KR20060125830A - 2―치환 아데노신의 개선된 합성 - Google Patents

Abstract

2-니트로 펜타벤조일 아데노신 또는 2-니트로 펜타아세틸 아데노신을 중간체로 이용하는 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성:

(식 중,

R 은 C_{1 -6} 알콕시 (선형 또는 분지형), 페녹시기 (비치환 또는, 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환), 벤질옥시기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환) 또는 벤조일기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환)임).

본 발명의 방법은, 개선된 수율 및 순도의 생성물의 제공한다.

Description

2―치환 아데노신의 개선된 합성{IMPROVED SYNTHESIS OF 2―SUBSTITUTED ADENOSINES}

본 발명은, 스퐁고신 (2-메톡시아데노신)과 같은 2-치환 아데노신의 합성, 그러한 화합물 합성에 유용한 중간체 합성에 관련된다.

천연물인 스퐁고신은, 1945년 플로리다 해안 밖에서 수집된 스폰지인Cryptotethia crypta에서 처음 분리되었다 (Bergmann and Feeney, J. Org. Chem. 1951, 16, 981; 상동, 1956, 21, 226). 스퐁고신은 자연에서 최초로 발견된 메톡시퓨린일 뿐 아니라, 동물 조직에서 최초로 분리된 O-메틸 화합물 중 하나라는 점에서 독특한 뉴클레오사이드로 여겨졌다.

스퐁고신 합성의 여러 방법이 보고되었다. 이들 중 최초의 하나는, 문헌에 공지된 것으로 [Bergmann and Stempien (J. Org. Chem. 1957, 22, 1575)], 클로로머큐리 2-메톡시아데노신을 2,3,5-트리-O-벤조일-D-리보퓨라노실 클로라이드에 커플링함으로써 스퐁고신을 제조하였다. 이러한 간단한 커플링 반응은, 31%의 미정제 스퐁고신 수율을 제공하며, 이는 온수에서 재결정되어 191-191.5℃의 융점 및 43.5°(NaOH)의 광학 회전을 가지는 스퐁고신을 제공하였다.

이러한 주제의 변형이 있는데 [Ojha 등, Nucleosides and Nucleotides 1995, 14, 1889], 이는 먼저 2-에틸티오아데닌을 적절히 보호된 리보스와 커플링 시킨다. 보호기의 후속 조절 및 산화에 의해 기질을 수득하여 이를 소듐 메톡사이드와 반응시켜 최종 단계에서 87% 수율로 스퐁고신을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 클린업 이후 목적 스퐁고신의 순도는 원소 분석 및 융점 모두에 의해 확인되었다 (189-190℃).

스퐁고신 제조의 가장 흔한 방법 중 하나는, 메톡사이드에 의해 2-치환 염소 원자를 치환함에 의한다;

이러한 방법은, 여러 그룹에 성공적으로 적용되어, 다양한 수율 및 순도의 스퐁고신을 제공한다 [Schaeffer 등, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3738 (35% 수율, mpt. 190-192℃); Bartlett 등, J. Med. Chem. 1981, 24, 947 (수율 및 순도 미기재); Sato 등, Synth. Proceed. Nucleic Acid Chem. 1968, 1, 264]. 그러나, 이러한 방법은 2-클로로아데노신 출발 물질의 합성이 곤란하고, 고가라는 문제가 있다.

스퐁고신은, 메틸 요오드에 의한 이소구아노신의 메틸화 반응에서 부산물인 것으로 보고되었다 [Cook 등. (J. Org. Chem. 1980, 45, 4020)]. 목적하는 1-메틸이소구아노신 및 스퐁고신 모두 열악한 조 수율로 수득 되었다 (각각 19 및 30%). 조 스퐁고신 단편은 먼저 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 분리되어 (용출액: 클로로포름/메탄올) 이후 물에서 재결정하여 189-192℃에서 녹는 샘플을 제공한다 (순수 수율 7%).

Deghati 등 (Tetrahedron Letters 41 (2000) 1291-1295) 및 Wanner 등 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2141-2144)은, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 메탄올 중에서 포타슘 시아나이드로 처리하여 2-니트로아데노신을 합성하는 중의 주요 부산물로서의 스퐁고신의 형성을 보고하였다. 2-니트로아데노신은 단지 10%의 수율로, 스퐁고신은 47%의 수율로 수득 되었다 (Deghati 등). 아데노신 펜타아세테이트를 테트라부틸암모늄 니트레이트/트리플루오로아세트산 무수물 (TBAN/TFAA)로 니트로화하면 2-니트로아데노신 펜타아세테이트가 생성되고 (Wanner 등), 아데노신을 아세트산 무수물 및 DMAP로 처리하면 아데노신 펜타아세테이트가 형성된다.

Wanner 등에 의한 스퐁고신 (2-메톡시아데노신)의 합성

이 방법의 문제는, 스퐁고신이 고수율 또는 고순도로 생성되지 않는다는 것이다. 추가의 문제는, 독성 시약인 포타슘 시아나이드의 사용이 필요하다는 점이다. 따라서 스퐁고신의 다른 합성 방법을 제공하고, 수득한 스퐁고신의 수율 및 순도를 개선할 필요가 있다.

본 발명자들은, Deghati 등 및 Wanner 등의 방법에 의하여 제조된 스퐁고신의 수율 및 순도가 하기의 다수의 요인에 의해 제한됨을 알아내었다.

1) 2-니트로아데노신 펜타아세테이트가 TBAN으로 오염된다. 이는, 후속의 2-니트로아데노신 펜타아세테이트의 메톡시화 및 탈보호를 방해하며 (이는 TBAN 대신 테트라메틸암모늄 니트레이트 (TMAN)이 사용되는 경우에도 또한 같음), 스퐁고신 생성물의 수율 및 순도에 악영향을 미친다. 이는, TBAN이 양친매성으로 써, 수성 후처리로는 완전 제거 불가능하므로, 특히 문제이다. 또한, 수성층에서의 2-니트로아데노신 펜타아세테이트의 부분적 용해도 때문에, 이들 일부는 수성 후처리 중 손실될 수 있다.

2) 아데노신 펜타아세테이트 중간체는 단지 낮은 수율 및 순도로 생산된다. 본 발명자들은 테트라 아세틸화 전구체가 주요 부산물로 존재함을 밝혀내었다.

3) 펜타 아세틸 화합물의 제 5 아세테이트기는 불안정하여, 이는 이들 화합물이 테트라 아세틸 화합물로 분해되도록 한다. 일례로, 본 발명자들은 아데노신 펜타아세테이트를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으나, 이 과정 중 이들 화합물이 분해된다는 증거가 존재한다. 이들 화합물을 재결정하고자하는 시도는 성공적이지 못하였고, 이는 그 성질상 결정성이기보다는 무정형이다.

본 발명자들은, 놀랍게도, 벤조일 보호기를 사용하여 스퐁고신 및 기타 2-치환 아데노신의 순도 및 수율을 현저히 개선 가능함을 밝혀내었다.

본 발명은 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 2-치환 아데노신으로 전환함을 포함하는 하기 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법을 제공한다:

(식 중,

R 은 C_{1 -6} 알콕시 (선형 또는 분지형), 페녹시기 (비치환 또는, 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환), 벤질옥시기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환), 벤조일기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환)임).

바람직하게, R은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시 또는 벤조일이다.

본 발명자들은, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트에 비해 2-니트로펜타벤조일 아데노신이 증가된 유기 용해도, 안정성 및 결정도를 가짐을 밝혀내었다. 2-니트로 펜타벤조일 아데노신은, 따라서 2-니트로아데노신 펜타아세테이트보다 핸들링이 용이하고, 이 화합물보다 고수율 및 순도로 제조 가능하다. 생성된 스퐁고신의 순도 및 수율은 따라서 또한 개선된다. 기타 2-치환 아데노신 또한, 중간체로 2-니트로펜타벤조일 아데노신을 사용하여 고수율 및 순도로 생성 가능하다.

바람직하게, 2-니트로펜타벤조일 아데노신을 적절한 음이온 (일례로 C_{1 -6} 알콕사이드 음이온, 또는 페녹사이드 음이온)과 반응시키거나, 또는 2-니트로펜타벤조일 아데노신을 탈보호하고 적절한 음이온 (일례로 C_{1 -6} 알콕사이드 음이온, 또는 페녹사이드 음이온)과 반응시킴으로써 2-니트로펜타벤조일 아데노신을 2-치환 아데노신으로 전환한다. 스퐁고신 합성을 위해서, 이는, Deghati 등 및 Wanner 등에 의해 상술된 바와 같이 포타슘 시아나이드 및 메탄올과의 반응에 의해 달성 가능하다. 그러나 독성이 약한 메톡사이드 음이온 공급원을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 공급원은, MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, MeOH/NaH 또는 MeOH/KO^tBu이다.

2-니트로 펜타벤조일 아데노신의 바람직한 메톡시화 방법은, 하기 실시예 4에 기재되어 있다.

화학식 I의 기타 2-치환 아데노신은, 소듐 히드록사이드, 소듐 하이드라이드, 부틸 리튬, 또는 KO^tBu 및 적절한 알콜 (일례로 C_{1 -6} 알콜 또는 페놀)로 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 처리하여 제조 가능하다. KO^tBu는 페놀과 사용 가능하다.

본 발명에 따라 2-니트로 펜타벤조일 아데노신이 또한 제공된다.

본 발명에서는 추가로, 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성을 위한 2-니트로 펜타벤조일 아데노신의 용도를 제공한다.

본 발명의 방법은 바람직하게, 펜타벤조일 아데노신을 2-니트로 펜타벤조일 아데노신으로 전환함을 추가로 포함한다.

본 발명의 추가의 면에서, 펜타벤조일 아데노신을 2-니트로 펜타벤조일 아데노신으로 전환함을 포함하는, 2-니트로 펜타벤조일 아데노신 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법을 제공한다.

펜타벤조일 아데노신을 2-니트로 펜타벤조일 아데노신으로 전환함은, 테트라부틸 암모늄 니트레이트 (TBAN), 또는 테트라메틸 암모늄 니트레이트 (TMAN)와 같은 적절한 니트로화제로 펜타벤조일 아데노신을 니트로화하여 달성 가능하다. 바람직하게 니트로화는, 트리플루오로아세트산 무수물과 TBAN 또는 TMAN을 사용하여 실시한다 (TBAN/TFAA, 또는 TMAN/TFAA). 바람직하게, TBAN/TFAA, 또는 TMAN/TFAA는 디클로로메탄 (DCM) 내에 존재한다.

2-니트로아데노신 펜타아세테이트에 비해 2-니트로 펜타벤조일 아데노신은 증가된 유기 용해도 및 결정도를 가진다. 이들 특성의 특별히 유리한 점은, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트에 비해, 바람직하게는 재결정이 뒤따르는 수성 후처리에 의해 2-니트로 펜타벤조일 아데노신으로부터 대부분 또는 모든 TBAN 또는 TMAN을 제거 가능하다는 점이다. TBAN 보다는 TMAN을 니트로화제로 사용하는 것이 바람직한데, 이는, TBAN 보다는 TMAN의 제거가 용이함을 밝혀냈기 때문이다. 바람직하게 3-5회의 세정을 수성 후처리 중 실시하며, 바람직하게는 2 또는 3회의 재결정을 실시한다.

일례로, 생성된 2-니트로 펜타벤조일 아데노신의 수성 후처리는, 화합물을 유기 용매에 녹이고 (일례로 에틸 아세테이트 또는 DCM), 결과의 용액을 물로 세정하여 실시 가능하다. 일반적으로, TBAN 또는 TMAN의 대부분을 제거하기 위해서는 최소한 3회의 세정이 필요한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 일반적으로 TBAN 또는 TMAN을 가능한 많이 제거하기 위해서는 5회의 세정을 실시한다.

재결정은, 용액을 물로 세정한 후 유기 용매를 제거하고, 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 EtOAc/에탄올 또는 디클로로메탄/에탄올 중에 녹이고, 용액으로부터 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 재결정하여 실시 가능하다.

본 발명자들은, TBAN/TFAA와의 니트로화 반응의 조 생성물이 재결정 불가능한 것은 과량으로 존재하는 TBAN 때문임을 밝혀내었다. 그러나 수성 후처리 후에는 에틸아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드 및 에탄올의 혼합물로부터 화합물을 용이하게 재결정 가능하다. TBAN 이외의 불순물 또한 후처리 과정 이후 혼합물에 존재하며 이는 재결정에 의해 제거 가능하다. 최소 1회의 재결정이 충분할 수 있으나, 이들 불순물의 만족스러운 제거를 위해서는 종종 2 또는 3회의 재결정이 필요할 수 있다.

펜타 아세틸 화합물에 비해 펜타 벤조일 화합물의 증가된 유기 용해도는 수성 후처리 및 재결정 동안 단지 소량의 화합물만이 손실되게 한다.

펜타벤조일 아데노신의 바람직한 니트로화 방법은 하기 실시예 2 및 3에 기재되어 있다.

바람직하게 본 발명의 방법은 아데노신을 펜타벤조일 아데노신으로 전환함을 추가로 포함한다.

본 발명에서는 또한 펜타벤조일 아데노신, 2-니트로 펜타벤조일 아데노신, 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법을 제공하며, 이는 아데노신을 펜타벤조일 아데노신으로 전환함을 포함한다.

아데노신을 펜타벤조일 아데노신으로 전환하는 것은, 벤조일 클로라이드와 같은 적절한 벤조일화제로 아데노신을 벤조일화하여 달성 가능하다. 적절한 염기로 예로써 피리딘 또한 사용되어야 한다. 디메틸포름아마이드 (DMF)는 용매로 사용 가능하나, 아데노신은 바람직하게 피리딘 내에 용해/현탁되어 보다 깨끗한 결과를 도모한다.

아데노신 벤조일화의 바람직한 방법은 하기 실시예 1에 기재되어 있다.

펜타벤조일 아데노신을 사용하는 것의 장점은, 아데노신 펜타아세테이트에 비해 보다 용이하게 정제 가능하다는 점이다. 일례로 펜타벤조일 아데노신은 수성 후처리 및 후속의 재결정에 의해 정제되었다. 이는, 과정 중 분해 및 생성물의 손실이 발생하는 컬럼 크로마토그래피를 수반하는 아데노신 펜타아세테이트의 정제에 비교하여 바람직하다.

본 발명은 또한, 2-니트로 펜타벤조일 아데노신 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성을 위한 펜타벤조일 아데노신의 용도를 제공한다.

또한 본 발명에서, 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성을 위한 벤조일화제의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 본 발명 방법에 의해 합성된 2-치환 아데노신, 2-니트로 펜타벤조일 아데노신, 또는 펜타벤조일 아데노신을 제공한다.

본 발명의 방법은, 아세틸 보호기를 사용하는 Deghati 등 및 Wanner 등에 의해 공지된 방법에 비해 높은 수율 및 순도로 생성물을 보다 용이하게 합성 가능하게 한다. 본 발명자들은, 이것이, 본 발명에서 사용된 화합물의 증가된 유기 용해도, 안정성 및 결정도 덕분인 것으로 생각한다.

본 발명의 다른 면에서는, 하기를 포함하는 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법이 제공된다;

TBAN 또는 TMAN으로 아데노신 펜타아세테이트를 니트로화하여 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 생성하고;

2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 오염시키는 TBAN 또는 TMAN의 양을 감소시키고;

이후 2-니트로아데노신 펜타아세테이트로부터 2-치환 아데노신을 생성함;

(식 중,

R 은 C_{1 -6} 알콕시 (선형 또는 분지형), 페녹시기 (비치환 또는, 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환), 벤질옥시기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환), 벤조일기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환)임).

바람직하게, R은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시 또는 벤조일이다.

본 발명자들은, 이소프로판올로 2-니트로아데노신 펜타아세테이트의 적정 및 물과의 세정에 의해 TMAN 및 TBAN 오염물의 양을 효과적으로 감소시키는 방법을 놀랍게도 발견하였다. 이는, 스퐁고신 및 기타 2-치환 아데노신 생성물의 순도 및 수율을 현저히 개선 가능하다.

본 발명은 또한, TMAN 또는 TBAN으로 아데노신 펜타아세테이트를 니트로화하여 생성되는 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 오염시키는 TMAN 또는 TBAN의 양을 감소시키는 방법을 제공하며, 이는, 이소프로판올로 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 적정하고 적정한 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 물로 세정하여 TMAN 또는 TBAN의 양을 감소시킴을 포함한다.

본 발명은 또한 그러한 방법으로 제조한 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 제공한다.

바람직하게 니트로화는, 트리플루오로아세트산 무수물과 TBAN 또는 TMAN을 사용하여 실시한다 (TBAN/TFAA, 또는 TMAN/TFAA). 바람직하게, TBAN/TFAA, 또는 TMAN/TFAA는 디클로로메탄 (DCM) 내에 존재한다. 아데노신 펜타아세테이트 니트로화의 바람직한 방법은 하기 실시예 5에 기재되어 있다.

2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 탈보호하고, 적절한 음이온 (일례로 C_{1 -6} 알콕사이드 음이온, 또는 페녹사이드 음이온)과 반응시킴으로써 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 2-치환 아데노신으로 전환 가능하다. 스퐁고신 합성을 위해, 이는, Deghati 등 및 Wanner 등에 의해 상술된 바와 같이 포타슘 시아나이드 및 메탄올과의 반응에 의해 달성 가능하다. 그러나, 메톡사이드 음이온으로 독성이 약한 공급원을 쓰는 것이 바람직하다. 바람직한 공급원은, MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, MeOH/NaH 또는 MeOH/KO^tBu이다. 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 스퐁고신으로 전환하는 바람직한 방법은 하기 실시예 5에 기재되어 있다. 기타 2-치환 아데노신도 적절한 C_{2 -6} 알콜 또는 페놀, 및 소듐 하이드록사이드로 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 처리함으로써 합성 가능한 것으로 여겨진다.

본 발명의 추가의 면에서는, MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, 또는 MeOH/NaH 로 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 처리하여 스퐁고신을 형성함을 포함하는, 스퐁고신 합성 방법이 제공된다.

본 발명은 또한, 스퐁고신을 제외한 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법을 제공하며, 이는, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 탈보호하고, C_{2 -6} 알콕사이드 음이온 또는 페녹사이드 음이온과 반응시킴을 포함하는 것이다. 이는, 적절한 C_{2 -6} 알콜, 또는 페놀 그리고 소듐 하이드록사이드 (또는 NaH, BuLi 또는 KO^tBu)와의 반응에 달성 가능한 것으로 여겨진다.

본 발명의 방법은 또한 아데노신을 아데노신 펜타아세테이트로 전환함을 추가로 포함한다. 이는, Deghati 등 및 Wanner 등에 의해 상술된 방법에 의해 달성 가능하나, 본 발명자들은, 이러한 방법 사용시 단지 낮은 수율 및 순도로 아데노신 펜타아세테이트가 생성되며 테트라아세틸화 전구체가 주요 부산물로 존재함을 주목한다.

본 발명자들은, 본 발명의 방법이, 아데노신을 아실화하여 아데노신의 O-트리-아세틸 및/또는 테트라 아세틸 유도체를 형성하고, 유도체(들)을 분리하고, 분리된 유도체(들)을 아실화하여 아데노신 펜타아세테이트 중간체를 생성함을 추가로 포함함에 의해, 2-치환 아데노신 생성물의 순도 및 수율이 개선됨을 밝혀내었다.

본 발명의 추가의 구현에서는, 하기의 단계를 포함하는 아데노신 펜타아세테이트, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법이 제공된다; 아데노신을 아실화하여 아데노신의 O-트리-아세틸 및/또는 테트라 아세틸 유도체를 형성하고, 유도체(들)을 분리하고, 분리된 유도체(들)을 아실화하여 아데노신 펜타아세테이트를 생성함.

O-트리-아세틸 및/또는 테트라 아세틸 유도체는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리가능하다.

아데노신은, 이후 니트로화되어 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 형성 가능하다. 2-니트로아데노신 펜타아세테이트는 이후, 일례로 본 발명의 방법을 사용하여 화학식 I의 2-치환 아데노신으로 전환 가능하다.

본 발명자들은, 펜타 아세틸 화합물의 제 5 아세테이트기가 불안정하여, 이들 화합물이 테트라아세틸로 분해됨을 초래하는 것을 또한 발견하였다. 일례로, 본 발명자들은, 컬럼 크로마토그래피로 아데노신 펜타아세테이트를 분리하였으나, 이 과정 중 화합물이 분해됨을 나타내는 증거가 존재하였다. 이 화합물을 재결정하고자하는 시도는 성공적이지 못하였고, 이는 그 성질상 결정형이 아닌 무정형이다.

본 발명자들은, 본 발명의 방법이, 세정한 아데노신 펜타아세테이트의 니트로화 이전에, 오염성 아데노신 테트라아세테이트의 양을 감소시키기 위해 아데노신 펜타아세테이트 중간체를 세정함을 대안적으로 또는 추가로 포함하는 경우, 2-치환 아데노신 생성물의 순도 및 수율 개선이 가능한 것으로 파악한다.

본 발명의 추가의 구현에서는, 하기의 단계를 포함하는 아데노신 펜타아세테이트, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법이 제공된다; 아데노신 또는 아데노신 아실화 유도체를 아실화하여 아데노신 펜타아세테이트를 형성하고, 아데노신 펜타아세테이트를 세정하여 오염성 아데노신 테트라아세테이트의 양을 감소시킴.

아데노신 펜타아세테이트를 세정하기 위해서는, 바람직하게는 클로로포름에 용해시키고 아세트산 용액으로 세정한다 (바람직하게 1M).

아데노신 펜타아세테이트는 이후, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트 형성을 위해 니트로화 가능하다. 2-니트로아데노신 펜타아세테이트는 이후, 일례로 본 발명의 방법에 의해 화학식 I의 2-치환 아데노신으로 전환 가능하다.

2-니트로아데노신 펜타아세테이트는 독성일 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 가능한 적은 양만의 2-니트로아데노신 펜타아세테이트만으로 2-니트로아데노신 펜타아세테이트로부터 형성된 2-치환 아데노신이 오염되도록 하는 것이 바람직하다. 본 발명에서는, 2-클로로아데노신 펜타아세테이트를 2-치환 아데노신으로 전환 이전에, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 2-클로로아데노신 펜타아세테이트로 전환함에 의해 이를 달성 가능하다.

암모늄 클로라이드와 같은 적절함 염소화제로 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 염소화함에 의해, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 2-클로로아데노신 펜타아세테이트로 전환 가능한 것으로 여겨진다.

본 발명의 추가의 구현에서, 2-클로로아데노신 펜타아세테이트를 2-치환 아데노신으로 전환함을 포함하는, 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법이 제공된다.

또한 본 발명은, 2-치환 아데노신 합성에서의 펜타아세틸화 2-클로로아데노신의 용도를 제공한다.

2-클로로아데노신 펜타아세테이트를 탈보호하고, 적절한 음이온 (일례로 C_{1 -6} 알콕사이드 음이온, 또는 페녹사이드 음이온)과 반응시킴으로써 2-클로로아데노신 펜타아세테이트를 2-치환 아데노신으로 전환 가능한 것으로 여겨진다. 스퐁고신 합성을 위해, 이는, Deghati 등 및 Wanner 등에 의해 상술된 바와 같이 포타슘 시아나이드 및 메탄올과의 반응에 의해 달성 가능하다. 그러나, 메톡사이드 음이온으로 독성이 약한 공급원을 쓰는 것이 바람직하다. 바람직한 공급원은, MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, 또는 MeOH/NaH 이다. 기타 2-치환 아데노신도 적절한 C_{2 -6} 알콜 또는 페놀, 및 소듐 하이드록사이드 (또는 NaH, BuLi 또는 KO^tBu)를 사용하여 합성 가능한 것으로 여겨진다.

본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 의해 제조되는, 화학식 I의 2-치환 아데노신, 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성에 사용되는 중간체를 제공한다.

본 발명의 방법은, 고수율 및 순도로 2-치환 아데노신을 합성하는데 사용 가능하다. 일례로, 본 발명자들은 >96% 순도로 스퐁고신을 합성할 수 있었다.

본 발명의 구현은 이제 하기에서 2-메톡시아데노신 (스퐁고신)의 바람직한 합성 방법을 보여주는 첨부된 도식 1 및 2를 단지 참조로 하여 예로써 기재된다.

실시예 1

펜타벤조일 아데노신의 제조

피리딘 (20cm³) 중 아데노신 (2.00g, 7.47 mmol) 현탁액/용액에, 벤조일 클로라이드 (7.35g, 6.07cm³, 52.29 mmol)를 가하였다. 4시간 동안 65℃에서 가열 하고, 반응 혼합물을 에탄올 (20cm³) 상에 가하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. DCM (300cm³) 중에 잔류물을 분배시키고, 물 (100cm³) 로 세정 후, 수층을 DCM (3x50cm³)으로 세정하고 유기층과 합하여 물 (2x100cm³), 염수 (100cm³)로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세톤/EtOH에서 재결정으로 정제하여 목적 생성물을 무색 고체로 수득하였다 (5.660g, 96.2%). LCMS: 788 (M + H).

실시예 2

니트로화제로 TMAN / TFAA 를 사용한 2-니트로 펜타벤조일 아데노신의 제조

DCM (40cm³) 중 테트라메틸암모늄 니트레이트 (1.37g, 11.4 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (2.40g, 1.62cm³, 11.4mmol)을 가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반후, 0℃로 냉각하고 DCM (50cm³) 중 펜타벤조일 아데노신 용액을 가하였다 (6.00g, 7.62mmol). 14시간에 걸쳐 실온으로 승온하고, 용매 를 진공에서 제거하였다 [회전 증발기 수조의 온도는 30℃ 이하로 유지]. 잔류물을 에틸아세테이트 (200cm³)에 녹이고, 물 (3x150cm³), 염수 (50cm³)로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM/EtOH에서 재결정 (2회)으로 정제하여 목적 생성물을 탁한 백색 고체로 수득하였다 (5.59g, 88.2%). ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 4.79 (1H, dd, J = 11.5, 4.2 Hz), 4.92 (2H, m), 6.08 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 5.8, 4.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.39 (10H, m), 7.55 (5H, m), 7.85 (4H, m), 7.92 (2H, m), 8.04 (4H, m) 및 8.44 (1H, s). LCMS: 833 (M + H) 및 855 (M + Na).

실시예 3

니트로화제로 TBAN / TFAA 를 사용한 2-니트로 펜타벤조일 아데노신의 제조

DCM (20cm³) 중 테트라부틸암모늄 니트레이트 (1.16g, 3.81 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.80g, 0.538cm³, 3.81mmol)을 가하였다. 0.5시 간 동안 0℃에서 교반후, 0℃의 DCM (20cm³) 중 펜타벤조일 아데노신 용액을 가하였다 (2.00g, 2.54mmol)(임의로 은박지로 반응기를 덮는다). 14시간에 걸쳐 실온으로 승온하고, 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 수층을 분리하고 DCM (40cm³)로 추출하고, 유기층을 수합하여, 용매를 진공에서 제거하였다 [회전 증발기 수조의 온도는 30℃ 이하로 유지]. 잔류물을 에틸아세테이트 (150cm³)에 녹이고, 물 (5x75cm³), 염수 (50cm³)로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM/EtOH에서 재결정 (2회)으로 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체로 수득하였다 (1.604g, 75.9%). ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 4.79 (1H, dd, J = 11.5, 4.2 Hz), 4.92 (2H, m), 6.08 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 5.8, 4.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.39 (10H, m), 7.55 (5H, m), 7.85 (4H, m) 7.92 (2H, m), 8.04 (4H, m) 및 8.44 (1H, s). LCMS: 833 (M + H) 및 855 (M + Na).

실시예 4

2-메톡시 아데노신 ( 스퐁고신 )의 제조

MeOH (10cm³) 중 2-니트로 펜타벤조일 아데노신 (0.52g, 0.62 mmol)의 현탁액에 MeOH (10cm³) 중 NaOH 용액 (0.15g, 3.70mmol)을 가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반후, 적색 용액을 수득하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 녹이고 0.2M 염산으로 중화하였다 (지나친 산성화 및 결과의 탈퓨린화를 막기 위해, 적가함). 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 MeOH/물 (1:1, 약 40cm³)에 용해시키고 (가열 필요), 반응 혼합물을 -20℃ 냉동실에 밤새 방치하였다. 목적 생성물이 반응 혼합물로부터 침전되며, 여과에 의해 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (0.100g, 54%). LCMS: 298 (M + H), 소량의 불순물 329 (M + H). 추가의 정제를 역상 크로마토그래피로 실시 가능하다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 3.52 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J = 7.2, 3.9 Hz), 4.12 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J = 11.3, 6.1 Hz), 5.10 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.75 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.27 (2H, br. s) 및 8.11 (1H, s).

실시예 5

아데노신 펜타아세테이트의 제조

아세트산 무수물 (10mL) 중 아데노신 (1.0g, 3.74 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 0.9g, 22.5mmol)를 가하고, 혼합물을 20시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이후 얼음/NaHCO₃ (250mL) 상에 부었다. 150mL의 에틸아세테이트를 가하고, 유기상을 물로 세정하고 (3x100cm³), 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 젤 60), 에틸아세테이트를 증가시키면서 에틸아세테이트/헵탄 (1:1)로 용출하여 목적 생성물을 수득하였다 (0.6g, 31%).

2-니트로 아데노신 펜타아세테이트의 제조

DCM (10mL) 중 테트라메틸암모늄 니트레이트 (642mg, 4.72 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.68mL, 4.72mmol)을 가하고, 결과의 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반후, 0℃로 냉각하였다. DCM (10mL) 중 아데노신 펜타아세테이트 용액을 가하고 (1.50g, 3.14mmol) 2.5시간에 걸쳐 실온으로 용액을 승온하였다. 조 생성물을 이후 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 진공에서 제거하여 목적 생성물을 담갈색 고체거품으로 수득하였다 (1.36g, 83%) .

2-메톡시 아데노신 ( 스퐁고신 )의 제조

실온의 MeOH 중 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트 (275mg, 0.53 mmol)의 용액에 NaOMe (71mg, 1.3mmol)을 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 (70mg, 1.3mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트를 증가시키며 에틸아세테이트/메탄올 (15:1)로 용출하여 이후 이소프로판올로 재결정하여 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (70mg, 47%).

암모늄 클로라이드 대신 시트르산 용액 또는 0.2 염산을 바람직하게 사용 가능하다.

Claims (44)

1. 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 2-치환 아데노신으로 전환함을 포함하는 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성 방법:

   

   (식 중,

   R 은 C_{1 -6} 알콕시 (선형 또는 분지형), 페녹시기 (비치환 또는, 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환), 벤질옥시기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환) 또는 벤조일기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환)임).
2. 제 1 항에 있어서, R이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시 또는 벤조일인 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 2-니트로 펜타벤조일 아데노신이, 탈보호 및 C_{1 -6} 알콕사이드 음이온 또는 페녹사이드 음이온과의 반응에 의해 2-치환 아데노신으로 전환되는 방법.
4. 제 3 항에 있어서, 음이온이, MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, MeOH/NaH 또는 MeOH/KO^tBu 로부터 생성되는 메톡사이드 음이온인 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타벤조일 아데노신을 2-니트로 펜타벤조일 아데노신으로 전환함을 추가로 포함하는 방법.
6. 펜타벤조일 아데노신을 2-니트로 펜타벤조일 아데노신으로 전환함을 추가로 포함하는 2-니트로 펜타벤조일 아데노신 합성 방법.
7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 니트로화제로 테트라부틸 암모늄 니트레이트 (TBAN) 또는 테트라메틸 암모늄 니트레이트 (TMAN)를 사용하여, 펜타벤조일 아데노신을 니트로화함으로써 펜타벤조일 아데노신을 2-니트로 펜타벤조일 아데노신으로 전환하는 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 니트로화 반응 이후 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 오 염시키는 TBAN 또는 TMAN의 양을 감소시킴을 추가로 포함하는 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 물로 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 세정함으로써 TBAN 또는 TMAN 의 양을 감소시키는 방법.
10. 제 9 항에 있어서, 물로 세정후 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 재결정함을 추가로 포함하는 방법.
11. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 아데노신을 펜타벤조일 아데노신으로 전환함을 추가로 포함하는 방법.
12. 아데노신을 펜타벤조일 아데노신으로 전환함을 포함하는, 펜타벤조일 아데노신 또는 2-니트로 펜타벤조일 아데노신의 합성 방법.
13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 벤조일 클로라이드를 이용하여 아데노신을 벤조일화하는 방법.
14. 2-니트로 펜타벤조일 아데노신.
15. 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성에서의 2-니트로 펜타벤조일 아데노신의 용 도.
16. 2-니트로 펜타벤조일 아데노신 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성에서의 펜타벤조일 아데노신의 용도.
17. 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성에서의 벤조일화제의 용도.
18. 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 물로 세정함을 포함하는, TBAN 또는 TMAN으로 펜타벤조일 아데노신을 니트로화하여 형성된 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 오염시키는 TBAN 또는 TMAN의 양을 감소시키는 방법.
19. 제 18 항에 있어서, 물로 세정후 2-니트로 펜타벤조일 아데노신을 재결정함을 추가로 포함하는 방법.
20. 하기를 포함하는 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성 방법:

    테트라부틸 암모늄 니트레이트 (TBAN) 또는 테트라메틸 암모늄 니트레이트 (TMAN)를 사용하여, 아데노신 펜타아세테이트를 니트로화하여 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 생성하고;

    2-니트로 아데노신 펜타아세테이트를 오염시키는 TBAN 또는 TMAN의 양을 감소시키고;

    이후 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트로부터 2-치환 아데노신을 제조함

    

    (식 중,

    R 은 C_{1 -6} 알콕시 (선형 또는 분지형), 페녹시기 (비치환 또는, 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환), 벤질옥시기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환) 또는 벤조일기 (비치환, 또는 할로, 아미노, CF₃-, 시아노, 니트로, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{1 -6} 알콕시로 모노-, 또는 2치환)임).
21. 제 20 항에 있어서, TBAN 또는 TMAN 오염물의 양을, 이소프로판올로 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 적정하고, 적정한 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트를 물로 세정하여 감소시키는 방법.
22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 2-치환 아데노신이, 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트의 탈보호 및 C_{1 -6} 알콕사이드 음이온 또는 페녹사이드 음이온과의 반응에 의해 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트로부터 생성되는 방법.
23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 2-치환 아데노신이 2-메톡시 아데노신이고, 이는 MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, MeOH/NaH 또는 MeOH/KO^tBu 로부터의 메톡사이드 음이온과의 반응에 의한 2-니트로아데노신 펜타아세테이트로부터 형성되는 방법.
24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 아데노신의 아실화에 의해 아데노신 펜타아세테이트를 합성함을 추가로 포함하는 방법.
25. 제 24 항에 있어서, 아데노신을 아실화하여 아데노신의 O-트리-아세틸 및/또는 테트라 아세틸 유도체를 형성하고, 유도체(들)을 분리하고, 분리된 유도체(들)을 아실화하여 아데노신 펜타아세테이트가 생성되는 방법.
26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 형성하기 위해, 세정된 아데노신 펜타아세테이트를 니트로화하기 이전에, 아데노신 펜타아세테이트를 세정하여 오염성 아데노신 테트라아세테이트를 제거함을 추가로 포함하는 방법.
27. 아데노신을 아실화하여 아데노신의 O-트리-아세틸 및/또는 테트라 아세틸 유도체를 형성하고, 유도체(들)을 분리하고, 분리된 유도체(들)을 아실화하여 아데노신 펜타아세테이트를 생성하고, 아데노신 펜타아세테이트로부터 2-치환 아데노신을 제조함을 포함하는 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성 방법.
28. 제 27 항에 있어서, 세정된 아데노신 펜타아세테이트로부터 2-치환 아데노신 생성 이전에, 오염성 아데노신 테트라아세테이트의 양을 감소시키기 위해 아데노신 펜타아세테이트를 세정함을 추가로 포함하는 방법.
29. 아데노신 또는 아실화된 아데노신 유도체를 아실화하여 아데노신 펜타아세테이트를 형성하고, 아데노신 펜타아세테이트를 세정하여 오염성 아데노신 테트라아세테이트로의 양을 감소시키고, 세정된 아데노신 펜타아세테이트로부터 2-치환 아데노신을 제조함을 포함하는 화학식 I의 2-치환 아데노신 합성 방법.
30. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 아데노신 펜타아세테이트를 니트로화하여 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 형성하고, 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트로부터 2-치환 아데노신을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
31. 제 30 항에 있어서, 2-치환 아데노신이 2-메톡시 아데노신이고, 이는 2-니트로아데노신 펜타아세테이트와 MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, MeOH/NaH 또 는 MeOH/KO^tBu 로부터의 메톡사이드 음이온과의 반응에 의해 형성되는 방법.
32. 제 20 항, 제 21 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 2-클로로아데노신 펜타아세테이트로부터 2-치환 아데노신 생성 이전에, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 2-클로로아데노신 펜타아세테이트로 전환함을 추가로 포함하는 방법.
33. 2-클로로아데노신 펜타아세테이트를 2-치환 아데노신으로 전환함을 추가로 포함하는 2-치환 아데노신 합성 방법.
34. 제 33 항에 있어서, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트로부터 2-클로로아데노신 펜타아세테이트를 제조함을 추가로 포함하는 방법.
35. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 2-치환 아데노신이 2-메톡시 아데노신이고, 2-클로로아데노신 펜타아세테이트는, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트와 MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, 또는 MeOH/NaH 로부터의 메톡사이드 음이온과의 반응에 의해 2-메톡시아데노신으로 전환되는 방법.
36. 제 20 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 2-치환 아데노신.
37. 2-니트로아데노신 펜타아세테이트와 MeOH/NaOMe, MeOH/n-BuLi, MeOH/NaOH, MeOH/NaH 또는 MeOH/KO^tBu 로부터의 메톡사이드 음이온과의 반응을 포함하는, 2-메톡시아데노신 합성 방법.
38. 도식 1 또는 2에 나타낸 단계를 포함하는 2-메톡시아데노신 합성 방법.
39. 기재된 바와 실질적으로 같은 2-메톡시아데노신 합성 방법.
40. >96% 순도의 2-메톡시아데노신.
41. TBAN 또는 TMAN으로 아데노신 펜타아세테이트를 니트로화하여 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트를 생성하고, 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트를 오염시키는 TBAN 또는 TMAN의 양을 감소시킴을 포함하는 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트 합성 방법.
42. 제 41 항에 있어서, TBAN 또는 TMAN 오염물의 양을, 이소프로판올로 2-니트로아데노신 펜타아세테이트를 적정하고, 적정한 2-니트로 아데노신 펜타아세테이트를 물로 세정하여 감소시키는 방법.
43. 하기 단계들을 포함하는, 아데노신 펜타아세테이트, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법:

    아데노신을 아실화하여 아데노신의 O-트리-아세틸 및/또는 테트라 아세틸 유도체를 형성하고, 유도체(들)을 분리하고, 분리된 유도체(들)을 아실화하여 아데노신 펜타아세테이트를 생성함.
44. 하기 단계들을 포함하는, 아데노신 펜타아세테이트, 2-니트로아데노신 펜타아세테이트 또는 화학식 I의 2-치환 아데노신의 합성 방법:

    아데노신 또는 아데노실 아실화 유도체를 아실화하여 아데노신 펜타아세테이트를 형성하고, 아데노신 펜타아세테이트를 세정하여 오염성 아데노신 테트라아세테이트의 양을 감소시킴.