JPH01250380A - 光学活性ベンゾキノリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

光学活性ベンゾキノリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗菌剤

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JPH01250380A
JPH01250380A JP63264127A JP26412788A JPH01250380A JP H01250380 A JPH01250380 A JP H01250380A JP 63264127 A JP63264127 A JP 63264127A JP 26412788 A JP26412788 A JP 26412788A JP H01250380 A JPH01250380 A JP H01250380A
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Masazumi Tomari
泊　正純
Takahiro Nagamatsu
永松　恭浩
Senji Suzuki
鈴木　専二
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Tokyo Tanabe Co Ltd
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Tokyo Tanabe Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良！上辺五■匁１ 本発明は（１）光学活性ベンゾキノリジン誘導体、（２
）その製造方法および（３）それを有効成分とする抗菌
剤に関し、詳しくは下記の通りである。
（１）光学活性ベンゾキノリジン誘導体（１）一般式 （式中、Ｘｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ１およびＲ２
はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）で示されるベン
ゾキノリジン誘導体（以下、化合物［工］という。）の
光学活性体の（±）体（以下、化合物［Ｉ］−（十）と
いう。）もしくはその生理学的に許容される塩またはそ
れらの水和物。化合物［Ｉ］−（＋）には抗菌活性があ
り、医薬として有用である。
（２）一般式 （式中、Ｘｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ３はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）で示され
るベンゾキノリジン誘導体（以下、化合物［ｎ］という
。）の光学活性体の（＋）体（以下、化合物［ＩＩ］−
（＋）という。）。化合物［ＩＩ］−（＋）は化合物［
Ｉ］−（＋）の合成中間体として有用である。
（３）一般式 （式中、×１および×２はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を表わす
。）で示されるベンゾキノリジン誘導体（以下、化合物
［１］という。）の光学活性合成中間体として有用であ
る。
（４）一般式 （式中、×１およびＸ２はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示されるキノ
リン誘導体（以下、化合物［１ｖ］という。）の光学活
性体の（−）体（以下、化合物［ＩＶ］−（−）という
。）。化合物［ＩＶ］−（−）は化合物［１１１］−（
−）の合成中間体として有用でおる。
（５）一般式 （式中、Ｘ　およびＸ２は同一または異なって７ツ素原
子または塩素原子を表わし、Ｒ１は低級アルキル基を表
わす。）で示されるアニリノ酪酸誘導体（以下、化合物
［Ｖｌという。）の光学活性体の（＋）体（以下、化合
物［Ｖｌ　−（＋）という。）。化合物［Ｖｌ　−（十
）は化合物［ＩＶ］−（−）の合成中間体として有用で
ある。
（２）光学活性ベンゾキノリジン誘導体の製造方法 （１）化合物［Ｉ］−（十）の製造方法■化合物［Ｉ］
もしくはその塩またはそれらの水和物を金属イオンとア
ミノ酸とからなる溶媒でオクタデシルシリル化シリカゲ
ルを成分とする分割剤により光学分割して化合物［Ｉ］
−（十）もしくはその水和物を製造する方法。
■化合物［ＩＩ］−（＋）を加水分解して化合物［Ｉ］
−（＋）もしくはその生理学的に許容される塩またはそ
れらの水和物を製造する方法。
■一般式 （式中、ｘｌおよび×２はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示されるベン
ゾキノリジン誘導体（以下、化合物［Ｖｌ　］という。
）の光学活性体の（＝）体（以下、化合物［ＶＩ］−（
−）という。）と一般式（式中、Ｒ２は低級アルキル基
を表わす。）で示されるピペラジン誘導体（以下、化合
物［ＶＩＩ］という。）とを求核置換反応させて化合物
［■］−（＋）もしくはその生理学的に許容される塩ま
たはそれらの水和物を製造する方法。
（２）化合物［■］−（＋）の製造方法化合物［ｎ］を
多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割して化合
物［■］−（＋）を製造する方法。
（３）化合物［Ｉ１１］−（−）の製造方法化合物［１
［１］を多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割
して化合物［Ｉ１１］−（−）を製造する方法。
（４）化合物［ＩＶ］−（−）の製造方法化合物［ＩＶ
］を多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割して
化合物［ＩＶ］−（−）を製造する方法。
（５）化合物［Ｖｌ　−（＋）の製造方法化合物［Ｖｌ
を、光学活性なアミンを分割剤として光学分割して化合
物［Ｖｌ　−（＋）を製造する方法。
（３）光学活性ベンゾキノリジン誘導体を有効成分とす
る抗菌剤。
化合物［Ｉ］−（十）もしくはその生理学的に許容され
る塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌剤。
凭米五盈菫 化合物［Ｉ］は特開昭６２−５３９８７号公報に記載さ
れており、消化管から血液中への移行が良好であり、か
つ、持続的な抗菌活性を有することが知られている。
明が解決しようとする課題 本発明者らは、より強い抗菌活性を示す化合物を求めて
研究した結果、化合物［Ｉ］−（十）が化合物［Ｉ］の
約２倍、化合物［Ｉ］の光学活性体の（−）体（以下、
化合物［Ｉ］−（−）という。）の約８〜１２８倍強い
抗菌活性を示すこと、および化合物［Ｉ］−（＋）が化
合物［Ｉ］よりも水に対する溶解度が著しく高いことを
見出し本発明を完成した。
課　を解決するための手Ｐ （１）化合物［Ｉ］の製造方法は下記の通りである。
化合物［ＩＶ　］と下記一般式 （式中、Ｒ３は低級アルキル基を表わし、Ｒ４はメチル
基またはエチル基を表わす。）で示されるマロン酸エス
テル誘導体とを反応させて下記一般式 （式中、Ｘｌおよび×２はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を表わす
。）で示される化合物（以下、化合物［ＩＸ］という。
）を製造し、これを閉環縮合反応により化合物［Ｉ［Ｉ
］とし、これと化合物［Ｖ］［］とを求核置換反応させ
て、化合物［Ｉ［］を製造し、これを加水分解して化合
物［Ｉ］を製造する。
（２）化合物［Ｉ］−（＋）の製造方法は下記の通りで
ある。
化合物［１ｖ］と式 で示されるＮ−トシル−し−プロリルクロライド（以下
、化合物［Ｘｌという。）とを反応させて、ジアステレ
オマーである一般式 （式中、×１およびｘ２はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示されるキノ
リン誘導体（以下、化合物［ＸＩ］という。）を製造し
、これをカラムクロマトグラフィまたは分別結晶により
分離して、化合物［Ｘ■］の光学活性体の（＋）体（以
下、化合物［ＸＩ］−（＋）という。）を１ｑる。同時
に化合物［ＸＩ］の光学活性体の（−）体（以下、化合
物［ＸＩ］−（−）という。）も得られる。化合物［Ｘ
Ｉ］−（＋）をアルカリで加水分解して化合物［ＩＶ］
−（−）を得る。化合物［ＸＩ］−（−）からは化合物
［ＩＶ］−（＋）が得られる。
化合物［ＩＶ］−（＝）を化合物［■］、好ましくはエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステルと反応させ、
次いでポリリン酸と加熱下で反応させることにより化合
物［Ｉ［１］−（−）が得られる。
化合物［ＩＶ］−（十）からは化合物［ｎｌ］−（＋）
が得られる。化合物［Ｉ［１］　−（−）を化合物［■
］と反応させることにより、化合物［ＩＩ］−（＋）が
得られる。化合物［Ｉ［１］−（十）からは化合物［ｎ
］−（−）が得られる。化合物［Ｉ］−（＋）をアルカ
リ加水分解後、酢酸でｐｉ−１４〜５にすることにより
目的化合物である［Ｉ］−（＋）が得られる。
前記アルカリ加水分解の反応液を、酢酸の代りに塩酸を
用いてＩ）Ｈ１とすると化合物［Ｉ］−（＋）の塩酸塩
が得られる。アルカリ加水分解の代りに酸加水分解を行
ってもよい。化合物［ＩＩ］−（−）からは化合物［Ｉ
］−（−）が得られる。
また、化合物［１］−（十）製造の中間体である化合物
［Ｉ［１］−（−）を加水分解して、化合物［ＶＩ］の
光学活性体の（−）体く以下、化合物［ＶＩ］−（−）
という。）を製造し、これと化合物［ＶＩ］とを求核置
換反応させて化合物［Ｉ］−（＋）を製造することもで
きる。
（３）化合物［Ｉ］−（十）もしくはその生理学的に許
容される塩またはそれらの水和物の光学分割による製造
方法は下記の通りである。
化合物［Ｉ］もしくはその塩またはそれらの水和物を金
属イオンとアミノ酸とからなる溶媒でオクタデシルシリ
ル化シリカゲルを成分とする分割剤により光学分割する
ことができる。
化合物［Ｉ］を逆相クロマトグラフィで銅とアミノ酸を
含有する移動相で分離すると、化合物［Ｉ］−（＋）−
アミノ酸−銅錯体と化合物［Ｉ］−（−）−アミノ酸−
銅錯体とが得られる。移動相はメタノール１１〜２０％
、好ましくは１５％、銅およびアミノ酸は１〜４ｎ＋ｌ
Ｖｌ、好まし、くは３　ｍ）ｌを含有し、そのｐＨは４
．８〜５．８、好ましくは５．０〜５．２である。銅と
しては銅塩、例えば硫酸銅が挙げられ、アミノ酸として
はＬ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−
フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニンなどが挙げら
れる。得られた錯体をイオン交換樹脂などで処理するこ
とにより化合物［Ｉ］−（十）と化合物［Ｉ］−（−）
とが得られる。
（４）化合物［ＩＩ］−（＋）の光学分割による製造方
法は下記の通りである。
化合物［ＩＩ］を、多糖誘導体を有効成分とする分割剤
を用いて高速液体クロマトグラフィにより光学分割する
。分割剤としては、例えばＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　００％
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＧ、　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　Ｑ
Ｃ（ＡＰＳ）　　（いずれもダイセル化学工業製）が挙
げられ、高速液体クロマトグラフィの溶媒としてはｎ−
ヘキサン／イソプロパツール＝　９／１　、メタノール
またはエタノールが用いられる。
（５）化合物［Ｉ［１］−（−）および化合物［ＩＶ］
−（−）の光学分割による製造方法は上記（４）の化合
物［ｎ］−（＋）もしくはその塩またはそれらの水和物
の光学分割による製造方法と同様に多糖誘導体を有効成
分とする分割剤を用いて高速液体クロマトグラフィによ
り光学分割することができる。
（６）化合物［Ｖ］　−（十）の光学分割による製造方
法は下記の通りである。
化合物［Ｖ］と光学活性なアミンとを溶媒中で加熱溶解
し、これを分別結晶により分離して化合物［Ｖ］−（＋
）のアミン塩を冑、ついでアミンを脱離する。光学活性
なアミンとしては、例えばＬ−（−）　−１−フェニル
エチルアミン、シンコニジンが挙げられる。
得られた化合物［Ｖ］　−（＋）をリン酸トリエチルと
五酸化リンとの混合液中で閉環縮合反応した後、選択的
水素化還元による脱ブロム化反応により［ＩＶ］−（−
）を得る。
発明の効果 〈試験管内抗菌活性〉 本発明化合物の試験管内抗菌活性を、種々のグラム陰性
菌及びグラム陰性菌に対する最小発育阻止）開度でもっ
て説明する。グラム陰性菌としては枯草菌、黄色ブドウ
球菌、表皮ブドウ球菌及び化膿レンサ球菌を、グラム陰
性菌としては大腸菌、エンテロバクタ−１肺炎桿菌、プ
ロテウス、緑膿菌、霊菌、腸炎菌及びモルガン菌をそれ
ぞれ供試菌とした。最小発育阻止濃度（３７℃で２０時
間培養）は日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会
雑誌　２９巻　１＠　７６頁　１９８１年）により測定
した。
本発明化合物としては、実施例１で製造した（＋）−９
−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−６，７−ジヒドロ−１゜７−ジオキソ−Ｉ
Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸
塩酸塩１水和物を用いた。
比較対照化合物として、上記化合物の光学異性体である
参考例で製造した（−）体及びラセミ体を用いた。結果
を次の表に示す。
表から明らかなように、本発明化合物は、ラセミ体より
約２倍、（−）体より約８〜１２８倍の強い抗菌活性を
有することが認められた。
〈溶解度〉 実施例１で製造した本発明化合物及びラセミ体の水に対
する溶解度を測定したところ、本発明化合物は約１８９
／　１００ｍ、ラセミ体は約０．７ｇ／１００ｒｎｌで
あった。
このように本発明化合物はラセミ体よりも約２５倍溶解
度が高く、注射剤などの水性液剤として利用し易いこと
が認められた。
本発明化合物の製造例を実施例をもって説明する。
実施例１ （ａ工程〉 （±）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−４−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３Ｂ、
７９．をピリジン３４．３ｇ及びジクロルメタン４０（
７に溶解し、これにＮ−トシル−Ｌ−プロリン９２．４
ｇとチオニルクロライド７４．５ｍｌから製造したＮ　
−トシル−Ｌ−プロリルクロライドをジクロルメタン７
０ｍに溶解した溶液を室温下２０分間を要して滴下した
。滴下終了後、さらに１５分間撹拌し、次いで２０分間
加熱還流し、反応液を放冷後、希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留
去してジアステレオマーである５−クロロ−６−フルオ
ロ−２−メチル−４−オキソ−１−（Ｎ−トシル−Ｌ−
プロリル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの
混合物を残渣として得た。この得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液としてクロ
ロホルム−酢酸エチル（１０：１）を用い、薄層クロマ
トグラフィー［展開溶媒；クロロホルム−酢酸エチル（
１０：１）　］でＲｆ値０，４７の分画液を集め、溶媒
を減圧濃縮して（＋ｉ５−クロロー６−フルオロー２−
メチル−４−オキソ−１−（Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル
）−１，２，３゜４−テトラヒドロキノリンを３６．８
ｇ得た。
融点　１３５．４〜１３６．４°Ｃ ［α馬”＋２７９．８°（Ｃ＝１．００６　、　ＣＤＣ
ｆ１３　）ＩＲ（にＢｒ　）　ｃＭ　：　１６９５．　
１６００．　１４６５．　１３３５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１
３　　）　　６００ｍ　　二　１．２５（３Ｈ，ｄ）、
１．４〜２．２（４Ｈ，ｍ）、　２．４２（３Ｈ，ｓ）
、　　２．６２（ＩＨ，ｄ）　。
３．０３　（１日、ｄｄ）、　　　３．３〜３．５（２
Ｈ，ｍ）、　　４．９〜５．１（ＩＨ，ｍ）、　５．２
〜５．４（ＩＩ、ｍ）、　　７．３２（２Ｈ，ｄ）。
７．４１（ＩＨ，ｔ）、　　７．７９（２Ｈ，ｄ）、　
　７．７〜７．９（ＩＨ，ｍ）また、Ｒｒ値０．２７の
分画液から（−）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メ
チル−４−オキソ−１−（Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル）
−１，２，３゜４−テトラヒドロキノリンを２．５９得
た。
融点　１８１．５〜１８２．５℃ ［α］　〆；０　　−　４９１．２　°　（Ｃ＝１．０
０２　　、　　ＣＨＣＱ３　　）−ＩＲ（にＢｒ　）　
ｃＭ　：　１６８５．１６００．１４７０．１３４５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｆ１３）６００ｍ　：　１．２３（３Ｈ，
ｄ）、　１．６〜２．４（４Ｎ、ｍ）、　　２．３９（
３Ｈ，ｓ）、　２．５７（１Ｈ，ｄ）。
３．２５（ＩＨ，ｄｄ　）、　３．２　〜３．６（２Ｈ
，ｍ）、　　４．３〜４．５（ＩＨ，ｍ）、　　５．２
〜５．５（ＩＨ，ｍ）、　　６．７〜７．１（ｉ）Ｉ、
ｍ）、　　　７．１８（２Ｈ，ｄ）、　　７．２〜７．
４（１Ｈ，ｍ）。
７．３２　　（２Ｈ，ｄ） （ｂ工程） 前記（Ｃ工程）にて得た（＋）−５−クロロ−６−フル
オロ−２−メチル−４−オキソ−１−（Ｎ−トシル−［
−プロリル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
２５９を、水酸化ナトリウム１４．０９を溶解したエタ
ノール（６８０ｄ　）−水（３４０ｄ）の混合液に懸濁
し、６０℃で２０分間撹拌した。
次いで、エタノールを減圧留去し、ベンゼン２００ｄで
２回抽出した。抽出液を飽和食塩水１００ｄで２回洗浄
し、乾燥後、減圧濃縮して（−）−５−クロロ−６−フ
ルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリンを１０．４（ｊ　（９０％）得た。
融点　１１６．８〜１１９．０’Ｃ ［α］乙’　　−２７５，９”　（Ｃ＝０．５３７　、
　ＣＨＣα３）（Ｃ工程） 前記（ｂ工程）で（ｑた（−）−５−クロロ−６＝フル
オロ−２−メチル−４−オキソ−１，２゜３．４−テト
ラヒドロキノリン１０．０９とエトキシメチレンマロン
酸ジエチル１６．２　ｇを無溶媒下、１７０’Ｃで３時
間撹拌した俊、約１２０’Ｃまで冷却した。この反応液
を１００〜１１０’Ｃに加熱したポリリン酸８（ＥＪに
１０分間を要して滴下した。滴下終了後、１１０〜１１
５°Ｃで３０分間撹拌し、反応液を約９０’Ｃまで冷却
した後、冷水２５０ｍ１を加え、析出した結晶を炉取し
た。この結晶を酢酸から再結晶して（−）−８−クロロ
−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−１８゜５日−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン
−２−カルボン酸エチルエステルを１３．１９（８３％
）得た。
融点　２５２〜２５４°Ｃ（発泡分解）［α］炉　−１
８６，１°（Ｃ＝０．１７４　、　Ｄ）ＩＦ）Ｔ　Ｒ（
ＫＢｒ　）　ｃｒｔｌ　：　１７２０．１６９５．１６
６０．１６１５゜１４９０、１４３０ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１３ＣＤ、ＦＮｏ４として）ＨＮ 理論値（％）　５６．９０　　３，８８　　４．１５実
測値（％）　５６．８７　　３．９０　　４．１８（Ｃ
工程） 前記（Ｃ工程）で得た（−）−８−クロロ−〇＝フルオ
ロー５−メチル−６，７−ジヒドロ−１゜７−ジオキソ
−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボ
ン酸エチルエステルクロロホルム１１０ｄに懸濁し、こ
れにＮ−メチルピペラジン１０．３ｇを加え、４５分間
加熱還流した。
反応液を水４０ｄで洗浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶離液：クロロホルム−エタノール（１０：１
）　］に付し、目的物を含む分画液を減圧乾固した。得
られた残渣をエタノールから再結晶して（＋）−９−フ
ルオロ−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−６．７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸エチ
ルエステルを８．３ｇ（８１％）得た。
融点　２５０〜２５２℃（分解） ［（ｌ　］　；Ｑ’　　＋　１２６．９°（Ｃ＝０．５
１４　、　ＣＨＣｆ１３　）Ｉ　Ｒ　（　ＫＢｒ　）　
ｃｉｊ　：　１７３０，　１７００，　１６８０，　１
６２０。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３０４として）ＨＮ 理論値（％）　　　６２．８３　　６．０３　　１０．
４７実測値（％＞　　　６２．８５　　６．１１　　１
０．３２（Ｃ工程） 前記（Ｃ工程）で得た（＋）−９−フルオロ−５−メチ
ル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６．７−
ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１８、５Ｈ−ベンゾ［ｉ
ｊ］キノリジン−２−カルボン酸エチルエステル７、５
９をエタノール２，Ｗに懸濁し、これに水３４ｍに溶解
した水酸化ナトリウム３、７ｇを１５℃以下で加えた。
これを２０’Ｃで３時間撹拌した後、水冷下、濃塩酸に
てＤＨｌとし冷所に放置した。析出した結晶を矩取し、
４０％エタノール水溶液から再結晶して（＋）−９−フ
ルオロ−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−６．７−ジヒドロ−１．７−ジオキソ−１８、
５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸塩酸
塩１水和物を６．４１８０％）得た。
融点　２９４〜２９５℃（発泡分解） ［αｊ♂　＋１３９．７°（Ｃ＝０．５５９　、　Ｈ２
Ｏ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃｒｔｌ　：　３５５０．　
３４５０．　１７２０．　１６８０゜１６３０、　１６
００ ＮＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ）δＩ）Ｉ）ｍ　：　１．８５
（３Ｍ、ｄ）。
３．２５（３Ｈ，Ｓ）　、　　３．１〜４．４（ＩＯＨ
，ｍ）、　５．３〜５．５（廿、ｍ）、　　８．４７（
１Ｈ，ｄ）、　９．４５（ＩＨ，ｓ）元素分析値（ＣＩ
、Ｈ２０ＦＮ３０４−ＨＣα・［］２０として） ＨＮ 理論値（％）　５３．３４　　５．４２　　９．８２実
測値（％）　５３．２９　　５．５３　　９．９５実施
例２ 実施例１の（ｄ工程）で得た（＋）　−９−フルオロ−
５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベ
ンゾ［ｉｊｌキノリジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル １０−に懸濁し、これに水１４ｍｉに溶解した水酸化ナ
トリウム１．５ｇを１５°Ｃ以下で加えた。これを２０
℃で３時間撹拌した後、水冷下、酢酸でｐＨ４〜５とし
冷所に放置した。析出した結晶を戸数し、水から再結晶
して（＋）−９−フルオロ−５−メチル−８−　（４−
メチル−１−ピペラジニル）−６。
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ．５Ｈ−ベンゾ
［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸１永和物を２．４
び（８３％）得た。
融点　２２８〜２２９℃（発泡分解） ［α］　’ｔｏ＋　２２８．４°（Ｃ＝０．１０９，　
０．０２Ｎ　ＮａＯＨ）ＩＲ（にＢｒ　）　ｃｉｔ　：
　１７３５，　１６８０，　１６２５，　１６００。
１４６５、　１４４５ ＮＭＲ　（ＣＦ３ＣＯＯＤ）δｐＩ）ｍ　：　１．８２
（３Ｈ，ｄ）。
３、２３（３Ｈ，ｓ）、　３．３　〜３．８　（２Ｈ，
ｍ）、　３．８　〜４．５（８Ｈ，ｍ）、　　５．１〜
５．７（ｉｌｌ−、ｍ）、　　８．３７（ＩＨ，ｄ）。
９、　３７（１Ｍ，　Ｓ） 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２ｏＦＮ３０４・町Ｏとして） ＣＩ−ＩＮ 理論値（％）　５８．３１　　　５．６７　　１０．７
４実測値（％）５８．２９　　　５．６３　　１０．７
９実施例３ 実施例１の（Ｃ工程）で得た（−）−８−クロロ−９−
フルオロ−５−メチル−６、７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−１８，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−
カルボン酸エチルエステル１、７ｇを酢酸１ＢＩｒｉｌ
中に加え、これに濃塩酸４ｍｆｌを加え、３時間加熱還
流した。反応液を冷却後、析出した結晶を戸数し、酢酸
から再結晶して（−）−８−クロロ−９−フルオロ−５
−メチル−６。
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ．５Ｈ−ベンゾ
［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸を１、２６　ｇ（
８１％）得た。
融点　２９４〜２９６℃（発泡分解） ［Ｎｏロー２０１．７°　（Ｃ＝０．１３５　、０．０
２８　ＮａＯＨ）ＩＲ（にＢｒ　）　ｃｉｄ　：　１７
４５，　１７２０，　１６１５，　１４７０。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ９ＣｒＬＦＮＯ４として）ＨＮ 理論ｉｆｌ（％”）　５４．３０　　　２．９３　　　
４．５２実測値（％＞　５４．２３　　　３，０１　　
　４．５９前記で得た（−）−８−クロロ−９−フルオ
ロ−５−メチル−６、７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ
−ＩＨ．５Ｈーベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボ
ン酸ｉ．ｉｇ及びＮ−メチルピペラジン１、４２　’ｊ
をメチルセロソルブ１１ｒＩＩｌ中に加え、８０〜１０
０’Ｃで１時間加熱した。次いで、減圧乾固し、得られ
た残漬を少量のメタノールで洗浄した。この結晶を５０
％エタノール水溶液から再結晶して（＋１９−フルオロ
−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−６．７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−
ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸１水和物を
１．０４ｇ（７５％））ｑた。
融点　２２８〜２２９℃（発泡分解） ［（２　］　’ｔｏ＋２２８．４°　（Ｃ＝０．１５２
　、０．０２Ｎ　ＮａＯ旧Ｉ　Ｒ　（　ＫＢｒ　）　ｃ
ｄ　：　１７３５，　１Ｂ８０，　１６２５，　１６０
ｏ。
１４６５、　１４４５ ＮＭＲ　（ＣＦ３ＣＯＯＤ）δｐｐｍ　：　１．８２（
３Ｈ，ｄ）。
３、２３（３Ｈ，Ｓ）、　３．３　〜３．８　（２Ｈ，
ＩＩＩ）、　３．８　〜４．５（８Ｈ，ｍ）、　　５、
１〜５．７（１Ｈ，ｍ）、　　８．３７（Ｉｔｌ，ｄ）
。
９、　３７（１Ｎ，　Ｓ） 実施例４ 実施例１の（ｄ工程）で得た（十）−９−フルオロ−５
−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６
，７−ジ−ドロー１．フーシオキソー１８，５Ｈ−ベン
ゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸エヂルエステル
１．５ｇを）農場Ｍ　２ｄ中へ加え、６時間加熱還流し
た。次いで、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を４０
％エタノール水溶液から再結晶して（十１９−フルオロ
ー５−メヂルー８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ。
５日−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸塩酸
塩１水和物を１．３８　（ｊ　（８６％）１ｑだ。
融点　２９４〜２９５°Ｃ（発泡分解）［α］炉　＋１
３９．７°（Ｃｍ０．５４３　、　Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ（Ｃ
Ｆ３　ＧＯＯＤ）δｐｐｍ　：　１．８５（３Ｈ，ｄ）
。
３．２５（３Ｈ，Ｓ）、　３．１〜４．４（ＩＯＨ，Ｉ
ＩＩ）、　５．３〜５，５（ＩＨ，ｍ）、　　８．４７
（ＩＨ，ｄ）、　　９．４５（ＩＨ，ｓ）実施例５ （±）−３−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ
アニリノ）酪酸１４２ｇをトルエン４０００ｍ　ｌに懸
濁し、これにＬ−（−）　−１−フェニルエチルアミン
５８ＱをＩＪＤえ加熱下で溶解した。この溶液を室温で
２４時間静置した後析出した結晶４３Ｃｌを１ｑた。結
晶に対して２０倍量のトルエンを用いて、同様の再結晶
を二回行ない（＋）−３−（２−ブロモ−５−クロロ−
４−フルオロアニリノ）酪酸のＬ−（−）　−１−フェ
ニルエチルアミン塩（融点１５４．５〜１５５．５℃＞
ｉｏｇを得た。この塩９．Ｏｑをクロロホルム２００ｍ
１に溶解し、リン酸水溶液と振盪した後分液し、水１０
０ｍ　ｌで二回洗浄した。乾燥後、クロロホルム部を減
圧濃縮して油状の（＋）−３−（２−ブロモ−５−クロ
ロ−４−フルオロアニリノ）酪酸６．２ｇを得た。
［α］炉　＋６．０°（Ｃｍ　０３５２．Ｃｔ１３０Ｈ
）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　Ｃｍ”　：　３４５０〜２４５０
．１７１０．１６００゜１５００、１０７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　）δｌ）Ｉ）ｍ　：　１．３
５（３Ｎ、ｄ）　、　　２．５〜２．８（２Ｈ，ｍ）、
　　３．８〜４．０（ＩＨ。
ｍ）、　　６．６９（Ｉｌｌ、ｄ）、　７．２８（ＩＨ
，ｄ）実施例６ （±）−３−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ
アニリノ）酪！３１．１ＣＩおよびシンコニジン２９．
４　Ｃｌの混合物をクロロホルム６００ｍ　ｌに溶解し
た後、クロロホルムを減圧留去した。油状の残漬をエチ
ルエーテル６００ｍ　ｌに溶解し、この溶液を室温で１
６時間静置した後析出した結晶２８．４ｇを得た。
この結晶をｎ−へキリン／酢酸エチル＝２／１の混合液
を用いて四回再結晶を繰返し、（＋）　−３−（２−７
０モー５−クロロ−４−フルオロアニリノ）酪酸のシン
コニジン塩５，８ｑを得た。この塩５．ＯＣ１をクロロ
ホルムｉ　ｏｏｍ　＋に溶解し、塩酸水溶液と振盪した
後分液し、水洗した。乾燥後、クロロホルム部を減圧濃
縮して、油状の（＋）−３−（２−ブロモ−５−クロロ
−４−フルオロアニリノ）酪酸２．４ｇを得た。比旋光
度、ＩＲスペクトルおよびＮ　Ｍ　Ｒスペクトルは実施
例５に示した数値に一致した。
実施例７ 実施例５で得られた（＋）−３−（２−ブロモー５−ク
ロロ−４−フルオロアニリノ）酪１Ｂ、Ｏｑをリン酸ト
リエヂルー五酸化リン混合液（重量比３　：　２）６０
ｑに加え、８０〜９０℃で１５分１党拌した。
室温まで冷却後、この反応液に水６００ｍ　ｌを加えて
撹拌し、クロロホルム１５０ｍ１で二回抽出した。抽出
液を水２００ｍ１で二回洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した
。得られた残渣に１０％パラジウム活性炭０．１ｑ、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ１およびメタノール２
００ｍ１を混合し、これに常温常圧下、水素ガスを通し
１時間撹拌した。この反応液からパラジウム活性炭を炉
別し、炉液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ［溶離液：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５
：１）］で精製し、目的物を含む分画液を採取した。こ
の分画液を減圧濃縮し、（−）−５−クロロ−６−フル
オロ−２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン２，２ｇを得た。
融点および比旋光度は実施例１のｂ工程に示した数値と
一致した。
実施例８ （±）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−４−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５ｍｇ
をｎ−ヘキサン／イソプロパツール＝９／１の混合液５
ｍｌに溶解した後、１００μｍをカラムに注入し下記の
条件で高速液体クロマトグラフィを行った。
カラム：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＱＣ（ＡＰＳ）（４，
６Ｘ　２５０ｍｍ）またはＣｔｌＩＲＡＬＣＥＬ　００
　（４，６ｘ２５０ｍｍ）もしくはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
　ＯＧ　（４，６ｘ２５０ｍｍ）カラム温度：室温 溶媒二〇−ヘキサン／イソプロパツール＝９７流速：　
　１．Ｏｍｌ／分 検出波長：　２４５ｎｍ 以上の操作を繰返すことにより（±）−５−クロロ−６
−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン２４１ＫＩから二種の光学活性
体く−）体と（十）体を各々１１１ｎ’ｊずつ得た。
（＋）体 保持時間：　ＣＨＩＲＡＬＣＥｔ　ＱＣ（ＡＰＳ）１９
．０〜２０．５分ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　００　　　１０
．０〜１１．０分ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＧ　　　　１
８．５〜２０．０分融点　１１７．０〜１１９．０℃ ［α］炉　＋２７６．０’　（Ｃ＝　０．１０３．　Ｃ
ＨＣｌ３）（−）体 保持時間：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＱＣ（ＡＰＳ）２１
．５〜２３．０分ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ　　　　１
１．５〜１３．０分ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＧ　　　　
２１．０〜２２．５分融点　１１７．８〜１１９．０’
Ｃ ［α］♂　−２７６，０’　（Ｃ＝　０．１０１．　Ｃ
ＨＣｌ３）実施例９ （±）−８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ。
５日−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル５ｍｇをメタノール１０ｍ１に溶解した後、
２００μｍをカラムに注入し、下記の条件で高速液体ク
ロマトグラフィを行った。
カラム：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＱＣ（ＡＰＳ）　（４
，６Ｘ２５０ｍｍ）カラム温度二室温 溶媒：メタノール 流速：　　１．０ｍｌ／分 検出波長：　２９０ｎｍ 以上の操作を繰返すことにより、（±）−８−クロロ−
９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，７
−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−
２−カルボン酸エチルエステル３４ｍ（］から二種の光
学活性体を各々１５ｍｇずつ得た。
（＋）体 保持時間：６．５〜７．２分 融点　２５１〜２５３°Ｃ（発泡分解）［α］乙’＋１
８６．９°（Ｃ＝　０．１０４．　ＤＭＦ　）ＩＲ（に
Ｂｒ）ｃｍ−１：　１７１５．１６９５．１６５０．１
６１０．１４８５゜（−）体 保持時間ニア、３〜８．０分 融点　２５２〜２５４℃（発泡分解） ［α］駅　−１８６，４°　（Ｃ＝　０．１０２．　Ｄ
ＭＦ　＞Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　１７２０．１６
９５．１６６０．１６１５．１４９０゜実施例１０ （±）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ１キノリジン−２−
カルボン１４０ｍ（］をメタノール４ｍｌに溶解させ、
塩化チオニル０．０４ｍ１を加えて６０〜７０℃で１時
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水４ｍｌを加え、Ｏ
，ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、クロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で水洗後、クロロホルム層を無
水硫酸マグネ多つムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
メタノール４ｍｌに溶解した後、２０μｍをカラムに注
入し、高速液体クロマトグラフィを行った。
カラム：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＱＣ（ＡＰＳ）（４，
６Ｘ　２５０ｍｍ）カラム温度：室温 溶媒：エタノール（またはメタノール）流速：　　１．
０ｍｌ／分 検出波長：　　２９０ｎｍ 以上の操作を繰返すことにより、（±）−９−フルオロ
−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−
ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸４０ｍｇか
ら二種のメブールエステル体の光学活性体を各々０．１
８ｍｇずつ得た。
（−）体 保持時間：１４．０〜１８．０分（メタノールの場合は
７．０〜８．５分） 融点　２５５〜２５６°Ｃ（分解） ［α］ｉｓ’　　　１２６．７°（Ｃｍ０．１０１．　
ＣＨＣｌ３　）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１７３
０．１７００．１６８０．１６２０．１４７０元素分析
値（Ｃ２ｏＨ２２ＦＮ３０４として）Ｃト１　　　　　
　　　　＼ 理論値Ｃ％）６２．０１　　　５．７２　　１０．８５
実測値（％）　　６１，９４　　　５．７３　　１０．
８３（＋）イ本 保持時間：１９．Ｏ〜２５．０分（メタノールの場合は
９．０〜１１．５分） 融点　２５５〜２５６°Ｃ（分解） ［α］乙！’　＋１２８．６°（Ｃｍ０．１０２　、Ｃ
ＨＣｌ３）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１：　１７３０，
１７００．１６Ｂ０，１６２０．１４７０元素分析値（
Ｃ２ｏト１２２ＦＮ３０４として）ＨＮ 理論１直（％）　　　　６２，０１　　　　　５．７２
　　　　１０．８５実測値（％）　　６１．９５　　　
５．７１　　１０．８４実施例１１ （±）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−
カルボンｒ！１５ｍｇをメタノール２５ｍ１に溶解させ
、ジアゾメタン・エーテル溶液を加えて、室温で３０分
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノール０．５ｍ
ｌに溶解し、実施例１０と同様に操作して二種のメチル
エステル体の光学活性体を各々２．２５　ｍｇずつ得た
。
実施例１２ （±）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１．７−ジ
オキソ−１日、５ト１−ベンゾ［１ｊ］キノリジン−２
−カルボンｍ４０ｍ（Ｊをエタノール４ｍｌに溶解させ
、塩化チオニル０．０４ｍ　ｌを加えて６０〜７０°Ｃ
で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水４ｍｌを加
え、０．　ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、ク
ロロホルムで抽出し、飽和食塩水で水洗後、クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した
。残渣をエタノール４ｍｌに溶解した後、２０μｍをカ
ラムに注入し、高速液体クロマトグラフィを行った。
カラム：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＱＣ（ＡＰＳ）（４，
６Ｘ　２５０ｍｍ）カラム）品度二室温 溶媒：エタノール 流速：　　１．Ｏｍｌ／分 検出波長：　　２９０ｎｍ 以上の操作を繰返すことにより、（±）−９−フルオロ
−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−６，７−ジヒドロ−１．７−ジオキソ−１Ｈ，５１−
１−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン９４０　
ｍ（７から二種のエチルエステル体の光学活性体を各々
１８ｍｇずつ得た。
（−）体 保持時間：９．０〜１３．０分 融点　２５１〜２５２℃（分解） ［α］乙？　　　１２８．０”　（Ｃｍ　０．０９９．
　ＣＨＣｌ３　）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１：　１７
３０．１７００．１６８０．１６２０．１４８０元素分
析値（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３０４として）ＨＮ 理論値Ｃ％）　　６２．８３　　　　Ｂ、０３　　１０
．４７実測値（％）　　６２．８０　　　６．０２　　
１０．４６（＋）体 保持時間：１４．０〜１８６０分 融点　２５１〜２５２℃（分解） ［α］♂　＋１２６．１°（Ｃｍ　０．１０３．　ＣＨ
Ｃｌ３　）ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７３０．
１７００．１６８０．１６２０．１４８０元素分析値（
Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３０４として）ＨＮ 理論値（％）　　６２．８３　　　６．０３　　１０．
４７実測値（％）　　８２．８１　　　６．０１　　１
０．４８実施例１３ （±〉−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メヂル
ー１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−１８，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−
カルボン酸塩酸塩１水和物６０ｍｇを水１２ｍ１に溶解
した後、５０μｍをカラムに注入し、高速液体クロマト
グラフィを行った。
カラム：　　ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　Ａ−３０２（４，６ｘ
　２５０ｍｍ）カラム温度二室温 溶媒：　　６ｍＭＦａ酸銅水溶液／　６ｎ＋Ｈアミノ酸
溶液／メタノール＝１７／１７／　６の混合液を１Ｎ酢
酸ナトリウム水溶液でｐＨ５，０に調整した溶液 流速：　　１．Ｏｍｌ／分 検出波長：　　２９０ｎｍ （±）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−１８．５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−
カルボン酸塩酸塩１水和物から二種の銅錯体の光学活性
体、（＋）体−アミノ酸−銅錯体と（−）体−アミノ酸
−銅錯体とを得た。
使用したアミノ酸と得られた（＋）体−アミノ酸−銅錯
体の保持時間（Ａ＞、（−）体−アミノ酸−銅錯体の保
持時間（Ｂ）とを下記に示す。
アミノ酸　　　　　Ａ（分）　　　８（分）Ｌ−バリン
　　　　　９．０〜１１．０　１１゜０〜１３．ＯＬ−
ロイシン　　　　１７．Ｏ〜２０，０　２１．０〜２４
．ＯＬ−イソロイシン　　１７．Ｏ〜２０．０　２１．
０〜２４．ＯＬ−フェニルアラニン１９．５〜２２．０
　２２．０〜２５．ＯＤ−フェニルアラニン２３．０〜
２６．０　２０．０〜２３．０以上の操作を繰返すこと
により、（±）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４
−メチル−１＝ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１
，７−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジ
ン−２−カルボン酸塩酸塩１水和物６０ｍｇから二種の
銅錯体の光学活性体、（十）体−アミノ酸−銅錯体と（
−）体−アミノ酸−銅錯体とを得た。
これを減圧上濃縮し、水を加えて溶解し、ｐＨ２付近で
アンバーライトＩＲＣ−７１８で処理し、この溶液を０
．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１１７、Ｏとし、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
し、無水＠駿マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残漬
に水０．４ｍｌを加えて溶解し、水冷下、濃塩酸でＤＨ
１とし、エタノール０．３ｍｌを加えて冷所に放置した
。析出した結晶を濾取し、４０％エタノール水溶液から
再結晶して、（＋ｉ９−フルオロー５−メチル−８−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−
１．７−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ置ｊ］キノリジ
ン−２−カルボン酸塩酸塩１水和物２５ｍｇと（−）−
９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−
１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルホン
閑塩酸塩１水和物２５ｍｇを得た。
（＋）体 融点　２９４〜２９５°Ｃ（発泡分解）［α］乙”　＋
　１４０．０’　（Ｃ＝　０．１０２．町Ｏ）Ｉ　Ｒ（
ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３５５０．３４５０．１７２０
．１６８０゜１６２０、１６０Ｏ ＮＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ）δｐｐｍ　：　　１．８５　
（３Ｈ，ｄ）。
３．２５　（３１１，Ｓ）、　　３．１〜４．４（ＩＯ
Ｈ，ｍ）　　。
５．３〜５．５（ＩＮ、ｍ）、　　８．４７（１１−１
，ｄ）　　。
９．４５（ＩＨ，ｓ） 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２ｏＦＮ３０４　・ＨＣｌ・Ｈ２
Ｃとして） ＣトＩ　　　　　　　　　　Ｎ 理論値（％）　　５３．３４　　　５．４２　　　９．
８２実測値（％）　　５３．３０　　　５．４３　　　
９．８４（−〉体 融点　２９４〜２９５°Ｃ（発泡分解）［α１６°　−
１３８，ド　（Ｃ−０，１０２，Ｈ２０）Ｉ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ−１：　３５２０．３４５０．１７２０．１
６８０．−１６２５、１６００ ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）δＤｉ）ｍ　：　　１．８５
　（３Ｎ、ｄ）。
３．２６　（３ｔｉ、Ｓ）、　　３．１〜４．５（１０
Ｈ，ｍ）　。
５．３〜５．５（ＩＨ，ｍ）、　　８．４７（ＩＨ，ｄ
）　。
９、４５　（ＩＨ，ｓ） 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２ｏＦＮ３０４・ＨＣｌ・１−（
２０として） ＨＮ 理論値（％）　　５３．３４　　　５．４２　　　９．
８２実測値（％）　　５３．３６　　　５．４４　　　
９．８０次に、化合物［Ｉ］−（−）の製造例を参考例
をもって説明する。
参考例 実施例１の（Ｃ工程）のＲｆ値０．２７の分画液から（
ｑだ（−）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−
４−オキソ−１−（Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン２．２ｇを用い、実
施例１の（ｂ工程）と同様の方法により（＋）−５−ク
ロロ−６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリンを０．９０９　（８９
％）１ｑだ。
融点　１１６．８〜１１９．０’Ｃ ［α］♂　＋２７６゜１°（Ｃ＝０．５２１　、　ＣＨ
Ｃα３）前記で得た（＋）−５−クロロ−６−フルオロ
−２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン０８７０　ｇを用い、実施例１の（Ｃ工程
）と同様の方法により（＋）−８−クロロ−９−フルオ
ロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ
−０１．５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボ
ン酸エチルニスデルを０．９４９　（８５％）得た。
融点　２５１〜２５３°Ｃ（発泡分解）［α］乙”＋１
８７．２°（Ｃ＝０．１７６　、　ＤＭＦ＞Ｉ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ　）　ｃｉ／ｌ　：　１７１５．１６９５．１６５
０．１６１０゜１４８５、１４２５ 前記で得た（＋）−８−クロロ−９−フルオロ−５−メ
チル−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−ＩＨ，５
Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルシボン酸エヂ
ルエステルｏ、ａｏ　ｇ及びＮ＝メチルピペラジン０．
９５　ｇを用い、実施例１の（ｄ工程）と同様の方法に
より（−）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１．７
−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン＝
２−カルポン酸エチルエステル た。
融点　２４９〜２５１℃（分解） ［α］♂　−１２６．　５°（Ｃ＝０．５２１　、　Ｃ
ＨＣＩ１３　）Ｉ　Ｒ　（　ＫＢｒ　）　ｃｉｒ　：　
１７３０，　１７００，　１６８０，　１６２０。
前記で得た（−）−９−フルオロ−５−メチル−８−　
（４−メチル−１−ピペラジニル）−６。
７−ジヒドロ−１．７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸エチルエステル０
．６０９を用い、実施例１の（Ｃ工程）と同様の方法に
より（−）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１．７
−ジオキソ−ＩＨ。
５Ｈ−ベンゾ［ｉｊｌキノリジン−２−カルボン酸塩酸
塩１水和物を０．５０　９　（７８％）得た。
融点　２９４〜２９５°Ｃ（発泡分解）［α］♂　−１
３８．２°（Ｃ＝０．４９９　、　Ｈ２　０　）Ｉ　Ｒ
　（ＫＢｒ　）　Ｃｉ７Ｌ：　３５２０，　３４５０，
　１７２０，　１６８０。
１６２５、　１６０Ｏ ＮＭＲ　（ＣＦ３ＧＯＯＤ）δｌ）ｌ）ｍ　：　　１．
８５（３Ｈ，ｄＬ３、２６（３Ｈ，ｓ）、　３．１〜４
．５（ＩＯＨ，ｍ）、　５．３　〜５．５（１Ｎ，ｍ）
、　　８．４７（ＩＨ，ｄ）、　　９．４５（１Ｍ，ｓ
）元素分析値（Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３　Ｃ４−ＨＣα・Ｈ
２Ｏとして） ＨＮ 理論値（％’）　５３．３４　　　５，４２　　　９．
８２実測値（％＞　５３．３２　　　５．４９　　　９
．７６特許出願人　東京田辺製薬株式会社

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１および
    Ｒ＿２はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）で示され
    るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（＋）体もし
    くはその生理学的に許容される塩またはそれらの水和物
    。
  2. （２）（＋）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−
    メチル−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
    ７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン
    −２−カルボン酸もしくはそれの生理学的に許容される
    塩又はそれらの水和物である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿
    ２およびＲ＿３はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）
    で示されるベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（＋
    ）体。
  4. （４）（＋）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−
    メチル−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
    ７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン
    −２−カルボン酸メチルまたは（＋）−９−フルオロ−
    ５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
    ６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベ
    ンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸エチルのいず
    れかである特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
    表わし、Ｒ＿１およびＲ＿３はそれぞれ低級アルキル基
    を表わす。）で示されるベンゾキノリジン誘導体の光学
    活性体の（−）体。
  6. （６）（−）−８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル
    −６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−
    ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸エチルであ
    る特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
    表わし、Ｒ＿１は低級アルキル基を表わす。）で示され
    るキノリン誘導体の光学活性体の（−）体。
  8. （８）（−）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル
    −４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
    である特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  9. （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なってフッ
    素原子または塩素原子を表わし、Ｒ＿１は低級アルキル
    基を表わす。）で示されるアニリノ酪酸誘導体の光学活
    性体の（＋）体。
  10. （１０）（＋）−３−（２−ブロモ−５−クロロ−４−
    フルオロ−アニリノ）酪酸である特許請求の範囲第９項
    記載の化合物。
  11. （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１および
    Ｒ＿２はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）で示され
    るベンゾキノリジン誘導体を金属イオンとアミノ酸とか
    らなる溶媒で、オクタデシルシリル化シリカゲルを成分
    とする分割剤により光学分割することを特徴とするベン
    ゾキノリジン誘導体の光学活性体の（＋）体もしくはそ
    の生理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造
    方法。
  12. （１２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿
    ２およびＲ＿３はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）
    で示されるベンゾキノリジン誘導体を多糖誘導体を有効
    成分とする分割剤により光学分割することを特徴とする
    ベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（＋）体の製造
    方法。
  13. （１３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
    表わし、Ｒ＿１およびＲ＿３はそれぞれ低級アルキル基
    を表わす。）で示されるベンゾキノリジン誘導体を多糖
    誘導体を有効成分とする分割剤により光学分割すること
    を特徴とするベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（
    −）体の製造方法。
  14. （１４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
    表わし、Ｒ＿１は低級アルキル基を表わす。）で示され
    るキノリン誘導体を多糖誘導体を有効成分とする分割剤
    により光学分割することを特徴とするキノリン誘導体の
    光学活性体の（−）体の製造方法。
  15. （１５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なってフッ
    素原子または塩素原子を表わし、Ｒ＿１は低級アルキル
    基を表わす。）で示されるアニリノ酪酸誘導体を光学活
    性なアミンを分割剤として光学分割することを特徴とす
    るアニリノ酪酸誘導体の光学活性体の（＋）体の製造方
    法。
  16. （１６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿
    ２およびＲ＿３はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）
    で示されるベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（＋
    ）体を加水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１および
    Ｒ＿２はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）で示され
    るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（＋）体もし
    くはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
  17. （１７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
    表わし、Ｒ＿１は低級アルキル基を表わす。）で示され
    るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（−）体と一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は低級アルキル基を表わす。）で示され
    るピペラジン誘導体とを求核置換反応させることを特徴
    とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１および
    Ｒ＿２はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）で示され
    るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（＋）体もし
    くはその生理学的に許容される塩またはそれらの水和物
    の製造方法。
  18. （１８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１および
    Ｒ＿２はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）で示され
    るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の（＋）体もし
    くはその生理学的に許容される塩またはそれらの水和物
    を有効成分とすることを特徴とする抗菌剤。（１９）（
    ＋）−９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル−
    １−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオ
    キソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カ
    ルボン酸もしくはその生理学的に許容される塩またはそ
    れらの水和物である特許請求の範囲第１８項記載の抗菌
    剤。
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