この膜を再懸濁してインドメタシンの所望の濃度でリポソームを形成した。対照 ３のリポソームとしてこの物質は２ｍＱの最終的容積とされ、対照４のリポソー ムについては５ｍ皿とした。 １に鼠旦 ５ＰＬＶ　リポソーム　ベシクル　の　゛フラスコ中で１８．４８．のインドメ タシンと３６９．６　ｇの卵ホスファチジルコリンを１，８４８ｍ　ｍのメチレ ンクロライド中に室温で溶解し、このものに１，１０８ｍ１！の生理的食塩水が 添加された。この脂質相を溶媒が除去されるまで真空下撹拌しながら留去した。 得られた物質に生理的食塩水を加えて最終容積を３，１８６リツトルとした。こ の調製物を投与用に用意した。 ヌ〕１暦」− “　：Ｉポソームに　番゛んだ／　の、　ステロイド炎り徒東旦 この実施例においては、　０．２５ｕ　Ｃｉの′４Ｃ−インドメタシンが、実施 例４の方法によって製造された１５〜２５■の間で変化するインドメタシンを含 有するリポソームの１００■製剤中に含まれていた。リポソームの水性相は１０ ｍＭのカルシウムを含有するリンゲル生理的食塩水０．３ｍ　Ｑの標本を含んで いた。これらの標品を連続的Ｉｏｍｆｌ　、　５−２０％シュークローズ勾配ニ カけ、２８ｇ、０ＯＯＸ　ｇ　テ２．５時間遠心分離した。このテストの個々の 結果を第１＠に示す。 この方法または他の方法により外生の非ステロイド性抗炎症治療剤のパーセンテ ージを決定するための特定条件は当業者によく知られている。 ヌ】１１Ｌ リポソーム　の製′ ２５．０００ｇでの遠心分離を１時間行った後、５ｍΩの生理的食塩水で３回洗 浄した実施例６のリポソーム製剤は５％より少ない外生のインドメタシンしか持 たない。 並艮匠ｌ ゛　１、 約２１１Ｉｇ／ｋｇから１０■／ｋｇの間の投与量でインドメタシンが０．５ｍ ΩのＰＥＧ−４００，賦形剤中で、あるいは２００■／−のリン脂質投与量での リポソームに導入した形で与えられた。試験剤を経口投与後、４時間で動物を二 酸化炭素による酸素欠乏症により殺し、その胃を切り取った。Ｉ！Ｉｉ織的に誘 導さ九た胃潰瘍のために０゜５ｍｆｌ中４■／ｋｇおよび５０■／ｋｇの間のイ ンドメタシンを０．５ｍＱ中に溶解したＰ　Ｅ　Ｇ−４００投与量が非経口的に 投与された。続く実験に対して３０電／ｋｇの投与量が最大の反応を誘導するこ とが見出された０組織は生理的食塩水中でさっと洗浄し、その内側の粘性表面を 顕微鏡評価のために平らにおいた。目で見える潰瘍は接眼マイクロメータの付い た解剖顕微鏡（ＡＯオプティカル、バッファロー、ＮＹ）を用いて計数した。こ のテストを用いた結果は潰瘍のミリメートルおよび処理が終った後の潰瘍阻止パ ーセントで表わされた。全ての研究に対し、１実験群につき最小限１０匹の動物 が採用された。実験は３回行なわれ、それによって１グループにつき最小限３０ 匹が使われていた。 対照例４ 腸の゛　の　導　・ 賦形剤中もしくは単相小胞体中の約４■／ｋｇでのインドメタシンの１日に１回 の経口投与を４日間にわたって行った。この例での試験動物はラット（ウィスタ ー）であった、第５日月に全部の長さの腸が切り出され、付着している腸間膜出 口の反対側で切開された。その粘性表面は生理的食塩水で洗浄し、その潰瘍（穴 もふくめで）を述べたようにしてミリメートルの単位で測定するか。 損傷の全面積を決定することによって測定した。この測定は、引管付属部でＳＲ 立体解剖ａｍ鏡〔ツァイス（Ｚｅｉｓｓ））に光学的に結合したプラニメーター 〔ツィダス（Ｚｘｄａｓ）　ｔカールツアイス、***〕によって行なわれた。こ の例では結果は処置が行われたときの潰瘍面積の全輪８として、また潰瘍の阻止 パーセントとして表わされた。平均値は少なくとも２回の実験からの１群につき 最小限５匹の動物に基き計算された。リポソーム処理された動物におけるよりも 賦形剤中に溶解したインドメタシンを飲んだラットについて２０−３０％高い死 亡率が観察された。しかしながら、模擬の賦形剤は動物に対して毒性がなかった 。明らかにこの方法は、当業者によって他の非ステロイド性抗炎症治療剤および 他の動物にも容易に応用し得る。 １直■且 ヒ１ボソームを　い二　の　′および 飽和および不飽和リポソームの比較のための３種の製剤が実施例５の方法によっ て製造され、その各々は治療剤としてのインドメタシンを含有していた。これら は（ａ）５ｇ　のＥＰＣおよび１００ｍｇのインドメタシン、（ｂ）５ｇの水素 化大豆ホスファチジルコリンおよび１００■のインドメタシン、および（ｃ）３ ．３５ｇの水素化大豆ホスファチジルコリン、　１．６４５ｇ　のコレステロー ルおよび１００■のインドメタシン、からつくられたリポソーム類であったー 得られたリポソーム類は１０■／ｋｇの投与量で経口的にラットに投与され、高 圧液体クロマトグラフィーにより２４時間にわたってインドメタシンの血中レベ ルが決定された。第２図に示された結果は、胃に抵抗性のリポソーム中での経口 投与の後、非ステロイド性抗炎症治療剤が血中に放出されて行く明白な血中レベ ルの様子を示している。水素化さ九た大豆ホスファチジルコリンは、より低い飽 和度の他のリポソームの特徴たるプラズマピークのない“制御された放出”を示 している。この放出パターンは、いくつかのリポソームは、胃腸管から摂取され る投与量を得るために投与されるべき投与量を選択する際に考慮されねばならな い全治療剤が体内輸送される前に、排出されてしまうことを示している。 前述の記載は単に本発明を示すものである０本発明の他の例は当業者に直・ちに 明らかであろう、いずれの非ステロイド性抗炎症治療剤も単独もしくは他のもの との組合せで、いずれの背低抗リポソームにでもまず取り込まれて使用し得るこ とが特に理解されるべきである。 第１表 インドメタシン−ＤＧＤＧ ＳＰＬＶｓ　１０　１．１　９７．５ 第２表 遊離インドメタシン　２　３７．２ 第３表 賦形剤中もしくはリポソーム中におけるインドメタシンの短期経口投与からつく られる胃潰瘍の比較匠）４■中の　２　１，１±０．３− インドメタシン　４　３，４±０．８−６　９．７±１．２− ８　２２．３±３．４− １０　２５．３±２．６− イントメタシンーＥＰｃ２０１００ リポソーム　４　０．８±０．３　７６．４６　１．８±Ｑ、６８１，４ ８　３．３±０．ｇ　＆）、２ ＩＱ　３．６±１．１　＆）、フ ィントメ９シン−０ＴＳｔ　１０　２ｇ、７　＋　４．８　（−）１３．４リポ ソーム インドｆｉ　’ｉ　シ＞ＴＨ５ｔ　１０　１９．４±４，４　２３．３★平均の 標準誤差 第４表 賦形剤中もしくはリポソーム中のいずれかにおけるインドメタシンの４日間の長 期経口投与に続く腸の潰瘍の比較ｅ℃−リポソーム　４　９１．４士　部、４　 ８６．１ｃｔｓｔリポソーム４　１０８４．２０　＋　１５０．６　（−）　６ ４．５ＴＨＳｔリポソー４　４　３９８．６　：ｌ＝　２３０．７　３９．５ｊ ＰｊＬ図 第２図 投与後の時間 国際調査報告 [L 1] [1] Obtain a commercially available digalactosyl diglyceride (DGDG) or use a new It was prepared from fresh spinach leaves by the following method: 100 g of spinach leaves were chopped into 11 strips and 300 mm of isopropyl chloride. Place the mixture in a waring mixer at 70-80℃ with the The materials were mixed at high speed for 2 minutes. The resulting slurry was filtered through two layers of Vhatman #1 filter paper. This residue was then washed with a 200 mm hot isoproper tool. The resulting filter cake was placed in a mixer with 200 mm of chloroform:isopropanol (1:lv/v) and mixed as above. The resulting homogenate was filtered as above, the residue was washed with 200 mm of chloroform:isopropanol (1:1 v/v), followed by 200 mg of chloroform, and the filtrate was rotary evaporated in vacuo. It was made into a lipid membrane. The membrane was subsequently dissolved in 200 mm of chloroform and the solution was then washed three times with 100 mm of a 1% (wt:vol) aqueous solution of sodium chloride in a separatory funnel. Separate this organic phase and add 5 mfi of benzene to the of organic phase. The organic solvent was removed in vacuo to produce a membrane. The membrane was resuspended in 10 mfi of benzene and the separation and solvent removal steps were repeated. did. The membrane was stored suspended in chloroform at 25 mA. Digalactosyl diglyceride was purified from the above membrane suspension by the following method = 50 mj! of 15 g of salicylic acid activated by calcination at 100 °C for 3 hours! of chloroform. This slurry of salicylic acid was packed into a 20 cm x 40 cm column, and this layer was washed twice with chloroform. 175 g (5 mΩ) of lipid solution was loaded into the column and the flow rate was adjusted to 3-5 ml per minute. 175 mm of chloroform was flowed through the column to remove the pigment in the 12 mfi fraction; then 70 m 11 mm of chloroform:acetone (1:1 v/v) was run through the column; then 700 mm of acetone was run through the column. The first five 12 m2 fractions contain MGDG. This was followed by DG6G in fractions 9-14, and finally the remaining fractions that were discarded contained phospholipids. The purity of this DGDG was determined by the method of Rouser et al. (Lipid Chromatographic Analysis). Detsuka, Inc., New York 1tpp, 99-162° 1967) using thin layer chromatography ("TLC"). Fractions containing DGDG, as determined by TLC, were pooled together and rotary evaporated to a film under reduced pressure. Chloroform (10 mfi) was added, the solution was transferred to a pre-weighed flask and spun under reduced pressure until a membrane was formed. It was evaporated. The flask containing the lipid membrane was weighed again and the calculated difference was taken as the weight of this lipid. The present invention will be specifically illustrated in the following examples, but the present invention is not limited thereto. 5/m Q Chlorophos at a rate of The solution dissolved in lume was removed with 2511 Ig of indomethacin. child Diethyl ether (5 mQ) was added to the resulting lipid-drug film to resuspend it. The flask was placed in a sonic bath and 1.0 mfi of PBS, pH 7.4 was added. Remove this solvent under a stream of nitrogen while sonicating the solvent. Ta. The resulting lipid-drug paste was rehydrated using 2.5 mQ PBS at pH 7.4. The resulting liposomes contained 10/mQ indomethacin. Induction of acute 20 animals 225-250. Male Vistar rats were starved for 18-24 hours before drug administration. Rats were allowed access to water throughout the study. Ten rats in the free drug control group were One oral dose of indomethacin dissolved in glycol 400 at a rate of 7 rrrg/mΩ and 10/kg body weight was administered. Four hours after administration, rats were killed by anoxia with carbon dioxide and their stomachs were surgically removed by cutting at the heart and pyloric sphincter. child The stomach was dissected along a less curved line, flattened and flushed with saline. The length of the ulcer was measured under a dissecting microscope (American Optical, Buffalo, NY) with an ocular micrometer. the average length for all animals in one treatment group. I got even. Ulcer protection was assessed by summing the ulcer length (m=), taking the average of the treatment groups and comparing this value with that of the group receiving free drug. Percent ulcer inhibition was calculated by dividing the mean length of ulcers in the liposome-treated group by the mean length in the corresponding free drug-treated group and multiplying by 100. The methods and materials of Example 1 were used, using indomethacin incorporated into stable plurilamellar vesicles (SPLVs) composed of digalactosyl diglyceride at lO/kg body weight; It was measured in this way. Table 1 shows that oral administration of indomethacin in DGDG liposomes It has been shown that domethacin reduces the ulcer activity compared to that of free indomethacin. Eight female Wistar rats weighing approximately 100 g were allowed free access to food and water. A tattoo line was placed on the right hind leg just below the 0-hair line, which was allowed. Initial paw volume was measured with a transducer-coupled intravascular hemometer (Steelting Corporation, Chicago, IL) containing saline. This device measures the volume of the foot by the difference in electrical charge between the two electrodes resulting from the volume displaced by the foot. The transducer is Convert the charge difference to cubic centimeters of the displaced volume by dipping your foot in a perspex cell up to the line marked with this displacement volume. A direct measurement of the product was recorded. Rats were orally administered indomethacin in polyethylene glycol 400 at a rate of 2/kg body weight. After 30 minutes of treatment, rats were exposed to 1.5% calcium in physiological saline (0.1M NaCΩ). Lagreenan 0.1 mΩ was injected directly into the swollen area of the sole of one foot. this color The paw volume was measured again 2.5 hours after Gleeten administration. The intensity of this edema (EI) was measured: Edema intensity = Final paw volume - Initial paw volume Initial paw volume and the average of these 8 rats was taken. The paw volumes of eight rats were averaged and their percent swelling inhibition was determined: % swelling reduction: Mean EI of untreated control - Mean EI of treated group The methods and materials of Example 2 were employed using 2/kg of indomethacin incorporated into SPL Vs. Rats were administered the liposomes orally and the % swelling reduction was determined as in Example 2. Table 2 shows free indomethacin (Example 2) and DGDG-lipo Indomethacin taken up by some phagocytes was introduced into this model of acute laglinan paw edema. Let's go. Showing comparable swelling relief. Add a formulation of a non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent containing lipids from Osato Hakuto and Isui Sunji Al1 200 to a 5 m dish of ethanol. The solution was dissolved in the bottle. To this solution was added 10 indomethacin. The obtained solution A 0.6 m dish of physiological saline was added to the solution, and the solvent was then removed by rotary evaporation to leave a membrane. The membrane was resuspended to form liposomes with the desired concentration of indomethacin. This material was made into a final volume of 2 mQ as control 3 liposomes and as control 4 liposomes. A 5m plate was used for the dish. 1. 5PLV liposome vesicles in a flask 18.48. india Tacin and 369.6 g of egg phosphatidylcholine were combined with 1,848 mm of methyl chloride. 1,108 ml of this material was dissolved in chloride at room temperature. of physiological saline was added. The lipid phase was evaporated under vacuum with stirring until the solvent was removed. Physiological saline was added to the resulting material to give a final volume of 3,186 liters. child A preparation was prepared for administration. In this example, 0.25 u Ci of '4C-indomethacin was produced by the method of Example 4. Contains indomethacin varying between 15 and 25 were included in 100 formulations of liposomes with The aqueous phase of the liposomes contained a 0.3 mQ sample of Ringer's saline containing 10 mM calcium. These preparations were subjected to continuous Iomfl, 5-20% shoe-close gradient. The mixture was poured and centrifuged at 28g for 2.5 hours at 000Xg. The individual results of this test are shown in the first @. percentage of exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutics by this or other methods. Specific conditions for determining the range are well known to those skilled in the art. Preparation of 11L liposomes Centrifuged at 25,000 g for 1 hour, then washed 3 times with 5 mΩ physiological saline. The purified liposomal formulation of Example 6 contained less than 5% exogenous indomethacin. Not worth it. Average artist l 1. Indomethacin at a dose between about 211 Ig/kg and 10/kg in 0.5 mΩ PEG-400, vehicle, or in liposomes at a phospholipid dose of 200/- given by. After oral administration of the test agent, animals were given two hours. They were killed by oxygen deprivation due to carbon oxide, and their stomachs were cut out. I! Ii organically attracted between 4/kg and 50/kg in 0°5 mfl for gastric ulcers induced A PEG-400 dose of domethacin dissolved in 0.5 mQ was administered parenterally. For subsequent experiments, a dose of 30 volts/kg was found to induce the maximal response. The 0 tissue in which it was found was washed briefly in saline and its inner viscous surface was laid flat for microscopic evaluation. Visible ulcers were counted using a dissecting microscope (AO Optical, Buffalo, NY) with an eyepiece micrometer. child The results using the test are the millimeter of the ulcer and the ulcer inhibition rate after the treatment is finished. - expressed in cents. A minimum of 10 animals per experimental group was recruited for all studies. The experiment was performed three times, thereby using a minimum of 30 animals per group. Control Example 4 Intestinal Delivery - Indomethacin was orally administered once a day at approximately 4/kg in vehicle or monophasic endoplasmic reticulum for 4 days. The test animal in this example is a rat (Wistar). ), the entire length of the intestine was cut out on the fifth day, and the attached mesentery was removed. An incision was made on the opposite side of the mouth. The viscous surface is washed with saline and the ulceration (including holes) is measured in millimeters as described. Measured by determining the total area of damage. The measurements were performed with a planimeter (Zxdas, Carl Zeiss, West Germany) optically coupled to an SR stereodissection AM mirror (Zeiss) with a draw tube attachment. child In the example, the results were expressed as the total area of ulceration when the treatment was performed and as percent inhibition of ulceration. Mean values were calculated based on a minimum of 5 animals per group from at least 2 experiments. 20-30% higher mortality for rats that drank indomethacin dissolved in vehicle than in liposome-treated animals. mortality rate was observed. However, the simulated excipient was not toxic to animals. Clearly, this method can be readily applied to other non-steroidal anti-inflammatory therapeutics and other animals by those skilled in the art. Three formulations for comparison of saturated and unsaturated liposomes were prepared by the method of Example 5. each containing indomethacin as a therapeutic agent. These were (a) 5g EPC and 100mg indomethacin, (b) 5g hydrogenated soy phosphatidylcholine and 100mg indomethacin, and (c) 3. 35g hydrogenated soy phosphatidylcholine, 1.645g cholesterol The resulting liposomes were administered orally to rats at a dose of 10/kg, resulting in a high Blood levels of indomethacin were determined over 24 hours by pressure liquid chromatography. has been decided. The results shown in Figure 2 demonstrate that following oral administration in gastric resistant liposomes, the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is released into the blood at significant blood levels. This shows the state of the building. Hydrogenated soy phosphatidylcholine has lower saturation. Demonstrates “controlled release” without plasma peaks, which is characteristic of Wado’s other liposomes. are doing. This release pattern must be taken into account when selecting the dose to be administered in order to obtain a dose that some liposomes are taken up from the gastrointestinal tract. This indicates that all therapeutic agents are excreted before being transported into the body. The foregoing description is merely illustrative of the invention; other examples of the invention will be readily apparent to those skilled in the art, including any non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent, alone or in combination with others. Therefore, it can be incorporated into any low-profile antiliposomes and used. should be particularly understood. Table 1 Indomethacin - DGDG SPLVs 10 1.1 97.5 Table 2 Free indomethacin 2 37.2 Table 3 Comparison of gastric ulcers resulting from short-term oral administration of indomethacin in vehicle or liposomes 2 1,1±0.3- Indomethacin 4 3,4±0.8-6 9.7±1.2- 8 22.3±3.4- 10 25.3±2.6- Intomethacin-EPc20100 Liposome 4 0.8±0.3 76.46 1.8±Q, 681,4 8 3.3±0. g &), 2 IQ 3.6±1.1 &), Intome 9thin-0TSt 10 2g, 7 + 4.8 (-) 13.4 lipo Table 4. 4-day length of indomethacin either in vehicle or in liposomes. Comparison of intestinal ulcers following oral administration e℃ - Liposome 4 91.4 parts, 4 86.1ctst Liposome 4 1084.20 + 150.6 (-) 6 4.5THSt Liposome 4 4 398.6 :l= 230.7 39.5j PjL diagram Figure 2 Time after administration International investigation report

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．非ステロイド性抗炎症薬および糖脂質を含有し、好ましくはこの糖脂質がグ リコスフィンゴリピドもしくはかラウドリビドである組成物。 ２．非ステロイド性抗炎症薬が、アセメタシン、アルクロフェナク、アザプロパ ゾン、ベノキサプロフェン、ペンリレート、カルプロフェン、コリンマグネシウ ムトリサリシレート、ジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、フェンブ フェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェン、フェンティアザク、フェプラ ゾン、フルフェナミノ酸、フルルピプロフェン、グルカメタシン、イブプロフェ ン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、マグ ネシウムサリチル酸、メクロフェナミク酸、メフェナミノ酸、サリチル酸メチル 、ナプロキセン、ニブルミック酸、オスモシン、オキサプロジン、オキシフェン プタソン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、サリチルアミド 、サリチル酸、サリチル酸アセテート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリ ウム、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、ティアプロフェン酸、トルメ チンおよびゾメピラクからなる群から選ばれ、好ましくは糖脂質がジガラクトシ ルジグリセライドである請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．請求の範囲第２項記載の組成物および薬剤的に許容し得る担体もしくは希釈 剤を含有する薬剤組成物。 ４．抗炎症有効量、鎮痛有効量もしくは抗発電量を投与することによって哺乳動 物における炎症、痛みもしくは熱を治療するための薬剤の製造における請求の範 囲第２項記載の組成物の使用。 ５．各々、抗炎症有効量、鎮痛有効量もしくは抗発熱量を投与することによって 哺乳動物における炎症、痛みもしくは熱を治療するための薬剤の製造において、 インドメタシン、サリチル酸もしくはイブプロフェンおよび糖脂質、好ましくは ジガラクトシルジグリセライド、を含有する組成物の使用。 ６．非ステロイド性抗炎症薬がナプロキセンであり、好ましくは糖脂質がジガラ クトシルジグリセライドである請求の範囲第２項記載の組成物。 ７．非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムであり、好ましくは糖脂質がジガラ クトシルジグリセライドである請求の範囲第２項記載の組成物。 ８．非ステロイド性抗炎症薬がスリンダクであり、好ましくは糖脂質がジガラク トシルジグリセライドであり、好ましくは薬剤的に許容し得る担体もしくは希釈 剤を有する請求の範囲第２項記載の組成物。 ９．ガラウドリビドがジガラクトシルジグリセライドもしくはモノガラクトシル ジグリセライドである先行する請求の範囲のいずれかの組成物。 １０．リン脂質、ステロール誘導体もしくはトコフェロール誘導体を含有する先 行する請求の範囲のいずれかの組成物。 １１．非ステロイド性抗炎症薬、糖脂質を含有し、好ましくはリボソームが均一 な溶質分布を有し、最も好ましくはＦＡＴＭＬＶ，ＭＰＶもしくはＳＰＬＶであ る、リポソーム組成物。 １２．糖脂質がグリコスフィンゴリピドもしくはガラウドリビド、好ましくはジ ガラクトシルジグリセライドもしくはモノガラクトシルジグリセライドであり、 好ましくは薬剤的に許容し得る担体もしくは希釈剤中にある請求の範囲第１１項 記載のリポソーム組成物。 １３．非ステロイド性抗炎症薬が、アセメタシン、アルクロフェナク、アザプロ パゾン、ベノキサプロフェン、ベンリレート、カルプロフェン、コリンマグネシ ウムトリサリシレート、ジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、フェン ブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェン、フェンティアザク、フェプ ラゾン、フルフェナミノ酸、フルルピプロフェン、グルカメタシン、イブプロフ ェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、マ グネシウムサリチル酸、メクロフェナミク酸、メフニナミノ酸、サリチル酸メチ ル、ナプロキセン、ニブルミック酸、オスモシン、オキサプロジン、オキシフェ ンプタソン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ビルプロフェン、サリチルアミ ド、サリチル酸、サリチル酸アセテート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナト リウム、スリンダク、スブロフェン、テノキシカム、ティアプロフェン酸、トル メチンおよびゾメピラクからなる群から選ばれたものである請求の範囲第１１項 もしくは第１２項記載のリポソーム組成物。 １５．非ステロイド性抗炎症薬がサリチル酸アセテートである請求の範囲第１１ 項もしくは第１２項記載のリポソーム組成物。 １６．非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェンである請求の範囲第１１項もし くは第１２項記載のリポソーム組成物。 １７．非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシンである請求の範囲第１１項もし くは第１２項記載のリポソーム組成物。 １８．非ステロイド性抗炎症薬がナプロキセンである請求の範囲第１１項もしく は第１２項記載のリポソーム組成物。 １９．非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである請求の範囲第１１項もしく は第１２項記載のリポソーム組成物。 ２０．非ステロイド性抗炎症薬がスリンダクである請求の範囲第１１項もしくは 第１２項記載のリポソーム組成物。 ２１．胃抵抗性のリポソーム中に本来取り込まれた少なくとも１つの非ステロイ ド性抗炎症治療剤を治療的に有効な量有し、外生の非ステロイド性抗炎症治療剤 は本来有せず、好ましくは薬剤投与形態中に薬剤的に許容し得る担体もしくは希 釈剤を有する組成物。 ２２．胃抵抗性のリポソームが卵ホスファチジルコリンもしくはジガラクトシル ジグリセライドを含有する請求の範囲第２１項記載の組成物。 ２３．非ステロイド性抗炎症治療剤がインドメタシンである請求の範囲第２１項 もしくは第２２項記載の組成物。 ２４．該外生の非ステロイド性抗炎症治療剤が存在する非ステロイド性抗炎症治 療剤の約３０重量％より少なく、好ましくは約５％よリ少なく含有する請求の範 囲第２１項、第２２項もしくは第２３項記載の組成物。 ２５．胃抵抗性のリポソームが実質的に均質な溶質分布を有し、好ましくはＳＰ ＬＶ，ＭＰＶもしくはＦＡＴＭＬＶである、請求の範囲第２１項、第２２項、第 ２３項もしくは第２４項記載の組成物。 ２６．リポソームが実質的に飽和脂質、好ましくは水素化卵もしくは大豆ホスフ ァチジルコリンで構成される、請求の範囲第２１項、第２２項、第２３項、第２ ４項もしくは第２５項記載の組成物。 ２７．該非ステロイド性抗炎症治療剤を本来カプセル包囲しており、そしてそこ には外生の非ステロイド性抗炎症治療剤は本来存在しない胃抵抗性のリポソーム の形態で、該非ステロイド性抗炎症治療剤を哺乳動物に投与することを含有する 、人間を含む哺乳動物に少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症治療剤の治療的 に有効量を投与して治療することに伴った胃腸への刺激を最少限とするための薬 剤の製造における請求の範囲第２１項、第２２項、第２３項、第２４項もしくは 第２５項記載の組成物の使用。 ２８．次の工程： （ａ）単相を形成する十分な量で、少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症治療 剤を含有する第１の水性成分を加えた少なくとも１種の有機溶媒中に、少なくと も１種の胃抵抗性脂質をもつ溶液を形成する工程、 （ｂ）この単相の有機溶媒を、膜が形成されるまで単相を維持し蒸発を促進する 温度および圧力で蒸発する工程、（ｃ）この膜に第２の水性成分を加え、そして この膜を再懸濁し、そして該非ステロイド性抗炎症治療剤をカプセル包囲してい る脂質小胞体を形成するために、該膜と共にこの第２の水性成分を激しく撹拌す る工程そして、 （ｄ）好ましくは、過剰の外生の非ステロイド性抗炎症治療剤を除去すること、 好ましくは水溶液中で洗浄することによって、工程（ｃ）の生成物を処理する工 程、 を包含する、少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症治療剤の治療的に有効量を 胃のリポソーム中に本来取り込まれた形で含有し、外生の非ステロイド性抗炎症 治療剤は本来有しないリポソーム類の製造方法。 ２９．先行する請求の範囲の何れかと好適な薬剤担体もしくは希釈剤との組成物 。[Claims] 1. Contains a non-steroidal anti-inflammatory drug and a glycolipid, preferably the glycolipid is a glycolipid. A composition that is lycosphingolipid or laudribid. 2. Non-steroidal anti-inflammatory drugs include acemethacin, alclofenac, and azapropanol. Zon, Benoxaprofen, Penrylate, Carprofen, Choline Magnesium Mutrisalicylate, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenbu Fen, Fenclofenac, Fenoprofen, Fentiazac, Fepra Zone, Flufenamino Acid, Flurpiprofen, Glucamethacin, Ibuprofe Indomethacin, Indoprofen, Isoxicam, Ketoprofen, Mag Nesium salicylic acid, meclofenamic acid, mefenamino acid, methyl salicylate , naproxen, niblumic acid, osmosin, oxaprozin, oxyphen Ptason, phenylbutazone, piroxicam, pirprofen, salicylamide , salicylic acid, salicylic acid acetate, salicylsalicylic acid, sodium salicylate um, sulindac, suprofen, tenoxicam, tiaprofenic acid, torme selected from the group consisting of chin and zomepirac, preferably in which the glycolipid is digalactosycin. The composition according to claim 1, which is ludiglyceride. 3. A composition according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A pharmaceutical composition containing the agent. 4. suckling by administering an anti-inflammatory effective amount, an analgesic effective amount, or an anti-power generation amount. Claims in the manufacture of a drug for treating inflammation, pain or fever in a product Use of the composition according to paragraph 2. 5. by administering an anti-inflammatory effective amount, an analgesic effective amount, or an antipyretic amount, respectively. In the manufacture of a medicament for treating inflammation, pain or fever in a mammal, Indomethacin, salicylic acid or ibuprofen and glycolipids, preferably Use of a composition containing digalactosyl diglyceride. 6. The non-steroidal anti-inflammatory drug is naproxen and preferably the glycolipid is The composition according to claim 2, which is ctosyl diglyceride. 7. The non-steroidal anti-inflammatory drug is piroxicam and preferably the glycolipid is digara The composition according to claim 2, which is ctosyl diglyceride. 8. The non-steroidal anti-inflammatory drug is sulindac and preferably the glycolipid is digalac. tosyl diglyceride, preferably a pharmaceutically acceptable carrier or diluent 3. The composition according to claim 2, further comprising an agent. 9. Galaudribid is digalactosyl diglyceride or monogalactosyl The composition of any of the preceding claims which is a diglyceride. 10. Contains phospholipids, sterol derivatives or tocopherol derivatives A composition according to any of the claims herein. 11. Contains non-steroidal anti-inflammatory drugs, glycolipids, preferably ribosomes are homogeneous most preferably FATMLV, MPV or SPLV. A liposome composition. 12. The glycolipid is glycosphingolipid or galaudribide, preferably di- Galactosyl diglyceride or monogalactosyl diglyceride, Claim 11, preferably in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Liposomal compositions as described. 13. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs include acemethacin, alclofenac, and azapro. Pazone, benoxaprofen, benrylate, carprofen, choline magnesi umtrisalicylate, diclofenac, diflunisal, etodolac, fen Bufen, fenclofenac, fenoprofen, fentiazac, fep Razon, flufenamino acid, flurpiprofen, glucamethacin, ibuprof en, indomethacin, indoprofen, isoxicam, ketoprofen, Gnesium salicylic acid, meclofenamic acid, mefuninamino acid, methi salicylate Naproxen, Nibulmic Acid, Osmosin, Oxaprozin, Oxifer mptason, phenylbutazone, piroxicam, vilprofen, salicylamide salicylic acid, salicylic acid acetate, salicylsalicylic acid, sodium salicylate Limium, sulindac, subrofen, tenoxicam, tiaprofenic acid, tol Claim 11 selected from the group consisting of methine and zomepirac. Or the liposome composition according to item 12. 15. Claim 11, wherein the non-steroidal anti-inflammatory drug is salicylic acid acetate. 13. The liposome composition according to item 1 or 12. 16. Claim 11: If the non-steroidal anti-inflammatory drug is ibuprofen. or the liposome composition according to item 12. 17. Claim 11: If the non-steroidal anti-inflammatory drug is indomethacin. or the liposome composition according to item 12. 18. Claim 11, wherein the non-steroidal anti-inflammatory drug is naproxen; or is the liposome composition according to item 12. 19. Claim 11, wherein the non-steroidal anti-inflammatory drug is piroxicam; or is the liposome composition according to item 12. 20. Claim 11, wherein the non-steroidal anti-inflammatory drug is sulindac, or The liposome composition according to item 12. 21. At least one non-steroid naturally incorporated into gastric resistant liposomes Exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent having a therapeutically effective amount of a nonsteroidal anti-inflammatory therapeutic agent Preferably, a pharmaceutically acceptable carrier or diluent is present in the pharmaceutical dosage form. Composition with a diluent. 22. Gastric resistant liposomes contain egg phosphatidylcholine or digalactosyl. 22. The composition according to claim 21, containing diglyceride. 23. Claim 21, wherein the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is indomethacin. Or the composition according to item 22. 24. non-steroidal anti-inflammatory therapy in which the exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is present; Claims containing less than about 30%, preferably less than about 5%, by weight of the therapeutic agent. The composition according to item 21, item 22 or item 23. 25. Gastric resistant liposomes have a substantially homogeneous solute distribution, preferably SP Claims 21, 22 and 22 which are LV, MPV or FATMLV The composition according to item 23 or item 24. 26. The liposomes contain substantially saturated lipids, preferably hydrogenated egg or soy phosphate. Claims 21, 22, 23, and 2 are composed of atidylcholine. The composition according to item 4 or item 25. 27. The non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is originally encapsulated and therein. There are no exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agents in gastric resistant liposomes. comprising administering the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent to a mammal in the form of , therapeutic administration of at least one non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent to mammals, including humans. Drugs to minimize gastrointestinal irritation associated with treatment by administering effective doses to Claims 21, 22, 23, 24, or Use of the composition according to paragraph 25. 28. Next step: (a) at least one non-steroidal anti-inflammatory treatment in sufficient amounts to form a single phase; in at least one organic solvent plus a first aqueous component containing the agent. forming a solution with one gastroresistant lipid; (b) Maintain this single-phase organic solvent as a single phase until a film is formed and promote evaporation. evaporating at temperature and pressure; (c) adding a second aqueous component to the membrane; and The membrane is resuspended and the non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent is encapsulated. This second aqueous component is vigorously stirred with the membrane to form lipid vesicles. process, and (d) preferably removing excess exogenous non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent; treating the product of step (c), preferably by washing in an aqueous solution; Cheng, a therapeutically effective amount of at least one non-steroidal anti-inflammatory therapeutic agent comprising: Exogenous non-steroidal anti-inflammatory, naturally incorporated into gastric liposomes A method for producing liposomes that do not originally have therapeutic agents. 29. Compositions of any of the preceding claims with a suitable pharmaceutical carrier or diluent .