JPH0148267B2 - - Google Patents
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Description
本発明はω−インドール−３−イルアルカノー
ル化合物の改良された製造方法に関するものであ
る。
ω−インドール−３−イルアルカノール化合物
は、広く天然に存在し、多くのインドール誘導体
やインドールアルカロイド類および医薬品の合成
原料として有用な化合物である。
ω−インドール−３−イルアルカノール化合物
の合成については古くからいくつかの方法が提供
されているが、そのうちフエニルヒドラジンを出
発物質とするFischer合成法を利用した方法とし
て下記の方法が知られている。
置換フエニルヒドラジンの塩酸塩とジヒドロ
フランとを含水ジオキサン中で長時間加熱する
方法〔Khim、Geterotsikl.Soedin.、1972、
1366−1367〕
置換フエニルヒドラジンと２−ヒドロキシテ
トラヒドロフランとをベンゼン中で還流し、共
沸により水を留出させ、得られる縮合物を更に
高温減圧下に加熱分解する方法〔同誌；1972、
No.８、1083〜1084〕
置換フエニルヒドラジンとα−ホルミル−γ
−ブチロラクトンとを塩化水素の存在下に含水
アルコール中で長時間加熱反応させる方法〔同
誌；1974、No.１、90〜91〕
上記の既知方法はいずれも反応に長時間を要し
たり、操作が煩雑であつたり、原料の入手が難し
いなどの点により工業的製造方法としては不満足
なものである。このような見地から本発明者らは
ω−インドール−３−イルアルカノール化合物の
経済的合成方法について鋭意研究し、本発明を完
成した。
すなわち本発明は、下記一般式（）の化合物
〔但し上式中R1は水素原子、低級アルキル基、
アリール基又はアルアルキル基を表わし、R2は
水素原子、低級アルキル基、アリール基、アルア
ルキル基、低級アルコキシル基、アリーロキシル
基、アルアルコキシル基、又はハロゲン原子を表
わし、R3は水素原子、又は、低級アルキル基を
表わし、ｎは０又は１を表わす。〕
を製造するために、
下記一般式（）のフエニールヒドラジン化合
物：
〔但し上式中R1、R2はそれぞれ前記定義に同じ〕
の強酸塩と、下記一般式（）のオキサシクロア
ルカン−２−オール化合物：
〔但し、式中R4は低級アルキル基又はアシル基
を示し、R3及びｎはそれぞれ前記定義に同じ〕
とをアルコール系溶媒中で反応させることを特徴
とするものである。
本発明方法において、一般式（）のフエニル
ヒドラジン化合物と、一般式（）のオキサシク
ロアルカン−２−オール化合物との反応に際し、
フエニルヒドラジン化合物が強酸塩として存在す
ることが重要である。
前記（）式において、R1で表わされる低級
アルキル基は１個から４個迄の炭素原子を有する
ものであることが好ましく、メチル、エチル、プ
ロピルおよびブチル基から選ぶことができる。ま
たR1で表わされるアリール基はフエニル基又は
トリル基であることが好ましく、更にR1で表わ
されるアルアルキル基は、ベンジル又はフエニル
エチル基であることが好ましい。
前記（）式において、R2で表わされる低級
アルキル基は１個から４個までの炭素原子を有す
ることが好ましく、メチル、エチル、プロピル、
およびブチル基から選ぶことができる。また、
R2で表わされるアリール基は、フエニル基又は
トリル基であることが好ましく、R2で表わされ
るアルアルキル基はベンジル又はフエニルエチル
基であることが好ましく、R2によつて表わされ
るアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、又は
プロポキシ基であることが好ましく、R2によつ
て表わされるアリーロキシル基は、フエノキシ、
又はトリルオキシ基であることが好ましく、更
に、R2によつて表わされるアルアルコキシル基
は、ベンジルオキシ、又はフエニルエチルオキシ
基であることが好ましい。
一般式（）において、R3によつて表わされ
る低級アルキル基は、１個から３個までの炭素原
子を有するものが好ましく、メチル、エチル、お
よびプロピル基から選ぶことができる。
更に、一般式（）において、R4で表わされ
る低級アルキル基は、１個から６個までの炭素原
子を有するものが好ましく、また、R4で表わさ
れるアシール基はアセチルおよびプロピオニル基
から選ぶことができる。
本発明方法において使用される、一般式（）
のフエニルヒドラジン化合物としては、フエニル
ヒドラジン、トリルヒドラジン、ｐ−ベンジルフ
エニルヒドラジン、メトキシフエニルヒドラジ
ン、ベンジルオキシフエニルヒドラジン、クロル
フエニルヒドラジン、１，１−ジフエニルヒドラ
ジン、１−ベンジル−１−フエニルヒドラジン、
および１−メチル−１−フエニルヒドラジンなど
がある。
本発明方法に用いられる一般式（）のオキサ
シクロアルカン−２−−オール化合物としてはテ
トラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、４−メ
チルテトラヒドロピランなどの２の位置がメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、などのアルコキシ
基、又は、アセトキシなどのアシール基で置換さ
れた化合物がある。
すなわち一般式（）のオキサシクロアルカン
−２−オール化合物中のオキサシクロアルカン環
は、テトラヒドロフラン環およびテトラヒドロピ
ラン環から選ばれることが好ましい。
本発明方法において、フエニルヒドラジン化合
物とオキサシクロアルカン−２−オール化合物と
の反応は、少くとも１種のアルコール系化合物を
含む溶剤中で行われる。このアルコール系化合物
は、１価の脂肪族アルコール類、例えば、メチル
アルコール、エチルアルコール、プロピルアルコ
ール、およびブチルアルコールなど、２価の脂肪
族アルコール類、例えば、エチレングリコールお
よびプロピレングリコールなど、脂肪族エーテル
アルコール類、例えばエチレングリコールメチル
エーテル、および、エチレングリコールモノエチ
ルエーテルなど、並びに、前記アルコール化合物
の少くとも１種と水との混合物とから選ぶことが
できる。溶剤のタイプは、製造されるべきω−イ
ンドール−３−イル−アルカノール化合物の性質
を考慮して選択される。この溶剤は、１種のアル
コール化合物からなるものであつてもよいし、２
種以上のアルコール化合物の混合物であつてもよ
いし、或は少くとも１種のアルコール化合物と水
との混合物であつてもよい。後者の場合、アルコ
ール化合物が水に対して10％以上含有されている
ことが好ましい。
本発明方法において、フエニルヒドラジン化合
物は、オキサシクロアルカン−２−オール化合物
１モル当り１モル以上で用いられることが好まし
く1.3モルから3.0モルまでの量で用いられること
が更に好ましい。この場合、フエニルヒドラジン
化合物と、オキサシクロアルカン−２−オール化
合物との反応を強酸の存在で行い、この強酸の量
が、使用されたフエニルヒドラジン化合物の少く
とも１部分、すなわち、使用されたオキサシクロ
アルカン−２−オール化合物１モル当り少くとも
１モルのフエニルヒドラジン化合物に相当する量
を、その強酸塩に変成するのに必要な量であるこ
とが重要である。
前記強酸は、一般式（）のフエニルヒドラジ
ン化合物と塩を形成することのできる、塩酸、硫
酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から
選ばれる少くとも１種からなるものであることが
好ましい。
若し、フエニルヒドラジン化合物を、オキサシ
クロアルカン−２−オール化合物１モル当り１モ
ル上の量で用いられるならば、強酸塩の状態にあ
るフエニルヒドラジン化合物の量の、強酸塩の状
態にないフエニルヒドラジン化合物の残余量に対
するモル比が２以上であることが好ましい。強酸
塩の状態にないフエニルヒドラジン化合物は、遊
離塩基の形をとつていてもよいし、或は、弱酸、
例えば、酢酸との塩の形をとつているものであつ
てもよい。
前記強酸の存在により、反応混合物は酸性状態
に維持され、この酸性状態は、フエニルヒドラジ
ン化合物と、オキサシクロアルカン−２−オール
化合物との間の反応を行わせるためには必須の条
件である。
しかしながら、反応混合物中に添加されるべき
強酸の量は、反応混合物中のフエニルヒドラジン
化合物の全量を、その強酸塩に変成するために必
要な量を越えて過剰にならないことが好ましい。
フエニルヒドラジン化合物と、オキサシクロア
ルカン−２−オール化合物との間の反応が、特定
量の強酸の存在によつて促進される理由は、未だ
完全には明らかではない。しかしながら、反応混
合物中の強酸の量が、反応混合物中のフエニルヒ
ドラジン化合物の全量を、その強酸塩に変成する
のに必要な量よりも過剰であるときは、１種の分
子内アセタール化合物であるオキサシクロアルカ
ン−２−オール化合物が分解し、この分解生成物
が重合、又は縮重合して、所望の生成物すなわ
ち、ω−インドール−３−イル−アルカノール化
合物（トリプトホール化合物）、の収量を低下さ
せることが見出されている。若し、反応混合物が
塩基性の状態にあるならば、フエニルヒドラジン
化合物とオキサシクロアルカン−２−オール化合
物との間の反応は生起しない。強酸が反応混合物
中のオキサシクロアルカン−２−オール化合物１
モル当り少くとも１モルのフエニルヒドラジン化
合物を、その強酸塩に変成するのに必要な特定の
量で、しかも、フエニルヒドラジン化合物の全量
を完全に変更するに必要な量をこえる過剰量では
ない量で使用れる場合においてのみ、フエニルヒ
ドラジン化合物はオキサシクロアルカン−２−オ
ール化合物と直接に縮合し、望ましくない副反応
を防止しつつインドール環を形成することができ
る。
フエニルヒドラジン化合物とオキサシクロアル
カン−２−オール化合物との間の反応は好ましく
は70℃から170℃までの温度で、反応を完結する
のに必要な時間だけ、一般には30分以上、例えば
30分から数時間行われる。反応が70℃より低い温
度で行われると、反応速度が低くなるので好まし
くない。反応速度は170℃の温度でピークに達す
る。従つて170℃より高い反応温度は反応速度を
高めるためには効果がない。
フエニルヒドラジン化合物が、そのベンゼン環
に付加され、高い反応性を有するエーテルタイプ
の置換基、例えばメトキシ又はベンジルオキシ基
を有する場合、このフエニルヒドラジン化合物が
用いられるときは、その反応温度は、その他のフ
エニルヒドラジン化合物が用いられるときよりも
低いこと、例えば70℃から90℃であることが好ま
しい。
本発明方法において、上記反応を行わせるに
は、フエニルヒドラジン化合物と、オキサシクロ
アルカン−２−オール化合物とを別々に所定量の
アルコール系溶剤に溶解し、得られた溶液のいず
れか一方を他方に滴下し、このとき、反応混合物
の温度を所望のレベルに保持する方法を用いても
よい。
また、他の方法としては、フエニルヒドラジン
化合物とオキサシクロアルカン−２−オール化合
物とを一緒に溶剤中に溶解し、得られた溶液を所
望温度に加熱する方法を用いてもよい。
得られる生成物、すなわち、ω−インドール−
３−イル−アルカノール化合物は、反応混合物か
ら通常の分離方法より分離される。例えば反応混
合物を水と混合し、次に水不溶性有機溶剤、例え
ばクロロホルム、と混合して反応生成物を有機溶
剤に抽出してもよい。得られた抽出液を蒸留に供
し、有機溶剤を除去する。この蒸留残留物を減圧
蒸留を供するが、或は再結晶に供して精製された
反応生成物を得る。
本発明のω−インドール−３−イル−アルカノ
ール化合物の種類は、反応したフエニルヒドラジ
ン化合物の種類とオキサシクロアルカン−２−オ
ール化合物の種類とに依存して定まる。本発明の
ω−インドール−３−イル−アルカノール化合物
は、たとえば２−（インドール−３−イル）エタ
ノール（通称トリプトフオール、以下通称名を用
いる）、４−メチルトリプトフオール、５−メチ
ルトリプトフオール、６−メチルトリプトフオー
ル、７−メチルトリプトフオール、５−クロルト
リプトフオール、７−クロルトリプトフオール、
５−ブロムトリプトフオール、Ｎ−メチルトリプ
トフオール、Ｎ−フエニルトリプトフオール、Ｎ
−ベンジルトリプトフオール、５−メトキシトリ
プトフオール、５−ベンジルオキシトリプトフオ
ール、３−（インドール−３−イル）プロパノー
ル、３−（インドール−３−イル）−ブタノールな
どを包含する。
本発明方法を更に実施例により説明する。下記
実施例中、得られた生成物の収率は、この生成物
の現実に得られた収量の、使用したオキサシクロ
アルカン−２−オール化合物の使用量から計算さ
れた生成物の理論収量に対する比（％）で表わさ
れている。
実施例 １
エチレングリコールモノメチルエーテル50mlに
フエニルヒドラジン塩酸塩2.17g（15ミリモル）を
溶解して、この溶液を加熱撹拌して液褐が123℃
に達したときに、２−メトキシテトラヒドロフラ
ン1.02g（10ミリモル）をエチレングリコールモノ
メチルエーテル20mlに溶解した溶液を30分間で滴
下した。反応温度を122〜124℃に保つて１時間撹
拌を行つた。反応終了後、反応液を室温まで放冷
し、水100mlを加え、クロロホルム100mlで２回抽
出し、クロロホルム層を合一して、洗液が中性と
なるまで水洗した。クロロホルムを減圧下に留去
し、得られた褐色油状物を減圧蒸留して167〜173
℃／２mmHgの留分をトリプトフオールとして
1.32g（収率82％）を得た。このものの融点は56℃
であつた。
実施例 ２〜８
第１表に示すオキサシクロアルカン−２−オー
ル化合物、フエニルヒドラジンの強酸塩及び溶媒
を用い実施例１に準じて反応させトリプトフオー
ルを第１表の通りに得た。
The present invention relates to an improved method for producing ω-indol-3-ylalkanol compounds. ω-Indol-3-ylalkanol compounds are widely found in nature and are useful compounds as raw materials for the synthesis of many indole derivatives, indole alkaloids, and pharmaceuticals. Several methods have been provided for the synthesis of ω-indol-3-ylalkanol compounds for a long time, among which the following method is known as a method using the Fischer synthesis method using phenylhydrazine as a starting material. There is. Method of heating substituted phenylhydrazine hydrochloride and dihydrofuran in aqueous dioxane for a long time [Khim, Geterotsikl.Soedin., 1972,
1366-1367] A method in which substituted phenylhydrazine and 2-hydroxytetrahydrofuran are refluxed in benzene, water is distilled off by azeotropy, and the resulting condensate is further thermally decomposed under high temperature and reduced pressure [Same magazine; 1972,
No. 8, 1083-1084] Substituted phenylhydrazine and α-formyl-γ
- A method of heating and reacting with butyrolactone for a long time in a hydrous alcohol in the presence of hydrogen chloride [same magazine; 1974, No. 1, 90-91] All of the above known methods require a long time for the reaction, and It is unsatisfactory as an industrial production method because it is complicated and the raw materials are difficult to obtain. From this standpoint, the present inventors have conducted extensive research into an economical method for synthesizing ω-indol-3-ylalkanol compounds, and have completed the present invention. That is, the present invention provides compounds of the following general formula () [However, in the above formula, R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
represents an aryl group or an aralkyl group, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a lower alkoxyl group, an aryloxyl group, an aralkoxyl group, or a halogen atom; R 3 represents a hydrogen atom, or , represents a lower alkyl group, and n represents 0 or 1. ] In order to produce a phenylhydrazine compound of the following general formula (): [However, R 1 and R 2 in the above formula are respectively the same as defined above]
and an oxacycloalkan-2-ol compound of the following general formula (): [However, in the formula, R 4 represents a lower alkyl group or an acyl group, and R 3 and n are each as defined above]
This method is characterized by reacting them in an alcoholic solvent. In the method of the present invention, during the reaction of the phenylhydrazine compound of general formula () with the oxacycloalkan-2-ol compound of general formula (),
It is important that the phenylhydrazine compound is present as a strong acid salt. In the above formula (), the lower alkyl group represented by R 1 preferably has 1 to 4 carbon atoms and can be selected from methyl, ethyl, propyl and butyl groups. The aryl group represented by R 1 is preferably a phenyl group or tolyl group, and the aralkyl group represented by R 1 is preferably a benzyl or phenylethyl group. In the above formula (), the lower alkyl group represented by R 2 preferably has 1 to 4 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl,
and butyl groups. Also,
The aryl group represented by R 2 is preferably a phenyl group or tolyl group, the aralkyl group represented by R 2 is preferably a benzyl or phenylethyl group, and the alkoxyl group represented by R 2 is Preferably it is a methoxy, ethoxy or propoxy group, and the aryloxyl group represented by R 2 is preferably a phenoxy,
The aralkoxyl group represented by R 2 is preferably a benzyloxy or phenylethyloxy group. In the general formula (), the lower alkyl group represented by R 3 preferably has from 1 to 3 carbon atoms and can be selected from methyl, ethyl and propyl groups. Furthermore, in the general formula (), the lower alkyl group represented by R 4 preferably has 1 to 6 carbon atoms, and the acyl group represented by R 4 is selected from acetyl and propionyl groups. Can be done. General formula () used in the method of the present invention
Examples of the phenylhydrazine compounds include phenylhydrazine, tolylhydrazine, p-benzylphenylhydrazine, methoxyphenylhydrazine, benzyloxyphenylhydrazine, chlorphenylhydrazine, 1,1-diphenylhydrazine, 1-benzylhydrazine 1-phenylhydrazine,
and 1-methyl-1-phenylhydrazine. The oxacycloalkan-2-ol compounds of general formula () used in the method of the present invention include tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 4-methyltetrahydropyran, etc., where the 2-position is an alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc. There are compounds substituted with acyl groups such as , acetoxy. That is, the oxacycloalkane ring in the oxacycloalkan-2-ol compound of general formula () is preferably selected from a tetrahydrofuran ring and a tetrahydropyran ring. In the method of the present invention, the reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkan-2-ol compound is carried out in a solvent containing at least one alcoholic compound. The alcoholic compounds include monohydric aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, and butyl alcohol, dihydric aliphatic alcohols such as ethylene glycol and propylene glycol, aliphatic ethers, etc. It can be selected from alcohols, such as ethylene glycol methyl ether and ethylene glycol monoethyl ether, and mixtures of at least one of the alcohol compounds mentioned above and water. The type of solvent is selected taking into account the nature of the ω-indol-3-yl-alkanol compound to be produced. This solvent may consist of one kind of alcohol compound, or two kinds of alcohol compounds.
It may be a mixture of more than one kind of alcohol compound, or a mixture of at least one kind of alcohol compound and water. In the latter case, it is preferable that the alcohol compound is contained in an amount of 10% or more based on water. In the method of the present invention, the phenylhydrazine compound is preferably used in an amount of 1 mol or more per 1 mol of the oxacycloalkan-2-ol compound, and more preferably in an amount of 1.3 mol to 3.0 mol. In this case, the reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkan-2-ol compound is carried out in the presence of a strong acid, and the amount of this strong acid covers at least a portion of the phenylhydrazine compound used, i.e. It is important that the amount is necessary to convert at least 1 mole of phenylhydrazine compound per mole of the oxacycloalkan-2-ol compound into its strong acid salt. The strong acid is preferably at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, and p-toluenesulfonic acid, which can form a salt with the phenylhydrazine compound of general formula (). If the phenylhydrazine compound is used in an amount above 1 mole per mole of oxacycloalkan-2-ol compound, the amount of phenylhydrazine compound in the strong acid salt state will be reduced to the strong acid salt state. It is preferable that the molar ratio of the phenylhydrazine compound to the remaining amount of the phenylhydrazine compound is 2 or more. Phenylhydrazine compounds that are not in the form of strong acid salts may be in the form of free bases, or in the form of weak acids,
For example, it may be in the form of a salt with acetic acid. The presence of the strong acid maintains the reaction mixture in an acidic state, which is an essential condition for the reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkan-2-ol compound to occur. . However, it is preferred that the amount of strong acid to be added to the reaction mixture is not in excess of the amount necessary to convert the total amount of phenylhydrazine compound in the reaction mixture to its strong acid salt. It is still not completely clear why the reaction between phenylhydrazine compounds and oxacycloalkan-2-ol compounds is promoted by the presence of certain amounts of strong acids. However, when the amount of strong acid in the reaction mixture is in excess of the amount required to convert the total amount of phenylhydrazine compound in the reaction mixture to its strong acid salt, one intramolecular acetal compound A certain oxacycloalkan-2-ol compound is decomposed, and this decomposition product is polymerized or polycondensed to increase the yield of the desired product, that is, an ω-indol-3-yl-alkanol compound (tryptophol compound). It has been found to reduce If the reaction mixture is in basic conditions, no reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkan-2-ol compound will occur. A strong acid reacts with the oxacycloalkan-2-ol compound 1 in the reaction mixture.
in the specified amount necessary to convert at least 1 mole per mole of the phenylhydrazine compound into its strong acid salt, but in excess of the amount necessary to completely change the total amount of the phenylhydrazine compound. Only when used in small amounts can the phenylhydrazine compound be directly condensed with the oxacycloalkan-2-ol compound to form an indole ring while preventing undesirable side reactions. The reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkan-2-ol compound is preferably carried out at a temperature of from 70°C to 170°C for as long as necessary to complete the reaction, generally for at least 30 minutes, e.g.
It lasts from 30 minutes to several hours. If the reaction is carried out at a temperature lower than 70°C, the reaction rate will be low, which is not preferable. The reaction rate peaks at a temperature of 170°C. Therefore, reaction temperatures higher than 170°C are ineffective in increasing the reaction rate. When the phenylhydrazine compound is used, the reaction temperature is: It is preferably lower than when other phenylhydrazine compounds are used, for example from 70°C to 90°C. In the method of the present invention, in order to carry out the above reaction, the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkan-2-ol compound are separately dissolved in a predetermined amount of an alcoholic solvent, and one of the resulting solutions is dissolved. Alternatively, the temperature of the reaction mixture may be maintained at the desired level. Alternatively, a method may be used in which the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkan-2-ol compound are dissolved together in a solvent and the resulting solution is heated to a desired temperature. The resulting product, i.e. ω-indole-
The 3-yl-alkanol compound is separated from the reaction mixture by conventional separation methods. For example, the reaction mixture may be mixed with water and then mixed with a water-insoluble organic solvent, such as chloroform, to extract the reaction product into the organic solvent. The obtained extract is subjected to distillation to remove the organic solvent. This distillation residue is subjected to vacuum distillation or recrystallization to obtain a purified reaction product. The type of ω-indol-3-yl-alkanol compound of the present invention is determined depending on the type of phenylhydrazine compound and the type of oxacycloalkan-2-ol compound used. The ω-indol-3-yl-alkanol compounds of the present invention include, for example, 2-(indol-3-yl)ethanol (commonly known as tryptophor, hereinafter the common names will be used), 4-methyltryptopol, 5-methyltryptophol, tofur, 6-methyltryptophol, 7-methyltryptophol, 5-chlortryptophol, 7-chlorotryptophol,
5-bromotryptophol, N-methyltryptophol, N-phenyltryptophol, N
-benzyltryptopol, 5-methoxytryptopol, 5-benzyloxytryptopol, 3-(indol-3-yl)propanol, 3-(indol-3-yl)-butanol, and the like. The method of the present invention will be further explained by examples. In the examples below, the yield of the product obtained is the ratio of the actually obtained yield of the product to the theoretical yield of the product calculated from the amount of the oxacycloalkan-2-ol compound used. It is expressed as a ratio (%). Example 1 2.17 g (15 mmol) of phenylhydrazine hydrochloride was dissolved in 50 ml of ethylene glycol monomethyl ether, and the solution was heated and stirred until the liquid browned at 123°C.
When the temperature reached 1, a solution of 1.02 g (10 mmol) of 2-methoxytetrahydrofuran dissolved in 20 ml of ethylene glycol monomethyl ether was added dropwise over 30 minutes. Stirring was carried out for 1 hour while maintaining the reaction temperature at 122-124°C. After the reaction was completed, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, 100 ml of water was added, and extracted twice with 100 ml of chloroform. The chloroform layers were combined and washed with water until the washing solution became neutral. Chloroform was distilled off under reduced pressure, and the resulting brown oil was distilled under reduced pressure to obtain 167-173
℃/2mmHg fraction as tryptophol
1.32g (82% yield) was obtained. The melting point of this substance is 56℃
It was hot. Examples 2 to 8 The oxacycloalkan-2-ol compound shown in Table 1, a strong acid salt of phenylhydrazine, and a solvent were reacted according to Example 1 to obtain tryptophol as shown in Table 1.
【表】
実施例 ９
ｎ−プロパノール50mlにフエニルヒドラジン塩
酸塩2.89g（20ミリモル）を溶解した溶液及び２−
メトキシテトラヒドロフラン1.02g（10ミリモル）
をｎ−プロパノール20mlに溶解した溶液を用い実
施例１に準じて反応させ処理し、減圧蒸留で160
〜164℃／0.5mmHgの留分をトリプトフオールと
して0.84g（収率52％）を得た。融点は57℃であつ
た。
実施例 10
実施例９におけるフエニルヒドラジン塩酸塩の
量を12.5ミリモルに変えて反応させたところ、ト
リプトフオールの収率は40％であつた。
実施例 11
フエニルヒドラジン塩酸塩8.50g（58.8ミリモ
ル）をエチレングリコールモノメチルエーテル
175mlに溶解した溶液を加熱撹拌し、液温が120℃
に達したとき２−メトキシ−４−メチルテトラヒ
ドロピラン5.02g（39.2ミリモル）をエチレングリ
コールモノメチルエーテル25mlに溶解したものを
30分間で滴下した。この後反応液を沸騰させなが
ら１時間撹拌した。反応終了後溶媒の半量を留出
させて冷却した後水50mlを加え、クロロホルム
100mlで２回抽出し、クロロホルム層を合一して
洗液が中性となるまで水洗した。クロロホルムを
減圧下に留去し、得られた褐色油状物を減圧蒸留
し、182〜185℃／0.5mmHgの留分を３−（インド
ール−３−イル）−ブタノールとして5.19gを得
た。このものの収率は70％であつた。
実施例 12
実施例11における２−メトキシ−４−メチルテ
トラヒドロピランに代え２−メトキシテトラヒド
ロピラン4.55g（39.2ミリモル）を用いて実施例11
に準じて反応させ、減圧蒸留により162〜166℃／
0.5mmHgの留分を３−（インドール−３−イル）−
プロパン−１−オール6.04g（収率88％）を得た。
実施例 13〜17
エチレングリコールモノメチルエーテル300ml
に第２表に示す核置換フエニルヒドラジン塩酸塩
を溶解し、この溶液を加熱撹拌し沸騰下で２−メ
トキシテトラヒドロフラン5.10g（50ミリモル）を
エチレングリコールモノメチルエーテル20mlに溶
解した溶液を30分間で滴下し、沸騰下に１時間反
応させた。以下実施例11に準じて処理し第２表の
結果を得た。[Table] Example 9 A solution of 2.89 g (20 mmol) of phenylhydrazine hydrochloride in 50 ml of n-propanol and 2-
Methoxytetrahydrofuran 1.02g (10mmol)
was dissolved in 20 ml of n-propanol and treated according to Example 1, and distilled under reduced pressure to 160
The fraction at ~164°C/0.5mmHg was used as tryptophor to obtain 0.84g (yield 52%). The melting point was 57°C. Example 10 When the amount of phenylhydrazine hydrochloride in Example 9 was changed to 12.5 mmol and the reaction was carried out, the yield of tryptophor was 40%. Example 11 8.50 g (58.8 mmol) of phenylhydrazine hydrochloride was added to ethylene glycol monomethyl ether.
Heat and stir the solution dissolved in 175ml until the liquid temperature reaches 120℃.
When 5.02 g (39.2 mmol) of 2-methoxy-4-methyltetrahydropyran was dissolved in 25 ml of ethylene glycol monomethyl ether,
It was added dropwise over 30 minutes. Thereafter, the reaction solution was stirred for 1 hour while being brought to a boil. After the reaction, half of the solvent was distilled off and cooled, 50 ml of water was added and chloroform was added.
Extraction was carried out twice with 100 ml, and the chloroform layers were combined and washed with water until the washings became neutral. Chloroform was distilled off under reduced pressure, and the resulting brown oil was distilled under reduced pressure to obtain 5.19 g of 3-(indol-3-yl)-butanol as a fraction at 182-185°C/0.5 mmHg. The yield of this product was 70%. Example 12 Example 11 was prepared using 4.55 g (39.2 mmol) of 2-methoxytetrahydropyran in place of 2-methoxy-4-methyltetrahydropyran in Example 11.
162-166℃/by vacuum distillation.
The 0.5 mmHg fraction was converted into 3-(indol-3-yl)-
6.04 g (yield 88%) of propan-1-ol was obtained. Examples 13-17 Ethylene glycol monomethyl ether 300ml
The nuclear-substituted phenylhydrazine hydrochloride shown in Table 2 was dissolved in the solution, the solution was heated and stirred, and a solution of 5.10 g (50 mmol) of 2-methoxytetrahydrofuran dissolved in 20 ml of ethylene glycol monomethyl ether was dissolved under boiling for 30 minutes. The mixture was added dropwise and reacted under boiling for 1 hour. The following treatment was carried out in accordance with Example 11, and the results shown in Table 2 were obtained.
【表】
実施例 18、19、20
エチレングリコールモノメチルエーテル470ml
に第３表に示す１−置換−１−フエニルヒドラジ
ン塩酸塩を溶解して加熱撹拌して123℃になつた
とき、２−メトキシテトラヒドロフラン8.16g（80
ミリモル）をエチレングリコールモノメチルエー
テル30mlに溶解したものを30分間で滴下した後、
沸騰下に１時間撹拌して反応させた。反応終了後
溶媒を留去して液量を１／４とした後水100mlを
加え、クロロホルム150mlで２回抽出し、クロロ
ホルム層を合一して中性となるまで水洗した。ク
ロロホルムを減圧下に留去した後減圧蒸留に付
し、Ｎ−置換トリプトフオールを第３表の通りに
得た。[Table] Examples 18, 19, 20 Ethylene glycol monomethyl ether 470ml
When the 1-substituted-1-phenylhydrazine hydrochloride shown in Table 3 was dissolved and stirred with heating until the temperature reached 123°C, 8.16 g of 2-methoxytetrahydrofuran (80
mmol) dissolved in 30 ml of ethylene glycol monomethyl ether was added dropwise over 30 minutes.
The mixture was stirred at boiling for 1 hour to react. After the reaction was completed, the solvent was distilled off to reduce the liquid volume to 1/4, and 100 ml of water was added, followed by extraction twice with 150 ml of chloroform, and the chloroform layers were combined and washed with water until neutral. After chloroform was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to vacuum distillation to obtain N-substituted tryptophor as shown in Table 3.
【表】
実施例 21
エタノール40mlにｐ−ベンジルオキシフエニル
ヒドラジン塩酸塩2.26g（９ミリモル）を溶解し、
この溶液を撹拌しながら加温し、76℃をなつたと
き２−メトキシテトラヒドロフラン0.61g（６ミリ
モル）をエタノール20mlに溶解したものを30分間
で滴下した。反応液を76〜78℃に保ちながら１時
間撹拌して反応させた。反応終了後水50mlを加え
たものをクロロホルム100mlで２回抽出し、クロ
ロホルム層を合一（洗液が中性となるまで水洗し
た。クロロホルムを減圧下に留去し、得られた褐
色油状物をカラムクロマトグラフイーにより分別
し、５−ベンジルオキシトリプフオール0.71g（収
率44％）を得た。このものの融点は93−93.5℃で
あつた。
実施例 22
フエニルヒドラジン塩酸塩21.6g（0.15モル）と
フエニルヒドラジン3.24g（0.03モル）を水90mlと
ｎ−プロパノール90mlの混合液に溶解した溶液を
加熱撹拌し、液温が90℃に達したとき、２−メト
キシテトラヒドロフラン12.3g（0.12モル）を水20
mlとｎ−プロパノール20mlの混合液に溶解したも
のを２時間で滴下した。この後、反応液を沸騰さ
せながら３時間撹拌した。反応終了後溶媒の約半
量を留出させた後、残液をクロロホルムで70mlず
つ２回抽出を行い、クロロホルム層を合一して水
洗した。クロロホルムを減圧下に留去し、得られ
た褐色油状物を減圧蒸留して175〜178℃／２mm
Hgの留分をトリプトフオールとして14.3g（収率
74％）を得た。
実施例 23
フエニルヒドラジン塩酸塩24.5g（0.17モル）と
フエニルヒドラジン1.09g（0.01モル）を水40mlと
エチレングリコール120mlの混合液に溶解した溶
液を加熱撹拌し、液温が108℃に達したとき、２
−メトキシテトラヒドロフラン12.3g（0.12モル）
をエチレングリコール25mlに溶解した溶液を1.5
時間で滴下した。この後反応液を沸騰させながら
３時間撹拌して反応を行つた。反応終了後反応液
を冷却したのち、水300mlを加え、クロロホルム
で200mlずつ３回抽出し、クロロホルム層を合一
して水洗した後、減圧下にクロロホルムを留去し
た。得られた褐色抽状物を減圧蒸留して173〜178
℃／1.5〜2.5mmHgの留分をトリプトフオールとし
て11.2g（収率58％）を得た。
比較例
フエニルヒドラジン塩酸塩10.1g（0.07モル）と
フエニルヒドラジン12.0g（0.11モル）を水90mlと
ｎ−プロパノール90mlの混合液に溶解した溶液を
加熱撹拌し、液温が90℃に達したとき、２−メト
キシテトラヒドロフラン12.3g（0.12モル）を水20
mlとｎ−プロパノール20mlの混合液に溶解したも
のを２時間で滴下した。この後、反応液を沸騰さ
せながら３時間撹拌して反応させた。反応終了後
実施例22に準じて処理したが目的のトリプトフオ
ールは得られず、反応液のTLCよりヒドラゾン
と思われるものが確認された。[Table] Example 21 Dissolve 2.26 g (9 mmol) of p-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride in 40 ml of ethanol,
This solution was heated with stirring, and when the temperature reached 76°C, a solution of 0.61 g (6 mmol) of 2-methoxytetrahydrofuran dissolved in 20 ml of ethanol was added dropwise over 30 minutes. The reaction solution was stirred for 1 hour while being kept at 76 to 78°C to react. After the reaction was completed, 50 ml of water was added and the mixture was extracted twice with 100 ml of chloroform, and the chloroform layers were combined (washed with water until the washings became neutral).The chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oily substance. was fractionated by column chromatography to obtain 0.71 g (yield 44%) of 5-benzyloxytrypfur. The melting point of this product was 93-93.5°C. Example 22 Phenylhydrazine hydrochloride 21.6 g (0.15 mol) and 3.24 g (0.03 mol) of phenylhydrazine dissolved in a mixture of 90 ml of water and 90 ml of n-propanol was heated and stirred, and when the temperature reached 90°C, 12.3 g of 2-methoxytetrahydrofuran (0.12 mol) in water 20
ml and n-propanol (20 ml) was added dropwise over 2 hours. Thereafter, the reaction solution was stirred for 3 hours while being boiled. After the reaction was completed, about half of the solvent was distilled off, and the remaining liquid was extracted twice with 70 ml of chloroform, and the chloroform layers were combined and washed with water. Chloroform was distilled off under reduced pressure, and the resulting brown oil was distilled under reduced pressure to 175-178℃/2mm.
14.3g of Hg fraction as tryptophol (yield
74%). Example 23 A solution of 24.5 g (0.17 mol) of phenylhydrazine hydrochloride and 1.09 g (0.01 mol) of phenylhydrazine dissolved in a mixture of 40 ml of water and 120 ml of ethylene glycol was heated and stirred until the temperature reached 108°C. When 2
-Methoxytetrahydrofuran 12.3g (0.12mol)
1.5% of the solution dissolved in 25ml of ethylene glycol
It dripped in time. Thereafter, the reaction solution was stirred for 3 hours while being boiled to carry out the reaction. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled, 300 ml of water was added, and extracted three times with 200 ml each of chloroform. The chloroform layers were combined and washed with water, and then the chloroform was distilled off under reduced pressure. The obtained brown extract was distilled under reduced pressure to obtain 173-178
C/1.5-2.5 mmHg fraction was used as tryptophor to obtain 11.2 g (yield 58%). Comparative Example A solution of 10.1 g (0.07 mol) of phenylhydrazine hydrochloride and 12.0 g (0.11 mol) of phenylhydrazine dissolved in a mixture of 90 ml of water and 90 ml of n-propanol was heated and stirred until the temperature reached 90°C. Then, 12.3 g (0.12 mol) of 2-methoxytetrahydrofuran was mixed with 20 g of water.
ml and n-propanol (20 ml) was added dropwise over 2 hours. Thereafter, the reaction solution was stirred for 3 hours while being boiled to react. After the reaction was completed, the reaction solution was treated according to Example 22, but the target tryptopol was not obtained, and what appeared to be hydrazone was confirmed by TLC of the reaction solution.
Claims (1)
アリール基又はアルアルキル基を表わし、R2は
水素原子、低級アルキル基、アリール基、アルア
ルキル基、低級アルコキシル基、アリーロキシル
基、アルアルコキシル基、又はハロゲン原子を表
わし、R3は水素原子、又は、低級アルキル基を
表わし、ｎは０又は１を表わす。〕 を製造するために、 下記一般式（）のフエニールヒドラジン化合
物： 〔但し、式中R1、R2はそれぞれ前記定義に同じ〕
の強酸塩と、下記一般式（）のオキサシクロア
ルカン−２−オール化合物 〔但し、式中R4は低級アルキル基又はアシル基
を示し、R3及びｎはそれぞれ前記定義に同じ〕 とをアルコール系溶媒中で反応させることを特徴
とするω−インドール−３−イルアルカノール化
合物の製造方法。 ２ 前記オキサシクロアルカン−２−オール化合
物中のオキサシクロアルカン環がテトラヒドロフ
ラン環及びテトラヒドロピラン環から選ばれる特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 前記反応において前記フエニルヒドラジンの
強酸塩が前記オキサシクロアルカン−２−オール
化合物に対してモル比で1.3ないし3.0倍用いる特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 前記反応において、反応温度が70ないし170
℃である特許請求の範囲第１項記載の方法。[Claims] 1. Compound of the following general formula (): [However, in the above formula, R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
represents an aryl group or an aralkyl group, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a lower alkoxyl group, an aryloxyl group, an aralkoxyl group, or a halogen atom; R 3 represents a hydrogen atom, or , represents a lower alkyl group, and n represents 0 or 1. ] In order to produce a phenylhydrazine compound of the following general formula (): [However, in the formula, R 1 and R 2 are each the same as defined above]
A strong acid salt of and an oxacycloalkan-2-ol compound of the following general formula () [However, in the formula, R 4 represents a lower alkyl group or an acyl group, and R 3 and n are each as defined above] Method of manufacturing the compound. 2. The method according to claim 1, wherein the oxacycloalkane ring in the oxacycloalkan-2-ol compound is selected from a tetrahydrofuran ring and a tetrahydropyran ring. 3. The method according to claim 1, wherein the strong acid salt of phenylhydrazine is used in the reaction in a molar ratio of 1.3 to 3.0 times as much as the oxacycloalkan-2-ol compound. 4 In the above reaction, the reaction temperature is 70 to 170
The method according to claim 1, wherein the temperature is .degree.
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