JPH01319497A - 2’,3’‐ジデオキシシチジンの製造方法 - Google Patents
2’,3’‐ジデオキシシチジンの製造方法Info
- Publication number
- JPH01319497A JPH01319497A JP1116225A JP11622589A JPH01319497A JP H01319497 A JPH01319497 A JP H01319497A JP 1116225 A JP1116225 A JP 1116225A JP 11622589 A JP11622589 A JP 11622589A JP H01319497 A JPH01319497 A JP H01319497A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dideoxycytidine
- formula
- acetoxy
- mixture
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- -1 (substituted)2-acetoxy-2- methylpropanoyl-2-acetoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005864 bromoacetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical class CC(=O)OC(C)(C)C(Br)=O OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- OUGQMRZIMIMPDS-UHFFFAOYSA-N (2-carbonobromidoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Br)=O OUGQMRZIMIMPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N N(4)-acetylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001115 Zinc-copper couple Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBFZYGWAPSEWPD-CMPLNLGQSA-N [(2s,5r)-5-(4-acetamido-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)CC1 LBFZYGWAPSEWPD-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000003011 anion exchange membrane Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- ZFDZWMCMWRPWDU-WCBMZHEXSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 ZFDZWMCMWRPWDU-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XBIPBFKJRGMPSB-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound BrC(=O)C(C)OC(C)=O XBIPBFKJRGMPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ZHHOTKZTEUZTHX-SHYZEUOFSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,5s)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](CO)O1 ZHHOTKZTEUZTHX-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;tetraethylazanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVZNFDBXKKVHG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-])C.[NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-])C.C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-])C.C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-])C Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-])C.[NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-])C.C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-])C.C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-])C VVVZNFDBXKKVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YFRLFZUGGUCODV-WCBMZHEXSA-N [(2s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)C)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YFRLFZUGGUCODV-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XRZJYOVMWCUNER-UHFFFAOYSA-L copper;sulfate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O XRZJYOVMWCUNER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ATWRHZIQCNPLPR-WCBMZHEXSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 ATWRHZIQCNPLPR-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J sodium feredetate Chemical compound [Na+].[Fe+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は2’、3′−ジデオキシシチジン(dde)の
製造方法及びこのものに用いる新規な中間体に関するも
のである。
製造方法及びこのものに用いる新規な中間体に関するも
のである。
本発明を要約すれば、2′、3’−ジデオキシシチジン
は新規なシチジン誘導体の生成からなる反応式によりシ
チジンから製造される。
は新規なシチジン誘導体の生成からなる反応式によりシ
チジンから製造される。
本発明によれば、2′,3′−ジデオキシシチジンは
a)シチジンの4−アミノ基を適当な保護基で保護し、
b)4−アミノ保護されたシチジンをブロモアセチル化
して対応するブロモアセテート誘導体を生成させ、 C)臭素及びアセトキシ基をブロモアセテート誘導体か
ら還元的に除去して対応する2′,3′−ジデヒドロ誘
導体を生成させ、 d)2’、3′−ジデヒドロ誘導体を水添して4−アミ
ノ、5′−ヒドロキシ保護された2′、3′−ジデオキ
シシチジンを生成させ、そして e)4−アミノ及び5′−ヒドロキシ保護基を除去して
2’、3′−ジデオキシシチジンを生成させる]二程か
らなる方法により製造される。
して対応するブロモアセテート誘導体を生成させ、 C)臭素及びアセトキシ基をブロモアセテート誘導体か
ら還元的に除去して対応する2′,3′−ジデヒドロ誘
導体を生成させ、 d)2’、3′−ジデヒドロ誘導体を水添して4−アミ
ノ、5′−ヒドロキシ保護された2′、3′−ジデオキ
シシチジンを生成させ、そして e)4−アミノ及び5′−ヒドロキシ保護基を除去して
2’、3′−ジデオキシシチジンを生成させる]二程か
らなる方法により製造される。
工程a)〜e)からなる方法は下の反応式Iで表わされ
る; 【LKl 111(a) l1l(b
)↓ 反応式Iにおいて、Acはアセチルを意味する。
る; 【LKl 111(a) l1l(b
)↓ 反応式Iにおいて、Acはアセチルを意味する。
R′はハロゲン、アルキル、ニトロもしくはアルコキシ
から選ばれる置換基を有する置換されるか、または未置
換の低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
そしてRは低級アルキル、アリールもしくはアラルキル
から選ばれる置換基を有する置換されるか、または未置
換の2−アセトキシ−2−メチル10バノイル、2〜ア
セトキシプロパノイルまたは2−アセトキシベンゾイル
である。
から選ばれる置換基を有する置換されるか、または未置
換の低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
そしてRは低級アルキル、アリールもしくはアラルキル
から選ばれる置換基を有する置換されるか、または未置
換の2−アセトキシ−2−メチル10バノイル、2〜ア
セトキシプロパノイルまたは2−アセトキシベンゾイル
である。
低級アルキルは炭素原子1〜7個を含む直鎖状、もしく
は分岐鎖状の炭化水素を意味する。アリールは低級アル
キル、低級アルコキシ1、二F・口、アミンまたはハロ
ゲンから選ばれる置換基を有する置換されるか、または
未置換の2エニルを意味する。低級アルコキシは低級ア
ルキルエーテル基を意味し、ここにアルキルは本明細書
に定義されるものである。ハロゲンは塩素、フッ素、臭
素またはヨウ素を意味する。アラルキルは1個またはそ
れ以上のアリール基で置換されたアルキルを意味する。
は分岐鎖状の炭化水素を意味する。アリールは低級アル
キル、低級アルコキシ1、二F・口、アミンまたはハロ
ゲンから選ばれる置換基を有する置換されるか、または
未置換の2エニルを意味する。低級アルコキシは低級ア
ルキルエーテル基を意味し、ここにアルキルは本明細書
に定義されるものである。ハロゲンは塩素、フッ素、臭
素またはヨウ素を意味する。アラルキルは1個またはそ
れ以上のアリール基で置換されたアルキルを意味する。
式lea、llb、■及び■の化合物は新規であり、そ
して本発明の一部を形成する。
して本発明の一部を形成する。
工程a)において、シチジンの4−アミノ基は本分野で
公知の方法により適当な保護基で保護する。例えば公知
の方法によるシチジンと無水酢酸との反応によりN−ア
セチルシチジンが生成される。
公知の方法により適当な保護基で保護する。例えば公知
の方法によるシチジンと無水酢酸との反応によりN−ア
セチルシチジンが生成される。
工程b)は新規なブロモアセチル化工程からなり、そし
て式■の化合物が生成される。
て式■の化合物が生成される。
工程b)のある具体例において、アミノ保護されたシチ
ジンを置換されるか、または未置換の臭化2−アセトキ
シ−2−メチルプロパノイル、具化2−アセトキシベン
ゾイルまたは臭化2=アセトキシプロパノイルと反応さ
せる。
ジンを置換されるか、または未置換の臭化2−アセトキ
シ−2−メチルプロパノイル、具化2−アセトキシベン
ゾイルまたは臭化2=アセトキシプロパノイルと反応さ
せる。
この具体例において好ましくは、N−アセチルシチジン
を未置換の臭化2−アセトキシ−2−メチルプロパノイ
ルまたは臭化2−アセトキシプロパノイルと反応させる
。
を未置換の臭化2−アセトキシ−2−メチルプロパノイ
ルまたは臭化2−アセトキシプロパノイルと反応させる
。
工程b)の他の好適な具体例において、N−アセチルシ
チジンを酢酸中でHBrで処理する。上の具体例のいず
れかによるN−アセチルシチジンのブロモアセチル化に
よりブロモアセテートの混合物が高収率で生じる。
チジンを酢酸中でHBrで処理する。上の具体例のいず
れかによるN−アセチルシチジンのブロモアセチル化に
よりブロモアセテートの混合物が高収率で生じる。
工程C)は新規な還元脱離工程からなる。工程C)のあ
る具体例において、式11[aまたはmbの化合物を亜
鉛−銅対上で還元して式■の化合物を生成させる。工程
C)の他の具体例において、式■の化合物は電解還元を
用いることにより得ることができる。
る具体例において、式11[aまたはmbの化合物を亜
鉛−銅対上で還元して式■の化合物を生成させる。工程
C)の他の具体例において、式■の化合物は電解還元を
用いることにより得ることができる。
工程d)は式■の化合物の水添からなる。好ましくは、
水添はTHFを含む溶媒混合物、殊にメタノール及びT
HFを用いて炭素担持パラジウム触媒上で行う。
水添はTHFを含む溶媒混合物、殊にメタノール及びT
HFを用いて炭素担持パラジウム触媒上で行う。
次にddeは塩基加水分解により4−アミノ及び5′−
ヒドロキシ保護基を除去することにより工程e)におい
て得られる。
ヒドロキシ保護基を除去することにより工程e)におい
て得られる。
本明細書に用いられる際に、亜鉛/銅対なる用語は実施
例5Aに示される方法により調製される亜鉛及び銅の組
合せを意味する。THFはテトラヒドロフランを意味す
る6位置異性体は化合物上の1つの位置が交換し得るよ
うな位置異性体を意味する0例えば、化合物11[a及
びIbは位置異性体である。
例5Aに示される方法により調製される亜鉛及び銅の組
合せを意味する。THFはテトラヒドロフランを意味す
る6位置異性体は化合物上の1つの位置が交換し得るよ
うな位置異性体を意味する0例えば、化合物11[a及
びIbは位置異性体である。
本発明を説明のみの目的のために示される次の実施例に
関して記載する。
関して記載する。
実施例I
N−アセチルシチジン5g、酢酸中の30%臭化水素5
0+*l及び無水酢酸を油浴中にて50℃で18時間加
熱した。この反応を室温に冷却し、塩化メチレン250
m1に溶解し、そして0.05Mリン酸カリウムMWI
液p H7250T1テ2 回及tF飽和水性炭酸水素
ナトリウム250w1で2回洗浄した。水相を塩化メチ
レン250+Zで洗浄した。
0+*l及び無水酢酸を油浴中にて50℃で18時間加
熱した。この反応を室温に冷却し、塩化メチレン250
m1に溶解し、そして0.05Mリン酸カリウムMWI
液p H7250T1テ2 回及tF飽和水性炭酸水素
ナトリウム250w1で2回洗浄した。水相を塩化メチ
レン250+Zで洗浄した。
−緒にした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して乾固するまで濃縮してN−アセチル−3′−ブロモ
−3′−デオキシシチジン−2’、5′−ジアセテート
及びその2′、3′位置異性体の混合物6゜1g(81
%)を生成させた。
して乾固するまで濃縮してN−アセチル−3′−ブロモ
−3′−デオキシシチジン−2’、5′−ジアセテート
及びその2′、3′位置異性体の混合物6゜1g(81
%)を生成させた。
実施例2
N−アセチルシチジン142.6g<0.5モル)及び
アセ1−二トリル1.251の懸濁液を窒素下で撹拌し
、5℃に冷却し、そして臭化2−アセトキシ−2−メチ
ルプロピオニル225dで30分間滴下しながら処理し
た。添加の完了時に、均一な溶液が生じた。このものを
室温で一夜撹拌しく反応は3時間以内に完了した)、5
℃に冷却し、そして酢酸エチル1.25Zで希釈した。
アセ1−二トリル1.251の懸濁液を窒素下で撹拌し
、5℃に冷却し、そして臭化2−アセトキシ−2−メチ
ルプロピオニル225dで30分間滴下しながら処理し
た。添加の完了時に、均一な溶液が生じた。このものを
室温で一夜撹拌しく反応は3時間以内に完了した)、5
℃に冷却し、そして酢酸エチル1.25Zで希釈した。
5℃に再冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム2.Ol
を加えた。混合物を5分間撹拌し、有機相を分離し、そ
して水相を酢酸エチル500mj!で逆抽出した。
を加えた。混合物を5分間撹拌し、有機相を分離し、そ
して水相を酢酸エチル500mj!で逆抽出した。
−緒にした有機抽出液を飽和食塩水11で洗浄し、乾燥
しくM g S O+)、そして蒸発させてゴム状物質
を生成させた。f&後に40℃(1ms+)で1時間乾
燥して白色固体264.7gを生成させた。高速液体ク
ロマトグラフィー分析により次の結果が得られた(主要
ピークのみ): 相対保持時間 1II (a) R”<CH,)2C−C−1R”C
L 48.77 551[[(b)
O^C60,2030HPLC条件はC1lカラム及び
254nmの検出を用い、メタノール:水(40:60
)であった。
しくM g S O+)、そして蒸発させてゴム状物質
を生成させた。f&後に40℃(1ms+)で1時間乾
燥して白色固体264.7gを生成させた。高速液体ク
ロマトグラフィー分析により次の結果が得られた(主要
ピークのみ): 相対保持時間 1II (a) R”<CH,)2C−C−1R”C
L 48.77 551[[(b)
O^C60,2030HPLC条件はC1lカラム及び
254nmの検出を用い、メタノール:水(40:60
)であった。
実施例3
アセトニトリル2’50m1中のN−アセチルシチジン
28.52+rを10°Cに冷却し、そして臭化(S)
(−)−2−アセトキシプロピオニル48.75gで1
5分間処理した。このものを室温で一夜撹拌し、10℃
に冷却し、冷(0℃)飽和炭酸水素ナトリウム400I
61!で処理し、そして酢酸250m1’で抽出した。
28.52+rを10°Cに冷却し、そして臭化(S)
(−)−2−アセトキシプロピオニル48.75gで1
5分間処理した。このものを室温で一夜撹拌し、10℃
に冷却し、冷(0℃)飽和炭酸水素ナトリウム400I
61!で処理し、そして酢酸250m1’で抽出した。
抽出液を飽和食塩水200m1で洗浄し、乾燥しくM
g S O4)、そして蒸発させて白色発泡体45.4
5gを生成させた。
g S O4)、そして蒸発させて白色発泡体45.4
5gを生成させた。
高速液体クロマトグラフィー分析により次の結果が得ら
れた(主要ピークのみ): 相対保持時間 111 (a) Il;CHsCH−C−5R′=
CH,28,5340[[(b) O^C37,
8024水中の40%メタノールを用いる逆相クロマト
グラフィー(D+aカラム)によりl1l(a>の純粋
な試料、N−アセチル−3′−ブロモ−3′−デオキシ
シチジン−2′−アセテ−15’−[2−(アセトキシ
)プロピオネート]が得られた。
れた(主要ピークのみ): 相対保持時間 111 (a) Il;CHsCH−C−5R′=
CH,28,5340[[(b) O^C37,
8024水中の40%メタノールを用いる逆相クロマト
グラフィー(D+aカラム)によりl1l(a>の純粋
な試料、N−アセチル−3′−ブロモ−3′−デオキシ
シチジン−2′−アセテ−15’−[2−(アセトキシ
)プロピオネート]が得られた。
実施例4
塩化メチレン45J中のN−アセチルシチジン4.5g
を5℃に冷却し、そして臭化2−アセトキシベンゾイル
11..5gで処理した。撹拌を室温で4時間続け、そ
して混合物を炭酸水素ナトリウム70m1で希釈した。
を5℃に冷却し、そして臭化2−アセトキシベンゾイル
11..5gで処理した。撹拌を室温で4時間続け、そ
して混合物を炭酸水素ナトリウム70m1で希釈した。
有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン50+al
で抽出した。−緒にした有機相を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥しくMg5O4)、そして蒸発させて発泡体10.
4gを生成させた。
で抽出した。−緒にした有機相を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥しくMg5O4)、そして蒸発させて発泡体10.
4gを生成させた。
水中の40%メタノールを用いる逆相クロマトグラフイ
ー(C5,カラム)による3、5gの部分のクロマトグ
ラフィーによりブロモアセテートの混合物、N−アセチ
ル−3′−ブロモ−3′−デオキシシチジン−2′−ア
セテート−5’−[2−(アセチルオキシ)ベンゾエー
ト1lla及びその位置異性体111b12.2gが得
られた、UV(EtOH): 298(E=9.600
)、243(E=20,000)及び217(E=17
,500)nm。
ー(C5,カラム)による3、5gの部分のクロマトグ
ラフィーによりブロモアセテートの混合物、N−アセチ
ル−3′−ブロモ−3′−デオキシシチジン−2′−ア
セテート−5’−[2−(アセチルオキシ)ベンゾエー
ト1lla及びその位置異性体111b12.2gが得
られた、UV(EtOH): 298(E=9.600
)、243(E=20,000)及び217(E=17
,500)nm。
ベンゾイル
1(b) R’=CH,58,4048,3実施例5
A)亜鉛粉末4.50kgを3%水性塩酸3.751を
用いて3〜5分間撹拌することにより洗浄しな。塩酸を
デカンテーションにより固体から除去した。このサイク
ルを3%塩酸3X3.751=14、Orを用いてくり
返して行った4次に亜鉛粉末を脱イオン化水4x3.o
f =12.Olを用いて洗浄し、すべての残留塩酸を
除去した。すべての水をデカンテーションで除去した後
、スポンジ状亜鉛層を脱イオン化水7.51に硫酸銅三
水和物240.0gを溶解することにより調製した溶液
で処理した。?8液を加えた際に懸濁液を迅速に撹拌し
た。硫酸鋼溶液の碧緑色は殆んど瞬間的に消え、そして
亜鉛懸濁物の色調は灰色から黒色へ変った。殆んど無色
の水層をデカンテーションで除去し、そして固体を脱イ
オン化水4X3.0f=12、Olで洗浄した。亜鉛−
銅対の懸濁物を枦遇し、次に順次エタノール4 X 3
.01 = 12.01及びx−チル3x3.ol=9
.oe −c洗浄シタ。
用いて3〜5分間撹拌することにより洗浄しな。塩酸を
デカンテーションにより固体から除去した。このサイク
ルを3%塩酸3X3.751=14、Orを用いてくり
返して行った4次に亜鉛粉末を脱イオン化水4x3.o
f =12.Olを用いて洗浄し、すべての残留塩酸を
除去した。すべての水をデカンテーションで除去した後
、スポンジ状亜鉛層を脱イオン化水7.51に硫酸銅三
水和物240.0gを溶解することにより調製した溶液
で処理した。?8液を加えた際に懸濁液を迅速に撹拌し
た。硫酸鋼溶液の碧緑色は殆んど瞬間的に消え、そして
亜鉛懸濁物の色調は灰色から黒色へ変った。殆んど無色
の水層をデカンテーションで除去し、そして固体を脱イ
オン化水4X3.0f=12、Olで洗浄した。亜鉛−
銅対の懸濁物を枦遇し、次に順次エタノール4 X 3
.01 = 12.01及びx−チル3x3.ol=9
.oe −c洗浄シタ。
黒色の固体を風乾し、次に25℃及び140mmで一夜
、そして130〜140℃(0,5ms+)で3時間乾
燥してエーテルを除去した。固体を真空下で室温に冷却
し、そしてアルゴン下で褐色瓶に貯蔵した。この方法に
より亜鉛−銅対3.84kgが生成された。
、そして130〜140℃(0,5ms+)で3時間乾
燥してエーテルを除去した。固体を真空下で室温に冷却
し、そしてアルゴン下で褐色瓶に貯蔵した。この方法に
より亜鉛−銅対3.84kgが生成された。
B)種々の量のエタノールを含むN−アセチル−3′−
ブロモ−3′〜デオキシシチジン−2’、5’−ジアセ
テート及びその2′、3’−位置異性体1.26kHを
アセトニトリル4.Olに溶解した。溶液を50℃及び
70m5で乾固するまで蒸発させて残留するエタノール
を除去した。乾燥ブロモアセテート1.26kgをアセ
トニトリル16.Olに溶解した。
ブロモ−3′〜デオキシシチジン−2’、5’−ジアセ
テート及びその2′、3’−位置異性体1.26kHを
アセトニトリル4.Olに溶解した。溶液を50℃及び
70m5で乾固するまで蒸発させて残留するエタノール
を除去した。乾燥ブロモアセテート1.26kgをアセ
トニトリル16.Olに溶解した。
亜鉛−銅対350.0gを加え、不均一混合物を701
−で脱気し、そして窒素雰囲気下に置いた。混合物を脱
気し、窒素雰囲気下に2回置き、そして少量の窒素を表
面下まで延びたガス導入管を用いて混合物中に連続的に
吹き込んだ、HPlj:分析により、室温で一夜(16
〜18時間)撹拌した後に反応が完了したことが示され
た。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そし
て濾過床をアセトニトリルで洗浄した1次に無水酢酸2
50社及びピリジン250mfを加えてすべての脱アセ
チル化された生成物を再アセチル化した。反応混合物を
直ちに50℃(70mm)で濃縮した。2つの実験から
得られた残渣を塩化メチレン40.Ofに懸濁し、そし
て水蒸気浴上で50℃に加熱することにより脱イオン化
水1.5.0/に溶解する前に炭酸水素ナトリウム1.
50kg及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(E
DTAニナトリウノ、)1゜50kHの温溶液で洗浄し
た。層を分離した後、緩衝化されたEDTA溶液15.
Olの新たなバッチを水層に加え、そして水層を塩化メ
チレン40゜OPを用いて15分間撹拌することにより
抽出した。有機層を分離し、そして水層を濾過して不溶
性固体を除去しな、これらの固体を緩衝化された温ED
TA溶液に懸濁し、そして15分間急速に撹拌しながら
塩化メチレン40.01で抽出した。
−で脱気し、そして窒素雰囲気下に置いた。混合物を脱
気し、窒素雰囲気下に2回置き、そして少量の窒素を表
面下まで延びたガス導入管を用いて混合物中に連続的に
吹き込んだ、HPlj:分析により、室温で一夜(16
〜18時間)撹拌した後に反応が完了したことが示され
た。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そし
て濾過床をアセトニトリルで洗浄した1次に無水酢酸2
50社及びピリジン250mfを加えてすべての脱アセ
チル化された生成物を再アセチル化した。反応混合物を
直ちに50℃(70mm)で濃縮した。2つの実験から
得られた残渣を塩化メチレン40.Ofに懸濁し、そし
て水蒸気浴上で50℃に加熱することにより脱イオン化
水1.5.0/に溶解する前に炭酸水素ナトリウム1.
50kg及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(E
DTAニナトリウノ、)1゜50kHの温溶液で洗浄し
た。層を分離した後、緩衝化されたEDTA溶液15.
Olの新たなバッチを水層に加え、そして水層を塩化メ
チレン40゜OPを用いて15分間撹拌することにより
抽出した。有機層を分離し、そして水層を濾過して不溶
性固体を除去しな、これらの固体を緩衝化された温ED
TA溶液に懸濁し、そして15分間急速に撹拌しながら
塩化メチレン40.01で抽出した。
すべての有機相を順次yl衝化された温EDTA2Xi
’3.01=30.0!及び飽和炭酸水素ナトリウム溶
液20.01で洗浄した0層を分離し、そして有機層を
容量201のガラス瓶6個に捕集した。各々の瓶をSG
特級木炭20gを含む無水硫酸ナトリウム上で撹拌しな
がら乾燥した。混合物を1″セライトパツドを通して濾
過し、そして50℃(70mm)で濃縮して暗色の半固
体を残した。
’3.01=30.0!及び飽和炭酸水素ナトリウム溶
液20.01で洗浄した0層を分離し、そして有機層を
容量201のガラス瓶6個に捕集した。各々の瓶をSG
特級木炭20gを含む無水硫酸ナトリウム上で撹拌しな
がら乾燥した。混合物を1″セライトパツドを通して濾
過し、そして50℃(70mm)で濃縮して暗色の半固
体を残した。
この固体を冷テトラヒドロフラン4.0e及び石油エー
テル2.Olで砕解した。黄褐色の固体を恒量になるま
で乾燥してN−アセチル2′、3′−ジデヒドロ−2”
、3′−ジデオキシシチジン5′−アセテート986.
0gを生成させた。HPLC分析により、この物質は純
度93%であるが、次の工程に用いる際に適しているこ
とが示された。
テル2.Olで砕解した。黄褐色の固体を恒量になるま
で乾燥してN−アセチル2′、3′−ジデヒドロ−2”
、3′−ジデオキシシチジン5′−アセテート986.
0gを生成させた。HPLC分析により、この物質は純
度93%であるが、次の工程に用いる際に適しているこ
とが示された。
他の反応における収率は45〜55%の範囲であった。
テトラヒドロフランから再結晶して分析試料を調製し、
白色固体、融点〉150℃を生成させた; [α]”+
15.8°(c O,33、DMSO)、文献融点〉
280℃[T、アダチ(Adachi)、T、イワサキ
(Iwasaki)、■。
白色固体、融点〉150℃を生成させた; [α]”+
15.8°(c O,33、DMSO)、文献融点〉
280℃[T、アダチ(Adachi)、T、イワサキ
(Iwasaki)、■。
イノウニ(Inoue)及びM、ミヨシ(M i y
。
。
5hi)、ジャーナル・オブ・オーガニック ケミスト
リー(J 、 Org、 Chew、)、44. 14
04(1979)]。
リー(J 、 Org、 Chew、)、44. 14
04(1979)]。
実施例6
アセトニトリル2.51中の実施例2からのブロモアセ
テートの混合物259.011を排気し、続いて反応容
器にアルゴンを充填することにより脱酸素し;この工程
を3回くり返した。亜鉛−銅対(実施例5Aにより得ら
れた)100gを加え、そして混合物をアルゴン下にて
室温で一夜撹拌した。このものをセライト上で濾過し、
フラスコをアセトニトリル200m1ですすぎ込み、そ
してすすぎ液をセライトを洗浄するために用いた。−緒
にした涙液及び洗浄液を蒸発させ、そして残渣を塩化メ
チレン1.25ffiに溶解した。このものを前もって
調製した炭酸水素ナトリウム200gを含む脱イオン止
水2.O1中のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩
二水和物200gの溶液に加えた。
テートの混合物259.011を排気し、続いて反応容
器にアルゴンを充填することにより脱酸素し;この工程
を3回くり返した。亜鉛−銅対(実施例5Aにより得ら
れた)100gを加え、そして混合物をアルゴン下にて
室温で一夜撹拌した。このものをセライト上で濾過し、
フラスコをアセトニトリル200m1ですすぎ込み、そ
してすすぎ液をセライトを洗浄するために用いた。−緒
にした涙液及び洗浄液を蒸発させ、そして残渣を塩化メ
チレン1.25ffiに溶解した。このものを前もって
調製した炭酸水素ナトリウム200gを含む脱イオン止
水2.O1中のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩
二水和物200gの溶液に加えた。
混合物を1.5時間激しく撹拌し、そしてセライト上で
濾過し、このものを塩化メチレン30CI*1で洗浄し
た。有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン500
m1で再抽出した。−緒にした有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム25C)+j!で洗浄し、このものを塩化メチ
レン100m1で逆抽出した。
濾過し、このものを塩化メチレン30CI*1で洗浄し
た。有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン500
m1で再抽出した。−緒にした有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム25C)+j!で洗浄し、このものを塩化メチ
レン100m1で逆抽出した。
−緒にした有機相を乾燥しくMg5O+)、F遇し、そ
して約800mZに濃縮した。このものに無水酢酸30
m1、続いてポリ−4−ビニルピリジン40F1を加え
、そして混合物を窒素下で30時間撹拌した。このもの
をセライト上で濾過し、塩化メチレン200mfで洗浄
した。−緒にしたr液及び洗浄液を蒸発させ、トルエン
250−を加え、そして混合物を再び蒸発させた。エー
テル500mj!を15分間激しく撹拌しながら加えた
。混合物を濾過し、そしてエーテル200mNで洗浄し
て黄褐色の色調の固体としてN−アセチル−2′、3
’−ジデヒドロー2’、3′−ジデオキシシチジン5′
−アセテート及びN−アセチル2”、3′−ジデヒドロ
−2′、3′−ジデオキシシチジン5′−[(2−アセ
トキシ−2−メチル)プロピオネ−トコの混合物143
.3gを生成させた。
して約800mZに濃縮した。このものに無水酢酸30
m1、続いてポリ−4−ビニルピリジン40F1を加え
、そして混合物を窒素下で30時間撹拌した。このもの
をセライト上で濾過し、塩化メチレン200mfで洗浄
した。−緒にしたr液及び洗浄液を蒸発させ、トルエン
250−を加え、そして混合物を再び蒸発させた。エー
テル500mj!を15分間激しく撹拌しながら加えた
。混合物を濾過し、そしてエーテル200mNで洗浄し
て黄褐色の色調の固体としてN−アセチル−2′、3
’−ジデヒドロー2’、3′−ジデオキシシチジン5′
−アセテート及びN−アセチル2”、3′−ジデヒドロ
−2′、3′−ジデオキシシチジン5′−[(2−アセ
トキシ−2−メチル)プロピオネ−トコの混合物143
.3gを生成させた。
HPLC分析
■、 R:(C1ls)z−C−C−、R′:CHsC
13,5091喝 0^C テトラヒドロフランからの混合物の再結晶により融点1
73〜175℃の純粋なN−アセチル2′。
13,5091喝 0^C テトラヒドロフランからの混合物の再結晶により融点1
73〜175℃の純粋なN−アセチル2′。
3′−ジデヒドロ−2′、3”−ジデオキシシチジン5
′−[(2−アセトキシ−2−メチル)プロピオネート
]が生成された; [α]”+123.5°(c=1゜
0、(:HCL)一 実施例7 全体で1.47gの実施例3からのブロモアセテートの
混合物を実施例6に記載のとおりに亜鉛−銅対800鵬
gを用いて還元し、熱テトラヒドロフランから再結晶後
に融点125℃のN−アセチル2′,3′−ジデヒドロ
−2′,3′−ジデオキシシチジン5’−[<2−アセ
トキシ)プロピオネート]570Bを生成させた; [
α] 2s+119.04(c=0.25、CHC(1
3>。
′−[(2−アセトキシ−2−メチル)プロピオネート
]が生成された; [α]”+123.5°(c=1゜
0、(:HCL)一 実施例7 全体で1.47gの実施例3からのブロモアセテートの
混合物を実施例6に記載のとおりに亜鉛−銅対800鵬
gを用いて還元し、熱テトラヒドロフランから再結晶後
に融点125℃のN−アセチル2′,3′−ジデヒドロ
−2′,3′−ジデオキシシチジン5’−[<2−アセ
トキシ)プロピオネート]570Bを生成させた; [
α] 2s+119.04(c=0.25、CHC(1
3>。
実施例8
実施例4のブロモアセテートの混合物30.5gを排気
し、続いて反応容器にアルゴンを充填することにより脱
酸素し;この工程を2回くり返した。
し、続いて反応容器にアルゴンを充填することにより脱
酸素し;この工程を2回くり返した。
亜鉛−銅対(実施例5Aにより得られた)10gを加え
、そして混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。
、そして混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。
このものをセライト上で濾過し、フラスコをアセトニト
リル20m1ですすぎ、そしてすすぎ液をセライトを洗
浄するために用いた。−緒にした炉液及び洗浄液を蒸発
させ、そして残渣を塩化メチレン125m1に溶解した
。このものを前もって調製した炭酸水素ナトリウム20
.0gを含む水20Od中のエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウム塩二水和物20gの溶液に加えた。混合物を
室温で1.5時間撹拌し、そしてセライト上で濾過した
。有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン75dで
再抽出した。−緒にした有機相を乾燥しくM g S
O、)、そして沢過した。P液を無水酸m6.otal
及び4−ジメチルアミノピリジン850+gで処理した
。混合物を室温で2時間撹拌し、エタノール25mff
1で希釈し、次に約100111に濃縮し、トルエン2
5m1を加え、そして混合物を乾固するまで蒸発させた
。残渣をエーテル−エタノール(1: 1000dから
結晶化させてN−アセチル−2′,3′−ジデヒドロ−
2′、3′−ジデオキシシチジン5 ’−[(2アセト
キシ)ベンゾエートコロ、3gを生成させた。熱エタノ
ール、テトラヒドロフラン(1,:1)から再結晶して
融点265℃〈分解)UV(EtOH)+ 299(E
=9,801.243(E=21,550)、及び20
3(E=48.400)nrnの分析試料を生成させた
。
リル20m1ですすぎ、そしてすすぎ液をセライトを洗
浄するために用いた。−緒にした炉液及び洗浄液を蒸発
させ、そして残渣を塩化メチレン125m1に溶解した
。このものを前もって調製した炭酸水素ナトリウム20
.0gを含む水20Od中のエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウム塩二水和物20gの溶液に加えた。混合物を
室温で1.5時間撹拌し、そしてセライト上で濾過した
。有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン75dで
再抽出した。−緒にした有機相を乾燥しくM g S
O、)、そして沢過した。P液を無水酸m6.otal
及び4−ジメチルアミノピリジン850+gで処理した
。混合物を室温で2時間撹拌し、エタノール25mff
1で希釈し、次に約100111に濃縮し、トルエン2
5m1を加え、そして混合物を乾固するまで蒸発させた
。残渣をエーテル−エタノール(1: 1000dから
結晶化させてN−アセチル−2′,3′−ジデヒドロ−
2′、3′−ジデオキシシチジン5 ’−[(2アセト
キシ)ベンゾエートコロ、3gを生成させた。熱エタノ
ール、テトラヒドロフラン(1,:1)から再結晶して
融点265℃〈分解)UV(EtOH)+ 299(E
=9,801.243(E=21,550)、及び20
3(E=48.400)nrnの分析試料を生成させた
。
実施例9
電解セルの陽極容器にN−アセチル−3′−ブロモ−3
′−デオキシシチジン2’、5”−ジアセテート35.
0g及びアセトニトリル中の0.25Mテトラエチルア
ンモニウムドシレー)1.(Hを加えた。
′−デオキシシチジン2’、5”−ジアセテート35.
0g及びアセトニトリル中の0.25Mテトラエチルア
ンモニウムドシレー)1.(Hを加えた。
陰極容器にアセトニトリル中の0.025Mテトラアン
モニウムトシレート1.Olを加えた。陽極液及び陰極
液の両方を電解セルを通して200m11分/セルの流
速で循環させた。セルを陰イオン交換膜で分割し、そし
て初期電流密度は−1゜5■で2.4mA/cm”であ
った6反応はTLC及びHP L Cで追跡した。最初
の8時間中に所望の生成物N−アセチル2”、3’−ジ
デオキシシナジン5′−アセテートが反応混合物から沈
殿した。生成物を濾過により除去し、そして反応を続け
た。
モニウムトシレート1.Olを加えた。陽極液及び陰極
液の両方を電解セルを通して200m11分/セルの流
速で循環させた。セルを陰イオン交換膜で分割し、そし
て初期電流密度は−1゜5■で2.4mA/cm”であ
った6反応はTLC及びHP L Cで追跡した。最初
の8時間中に所望の生成物N−アセチル2”、3’−ジ
デオキシシナジン5′−アセテートが反応混合物から沈
殿した。生成物を濾過により除去し、そして反応を続け
た。
16時間後、反応は殆んど完了した。陽極液混合物を捕
集し、そして室温及び10Mm真空で乾固するまで蒸発
させた。乾燥した残渣を前に沢過した固体と一緒にした
0次に生成物及び電解質の混合物を脱イオン化水200
m1に溶解した。混合物を塩化メチレン3X300ml
=900ml’で抽出した。
集し、そして室温及び10Mm真空で乾固するまで蒸発
させた。乾燥した残渣を前に沢過した固体と一緒にした
0次に生成物及び電解質の混合物を脱イオン化水200
m1に溶解した。混合物を塩化メチレン3X300ml
=900ml’で抽出した。
有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾
固するまで蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン18
0−1で電解してN−アセチル2”、3′−ジデヒドロ
−2’、3′−ジデオキシシチジン5′−アセテート、
(I V 、 R= CH3CO5R’=CH,)、融
点〉300°(分解);[α]2s+14.7゜(c
O,387、DMSO)18.12g(収率76%)
を生成させた。生成物をHP ’L Cで分析した結果
、99.2%の分析値が得られた。
固するまで蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン18
0−1で電解してN−アセチル2”、3′−ジデヒドロ
−2’、3′−ジデオキシシチジン5′−アセテート、
(I V 、 R= CH3CO5R’=CH,)、融
点〉300°(分解);[α]2s+14.7゜(c
O,387、DMSO)18.12g(収率76%)
を生成させた。生成物をHP ’L Cで分析した結果
、99.2%の分析値が得られた。
実施例10
電解セルの陽極液容器にN−アセチル−3′−ブロモ−
3′−デオキシシチジン5 ′−[<2−アセトキシ−
2−メチル)プロピオネート] 10.Of+(0,0
19モル)及びアセトニトリル中の0.25Mテトラエ
チルアンモニウムトシレート50C1@j!を加えた。
3′−デオキシシチジン5 ′−[<2−アセトキシ−
2−メチル)プロピオネート] 10.Of+(0,0
19モル)及びアセトニトリル中の0.25Mテトラエ
チルアンモニウムトシレート50C1@j!を加えた。
陽極液及び陰極液を電解セルを通して250m1/分/
セルの流速で循環させた。セルを陰イオン交換膜[ロナ
ツク(l onac)MA−3475、シブロン・ケミ
カル・デイビジョン、バーミンガム(Sybron
Chemical Division、Birmin
gharn)、NJ]で分割し、そして初期電流密度は
−4,OVで0.8mA/ c m ”であった0反応
はTLC及びHPLCで監視した。最初の30分間中に
、分析された試料は60%の転化を示した。約90分後
、TLC試料は出発物質がすべて消失したことを示した
。陽極溶液を捕集し、そして真空中にて室温で乾固する
まで蒸発させた0次に乾燥した残渣を脱イオン化水に溶
解した。溶液を塩化メチレン3X200ml= 600
mlで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次に乾固するまで蒸発させて黄褐色の色調の固
体3.07gを生成させたく収率、42%)、全体で0
.5gの生成物を熱テトラヒドロフラン8mlに溶解し
、そして結晶化させるために一夜放置した。固体結晶塊
を濾過し、そしてエーテル10m1で洗浄してN−アセ
チル2 ′、3 ′−ジデヒドロー2′、3′−ジデオ
キシシチジン5′−[く2−アセトキシ−2−メチル)
プロピオネート]0.22gを生成させた。熱テトラヒ
ドロフランからの再結晶により融点170〜172℃の
結晶が得られた。
セルの流速で循環させた。セルを陰イオン交換膜[ロナ
ツク(l onac)MA−3475、シブロン・ケミ
カル・デイビジョン、バーミンガム(Sybron
Chemical Division、Birmin
gharn)、NJ]で分割し、そして初期電流密度は
−4,OVで0.8mA/ c m ”であった0反応
はTLC及びHPLCで監視した。最初の30分間中に
、分析された試料は60%の転化を示した。約90分後
、TLC試料は出発物質がすべて消失したことを示した
。陽極溶液を捕集し、そして真空中にて室温で乾固する
まで蒸発させた0次に乾燥した残渣を脱イオン化水に溶
解した。溶液を塩化メチレン3X200ml= 600
mlで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次に乾固するまで蒸発させて黄褐色の色調の固
体3.07gを生成させたく収率、42%)、全体で0
.5gの生成物を熱テトラヒドロフラン8mlに溶解し
、そして結晶化させるために一夜放置した。固体結晶塊
を濾過し、そしてエーテル10m1で洗浄してN−アセ
チル2 ′、3 ′−ジデヒドロー2′、3′−ジデオ
キシシチジン5′−[く2−アセトキシ−2−メチル)
プロピオネート]0.22gを生成させた。熱テトラヒ
ドロフランからの再結晶により融点170〜172℃の
結晶が得られた。
実施例11
テトラヒドロフラン16.Ol及びメタノール22.0
1にメタノール1.51中のN−アセチル2′、3′−
ジデヒドロ−2′、3′−ジデオキシシチジン5′−ア
セテート500gのスラリーを与えた。
1にメタノール1.51中のN−アセチル2′、3′−
ジデヒドロ−2′、3′−ジデオキシシチジン5′−ア
セテート500gのスラリーを与えた。
次にすべての固体出発物質を追加のメタノール500m
fを用いてガラス容器からフラスコ中に洗い込んだ、ア
ルゴン雰囲気下の混合物にメタノール200m1中の炭
素担持10%パラジウム触媒20゜0gを注意して加え
た。次にフラスコを排気しく70mm>、そして水素ガ
スを満たした。排気−充填工程を3回行った0次に混合
物を室温で撹拌しながら1気圧の水素圧力を保持した。
fを用いてガラス容器からフラスコ中に洗い込んだ、ア
ルゴン雰囲気下の混合物にメタノール200m1中の炭
素担持10%パラジウム触媒20゜0gを注意して加え
た。次にフラスコを排気しく70mm>、そして水素ガ
スを満たした。排気−充填工程を3回行った0次に混合
物を室温で撹拌しながら1気圧の水素圧力を保持した。
52分後に反応は顕著に低下し、そして試料をHPLC
分析により出発物質の消失を追跡するために除去した。
分析により出発物質の消失を追跡するために除去した。
フラスコを排気しく70mm>、そしてアルゴンガスを
満たした。この排気−充填工程を3回行った0次に反応
混合物をセライトパッドを通して注意して濾過した0次
にパッドをメタノール中の約40%テトラヒドロフラン
500+sZで洗浄した1次にr液を大型ロータリー・
エバポレータ上で50℃(701)で乾固するまで濃縮
した。同様に9バツチをN−アセチル2′、3’−ジデ
オキシシチジン5′−アセテート及び少量のN−アセチ
ルシトシン副生物の混合物に水添した。P液を大型ロー
タリー・エバポレータ上で70〜80℃(70!111
1)で濃縮して白色乃至灰白色の固体を生成させた。固
体を15分間撹拌することによりアセトニトリル4.5
1で電解した。ペーストを10°Cに15分間冷却し、
そして濾過してアセトニトリル可溶性不純物(少量の過
水添された生成物例えば5,6−シヒドロー2’、3′
−ジデオキシウリジン5′−アセテート)を除去した6
次の白色の濾過ケーキを熱アセトニトリル201に溶解
して曇った溶液を生成させた。
満たした。この排気−充填工程を3回行った0次に反応
混合物をセライトパッドを通して注意して濾過した0次
にパッドをメタノール中の約40%テトラヒドロフラン
500+sZで洗浄した1次にr液を大型ロータリー・
エバポレータ上で50℃(701)で乾固するまで濃縮
した。同様に9バツチをN−アセチル2′、3’−ジデ
オキシシチジン5′−アセテート及び少量のN−アセチ
ルシトシン副生物の混合物に水添した。P液を大型ロー
タリー・エバポレータ上で70〜80℃(70!111
1)で濃縮して白色乃至灰白色の固体を生成させた。固
体を15分間撹拌することによりアセトニトリル4.5
1で電解した。ペーストを10°Cに15分間冷却し、
そして濾過してアセトニトリル可溶性不純物(少量の過
水添された生成物例えば5,6−シヒドロー2’、3′
−ジデオキシウリジン5′−アセテート)を除去した6
次の白色の濾過ケーキを熱アセトニトリル201に溶解
して曇った溶液を生成させた。
この溶液をセライトパッドを通して枦遇して不溶性N−
アセチルシトシンを除去した。無色のP液を70〜80
℃(70I11輪)で10!容量に濃縮した。
アセチルシトシンを除去した。無色のP液を70〜80
℃(70I11輪)で10!容量に濃縮した。
濃縮した溶液を10℃に1時間冷却して結晶化を誘導し
た。固体をブフナー漏斗上に捕集し、そして冷アセトニ
トリル2X2.O=4.ON’で洗浄した。白色固体を
80℃で乾燥して融点210〜211℃、[α]”=+
92.O°(c O,49、CH3CN)の最初の生
成物N−アセチル2′、3′−ジデオキシシチジン5′
−アセテ−)3.30kg(66%)を生成させた。
た。固体をブフナー漏斗上に捕集し、そして冷アセトニ
トリル2X2.O=4.ON’で洗浄した。白色固体を
80℃で乾燥して融点210〜211℃、[α]”=+
92.O°(c O,49、CH3CN)の最初の生
成物N−アセチル2′、3′−ジデオキシシチジン5′
−アセテ−)3.30kg(66%)を生成させた。
数回の実験から母液及び洗浄液をため、そして濃縮した
。この物質の再結晶により匹敵する量の追加の10〜1
6%のN−アセチル2 ’、3 ’−ジデオキシシチジ
ン5′−アセテートが生成された。この第二の生成物質
からの母液は少量の5.6−シヒドロー2 ’、3 ′
−ジデオキシウリジン5′−アセテートを含んでいた。
。この物質の再結晶により匹敵する量の追加の10〜1
6%のN−アセチル2 ’、3 ’−ジデオキシシチジ
ン5′−アセテートが生成された。この第二の生成物質
からの母液は少量の5.6−シヒドロー2 ’、3 ′
−ジデオキシウリジン5′−アセテートを含んでいた。
10:1酢酸エチル−メタノールを用いるシリカゲル上
のこれらの母液の精製により追加の3〜5%の所望の生
成物が得られた。
のこれらの母液の精製により追加の3〜5%の所望の生
成物が得られた。
実施例12
メタノール800m1中の実施例5B)からのブロモア
セテ−)142.3gを溶液が得られるまで加温し、テ
トラヒドロフラン800mj!で希釈し、次に室温に冷
却した。全体で8.9gの木炭担持10%パラジウムを
アルゴン下で加え、そして水素の取込みが停止するまで
(111!、約3時間)混合物を室温及び大気圧で撹拌
しながら水添した。混合物をセライト上で濾過し、そし
てセライトをメタノール300mZで洗浄した。−緒に
したP液及び洗浄液を蒸発させてN−アセチル−2′、
3′−ジデオキシシチジン5′−アセテート及びN−ア
セチル−2’、3 ′−ジデオキシシチジンー5′−[
(2−アセトキシ−2−メチル)プロピオネート]の混
合Th132.7gを生成させた。
セテ−)142.3gを溶液が得られるまで加温し、テ
トラヒドロフラン800mj!で希釈し、次に室温に冷
却した。全体で8.9gの木炭担持10%パラジウムを
アルゴン下で加え、そして水素の取込みが停止するまで
(111!、約3時間)混合物を室温及び大気圧で撹拌
しながら水添した。混合物をセライト上で濾過し、そし
てセライトをメタノール300mZで洗浄した。−緒に
したP液及び洗浄液を蒸発させてN−アセチル−2′、
3′−ジデオキシシチジン5′−アセテート及びN−ア
セチル−2’、3 ′−ジデオキシシチジンー5′−[
(2−アセトキシ−2−メチル)プロピオネート]の混
合Th132.7gを生成させた。
HPLC分析
V R=(CHffh−C−C−1R’=Cl1.C1
7,93900^C ドアセチルシトシン 3.67 1N−
アセチル−2′、3′−ジデオキシシチジン5′−[(
2−アセチル−2−メチル)プロピオネート]の純粋な
試料が塩化メチレン中の1%メタノールを用いるシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより発泡体として得ら
れた、[α]”+136゜08(CHCl、)C=1.
02゜ 実施例13 メタノール10m1及びテトラヒドロフラン10m1中
の実施例7からの生成物720mgの溶液を水素取込み
が停止するまで(10g上)木炭担持10%パラジウム
700Mg上にて室温及び大気圧で水添した。混合物を
セライト上で濾過し、そして蒸発させてゴム状物質を生
成させた。塩化メチレン中の10%メタノールを用いる
シリカゲル10g上でのクロマトグラフィーにより発泡
体としてN−アセチル−2′、3′−ジデオキシシチジ
ン5”−[(2−アセトキシ−2−メチル)プロピオネ
ート]290■が得られた、[α]”+88.43(C
=0゜99、CHCl5): UV[EtOH): 2
99(E=6.420>、246(E=1241°)、
及び214(E=16,500、nm)。
7,93900^C ドアセチルシトシン 3.67 1N−
アセチル−2′、3′−ジデオキシシチジン5′−[(
2−アセチル−2−メチル)プロピオネート]の純粋な
試料が塩化メチレン中の1%メタノールを用いるシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより発泡体として得ら
れた、[α]”+136゜08(CHCl、)C=1.
02゜ 実施例13 メタノール10m1及びテトラヒドロフラン10m1中
の実施例7からの生成物720mgの溶液を水素取込み
が停止するまで(10g上)木炭担持10%パラジウム
700Mg上にて室温及び大気圧で水添した。混合物を
セライト上で濾過し、そして蒸発させてゴム状物質を生
成させた。塩化メチレン中の10%メタノールを用いる
シリカゲル10g上でのクロマトグラフィーにより発泡
体としてN−アセチル−2′、3′−ジデオキシシチジ
ン5”−[(2−アセトキシ−2−メチル)プロピオネ
ート]290■が得られた、[α]”+88.43(C
=0゜99、CHCl5): UV[EtOH): 2
99(E=6.420>、246(E=1241°)、
及び214(E=16,500、nm)。
実施例14
エタノール100mf中の実施例13からの生成物20
.7gの溶液をTritonB(水酸化N−ベンジルト
リメチル−アンモニウム)10.0+1で処理し、そし
て混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を20m1に濃
縮し、0℃に冷却し、そして生成物を濾過により捕集し
た。このものを冷却エタノール10m1で洗浄して灰白
色の固体として融点215〜218℃の2′,3′−ジ
デオキシシチジン448gを生成させた。
.7gの溶液をTritonB(水酸化N−ベンジルト
リメチル−アンモニウム)10.0+1で処理し、そし
て混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を20m1に濃
縮し、0℃に冷却し、そして生成物を濾過により捕集し
た。このものを冷却エタノール10m1で洗浄して灰白
色の固体として融点215〜218℃の2′,3′−ジ
デオキシシチジン448gを生成させた。
実施例15
メタノール30Ill及びジメチルホルムアミド、30
mN中の実施例7の生成物1.66gに木炭担持10%
パラジウム300+urをアルゴン下で加え、そして水
素の取込みが停止するまで(113+1)混合物を室温
及び大気圧で撹拌しながら水添した。混合物をセライト
上で濾過し、そしてP液を真空下で蒸発させ゛Cゴム状
物質を生成させ、このものを溶離液として塩化メチレン
中の2%メタノールを用いてシリカゲル15g上でクロ
マトグラフにかけて白色発泡体としてN−アセチル−2
’、3′−ジデオキシシチジン5 ′−[2−(アセト
キシ)ベンゾエート]970mgを生成させた。UIE
tOH);298(E=9.450>、243(E=1
9,500)、及び203(E=42,350)nm。
mN中の実施例7の生成物1.66gに木炭担持10%
パラジウム300+urをアルゴン下で加え、そして水
素の取込みが停止するまで(113+1)混合物を室温
及び大気圧で撹拌しながら水添した。混合物をセライト
上で濾過し、そしてP液を真空下で蒸発させ゛Cゴム状
物質を生成させ、このものを溶離液として塩化メチレン
中の2%メタノールを用いてシリカゲル15g上でクロ
マトグラフにかけて白色発泡体としてN−アセチル−2
’、3′−ジデオキシシチジン5 ′−[2−(アセト
キシ)ベンゾエート]970mgを生成させた。UIE
tOH);298(E=9.450>、243(E=1
9,500)、及び203(E=42,350)nm。
実施例16
メタノール330+1、水33繭l及びトリエチルアミ
ン66m/中の実施例15の生成物33.4gの溶液を
アルゴン下にて65℃で7時間、次に室温で一夜撹拌し
た。このものを真空中で濃縮し、そして残渣をトルエン
を用いて3回共沸させた。残渣をエタノール50IIl
に溶解し、アセトン400I11で希釈し、そして室温
で一夜撹拌した。生成物を濾過により捕集して融点21
8〜220℃の2′,3′−ジデオキシシチジン4.0
4gを生成させた。
ン66m/中の実施例15の生成物33.4gの溶液を
アルゴン下にて65℃で7時間、次に室温で一夜撹拌し
た。このものを真空中で濃縮し、そして残渣をトルエン
を用いて3回共沸させた。残渣をエタノール50IIl
に溶解し、アセトン400I11で希釈し、そして室温
で一夜撹拌した。生成物を濾過により捕集して融点21
8〜220℃の2′,3′−ジデオキシシチジン4.0
4gを生成させた。
実施例17
N−アセチル2”、3′−ジデオキシシチジン5′−ア
セテート1.55kg、メタノール10.61、トリエ
チルアミン3.11及び脱イオン化水1.561を60
〜65°C(浴温)に加熱した。混合物を55〜60℃
で3時間、次に周囲温度で12時間撹拌した。反応混合
物を真空中にて70〜80℃(70+ui)で2.51
の容量に濃縮して結晶化を誘導した。白色の半固体に無
水エタノール1゜51を加え、そして混合物を再び真空
中で2.51の容量に濃縮して残留溶媒を除去した。白
色の半固体を10℃に05時間冷却し、濾過により捕集
し、そして無水エタノール1.5eで洗浄した。湿った
白色の固体を還流下で無水エタノール50.0lから再
結晶し、そして濾過してすべての粒状物質を除去した。
セテート1.55kg、メタノール10.61、トリエ
チルアミン3.11及び脱イオン化水1.561を60
〜65°C(浴温)に加熱した。混合物を55〜60℃
で3時間、次に周囲温度で12時間撹拌した。反応混合
物を真空中にて70〜80℃(70+ui)で2.51
の容量に濃縮して結晶化を誘導した。白色の半固体に無
水エタノール1゜51を加え、そして混合物を再び真空
中で2.51の容量に濃縮して残留溶媒を除去した。白
色の半固体を10℃に05時間冷却し、濾過により捕集
し、そして無水エタノール1.5eで洗浄した。湿った
白色の固体を還流下で無水エタノール50.0lから再
結晶し、そして濾過してすべての粒状物質を除去した。
P液を真空中にて70〜80℃く70IIIM)を3.
01の容量に濃縮した0次に半固体をロータリー・エバ
ポレータ中で還流下で真空を用いて10分間加熱した。
01の容量に濃縮した0次に半固体をロータリー・エバ
ポレータ中で還流下で真空を用いて10分間加熱した。
混合物を10℃に2時間冷却して結晶化を行わせ、白色
の固体を濾過により捕集し、そして無水エタノール2X
1.01=2、Olで洗浄した。固体を真空乾燥話中に
て85℃及び1鴎論で一夜乾燥して融点225〜228
℃の白色固体として2 ′、3 ′−ジデオキシシチジ
ン1.02kg(92%)を生成させた; [α]2%
+76.9°(CO,56、H*O) ; [a ]
25+ 105.0°(c O,50、CHsOH)
;文献融点215−217° ;[α] ”+81°(
c O,635、H,O)[J、P、ホロウイツツ(
Horowitz)、J、チュア(Chua)、M、ノ
ニル(N。
の固体を濾過により捕集し、そして無水エタノール2X
1.01=2、Olで洗浄した。固体を真空乾燥話中に
て85℃及び1鴎論で一夜乾燥して融点225〜228
℃の白色固体として2 ′、3 ′−ジデオキシシチジ
ン1.02kg(92%)を生成させた; [α]2%
+76.9°(CO,56、H*O) ; [a ]
25+ 105.0°(c O,50、CHsOH)
;文献融点215−217° ;[α] ”+81°(
c O,635、H,O)[J、P、ホロウイツツ(
Horowitz)、J、チュア(Chua)、M、ノ
ニル(N。
el)及びJ、T、ドナツテイ(Donatti>、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、U、8
17(1967)]。
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、U、8
17(1967)]。
3回のバッチからの母液をため、そして1.01の容量
に濃縮して再結晶させた。この固体を無水エタノール5
.Olから再結晶し、このものを1.01の容量に濃縮
して更に2〜4%の2′、3′−ジデオキシシチジンを
生成させた。
に濃縮して再結晶させた。この固体を無水エタノール5
.Olから再結晶し、このものを1.01の容量に濃縮
して更に2〜4%の2′、3′−ジデオキシシチジンを
生成させた。
実施例18
メタノール71.0ml中の実施例12からの化り物の
混合物27.2gを溶液が得られるまで室温で撹拌し、
次にTritonB<メタノール中の40%水酸化ベン
ジルトリメチル−アンモニウム)7.14mNで処理し
た。撹拌を室温で一夜続け、そして生成物を濾過により
捕集した。このものをある量の冷メタノールで洗浄して
純度99.17%(HPL、C)を有する粗92′、3
′−ジデオキシシチジン833gを生成させた。F液及
び洗浄液の蒸発により半固体が得られ、このものにエタ
ノール20.0mlを加えた。生成物を濾過により捕集
し、ある量の冷エタノールで洗浄して追加の粗製(HP
LCにより96.67%)2 ′、3 ′−ジデオキシ
シチジン1.05g、全体で9.38gの粗製2′。
混合物27.2gを溶液が得られるまで室温で撹拌し、
次にTritonB<メタノール中の40%水酸化ベン
ジルトリメチル−アンモニウム)7.14mNで処理し
た。撹拌を室温で一夜続け、そして生成物を濾過により
捕集した。このものをある量の冷メタノールで洗浄して
純度99.17%(HPL、C)を有する粗92′、3
′−ジデオキシシチジン833gを生成させた。F液及
び洗浄液の蒸発により半固体が得られ、このものにエタ
ノール20.0mlを加えた。生成物を濾過により捕集
し、ある量の冷エタノールで洗浄して追加の粗製(HP
LCにより96.67%)2 ′、3 ′−ジデオキシ
シチジン1.05g、全体で9.38gの粗製2′。
3′−ジデオキシシチジン(N−アセチルシチジンから
43.1%)を生成させた。
43.1%)を生成させた。
上の一緒にした2′、3′−ジデオキシシチジン〈9・
38g)を熱(還流)無水エタノール100−及び脱イ
オン化水12−1の混合物(こ溶解した。熱溶液を濾過
し、そして漏斗をエタノール10+aZで洗浄した。−
緒にしたヂ液及び洗浄液を室温に冷却し、そして更に約
7℃(水冷)に冷却した。生成物を濾過により捕集し、
そしてエタノール数mlで洗浄して融点219〜221
℃、[α]2s+95゜86°(CH,○H,c=1.
46>の白色結晶として2 ’、3 ′−ジデオキシシ
チジン7.17gを生成させた。
38g)を熱(還流)無水エタノール100−及び脱イ
オン化水12−1の混合物(こ溶解した。熱溶液を濾過
し、そして漏斗をエタノール10+aZで洗浄した。−
緒にしたヂ液及び洗浄液を室温に冷却し、そして更に約
7℃(水冷)に冷却した。生成物を濾過により捕集し、
そしてエタノール数mlで洗浄して融点219〜221
℃、[α]2s+95゜86°(CH,○H,c=1.
46>の白色結晶として2 ’、3 ′−ジデオキシシ
チジン7.17gを生成させた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、a)シチジンの4−アミノ基を適当な保護基で保護
し、 b)4−アミノ保護されたシチジンをブロモアセチル化
して対応するブロモアセテート誘導体を生成させ、 c)臭素及びアセトキシ基をブロモアセテート誘導体か
ら還元的に除去して対応する2′,3′−ジデヒドロ誘
導体を生成させ、 d)2′,3′−ジデヒドロ誘導体を水添して4−アミ
ノ、5′−ヒドロキシ保護された2′,3′−ジデオキ
シシチジンを生成させ、そして e)4−アミノ及び5′−ヒドロキシ保護基を除去して
2′,3′−ジデオキシシチジンを生成させる工程から
なる、2′,3′−ジデオキシシチジンの製造方法。 2、ブロモアセチル化を低級アルキル、アリールもしく
はアラルキルから選ばれる置換基で置換されるか、また
は未置換の臭化2−アセトキシ−2−メチルプロパノイ
ル、臭化2−アセトキシベンゾイルまたは臭化2−アセ
トキシプロパノイル;或いは酢酸中の臭化水素を用いて
行う、特許請求の範囲第1項記載の方法。 3、ブロモアセチル化を酢酸中の30%臭化水素を用い
て行う、特許請求の範囲第1項記載の方法。 4、水添をパラジウム炭素触媒及びメタノール中のテト
ラヒドロフランを用いて行う、特許請求の範囲第1項記
載の方法。 5、臭素及びアセトキシ基をブロモアセテート誘導体か
ら除去し、電解還元により対応する2′,3′−ジデヒ
ドロ誘導体を生成させる、特許請求の範囲第1項記載の
方法。 6、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III(a)▲数式、
化学式、表等があります▼III(b) 式中、R′はハロゲン、アルキル、ニトロもしくはアル
コキシから選ばれる置換基で置換されるか、または未置
換の低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
そしてRは低級アルキル、アリールもしくはアラルキル
から選ばれる置換基で置換されるか、または未置換の2
−アセトキシ−2−メチルプロパノイル、2−アセトキ
シプロパノイルまたは2−アセトキシベンゾイルである
、 の化合物並びにその立体異性体。 7、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、R′及びRは特許請求の範囲第6項記載のもので
ある、 の化合物。 8、式 ▲数式、化学式、表等があります▼V 式中、R′及びRは特許請求の範囲第6項記載のもので
ある、 の化合物。 9、特許請求の範囲第1〜5項のいずれかに記載の方法
またはその明らかな化学的等価法により製造された、2
′,3′−ジデオキシシチジン。 10、実質的に前記の新規な方法及び化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US192978 | 1980-10-01 | ||
US07/192,978 US4900828A (en) | 1988-05-12 | 1988-05-12 | Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01319497A true JPH01319497A (ja) | 1989-12-25 |
Family
ID=22711809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1116225A Pending JPH01319497A (ja) | 1988-05-12 | 1989-05-11 | 2’,3’‐ジデオキシシチジンの製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4900828A (ja) |
EP (1) | EP0341704A3 (ja) |
JP (1) | JPH01319497A (ja) |
AU (1) | AU621615B2 (ja) |
DK (1) | DK230789A (ja) |
NZ (1) | NZ229040A (ja) |
ZA (1) | ZA893436B (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5290927A (en) * | 1988-03-01 | 1994-03-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine |
US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
US5728575A (en) * | 1990-02-01 | 1998-03-17 | Emory University | Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
AU7558491A (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-30 | Nycomed Imaging As | Nucleoside derivatives |
JPH0592970A (ja) * | 1991-03-01 | 1993-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | ヌクレオシド誘導体の合成法 |
DE4110977A1 (de) * | 1991-04-05 | 1992-10-08 | Bayer Ag | Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
US5192764A (en) * | 1991-05-30 | 1993-03-09 | Research Foundation Of State Of N.Y. | Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof |
WO1993006119A1 (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | The Institute Of Cancer Research | Deoxynucleoside derivatives |
CA2079413C (en) * | 1991-09-30 | 2003-09-09 | Masakatsu Kaneko | Pyrimidine nucleoside derivatives having anti-tumor activity, their preparation and use |
US20020120130A1 (en) * | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
JPH09504785A (ja) | 1993-09-10 | 1997-05-13 | エモリー、ユニバーシティー | 抗b型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシド |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
AU722214B2 (en) * | 1995-06-07 | 2000-07-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity |
US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
IL157478A0 (en) | 2001-03-01 | 2004-03-28 | Pharmasset Ltd | Method for the synthesis of 2', 3'-didehydronucleosides |
CN1297565C (zh) * | 2004-03-15 | 2007-01-31 | 陆锦康 | 2′,3′-双脱氧胞苷的生产方法 |
WO2013036846A2 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Koronis Pharmaceuticals, Incorporated | N4 derivatives of deoxycytidine prodrugs |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4604382A (en) * | 1983-01-17 | 1986-08-05 | Research Corporation | 3'-amino-2',3'-dideoxycytidine and the pharmacologically acceptable salts thereof |
-
1988
- 1988-05-12 US US07/192,978 patent/US4900828A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-09 ZA ZA893436A patent/ZA893436B/xx unknown
- 1989-05-09 NZ NZ229040A patent/NZ229040A/en unknown
- 1989-05-10 EP EP19890108442 patent/EP0341704A3/de not_active Withdrawn
- 1989-05-11 JP JP1116225A patent/JPH01319497A/ja active Pending
- 1989-05-11 DK DK230789A patent/DK230789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-11 AU AU34686/89A patent/AU621615B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK230789D0 (da) | 1989-05-11 |
NZ229040A (en) | 1992-04-28 |
AU3468689A (en) | 1989-11-16 |
EP0341704A2 (de) | 1989-11-15 |
EP0341704A3 (de) | 1990-12-05 |
AU621615B2 (en) | 1992-03-19 |
DK230789A (da) | 1989-11-13 |
ZA893436B (en) | 1990-01-31 |
US4900828A (en) | 1990-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH01319497A (ja) | 2’,3’‐ジデオキシシチジンの製造方法 | |
FI95802C (fi) | Sakkaroosi-6-esterin parannettu klooraus | |
EP0145978B1 (en) | Nucleoside process | |
JPS62155289A (ja) | 2,3,6,3´,4´―ペンタ―o―アセチルスクロースの製造法 | |
EP3999518A2 (en) | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof | |
EP1412369B1 (en) | Process for preparing purine nucleosides | |
FR2531962A1 (fr) | Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
CN111233931B (zh) | 一种瑞德西韦的合成方法 | |
US5527782A (en) | 5-halo-2,3'-O-cyclocytidines | |
EP0735044B1 (en) | Preparation of D4T from 5-methyluridine | |
CN101646685B (zh) | 合成ib-meca的方法 | |
CA2226363C (en) | D-pentofuranose derivatives and process for preparing the same | |
EP0507095B1 (en) | Process for the preparation of L-proline derivatives | |
CS9692A3 (en) | Process for preparing 3-fluoropyrimidine nucleosides | |
KR20060125830A (ko) | 2―치환 아데노신의 개선된 합성 | |
CN112979736B (zh) | 一种瑞德西韦的制备方法 | |
CN112979721B (zh) | 一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法 | |
US5187174A (en) | 6'-deoxy-6'-halo-neplanocin A and its production | |
CN115894576A (zh) | 一种索非布韦关键中间体的合成工艺 | |
RU2130942C1 (ru) | Способ получения 3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидина | |
CN114276384A (zh) | 去甲基奥洛他定及其中间体的合成方法 | |
CN116554194A (zh) | 一种卡培他滨中间体的合成方法 | |
CN115057880A (zh) | 7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法 | |
MXPA02010072A (es) | Procedimiento para preparar 5'-acetilestavudina. | |
JPH08269020A (ja) | 5−置換ジヒドロウラシル類の製造法 |