JPH01311082A - シクロアルカン［ｂ〕インドロン及びその調剤上許容できる酸付加塩並びにその製造方法、薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、炭素原子にカルボニル基の他に、イミダゾリ
ルメチル基を置換基として有する新規なシクロアルカン
（ｂ）インドロンおよびその製造方法並びにこれら化合
物のうち少なくとも−っを活性物質として含有する組成
物に関するものである。

ベルギー国特許第９６１５７６号明細書と欧州特許出願
第８６３０５６７１．９号（公開第０２１０８４０号）
から次式ｌ〔式中の、Ｒ，Ｉは、水素、炭素原子数１〜
１０個のアルキル基、炭素原子数３〜７個のシクロアル
キル基、炭素原子数３〜６個のアルケニル基、フェニル
基、フェニルアルキル基（アルキル基の炭素原子数１〜
３個）、Ｃ（ｈＲｓ’　、ＣＯＲ３’、Ｃ０ＮＲ５’れ
′又はＳＯ□Ｒ３′（ここに、Ｒ５’　、Ｒ６′は特に
アルキル基又はシクロアルキル基であるのがよい。）Ｒ
２’　、Ｒ，Ｉ　Ｒ４′のうち一つは、水素、アルキル
基（炭素数１〜６）、シクロアルキル基（炭素数３〜７
）、アルケニル基（炭素数２〜６）又はフェニルアルキ
ル基（アルキル基の炭素数１〜３）を示し、他の２つの
基は水素又はアルキル基（炭素数１〜６）を示す〕で表
わされるカルバゾロン化合物が「ニューロナール（ｎｅ
ｕｒｏｎａｌ）　Ｊ　５−ヒドロキシブタミン（５−Ｈ
Ｔ）受容体の強力で選ＩＲ的な拮抗剤であることが知ら
れている。

次式２ 〔式中のＲｏは、炭素原子数１〜４個のアルキル基若し
くはアルコキシ基、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル基、Ｒ，Ｒ，Ｎ又はＲｈＲ７−１１−ＣＯ（ここで、
Ｒ４とＲ１とは水素若しくは炭素原子数１〜４個のアル
キル基を示すか、又はＲ，ＲｔＮは飽和５〜６員環を示
す）、ｎは０．１又は２ Ｒ１は、水素、炭素数１〜８個のアルキル基、炭素数３
〜７個のシクロアルキル基、炭素数３〜７個のシクロア
ルキル基置換のアルキル基（炭素数１〜３個）、炭素数
３〜６個のアルケニル基、炭素数３〜８個のアルキニル
基、フェニル基若しくはフェニル基置換のアルキル基（
炭素数１〜３個）（このフェニル基は、１個若しくは２
個以上のアルキル基、アルコキシ基、０１１基又は１個
若しくは２個以上のハロゲン原子により置換されていて
もよい） 又は、Ｒ１は、Ｃ００Ｒｓ　、Ｃ０Ｒａ若しくはＳＯ□
ｈ（ここで、Ｒ８は炭素数１〜４個のアルキル基、炭素
数３〜７個のシクロアルキル基、フェニル基若しくはフ
ェニル基置換のアルキル基（炭素数１〜２個）（但しフ
ェニル基は、１個若しくは２個以上の炭素数１〜４個の
アルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、ヒドロキ
シル基又はハロゲン原子により置換されていてもよい）
） は、互いに独立し゛ζ水素、炭素数１〜４個のアルキル
基、フェニル基若しくはフェニル基置換のアルキル基（
炭素数１〜２個）（但しフェニル基は置換されていても
よ＜）、或いはＲ１とＲ１゜とは、結合している窒素原
子と共に飽和５〜６員環を構成する） Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち一つの基は、水素、炭素数１
〜４個のアルキル基、炭素数３〜６個のシクロアルキル
基、炭素数２〜４個のアルケニル基若しくはアルキル基
に１〜２個の炭素原子数をもつフェニル基置換のアルキ
ル基を示し、他の２つの基は、互いに独立して、水素、
又は炭素数１〜４個のアルキル基、ｍは３から８までの
いずれかの値を示す］で表わされる化合物と、その調剤
上許容される酸付加塩は、驚くべきことに、式ｌの既知
化合物と類似しているが顕著に長く持続する活性を有し
、しかもより低い毒性をもつことを見出した。

本発明の式２の化合物が、適当な酸と共に、調剤上許容
される酸付加塩を形成できる適当な酸としては、塩酸、
硫酸、リン酸、硝酸、および有機酸、例えばクエン酸、
フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルボン酸等を例示できる
。

イミダゾリルメチル基が結合する炭素原子は、不斉中心
である。式２の化合物は、そのラセミ化も独立の対掌体
も共に本発明に含まれる。

５−ＨＴにより引き起された応答としての式２の化合物
の拮抗活性は、ラットを用いたベツォルトーヤリッシュ
反射試験（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ　ｒｅｆｌｅ
ｘｔｅｓｔ）により測定され、評価された。

〔ニューロナール）５−ＨＴ受容体の親和性は、神経芽
腫細胞の（’Ｈ）ＧＲ３８０３２Ｆの置換によって測定
され、評価された。

５−ＨＴ受容体のこの種の拮抗活性に基づき、上記化合
物はこれらのりセプターの過剰励起により引き起された
諸症状の処置に使用できる。ａ）胃腸系の症状（ガン治
療等の外因性因子、胃のうっ血、片頭痛等の内因性因子
の結果による吐気、嘔吐）、潰瘍、消化不良、けいれん
、過敏性腸症候群等、ｂ）中心神経系の症状（幻覚、妄
想、抑うつ、繰病、恐怖、苦痛、覚醒や気分の向上等）
、Ｃ）循環系の症状、例えば血管のけいれん、不整脈等
、ｄ）呼吸器系の症状（鼻の障害、気管支、肺の疾患を
含む。）、ｅ）Ｆラッグの乱用によって引き起される自
閉症の軽減及び予防。

本発明の化合物とその塩は、例えば丸薬、錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤、散剤、注射液等、投薬に適した形とす
ることができる。これは、この目的のために通常使用さ
れる技術によって行うことができ、例えば固体又は液体
の担持物質のような、適当な補助材料を使用する。

本発明の化合物を用いることができる投与量は、治療す
べき病気の程度と性質、及び投薬の方法によって決定で
きる。通例、−日当たりの活性物質の投与量は、０．０
５ｍｇ　〜２０ｍｇ、好ましくは０．］−ｍｇ〜１０ｍ
ｇである。

本発明の化合物は、類似の化合物について知られている
方法によって調製できる。このタイプの化合物を調製す
るのに適した方法は、例えば、上記欧州特許出願公開第
０２１０８４０号に記載されている。

特に、式２の化合物は、（ａ）次式３ Ｋ。

（式中のＲｏ、ｎ、ｍおよびＲ１は、上記したものと同
じものを示し、Ｘは、反応性基、好ましくは−Ｃ１１２
又は−ＣＩＩ□Ｎ（Ｃ１１３）２を示す）で表わされる
化合物と、次式４ （式中のＲ２、Ｒ１およびＲ１は、上記したものと同じ
ものを示す）で表わされるイミダゾール化合物又はその
塩との反応によって好収率で得ることができる。この反
応は、例えば水、アルコール、ジメチルホルムアミド等
の適当な溶媒の中で、２０°Ｃ〜１５０°Ｃの温度で行
うのが好ましい。この反応で用いる式３の出発化合物は
、例えば、次式５（式中のＰｏ、ｎ、ｍは上記したもの
と同じものを示す）で表わされる化合物をホルムアルデ
ヒド及びジメチルアミンハイドロクロライドと好ましく
は、酢酸又はアルコールの如き有機溶媒中で、加熱下で
反応させることにより得ることができる。

弐５で表される出発化合物は既知の化合物であるか、そ
れ自体既知の方法により得ることができる。例えば、 （１）次式６ （式中のＲｏ、ｎ、ｍ及びＲ１は上記のものと同しもの
を示す）で表わされる化合物の閉環により得ることがで
きる。この閉環反応は、酢酸の如き有機溶媒中で、濃塩
酸や濃硫酸の如き酸触媒の存在下に行うことができる。

式６の化合物は既知化合物であるか、又は既知化合物と
同じように得ることができる。

（２）次式７ （式中のＲ６ＳｎＸｍ及びＲｏは上記したものと同じも
のを示す）で表わされる化合物を、２．３−ジクロロ−
５，６−ジシアツー１．４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又
は二酸化セレンの如き適当な酸化剤を用い、好ましくは
、水、テトラヒドロフラン又はジオキサンの如き適当な
溶媒中で、酸化することにより得ることができる。特に
、弐５で表される出発化合物は、式７のｔｒ４縁化金化
合物−１０°Ｃ〜２０゛Ｃの温度で、テトラヒドロフラ
ンと水との中で、ＤＤＱを用いて酸化することにより、
好収率で得ることができる。例えば、ジャーナル・オン
・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、）４２、　（１９７７）、　１２１３に、類似化
合物の例が記載されている。

（３）式５の化合物（ここで、Ｒ１は水素原子又は金属
原子を示す。）と、次式８ ％式％（８） （式中のＲ４は、式２のものと同じものを示すが、ただ
し、Ｒ１は水素原子ではなく、Ｙは、反応性基、例えば
ハロゲン原子又は−０３０２−０−Ｒ（Ｒはアルキル基
）を示す）で表わされる化合物との反応によって得るこ
とができる。この反応は、好ましくはジメチルホルムア
ミド、アセ１−ン、アルコール、アリールのハロゲン化
銅等の）容媒中で、０°Ｃ〜２５０°Ｃの温度で水酸化
カリウム、炭酸カリウム等の如き塩基の存在下または不
存在下で、シリカゲル上に銅、酸化銅、ハロゲン化銅（
Ｉ）、酸化銅を担持するような触媒の存在下または不存
在で行う。

（ｂ）式２の化合物はまた、式２の化合物（ここで、Ｒ
１は水素原子又は金属原子、ＲＯ％　１％　ｍ％　Ｒｚ
、Ｒ３及びＲ４は式２において示したものと同じものを
表わす）と、弐８の化合物（ここで、１ｚ１は弐８にお
いて示したものと同じものを表わす）との反応によって
得ることができる。この反応は、好ましくは、アセトン
、アルコール、ＤＭＦ、ジオキナン、アリールハロゲナ
イト等の如き溶媒中で、０°Ｃ〜２５０°Ｃの温度で水
酸化カリウム、炭酸カリウム等の如き塩基の存在下また
は不存在下、銅、ハロゲン化＃ｐｌ（＋）等の如き触媒
の存在下または不存在で行う。

本発明を次の実施例により更に詳細に説明する。

１省１１ＬＬ （ａ）　　６．８ｇ　（３４ｍｍｏｉ！、）の６．７，
８．９−テトラヒドロシクロヘプト（ｂ）インドール−
１０（５Ｈ）−オン（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４２
　（１９７７）　１２１３に従って調製した。）　、２
．０　ｇ　　（６８ｍｍｏｌのバラホルムアルデヒド、
６．１　　ｇ　　（７５ｍｍｏｆ）のジメチルアミン　
ヒドロクロリド及び１００ｄの酢酸の混合物を、かくは
んしながら２時間、１００°Ｃに保った。この反応混合
物を蒸発乾固し、１００ｍ１の水に溶かした。この溶液
を２Ｎ水酸化ナトリウムによってアルカリ性とし、ジク
ロロメタンで抽出した。この抽出物を水洗し、乾燥し、
蒸発乾固した。

得られた粗生成物を、３００ｇのシリカゲルを通してク
ロマトグラフィーで精製した。？岩田はメタノール−ト
リエチルアミン（９７：３）で行った。ｒｆｏ、４のフ
ラクションは、６．４ｇの粗生成物を与えた。これを５
０ｄのエタノールに溶かし、２．５臘の濃塩酸を加えた
。この生成物を完全に蒸発乾固した。この残留物を２０
ｍ１の沸騰無水エタノールに）容かし、しかる後２０ｍ
１のエチルアセテートを加えた。

０°Ｃで終夜放置し、結晶物質を吸引濾過した。収量５
６６ｇの６．７，８．９−テトラヒドロ−９＝ジメチル
アミノメチル−シクロヘプト（ｂ）インドール−１０（
５Ｈ）−オン塩酸塩が得られた。融点１５２°Ｃ−１５
４°Ｃ（ガス発生を伴なう。）（ｂ）　　（ａ）によっ
て得た４、４　ｇ　　（１５ｍｎ＋ｏｒ！、）の塩酸塩
、３．７　ｇ　　（４５ｍｍｏＡ）の２−メチルイミダ
ゾール、４５−の水及び２５ｍｆの１−プロパツールを
、２４時間、かくはんしながら沸騰させた。次いで、こ
の混合物をかくはんしながら冷却し、目的化合物を結晶
化させた。５０ｍＲの水をこの混合物に加え、この混合
物を０°Ｃまで冷却した。結晶化した物質を吸引濾過し
、水洗し、乾燥した。収量３．８　ｇの６．７．８．９
−テトラヒドロ−９−Ｃ（２−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル］シクロヘプト（ｂ）インド
ール−１０（５ｔｌ）−オンを得た。融点１８５〜１８
６°Ｃ （ｃ）　　１．８　ｇ　　（３０ｍｍｏ　ｎ　）の粉状
水酸化カリウムを、５０ｍ１のアセトン中の（ｂ）によ
って得た化合物２．７　ｇ　（９，２ｍｍｏＰ、）に、
かくはんしながら−度に加えた。１０分間かくはんした
後、混合物を２００　ｍｌの氷水の上に注いだ。これを
ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を蒸発乾固した
。この残留物を、１５０　ｇのシリカゲルを通してクロ
マ［・グラフィーで精製した。溶出はジクロロメタン−
メタノール（９５：　５　）で行った。ｒｆ　Ｏ，２５
のフラクションを分離した。収ｆｉ１．９　ｇの目的物
を得た。融点１７３〜１７５°Ｃ０ 同様の方法で、次の化合物を得た。

６．７，８．９−テトラヒドロ−４−クロロ−５−メチ
ル−９−（（２−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−メチル］シクロヘプト（ｂ）インドール−１０
（５１１）オン 二ｌ巨Ｌ」）１す↓ ６７Ｂ−釦二う！トラ上３．ｒ＋−Ｉ３−二之り一町公
−キシルーｙ二ｕ　２−メチル−１１−Ｌ−Ａ逮ノ゛ゾ
ール−１−イル　−メチル　−シクロヘプ＋−ｍ（ａ）
　　５．８　ｇ　（２０，６ｍｍｏｌの６．７．８．９
−テトラヒドロ−５−シクロヘキシル−シクロヘプト（
ｂ）インドール−１０（５Ｈ）−オン（Ｊ、　Ｏｒｂ。

Ｃｈｅｍ、　４２．　（１９７７）、　１２１３頁に従
い、６．７，８゜９−テトラヒドロ−５−シクロへキシ
ル−５Ｉ］。

１０Ｈ−シクロヘプト（ｂ）インドールの酸化によって
得たもの。）　、１．２　ｇ　　（４１，３ｍｍｏｆ）
のパラホルムアルデヒド、３．７　ｇ　　（４５，４ｍ
ｍｏｌ２）のジメチルアミン塩酸塩及び６０ｍ１の酢酸
の混合物を、かくはんしながら９０分間１００°Ｃで加
熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、炭酸カリウ
ム溶液でアルカリ性とした。このアルカリ性混合物をメ
チレンクロライドと振り混ぜ、蒸発した。この残留物を
、シリカゲルクロマトグラフィーより、メチレンクロラ
イド／メタノール／アンモニア　＜９２．５ニア：０．
５）で溶出させた。目的物を含有するフラクションを蒸
発し、その残留物をエチルアセテートに溶かし、過剰の
アルコール性塩酸を加えた。

この塩を吸引濾過し、乾燥した。この方法で、５．４ｇ
　（７０％）の６．７，８．９−テトラヒドロ−５−シ
クロへキシル−９−（ジメチルアミノ）メチル−シクロ
ヘプトｒｂ）インドール−１０（５Ｈ）オン塩酸塩を得
た。

（ｂ）上記の生成物４．５　ｇ、　３．０　ｇ　　（３
６ｍｍｏｆ）の２−メチル−イミダゾール、３６ｍβの
水及び２０ｍ２の１−プロパツールを２４時間沸騰させ
た。冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム？Ｆｔ　’ｉ＆
を加え、この混合物をメチレンクロライドと共に振り混
ぜた。メチレンクロライド層を水洗し、減圧下で茎発し
た。

この残留物を、溶剤としてメチレンクロライド／メタノ
ール／アンモニア（９２，５：　７　：　０．５　）を
用い、シリカゲルクロマトグラフィーで処理した。

目的のフラクションを蒸発し、この残留物をエチルアセ
テートに溶かし、過剰のアルコール性塩酸を加えた。固
体物質を吸引濾過し、乾燥した。この方法で、３．２　
ｇ　　（６５％）の目的とする塩酸塩を得た。融点４５
〜５０’Ｃ。

同様の方法で、次の化合物を得た。

６．７，８．９−テトラヒドロ−５−シクロプロピルメ
チル−９−（（２−メチル−Ｉ　Ｈ〜イミダゾール−１
−イル）−メチルコシクロヘプト１’ｂ）インドール−
１０（５Ｈ）−オン塩酸塩、融点２１３〜２１５°Ｃ０ ６，７，８，９，１０，１１−へキサヒドロ−５−メチ
ル−１０−（（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）−メチル＞５Ｈ−シクロオクト（ｂ）インドール
−１１−オン、融点１７８〜１８０°ｃ０シンセシス（
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　（１９８５）第８５６〜８６０
頁に記述された方法（ゴールドバーブ反応：　Ｇｏｌｄ
ｂｅｒｇ）に従い、６，７，８．９−テトラヒドロ−シ
クロヘプト（ｂ）インドール−１０（５１−１）−オン
をｌ−７’ｏモー４〜フルオロベンゼンと反応させた。

実施例■で述べた方法に従い、１．０　ｇ　　（５８％
）の目的とする塩酸塩（融点２５３〜２５５°Ｃ）を、
１゜２　ｇ　（４，１ｍｍｏｆｆｉ）の６．７，８．９
−テトラヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−シク
ロヘプト（ｂ）インドール−１０（５１１）オンから得
た。

特許出願人　　　デュファル・インチルナチオナル・レ
セールフ・ベー・ヴエー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式２ ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中のＲ＿０は、炭素原子数１〜４個のアルキル基若
   しくはアルコキシ基、水素、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル基、Ｒ＿６Ｒ＿Ｎ又はＲ＿６Ｒ＿７−Ｎ−ＣＯ（こ
   こで、Ｒ＿６とＲ＿７とは水素若しくは炭素原子数１〜
   ４個のアルキル基を示すか、又はＲ＿６Ｒ＿７Ｎは飽和
   ５〜６員環を示す）、ｎは、０、１又は２ Ｒ＿１は、水素、炭素数１〜８個のアルキル基、炭素数
   ３〜７個のシクロアルキル基、炭素数３〜７個のシクロ
   アルキル基により置換されたアルキル基（炭素数１〜３
   個）、炭素数３〜６個のアルケニル基、炭素数３〜８個
   のアルキニル基、フェニル基若しくはフェニル基により
   置換されたアルキル基（炭素数１〜３個）、（このフェ
   ニル基は、１個若しくは２個以上のアルキル基、アルコ
   キシ基、ＯＨ基又は１個若しくは２個以上のハロゲン原
   子により置換されていてもよい。） 又は、Ｒ＿１は、ＣＯＯＲ＿８、ＣＯＲ＿８若しくはＳ
   Ｏ＿２Ｒ＿８｛ここで、Ｒ＿８は炭素数１〜４個のアル
   キル基、炭素数３〜７個のシクロアルキル基、フェニル
   基若しくはフェニル基により置換されたアルキル基（炭
   素数１〜２個）（但しフェニル基は、１個若しくは２個
   以上の炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個の
   アルコキシ基、ヒドロキシル基又はハロゲン原子により
   置換されていてもよい）｝ 又は、Ｒ＿１は、▲数式、化学式、表等があります▼、
   ｛ここで、 Ｒ＿９とＲ＿１＿０は、互いに独立して水素、炭素数１
   〜４個のアルキル基、フェニル基若しくはフェニル基置
   換のアルキル基（炭素数１〜２個）（但しフェニル基は
   置換されていてもよい。）、或いはＲ＿９とＲ＿１＿０
   とは、結合している窒素原子と共に飽和５〜６員環を構
   成する） Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４のうち一つの基は、水素、炭
   素数１〜４個のアルキル基、炭素数３〜６個のシクロア
   ルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、若しくはア
   ルキル基に１〜２個の炭素原子数をもつフェニル基置換
   のアルキル基を示し、他の２つの基は、互いに独立して
   、水素、又は炭素数１〜４個のアルキル基、ｍは３から
   ８までのいずれかの値を示す〕で表わされるシクロアル
   カン〔ｂ〕インドロン及びその調剤上許容できる酸付加
   塩。 ２、請求項１に記載されたシクロアルカン〔ｂ〕インド
   ロン及びその調剤上許容できる酸付加塩のうち少なくと
   も一つを活性物質として含有する薬剤組成物。 ３、下記一般式３ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（３） （式中のＲ＿０、ｎ、ｍおよびＲ＿１は請求項１に記載
   したものと同じものを示し、Ｘは反応性基を示す）で表
   わされる化合物を次式４ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（４） （式中のＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１に記載
   したものと同じものを示す）で表わされる化合物で変換
   することを特徴とする請求項１のシクロアルカン〔ｂ〕
   インドロン及びその調剤上許容できる酸付加塩の製造方
   法。 ４、前記一般式３の出発化合物として、Ｘが＝ＣＨ＿２
   又は−ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２である化合物を用い
   ることを特徴とする請求項３記載のシクロアルカン〔ｂ
   〕インドロン及びその調剤上許容できる酸付加塩の製造
   方法。 ５、下記一般式９ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（９） （式中のＲ＿０、ｎ、ｍ、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は
   請求項１に記載したものと同じものを示し、Ｒ＿５は水
   素又は金属原子を示す）で表わされる化合物を次式８ Ｒ＿１−Ｙ・・・（８） 〔式中のＲ＿１は請求項１に記載したものと同じものを
   示し、Ｙは反応性基を示す〕で表わされる化合物で変換
   することを特徴とする請求項３記載の化合物及びその調
   剤上許容できる酸付加塩の製造方法。 ６、Ｙがハロゲン原子又は−ＯＳＯ２−Ｏ−Ｒ（但しＲ
   は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す）であ
   ることを特徴とする、請求項５記載の化合物及びその調
   剤上許容できる酸付加塩の製造方法。