JPH01319497A - ２’，３’‐ジデオキシシチジンの製造方法 - Google Patents

２’，３’‐ジデオキシシチジンの製造方法

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JPH01319497A
JPH01319497A JP1116225A JP11622589A JPH01319497A JP H01319497 A JPH01319497 A JP H01319497A JP 1116225 A JP1116225 A JP 1116225A JP 11622589 A JP11622589 A JP 11622589A JP H01319497 A JPH01319497 A JP H01319497A
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acetoxy
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JP1116225A
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Peter S Belica
ピーター・ステフアン・ベリカ
Tai-Nang Huang
タイ―ナン・フアン
Percy S Manchand
パーシイ・サーウツド・マンチヤンド
John Joseph Partridge
ジヨン・ジヨセフ・パートリツジ
Steve Tam
スチーブ・タム
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２’、３′−ジデオキシシチジン（ｄｄｅ）の
製造方法及びこのものに用いる新規な中間体に関するも
のである。
本発明を要約すれば、２′、３’−ジデオキシシチジン
は新規なシチジン誘導体の生成からなる反応式によりシ
チジンから製造される。
本発明によれば、２′，３′−ジデオキシシチジンは ａ）シチジンの４−アミノ基を適当な保護基で保護し、 ｂ）４−アミノ保護されたシチジンをブロモアセチル化
して対応するブロモアセテート誘導体を生成させ、 Ｃ）臭素及びアセトキシ基をブロモアセテート誘導体か
ら還元的に除去して対応する２′，３′−ジデヒドロ誘
導体を生成させ、 ｄ）２’、３′−ジデヒドロ誘導体を水添して４−アミ
ノ、５′−ヒドロキシ保護された２′、３′−ジデオキ
シシチジンを生成させ、そして ｅ）４−アミノ及び５′−ヒドロキシ保護基を除去して
２’、３′−ジデオキシシチジンを生成させる］二程か
らなる方法により製造される。
工程ａ）〜ｅ）からなる方法は下の反応式Ｉで表わされ
る； 【ＬＫｌ １１１（ａ）　　　　　　　　　　　　　　ｌ１ｌ（ｂ
）↓ 反応式Ｉにおいて、Ａｃはアセチルを意味する。
Ｒ′はハロゲン、アルキル、ニトロもしくはアルコキシ
から選ばれる置換基を有する置換されるか、または未置
換の低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
そしてＲは低級アルキル、アリールもしくはアラルキル
から選ばれる置換基を有する置換されるか、または未置
換の２−アセトキシ−２−メチル１０バノイル、２〜ア
セトキシプロパノイルまたは２−アセトキシベンゾイル
である。
低級アルキルは炭素原子１〜７個を含む直鎖状、もしく
は分岐鎖状の炭化水素を意味する。アリールは低級アル
キル、低級アルコキシ１、二Ｆ・口、アミンまたはハロ
ゲンから選ばれる置換基を有する置換されるか、または
未置換の２エニルを意味する。低級アルコキシは低級ア
ルキルエーテル基を意味し、ここにアルキルは本明細書
に定義されるものである。ハロゲンは塩素、フッ素、臭
素またはヨウ素を意味する。アラルキルは１個またはそ
れ以上のアリール基で置換されたアルキルを意味する。
式ｌｅａ、ｌｌｂ、■及び■の化合物は新規であり、そ
して本発明の一部を形成する。
工程ａ）において、シチジンの４−アミノ基は本分野で
公知の方法により適当な保護基で保護する。例えば公知
の方法によるシチジンと無水酢酸との反応によりＮ−ア
セチルシチジンが生成される。
工程ｂ）は新規なブロモアセチル化工程からなり、そし
て式■の化合物が生成される。
工程ｂ）のある具体例において、アミノ保護されたシチ
ジンを置換されるか、または未置換の臭化２−アセトキ
シ−２−メチルプロパノイル、具化２−アセトキシベン
ゾイルまたは臭化２＝アセトキシプロパノイルと反応さ
せる。
この具体例において好ましくは、Ｎ−アセチルシチジン
を未置換の臭化２−アセトキシ−２−メチルプロパノイ
ルまたは臭化２−アセトキシプロパノイルと反応させる
。
工程ｂ）の他の好適な具体例において、Ｎ−アセチルシ
チジンを酢酸中でＨＢｒで処理する。上の具体例のいず
れかによるＮ−アセチルシチジンのブロモアセチル化に
よりブロモアセテートの混合物が高収率で生じる。
工程Ｃ）は新規な還元脱離工程からなる。工程Ｃ）のあ
る具体例において、式１１［ａまたはｍｂの化合物を亜
鉛−銅対上で還元して式■の化合物を生成させる。工程
Ｃ）の他の具体例において、式■の化合物は電解還元を
用いることにより得ることができる。
工程ｄ）は式■の化合物の水添からなる。好ましくは、
水添はＴＨＦを含む溶媒混合物、殊にメタノール及びＴ
ＨＦを用いて炭素担持パラジウム触媒上で行う。
次にｄｄｅは塩基加水分解により４−アミノ及び５′−
ヒドロキシ保護基を除去することにより工程ｅ）におい
て得られる。
本明細書に用いられる際に、亜鉛／銅対なる用語は実施
例５Ａに示される方法により調製される亜鉛及び銅の組
合せを意味する。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味す
る６位置異性体は化合物上の１つの位置が交換し得るよ
うな位置異性体を意味する０例えば、化合物１１［ａ及
びＩｂは位置異性体である。
本発明を説明のみの目的のために示される次の実施例に
関して記載する。
実施例Ｉ Ｎ−アセチルシチジン５ｇ、酢酸中の３０％臭化水素５
０＋＊ｌ及び無水酢酸を油浴中にて５０℃で１８時間加
熱した。この反応を室温に冷却し、塩化メチレン２５０
ｍ１に溶解し、そして０．０５Ｍリン酸カリウムＭＷＩ
液ｐ　Ｈ７２５０Ｔ１テ２　回及ｔＦ飽和水性炭酸水素
ナトリウム２５０ｗ１で２回洗浄した。水相を塩化メチ
レン２５０＋Ｚで洗浄した。
−緒にした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して乾固するまで濃縮してＮ−アセチル−３′−ブロモ
−３′−デオキシシチジン−２’、５′−ジアセテート
及びその２′、３′位置異性体の混合物６゜１ｇ（８１
％）を生成させた。
実施例２ Ｎ−アセチルシチジン１４２．６ｇ＜０．５モル）及び
アセ１−二トリル１．２５１の懸濁液を窒素下で撹拌し
、５℃に冷却し、そして臭化２−アセトキシ−２−メチ
ルプロピオニル２２５ｄで３０分間滴下しながら処理し
た。添加の完了時に、均一な溶液が生じた。このものを
室温で一夜撹拌しく反応は３時間以内に完了した）、５
℃に冷却し、そして酢酸エチル１．２５Ｚで希釈した。
５℃に再冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム２．Ｏｌ
を加えた。混合物を５分間撹拌し、有機相を分離し、そ
して水相を酢酸エチル５００ｍｊ！で逆抽出した。
−緒にした有機抽出液を飽和食塩水１１で洗浄し、乾燥
しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋）、そして蒸発させてゴム状物質
を生成させた。ｆ＆後に４０℃（１ｍｓ＋）で１時間乾
燥して白色固体２６４．７ｇを生成させた。高速液体ク
ロマトグラフィー分析により次の結果が得られた（主要
ピークのみ）： 相対保持時間 １ＩＩ　（ａ）　　Ｒ”＜ＣＨ，）２Ｃ−Ｃ−１Ｒ”Ｃ
Ｌ　　４８．７７　　　５５１［［（ｂ）　　　　　　
Ｏ＾Ｃ６０，２０３０ＨＰＬＣ条件はＣ１ｌカラム及び
２５４ｎｍの検出を用い、メタノール：水（４０：６０
）であった。
実施例３ アセトニトリル２’５０ｍ１中のＮ−アセチルシチジン
２８．５２＋ｒを１０°Ｃに冷却し、そして臭化（Ｓ）
（−）−２−アセトキシプロピオニル４８．７５ｇで１
５分間処理した。このものを室温で一夜撹拌し、１０℃
に冷却し、冷（０℃）飽和炭酸水素ナトリウム４００Ｉ
６１！で処理し、そして酢酸２５０ｍ１’で抽出した。
抽出液を飽和食塩水２００ｍ１で洗浄し、乾燥しくＭ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４）、そして蒸発させて白色発泡体４５．４
５ｇを生成させた。
高速液体クロマトグラフィー分析により次の結果が得ら
れた（主要ピークのみ）： 相対保持時間 １１１　　（ａ）　　Ｉｌ；ＣＨｓＣＨ−Ｃ−５Ｒ′＝
ＣＨ，２８，５３４０［［（ｂ）　　　　Ｏ＾Ｃ３７，
８０２４水中の４０％メタノールを用いる逆相クロマト
グラフィー（Ｄ＋ａカラム）によりｌ１ｌ（ａ＞の純粋
な試料、Ｎ−アセチル−３′−ブロモ−３′−デオキシ
シチジン−２′−アセテ−１５’−［２−（アセトキシ
）プロピオネート］が得られた。
実施例４ 塩化メチレン４５Ｊ中のＮ−アセチルシチジン４．５ｇ
を５℃に冷却し、そして臭化２−アセトキシベンゾイル
１１．．５ｇで処理した。撹拌を室温で４時間続け、そ
して混合物を炭酸水素ナトリウム７０ｍ１で希釈した。
有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン５０＋ａｌ
で抽出した。−緒にした有機相を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、そして蒸発させて発泡体１０．
４ｇを生成させた。
水中の４０％メタノールを用いる逆相クロマトグラフイ
ー（Ｃ５，カラム）による３、５ｇの部分のクロマトグ
ラフィーによりブロモアセテートの混合物、Ｎ−アセチ
ル−３′−ブロモ−３′−デオキシシチジン−２′−ア
セテート−５’−［２−（アセチルオキシ）ベンゾエー
ト１ｌｌａ及びその位置異性体１１１ｂ１２．２ｇが得
られた、ＵＶ（ＥｔＯＨ）：　２９８（Ｅ＝９．６００
）、２４３（Ｅ＝２０，０００）及び２１７（Ｅ＝１７
，５００）ｎｍ。
ベンゾイル １（ｂ）　Ｒ’＝ＣＨ，５８，４０４８，３実施例５ Ａ）亜鉛粉末４．５０ｋｇを３％水性塩酸３．７５１を
用いて３〜５分間撹拌することにより洗浄しな。塩酸を
デカンテーションにより固体から除去した。このサイク
ルを３％塩酸３Ｘ３．７５１＝１４、Ｏｒを用いてくり
返して行った４次に亜鉛粉末を脱イオン化水４ｘ３．ｏ
ｆ　＝１２．Ｏｌを用いて洗浄し、すべての残留塩酸を
除去した。すべての水をデカンテーションで除去した後
、スポンジ状亜鉛層を脱イオン化水７．５１に硫酸銅三
水和物２４０．０ｇを溶解することにより調製した溶液
で処理した。？８液を加えた際に懸濁液を迅速に撹拌し
た。硫酸鋼溶液の碧緑色は殆んど瞬間的に消え、そして
亜鉛懸濁物の色調は灰色から黒色へ変った。殆んど無色
の水層をデカンテーションで除去し、そして固体を脱イ
オン化水４Ｘ３．０ｆ＝１２、Ｏｌで洗浄した。亜鉛−
銅対の懸濁物を枦遇し、次に順次エタノール４　Ｘ　３
．０１　＝　１２．０１及びｘ−チル３ｘ３．ｏｌ＝９
．ｏｅ　−ｃ洗浄シタ。
黒色の固体を風乾し、次に２５℃及び１４０ｍｍで一夜
、そして１３０〜１４０℃（０，５ｍｓ＋）で３時間乾
燥してエーテルを除去した。固体を真空下で室温に冷却
し、そしてアルゴン下で褐色瓶に貯蔵した。この方法に
より亜鉛−銅対３．８４ｋｇが生成された。
Ｂ）種々の量のエタノールを含むＮ−アセチル−３′−
ブロモ−３′〜デオキシシチジン−２’、５’−ジアセ
テート及びその２′、３’−位置異性体１．２６ｋＨを
アセトニトリル４．Ｏｌに溶解した。溶液を５０℃及び
７０ｍ５で乾固するまで蒸発させて残留するエタノール
を除去した。乾燥ブロモアセテート１．２６ｋｇをアセ
トニトリル１６．Ｏｌに溶解した。
亜鉛−銅対３５０．０ｇを加え、不均一混合物を７０１
−で脱気し、そして窒素雰囲気下に置いた。混合物を脱
気し、窒素雰囲気下に２回置き、そして少量の窒素を表
面下まで延びたガス導入管を用いて混合物中に連続的に
吹き込んだ、ＨＰｌｊ：分析により、室温で一夜（１６
〜１８時間）撹拌した後に反応が完了したことが示され
た。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そし
て濾過床をアセトニトリルで洗浄した１次に無水酢酸２
５０社及びピリジン２５０ｍｆを加えてすべての脱アセ
チル化された生成物を再アセチル化した。反応混合物を
直ちに５０℃（７０ｍｍ）で濃縮した。２つの実験から
得られた残渣を塩化メチレン４０．Ｏｆに懸濁し、そし
て水蒸気浴上で５０℃に加熱することにより脱イオン化
水１．５．０／に溶解する前に炭酸水素ナトリウム１．
５０ｋｇ及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｅ
ＤＴＡニナトリウノ、）１゜５０ｋＨの温溶液で洗浄し
た。層を分離した後、緩衝化されたＥＤＴＡ溶液１５．
Ｏｌの新たなバッチを水層に加え、そして水層を塩化メ
チレン４０゜ＯＰを用いて１５分間撹拌することにより
抽出した。有機層を分離し、そして水層を濾過して不溶
性固体を除去しな、これらの固体を緩衝化された温ＥＤ
ＴＡ溶液に懸濁し、そして１５分間急速に撹拌しながら
塩化メチレン４０．０１で抽出した。
すべての有機相を順次ｙｌ衝化された温ＥＤＴＡ２Ｘｉ
’３．０１＝３０．０！及び飽和炭酸水素ナトリウム溶
液２０．０１で洗浄した０層を分離し、そして有機層を
容量２０１のガラス瓶６個に捕集した。各々の瓶をＳＧ
特級木炭２０ｇを含む無水硫酸ナトリウム上で撹拌しな
がら乾燥した。混合物を１″セライトパツドを通して濾
過し、そして５０℃（７０ｍｍ）で濃縮して暗色の半固
体を残した。
この固体を冷テトラヒドロフラン４．０ｅ及び石油エー
テル２．Ｏｌで砕解した。黄褐色の固体を恒量になるま
で乾燥してＮ−アセチル２′、３′−ジデヒドロ−２”
、３′−ジデオキシシチジン５′−アセテート９８６．
０ｇを生成させた。ＨＰＬＣ分析により、この物質は純
度９３％であるが、次の工程に用いる際に適しているこ
とが示された。
他の反応における収率は４５〜５５％の範囲であった。
テトラヒドロフランから再結晶して分析試料を調製し、
白色固体、融点〉１５０℃を生成させた；　［α］”＋
１５．８°（ｃ　　Ｏ，３３、ＤＭＳＯ）、文献融点〉
２８０℃［Ｔ、アダチ（Ａｄａｃｈｉ）、Ｔ、イワサキ
（Ｉｗａｓａｋｉ）、■。
イノウニ（Ｉｎｏｕｅ）及びＭ、ミヨシ（Ｍ　ｉ　ｙ　
。
５ｈｉ）、ジャーナル・オブ・オーガニック　ケミスト
リー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、４４．　１４
０４（１９７９）］。
実施例６ アセトニトリル２．５１中の実施例２からのブロモアセ
テートの混合物２５９．０１１を排気し、続いて反応容
器にアルゴンを充填することにより脱酸素し；この工程
を３回くり返した。亜鉛−銅対（実施例５Ａにより得ら
れた）１００ｇを加え、そして混合物をアルゴン下にて
室温で一夜撹拌した。このものをセライト上で濾過し、
フラスコをアセトニトリル２００ｍ１ですすぎ込み、そ
してすすぎ液をセライトを洗浄するために用いた。−緒
にした涙液及び洗浄液を蒸発させ、そして残渣を塩化メ
チレン１．２５ｆｆｉに溶解した。このものを前もって
調製した炭酸水素ナトリウム２００ｇを含む脱イオン止
水２．Ｏ１中のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩
二水和物２００ｇの溶液に加えた。
混合物を１．５時間激しく撹拌し、そしてセライト上で
濾過し、このものを塩化メチレン３０ＣＩ＊１で洗浄し
た。有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン５００
ｍ１で再抽出した。−緒にした有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム２５Ｃ）＋ｊ！で洗浄し、このものを塩化メチ
レン１００ｍ１で逆抽出した。
−緒にした有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、Ｆ遇し、そ
して約８００ｍＺに濃縮した。このものに無水酢酸３０
ｍ１、続いてポリ−４−ビニルピリジン４０Ｆ１を加え
、そして混合物を窒素下で３０時間撹拌した。このもの
をセライト上で濾過し、塩化メチレン２００ｍｆで洗浄
した。−緒にしたｒ液及び洗浄液を蒸発させ、トルエン
２５０−を加え、そして混合物を再び蒸発させた。エー
テル５００ｍｊ！を１５分間激しく撹拌しながら加えた
。混合物を濾過し、そしてエーテル２００ｍＮで洗浄し
て黄褐色の色調の固体としてＮ−アセチル−２′、３　
’−ジデヒドロー２’、３′−ジデオキシシチジン５′
−アセテート及びＮ−アセチル２”、３′−ジデヒドロ
−２′、３′−ジデオキシシチジン５′−［（２−アセ
トキシ−２−メチル）プロピオネ−トコの混合物１４３
．３ｇを生成させた。
ＨＰＬＣ分析 ■、　Ｒ：（Ｃ１ｌｓ）ｚ−Ｃ−Ｃ−、Ｒ′：ＣＨｓＣ
１３，５０９１喝 ０＾Ｃ テトラヒドロフランからの混合物の再結晶により融点１
７３〜１７５℃の純粋なＮ−アセチル２′。
３′−ジデヒドロ−２′、３”−ジデオキシシチジン５
′−［（２−アセトキシ−２−メチル）プロピオネート
］が生成された；　［α］”＋１２３．５°（ｃ＝１゜
０、（：ＨＣＬ）一 実施例７ 全体で１．４７ｇの実施例３からのブロモアセテートの
混合物を実施例６に記載のとおりに亜鉛−銅対８００鵬
ｇを用いて還元し、熱テトラヒドロフランから再結晶後
に融点１２５℃のＮ−アセチル２′，３′−ジデヒドロ
−２′，３′−ジデオキシシチジン５’−［＜２−アセ
トキシ）プロピオネート］５７０Ｂを生成させた；　［
α］　２ｓ＋１１９．０４（ｃ＝０．２５、ＣＨＣ（１
３＞。
実施例８ 実施例４のブロモアセテートの混合物３０．５ｇを排気
し、続いて反応容器にアルゴンを充填することにより脱
酸素し；この工程を２回くり返した。
亜鉛−銅対（実施例５Ａにより得られた）１０ｇを加え
、そして混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。
このものをセライト上で濾過し、フラスコをアセトニト
リル２０ｍ１ですすぎ、そしてすすぎ液をセライトを洗
浄するために用いた。−緒にした炉液及び洗浄液を蒸発
させ、そして残渣を塩化メチレン１２５ｍ１に溶解した
。このものを前もって調製した炭酸水素ナトリウム２０
．０ｇを含む水２０Ｏｄ中のエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウム塩二水和物２０ｇの溶液に加えた。混合物を
室温で１．５時間撹拌し、そしてセライト上で濾過した
。有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン７５ｄで
再抽出した。−緒にした有機相を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　
Ｏ、）、そして沢過した。Ｐ液を無水酸ｍ６．ｏｔａｌ
及び４−ジメチルアミノピリジン８５０＋ｇで処理した
。混合物を室温で２時間撹拌し、エタノール２５ｍｆｆ
１で希釈し、次に約１００１１１に濃縮し、トルエン２
５ｍ１を加え、そして混合物を乾固するまで蒸発させた
。残渣をエーテル−エタノール（１：　１０００ｄから
結晶化させてＮ−アセチル−２′，３′−ジデヒドロ−
２′、３′−ジデオキシシチジン５　’−［（２アセト
キシ）ベンゾエートコロ、３ｇを生成させた。熱エタノ
ール、テトラヒドロフラン（１，：１）から再結晶して
融点２６５℃〈分解）ＵＶ（ＥｔＯＨ）＋　２９９（Ｅ
＝９，８０１．２４３（Ｅ＝２１，５５０）、及び２０
３（Ｅ＝４８．４００）ｎｒｎの分析試料を生成させた
。
実施例９ 電解セルの陽極容器にＮ−アセチル−３′−ブロモ−３
′−デオキシシチジン２’、５”−ジアセテート３５．
０ｇ及びアセトニトリル中の０．２５Ｍテトラエチルア
ンモニウムドシレー）１．（Ｈを加えた。
陰極容器にアセトニトリル中の０．０２５Ｍテトラアン
モニウムトシレート１．Ｏｌを加えた。陽極液及び陰極
液の両方を電解セルを通して２００ｍ１１分／セルの流
速で循環させた。セルを陰イオン交換膜で分割し、そし
て初期電流密度は−１゜５■で２．４ｍＡ／ｃｍ”であ
った６反応はＴＬＣ及びＨＰ　Ｌ　Ｃで追跡した。最初
の８時間中に所望の生成物Ｎ−アセチル２”、３’−ジ
デオキシシナジン５′−アセテートが反応混合物から沈
殿した。生成物を濾過により除去し、そして反応を続け
た。
１６時間後、反応は殆んど完了した。陽極液混合物を捕
集し、そして室温及び１０Ｍｍ真空で乾固するまで蒸発
させた。乾燥した残渣を前に沢過した固体と一緒にした
０次に生成物及び電解質の混合物を脱イオン化水２００
ｍ１に溶解した。混合物を塩化メチレン３Ｘ３００ｍｌ
＝９００ｍｌ’で抽出した。
有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾
固するまで蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン１８
０−１で電解してＮ−アセチル２”、３′−ジデヒドロ
−２’、３′−ジデオキシシチジン５′−アセテート、
（Ｉ　Ｖ　、　Ｒ＝　ＣＨ３ＣＯ５Ｒ’＝ＣＨ，）、融
点〉３００°（分解）；［α］２ｓ＋１４．７゜（ｃ　
　Ｏ，３８７、ＤＭＳＯ）１８．１２ｇ（収率７６％）
を生成させた。生成物をＨＰ　’Ｌ　Ｃで分析した結果
、９９．２％の分析値が得られた。
実施例１０ 電解セルの陽極液容器にＮ−アセチル−３′−ブロモ−
３′−デオキシシチジン５　′−［＜２−アセトキシ−
２−メチル）プロピオネート］　１０．Ｏｆ＋（０，０
１９モル）及びアセトニトリル中の０．２５Ｍテトラエ
チルアンモニウムトシレート５０Ｃ１＠ｊ！を加えた。
陽極液及び陰極液を電解セルを通して２５０ｍ１／分／
セルの流速で循環させた。セルを陰イオン交換膜［ロナ
ツク（ｌ　ｏｎａｃ）ＭＡ−３４７５、シブロン・ケミ
カル・デイビジョン、バーミンガム（Ｓｙｂｒｏｎ　　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｂｉｒｍｉｎ
ｇｈａｒｎ）、ＮＪ］で分割し、そして初期電流密度は
−４，ＯＶで０．８ｍＡ／　ｃ　ｍ　”であった０反応
はＴＬＣ及びＨＰＬＣで監視した。最初の３０分間中に
、分析された試料は６０％の転化を示した。約９０分後
、ＴＬＣ試料は出発物質がすべて消失したことを示した
。陽極溶液を捕集し、そして真空中にて室温で乾固する
まで蒸発させた０次に乾燥した残渣を脱イオン化水に溶
解した。溶液を塩化メチレン３Ｘ２００ｍｌ＝　６００
ｍｌで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次に乾固するまで蒸発させて黄褐色の色調の固
体３．０７ｇを生成させたく収率、４２％）、全体で０
．５ｇの生成物を熱テトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し
、そして結晶化させるために一夜放置した。固体結晶塊
を濾過し、そしてエーテル１０ｍ１で洗浄してＮ−アセ
チル２　′、３　′−ジデヒドロー２′、３′−ジデオ
キシシチジン５′−［く２−アセトキシ−２−メチル）
プロピオネート］０．２２ｇを生成させた。熱テトラヒ
ドロフランからの再結晶により融点１７０〜１７２℃の
結晶が得られた。
実施例１１ テトラヒドロフラン１６．Ｏｌ及びメタノール２２．０
１にメタノール１．５１中のＮ−アセチル２′、３′−
ジデヒドロ−２′、３′−ジデオキシシチジン５′−ア
セテート５００ｇのスラリーを与えた。
次にすべての固体出発物質を追加のメタノール５００ｍ
ｆを用いてガラス容器からフラスコ中に洗い込んだ、ア
ルゴン雰囲気下の混合物にメタノール２００ｍ１中の炭
素担持１０％パラジウム触媒２０゜０ｇを注意して加え
た。次にフラスコを排気しく７０ｍｍ＞、そして水素ガ
スを満たした。排気−充填工程を３回行った０次に混合
物を室温で撹拌しながら１気圧の水素圧力を保持した。
５２分後に反応は顕著に低下し、そして試料をＨＰＬＣ
分析により出発物質の消失を追跡するために除去した。
フラスコを排気しく７０ｍｍ＞、そしてアルゴンガスを
満たした。この排気−充填工程を３回行った０次に反応
混合物をセライトパッドを通して注意して濾過した０次
にパッドをメタノール中の約４０％テトラヒドロフラン
５００＋ｓＺで洗浄した１次にｒ液を大型ロータリー・
エバポレータ上で５０℃（７０１）で乾固するまで濃縮
した。同様に９バツチをＮ−アセチル２′、３’−ジデ
オキシシチジン５′−アセテート及び少量のＮ−アセチ
ルシトシン副生物の混合物に水添した。Ｐ液を大型ロー
タリー・エバポレータ上で７０〜８０℃（７０！１１１
１）で濃縮して白色乃至灰白色の固体を生成させた。固
体を１５分間撹拌することによりアセトニトリル４．５
１で電解した。ペーストを１０°Ｃに１５分間冷却し、
そして濾過してアセトニトリル可溶性不純物（少量の過
水添された生成物例えば５，６−シヒドロー２’、３′
−ジデオキシウリジン５′−アセテート）を除去した６
次の白色の濾過ケーキを熱アセトニトリル２０１に溶解
して曇った溶液を生成させた。
この溶液をセライトパッドを通して枦遇して不溶性Ｎ−
アセチルシトシンを除去した。無色のＰ液を７０〜８０
℃（７０Ｉ１１輪）で１０！容量に濃縮した。
濃縮した溶液を１０℃に１時間冷却して結晶化を誘導し
た。固体をブフナー漏斗上に捕集し、そして冷アセトニ
トリル２Ｘ２．Ｏ＝４．ＯＮ’で洗浄した。白色固体を
８０℃で乾燥して融点２１０〜２１１℃、［α］”＝＋
９２．Ｏ°（ｃ　　Ｏ，４９、ＣＨ３ＣＮ）の最初の生
成物Ｎ−アセチル２′、３′−ジデオキシシチジン５′
−アセテ−）３．３０ｋｇ（６６％）を生成させた。
数回の実験から母液及び洗浄液をため、そして濃縮した
。この物質の再結晶により匹敵する量の追加の１０〜１
６％のＮ−アセチル２　’、３　’−ジデオキシシチジ
ン５′−アセテートが生成された。この第二の生成物質
からの母液は少量の５．６−シヒドロー２　’、３　′
−ジデオキシウリジン５′−アセテートを含んでいた。
１０：１酢酸エチル−メタノールを用いるシリカゲル上
のこれらの母液の精製により追加の３〜５％の所望の生
成物が得られた。
実施例１２ メタノール８００ｍ１中の実施例５Ｂ）からのブロモア
セテ−）１４２．３ｇを溶液が得られるまで加温し、テ
トラヒドロフラン８００ｍｊ！で希釈し、次に室温に冷
却した。全体で８．９ｇの木炭担持１０％パラジウムを
アルゴン下で加え、そして水素の取込みが停止するまで
（１１１！、約３時間）混合物を室温及び大気圧で撹拌
しながら水添した。混合物をセライト上で濾過し、そし
てセライトをメタノール３００ｍＺで洗浄した。−緒に
したＰ液及び洗浄液を蒸発させてＮ−アセチル−２′、
３′−ジデオキシシチジン５′−アセテート及びＮ−ア
セチル−２’、３　′−ジデオキシシチジンー５′−［
（２−アセトキシ−２−メチル）プロピオネート］の混
合Ｔｈ１３２．７ｇを生成させた。
ＨＰＬＣ分析 Ｖ　Ｒ＝（ＣＨｆｆｈ−Ｃ−Ｃ−１Ｒ’＝Ｃｌ１．Ｃ１
７，９３９００＾Ｃ ドアセチルシトシン　　　　　３．６７　　　　１Ｎ−
アセチル−２′、３′−ジデオキシシチジン５′−［（
２−アセチル−２−メチル）プロピオネート］の純粋な
試料が塩化メチレン中の１％メタノールを用いるシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより発泡体として得ら
れた、［α］”＋１３６゜０８（ＣＨＣｌ、）Ｃ＝１．
０２゜ 実施例１３ メタノール１０ｍ１及びテトラヒドロフラン１０ｍ１中
の実施例７からの生成物７２０ｍｇの溶液を水素取込み
が停止するまで（１０ｇ上）木炭担持１０％パラジウム
７００Ｍｇ上にて室温及び大気圧で水添した。混合物を
セライト上で濾過し、そして蒸発させてゴム状物質を生
成させた。塩化メチレン中の１０％メタノールを用いる
シリカゲル１０ｇ上でのクロマトグラフィーにより発泡
体としてＮ−アセチル−２′、３′−ジデオキシシチジ
ン５”−［（２−アセトキシ−２−メチル）プロピオネ
ート］２９０■が得られた、［α］”＋８８．４３（Ｃ
＝０゜９９、ＣＨＣｌ５）：　ＵＶ［ＥｔＯＨ）：　２
９９（Ｅ＝６．４２０＞、２４６（Ｅ＝１２４１°）、
及び２１４（Ｅ＝１６，５００、ｎｍ）。
実施例１４ エタノール１００ｍｆ中の実施例１３からの生成物２０
．７ｇの溶液をＴｒｉｔｏｎＢ（水酸化Ｎ−ベンジルト
リメチル−アンモニウム）１０．０＋１で処理し、そし
て混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を２０ｍ１に濃
縮し、０℃に冷却し、そして生成物を濾過により捕集し
た。このものを冷却エタノール１０ｍ１で洗浄して灰白
色の固体として融点２１５〜２１８℃の２′，３′−ジ
デオキシシチジン４４８ｇを生成させた。
実施例１５ メタノール３０Ｉｌｌ及びジメチルホルムアミド、３０
ｍＮ中の実施例７の生成物１．６６ｇに木炭担持１０％
パラジウム３００＋ｕｒをアルゴン下で加え、そして水
素の取込みが停止するまで（１１３＋１）混合物を室温
及び大気圧で撹拌しながら水添した。混合物をセライト
上で濾過し、そしてＰ液を真空下で蒸発させ゛Ｃゴム状
物質を生成させ、このものを溶離液として塩化メチレン
中の２％メタノールを用いてシリカゲル１５ｇ上でクロ
マトグラフにかけて白色発泡体としてＮ−アセチル−２
’、３′−ジデオキシシチジン５　′−［２−（アセト
キシ）ベンゾエート］９７０ｍｇを生成させた。ＵＩＥ
ｔＯＨ）；２９８（Ｅ＝９．４５０＞、２４３（Ｅ＝１
９，５００）、及び２０３（Ｅ＝４２，３５０）ｎｍ。
実施例１６ メタノール３３０＋１、水３３繭ｌ及びトリエチルアミ
ン６６ｍ／中の実施例１５の生成物３３．４ｇの溶液を
アルゴン下にて６５℃で７時間、次に室温で一夜撹拌し
た。このものを真空中で濃縮し、そして残渣をトルエン
を用いて３回共沸させた。残渣をエタノール５０ＩＩｌ
に溶解し、アセトン４００Ｉ１１で希釈し、そして室温
で一夜撹拌した。生成物を濾過により捕集して融点２１
８〜２２０℃の２′，３′−ジデオキシシチジン４．０
４ｇを生成させた。
実施例１７ Ｎ−アセチル２”、３′−ジデオキシシチジン５′−ア
セテート１．５５ｋｇ、メタノール１０．６１、トリエ
チルアミン３．１１及び脱イオン化水１．５６１を６０
〜６５°Ｃ（浴温）に加熱した。混合物を５５〜６０℃
で３時間、次に周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合
物を真空中にて７０〜８０℃（７０＋ｕｉ）で２．５１
の容量に濃縮して結晶化を誘導した。白色の半固体に無
水エタノール１゜５１を加え、そして混合物を再び真空
中で２．５１の容量に濃縮して残留溶媒を除去した。白
色の半固体を１０℃に０５時間冷却し、濾過により捕集
し、そして無水エタノール１．５ｅで洗浄した。湿った
白色の固体を還流下で無水エタノール５０．０ｌから再
結晶し、そして濾過してすべての粒状物質を除去した。
Ｐ液を真空中にて７０〜８０℃く７０ＩＩＩＭ）を３．
０１の容量に濃縮した０次に半固体をロータリー・エバ
ポレータ中で還流下で真空を用いて１０分間加熱した。
混合物を１０℃に２時間冷却して結晶化を行わせ、白色
の固体を濾過により捕集し、そして無水エタノール２Ｘ
１．０１＝２、Ｏｌで洗浄した。固体を真空乾燥話中に
て８５℃及び１鴎論で一夜乾燥して融点２２５〜２２８
℃の白色固体として２　′、３　′−ジデオキシシチジ
ン１．０２ｋｇ（９２％）を生成させた；　［α］２％
＋７６．９°（ＣＯ，５６、Ｈ＊Ｏ）　；　［ａ　］　
２５＋　１０５．０°（ｃ　　Ｏ，５０、ＣＨｓＯＨ）
；文献融点２１５−２１７°　；［α］　”＋８１°（
ｃ　　Ｏ，６３５、Ｈ，Ｏ）［Ｊ、Ｐ、ホロウイツツ（
Ｈｏｒｏｗｉｔｚ）、Ｊ、チュア（Ｃｈｕａ）、Ｍ、ノ
ニル（Ｎ。
ｅｌ）及びＪ、Ｔ、ドナツテイ（Ｄｏｎａｔｔｉ＞、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、Ｕ、８
１７（１９６７）］。
３回のバッチからの母液をため、そして１．０１の容量
に濃縮して再結晶させた。この固体を無水エタノール５
．Ｏｌから再結晶し、このものを１．０１の容量に濃縮
して更に２〜４％の２′、３′−ジデオキシシチジンを
生成させた。
実施例１８ メタノール７１．０ｍｌ中の実施例１２からの化り物の
混合物２７．２ｇを溶液が得られるまで室温で撹拌し、
次にＴｒｉｔｏｎＢ＜メタノール中の４０％水酸化ベン
ジルトリメチル−アンモニウム）７．１４ｍＮで処理し
た。撹拌を室温で一夜続け、そして生成物を濾過により
捕集した。このものをある量の冷メタノールで洗浄して
純度９９．１７％（ＨＰＬ、Ｃ）を有する粗９２′、３
′−ジデオキシシチジン８３３ｇを生成させた。Ｆ液及
び洗浄液の蒸発により半固体が得られ、このものにエタ
ノール２０．０ｍｌを加えた。生成物を濾過により捕集
し、ある量の冷エタノールで洗浄して追加の粗製（ＨＰ
ＬＣにより９６．６７％）２　′、３　′−ジデオキシ
シチジン１．０５ｇ、全体で９．３８ｇの粗製２′。
３′−ジデオキシシチジン（Ｎ−アセチルシチジンから
４３．１％）を生成させた。
上の一緒にした２′、３′−ジデオキシシチジン〈９・
３８ｇ）を熱（還流）無水エタノール１００−及び脱イ
オン化水１２−１の混合物（こ溶解した。熱溶液を濾過
し、そして漏斗をエタノール１０＋ａＺで洗浄した。−
緒にしたヂ液及び洗浄液を室温に冷却し、そして更に約
７℃（水冷）に冷却した。生成物を濾過により捕集し、
そしてエタノール数ｍｌで洗浄して融点２１９〜２２１
℃、［α］２ｓ＋９５゜８６°（ＣＨ，○Ｈ，ｃ＝１．
４６＞の白色結晶として２　’、３　′−ジデオキシシ
チジン７．１７ｇを生成させた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）シチジンの４−アミノ基を適当な保護基で保護
    し、 ｂ）４−アミノ保護されたシチジンをブロモアセチル化
    して対応するブロモアセテート誘導体を生成させ、 ｃ）臭素及びアセトキシ基をブロモアセテート誘導体か
    ら還元的に除去して対応する２′，３′−ジデヒドロ誘
    導体を生成させ、 ｄ）２′，３′−ジデヒドロ誘導体を水添して４−アミ
    ノ、５′−ヒドロキシ保護された２′，３′−ジデオキ
    シシチジンを生成させ、そして ｅ）４−アミノ及び５′−ヒドロキシ保護基を除去して
    ２′，３′−ジデオキシシチジンを生成させる工程から
    なる、２′，３′−ジデオキシシチジンの製造方法。 ２、ブロモアセチル化を低級アルキル、アリールもしく
    はアラルキルから選ばれる置換基で置換されるか、また
    は未置換の臭化２−アセトキシ−２−メチルプロパノイ
    ル、臭化２−アセトキシベンゾイルまたは臭化２−アセ
    トキシプロパノイル；或いは酢酸中の臭化水素を用いて
    行う、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、ブロモアセチル化を酢酸中の３０％臭化水素を用い
    て行う、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、水添をパラジウム炭素触媒及びメタノール中のテト
    ラヒドロフランを用いて行う、特許請求の範囲第１項記
    載の方法。 ５、臭素及びアセトキシ基をブロモアセテート誘導体か
    ら除去し、電解還元により対応する２′，３′−ジデヒ
    ドロ誘導体を生成させる、特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III（ａ）▲数式、
    化学式、表等があります▼III（ｂ） 式中、Ｒ′はハロゲン、アルキル、ニトロもしくはアル
    コキシから選ばれる置換基で置換されるか、または未置
    換の低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
    そしてＲは低級アルキル、アリールもしくはアラルキル
    から選ばれる置換基で置換されるか、または未置換の２
    −アセトキシ−２−メチルプロパノイル、２−アセトキ
    シプロパノイルまたは２−アセトキシベンゾイルである
    、 の化合物並びにその立体異性体。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ′及びＲは特許請求の範囲第６項記載のもので
    ある、 の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ′及びＲは特許請求の範囲第６項記載のもので
    ある、 の化合物。 ９、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方法
    またはその明らかな化学的等価法により製造された、２
    ′，３′−ジデオキシシチジン。 １０、実質的に前記の新規な方法及び化合物。
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