JPH01250380A - 光学活性ベンゾキノリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
光学活性ベンゾキノリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗菌剤Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
良!上辺五■匁1
本発明は(1)光学活性ベンゾキノリジン誘導体、(2
)その製造方法および(3)それを有効成分とする抗菌
剤に関し、詳しくは下記の通りである。
)その製造方法および(3)それを有効成分とする抗菌
剤に関し、詳しくは下記の通りである。
(1)光学活性ベンゾキノリジン誘導体(1)一般式
(式中、Xlはハロゲン原子を表わし、R1およびR2
はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示されるベン
ゾキノリジン誘導体(以下、化合物[工]という。)の
光学活性体の(±)体(以下、化合物[I]−(十)と
いう。)もしくはその生理学的に許容される塩またはそ
れらの水和物。化合物[I]−(+)には抗菌活性があ
り、医薬として有用である。
はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示されるベン
ゾキノリジン誘導体(以下、化合物[工]という。)の
光学活性体の(±)体(以下、化合物[I]−(十)と
いう。)もしくはその生理学的に許容される塩またはそ
れらの水和物。化合物[I]−(+)には抗菌活性があ
り、医薬として有用である。
(2)一般式
(式中、Xlはハロゲン原子を表わし、R1、R2およ
びR3はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示され
るベンゾキノリジン誘導体(以下、化合物[n]という
。)の光学活性体の(+)体(以下、化合物[II]−
(+)という。)。化合物[II]−(+)は化合物[
I]−(+)の合成中間体として有用である。
びR3はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示され
るベンゾキノリジン誘導体(以下、化合物[n]という
。)の光学活性体の(+)体(以下、化合物[II]−
(+)という。)。化合物[II]−(+)は化合物[
I]−(+)の合成中間体として有用である。
(3)一般式
(式中、×1および×2はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、R1およびR3はそれぞれ低級アルキル基を表わす
。)で示されるベンゾキノリジン誘導体(以下、化合物
[1]という。)の光学活性合成中間体として有用であ
る。
し、R1およびR3はそれぞれ低級アルキル基を表わす
。)で示されるベンゾキノリジン誘導体(以下、化合物
[1]という。)の光学活性合成中間体として有用であ
る。
(4)一般式
(式中、×1およびX2はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、R1は低級アルキル基を表わす。)で示されるキノ
リン誘導体(以下、化合物[1v]という。)の光学活
性体の(−)体(以下、化合物[IV]−(−)という
。)。化合物[IV]−(−)は化合物[111]−(
−)の合成中間体として有用でおる。
し、R1は低級アルキル基を表わす。)で示されるキノ
リン誘導体(以下、化合物[1v]という。)の光学活
性体の(−)体(以下、化合物[IV]−(−)という
。)。化合物[IV]−(−)は化合物[111]−(
−)の合成中間体として有用でおる。
(5)一般式
(式中、X およびX2は同一または異なって7ツ素原
子または塩素原子を表わし、R1は低級アルキル基を表
わす。)で示されるアニリノ酪酸誘導体(以下、化合物
[Vlという。)の光学活性体の(+)体(以下、化合
物[Vl −(+)という。)。化合物[Vl −(十
)は化合物[IV]−(−)の合成中間体として有用で
ある。
子または塩素原子を表わし、R1は低級アルキル基を表
わす。)で示されるアニリノ酪酸誘導体(以下、化合物
[Vlという。)の光学活性体の(+)体(以下、化合
物[Vl −(+)という。)。化合物[Vl −(十
)は化合物[IV]−(−)の合成中間体として有用で
ある。
(2)光学活性ベンゾキノリジン誘導体の製造方法
(1)化合物[I]−(十)の製造方法■化合物[I]
もしくはその塩またはそれらの水和物を金属イオンとア
ミノ酸とからなる溶媒でオクタデシルシリル化シリカゲ
ルを成分とする分割剤により光学分割して化合物[I]
−(十)もしくはその水和物を製造する方法。
もしくはその塩またはそれらの水和物を金属イオンとア
ミノ酸とからなる溶媒でオクタデシルシリル化シリカゲ
ルを成分とする分割剤により光学分割して化合物[I]
−(十)もしくはその水和物を製造する方法。
■化合物[II]−(+)を加水分解して化合物[I]
−(+)もしくはその生理学的に許容される塩またはそ
れらの水和物を製造する方法。
−(+)もしくはその生理学的に許容される塩またはそ
れらの水和物を製造する方法。
■一般式
(式中、xlおよび×2はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、R1は低級アルキル基を表わす。)で示されるベン
ゾキノリジン誘導体(以下、化合物[Vl ]という。
し、R1は低級アルキル基を表わす。)で示されるベン
ゾキノリジン誘導体(以下、化合物[Vl ]という。
)の光学活性体の(=)体(以下、化合物[VI]−(
−)という。)と一般式(式中、R2は低級アルキル基
を表わす。)で示されるピペラジン誘導体(以下、化合
物[VII]という。)とを求核置換反応させて化合物
[■]−(+)もしくはその生理学的に許容される塩ま
たはそれらの水和物を製造する方法。
−)という。)と一般式(式中、R2は低級アルキル基
を表わす。)で示されるピペラジン誘導体(以下、化合
物[VII]という。)とを求核置換反応させて化合物
[■]−(+)もしくはその生理学的に許容される塩ま
たはそれらの水和物を製造する方法。
(2)化合物[■]−(+)の製造方法化合物[n]を
多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割して化合
物[■]−(+)を製造する方法。
多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割して化合
物[■]−(+)を製造する方法。
(3)化合物[I11]−(−)の製造方法化合物[1
[1]を多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割
して化合物[I11]−(−)を製造する方法。
[1]を多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割
して化合物[I11]−(−)を製造する方法。
(4)化合物[IV]−(−)の製造方法化合物[IV
]を多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割して
化合物[IV]−(−)を製造する方法。
]を多糖誘導体を有効成分とする分割剤で光学分割して
化合物[IV]−(−)を製造する方法。
(5)化合物[Vl −(+)の製造方法化合物[Vl
を、光学活性なアミンを分割剤として光学分割して化合
物[Vl −(+)を製造する方法。
を、光学活性なアミンを分割剤として光学分割して化合
物[Vl −(+)を製造する方法。
(3)光学活性ベンゾキノリジン誘導体を有効成分とす
る抗菌剤。
る抗菌剤。
化合物[I]−(十)もしくはその生理学的に許容され
る塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌剤。
る塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌剤。
凭米五盈菫
化合物[I]は特開昭62−53987号公報に記載さ
れており、消化管から血液中への移行が良好であり、か
つ、持続的な抗菌活性を有することが知られている。
れており、消化管から血液中への移行が良好であり、か
つ、持続的な抗菌活性を有することが知られている。
明が解決しようとする課題
本発明者らは、より強い抗菌活性を示す化合物を求めて
研究した結果、化合物[I]−(十)が化合物[I]の
約2倍、化合物[I]の光学活性体の(−)体(以下、
化合物[I]−(−)という。)の約8〜128倍強い
抗菌活性を示すこと、および化合物[I]−(+)が化
合物[I]よりも水に対する溶解度が著しく高いことを
見出し本発明を完成した。
研究した結果、化合物[I]−(十)が化合物[I]の
約2倍、化合物[I]の光学活性体の(−)体(以下、
化合物[I]−(−)という。)の約8〜128倍強い
抗菌活性を示すこと、および化合物[I]−(+)が化
合物[I]よりも水に対する溶解度が著しく高いことを
見出し本発明を完成した。
課 を解決するための手P
(1)化合物[I]の製造方法は下記の通りである。
化合物[IV ]と下記一般式
(式中、R3は低級アルキル基を表わし、R4はメチル
基またはエチル基を表わす。)で示されるマロン酸エス
テル誘導体とを反応させて下記一般式 (式中、Xlおよび×2はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、R1およびR3はそれぞれ低級アルキル基を表わす
。)で示される化合物(以下、化合物[IX]という。
基またはエチル基を表わす。)で示されるマロン酸エス
テル誘導体とを反応させて下記一般式 (式中、Xlおよび×2はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、R1およびR3はそれぞれ低級アルキル基を表わす
。)で示される化合物(以下、化合物[IX]という。
)を製造し、これを閉環縮合反応により化合物[I[I
]とし、これと化合物[V][]とを求核置換反応させ
て、化合物[I[]を製造し、これを加水分解して化合
物[I]を製造する。
]とし、これと化合物[V][]とを求核置換反応させ
て、化合物[I[]を製造し、これを加水分解して化合
物[I]を製造する。
(2)化合物[I]−(+)の製造方法は下記の通りで
ある。
ある。
化合物[1v]と式
で示されるN−トシル−し−プロリルクロライド(以下
、化合物[Xlという。)とを反応させて、ジアステレ
オマーである一般式 (式中、×1およびx2はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、R1は低級アルキル基を表わす。)で示されるキノ
リン誘導体(以下、化合物[XI]という。)を製造し
、これをカラムクロマトグラフィまたは分別結晶により
分離して、化合物[X■]の光学活性体の(+)体(以
下、化合物[XI]−(+)という。)を1qる。同時
に化合物[XI]の光学活性体の(−)体(以下、化合
物[XI]−(−)という。)も得られる。化合物[X
I]−(+)をアルカリで加水分解して化合物[IV]
−(−)を得る。化合物[XI]−(−)からは化合物
[IV]−(+)が得られる。
、化合物[Xlという。)とを反応させて、ジアステレ
オマーである一般式 (式中、×1およびx2はそれぞれハロゲン原子を表わ
し、R1は低級アルキル基を表わす。)で示されるキノ
リン誘導体(以下、化合物[XI]という。)を製造し
、これをカラムクロマトグラフィまたは分別結晶により
分離して、化合物[X■]の光学活性体の(+)体(以
下、化合物[XI]−(+)という。)を1qる。同時
に化合物[XI]の光学活性体の(−)体(以下、化合
物[XI]−(−)という。)も得られる。化合物[X
I]−(+)をアルカリで加水分解して化合物[IV]
−(−)を得る。化合物[XI]−(−)からは化合物
[IV]−(+)が得られる。
化合物[IV]−(=)を化合物[■]、好ましくはエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステルと反応させ、
次いでポリリン酸と加熱下で反応させることにより化合
物[I[1]−(−)が得られる。
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステルと反応させ、
次いでポリリン酸と加熱下で反応させることにより化合
物[I[1]−(−)が得られる。
化合物[IV]−(十)からは化合物[nl]−(+)
が得られる。化合物[I[1] −(−)を化合物[■
]と反応させることにより、化合物[II]−(+)が
得られる。化合物[I[1]−(十)からは化合物[n
]−(−)が得られる。化合物[I]−(+)をアルカ
リ加水分解後、酢酸でpi−14〜5にすることにより
目的化合物である[I]−(+)が得られる。
が得られる。化合物[I[1] −(−)を化合物[■
]と反応させることにより、化合物[II]−(+)が
得られる。化合物[I[1]−(十)からは化合物[n
]−(−)が得られる。化合物[I]−(+)をアルカ
リ加水分解後、酢酸でpi−14〜5にすることにより
目的化合物である[I]−(+)が得られる。
前記アルカリ加水分解の反応液を、酢酸の代りに塩酸を
用いてI)H1とすると化合物[I]−(+)の塩酸塩
が得られる。アルカリ加水分解の代りに酸加水分解を行
ってもよい。化合物[II]−(−)からは化合物[I
]−(−)が得られる。
用いてI)H1とすると化合物[I]−(+)の塩酸塩
が得られる。アルカリ加水分解の代りに酸加水分解を行
ってもよい。化合物[II]−(−)からは化合物[I
]−(−)が得られる。
また、化合物[1]−(十)製造の中間体である化合物
[I[1]−(−)を加水分解して、化合物[VI]の
光学活性体の(−)体く以下、化合物[VI]−(−)
という。)を製造し、これと化合物[VI]とを求核置
換反応させて化合物[I]−(+)を製造することもで
きる。
[I[1]−(−)を加水分解して、化合物[VI]の
光学活性体の(−)体く以下、化合物[VI]−(−)
という。)を製造し、これと化合物[VI]とを求核置
換反応させて化合物[I]−(+)を製造することもで
きる。
(3)化合物[I]−(十)もしくはその生理学的に許
容される塩またはそれらの水和物の光学分割による製造
方法は下記の通りである。
容される塩またはそれらの水和物の光学分割による製造
方法は下記の通りである。
化合物[I]もしくはその塩またはそれらの水和物を金
属イオンとアミノ酸とからなる溶媒でオクタデシルシリ
ル化シリカゲルを成分とする分割剤により光学分割する
ことができる。
属イオンとアミノ酸とからなる溶媒でオクタデシルシリ
ル化シリカゲルを成分とする分割剤により光学分割する
ことができる。
化合物[I]を逆相クロマトグラフィで銅とアミノ酸を
含有する移動相で分離すると、化合物[I]−(+)−
アミノ酸−銅錯体と化合物[I]−(−)−アミノ酸−
銅錯体とが得られる。移動相はメタノール11〜20%
、好ましくは15%、銅およびアミノ酸は1〜4n+l
Vl、好まし、くは3 m)lを含有し、そのpHは4
.8〜5.8、好ましくは5.0〜5.2である。銅と
しては銅塩、例えば硫酸銅が挙げられ、アミノ酸として
はL−バリン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−
フェニルアラニン、D−フェニルアラニンなどが挙げら
れる。得られた錯体をイオン交換樹脂などで処理するこ
とにより化合物[I]−(十)と化合物[I]−(−)
とが得られる。
含有する移動相で分離すると、化合物[I]−(+)−
アミノ酸−銅錯体と化合物[I]−(−)−アミノ酸−
銅錯体とが得られる。移動相はメタノール11〜20%
、好ましくは15%、銅およびアミノ酸は1〜4n+l
Vl、好まし、くは3 m)lを含有し、そのpHは4
.8〜5.8、好ましくは5.0〜5.2である。銅と
しては銅塩、例えば硫酸銅が挙げられ、アミノ酸として
はL−バリン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−
フェニルアラニン、D−フェニルアラニンなどが挙げら
れる。得られた錯体をイオン交換樹脂などで処理するこ
とにより化合物[I]−(十)と化合物[I]−(−)
とが得られる。
(4)化合物[II]−(+)の光学分割による製造方
法は下記の通りである。
法は下記の通りである。
化合物[II]を、多糖誘導体を有効成分とする分割剤
を用いて高速液体クロマトグラフィにより光学分割する
。分割剤としては、例えばCHIRALCEL 00%
CHIRALCEL OG、 CHIRALCEL Q
C(APS) (いずれもダイセル化学工業製)が挙
げられ、高速液体クロマトグラフィの溶媒としてはn−
ヘキサン/イソプロパツール= 9/1 、メタノール
またはエタノールが用いられる。
を用いて高速液体クロマトグラフィにより光学分割する
。分割剤としては、例えばCHIRALCEL 00%
CHIRALCEL OG、 CHIRALCEL Q
C(APS) (いずれもダイセル化学工業製)が挙
げられ、高速液体クロマトグラフィの溶媒としてはn−
ヘキサン/イソプロパツール= 9/1 、メタノール
またはエタノールが用いられる。
(5)化合物[I[1]−(−)および化合物[IV]
−(−)の光学分割による製造方法は上記(4)の化合
物[n]−(+)もしくはその塩またはそれらの水和物
の光学分割による製造方法と同様に多糖誘導体を有効成
分とする分割剤を用いて高速液体クロマトグラフィによ
り光学分割することができる。
−(−)の光学分割による製造方法は上記(4)の化合
物[n]−(+)もしくはその塩またはそれらの水和物
の光学分割による製造方法と同様に多糖誘導体を有効成
分とする分割剤を用いて高速液体クロマトグラフィによ
り光学分割することができる。
(6)化合物[V] −(十)の光学分割による製造方
法は下記の通りである。
法は下記の通りである。
化合物[V]と光学活性なアミンとを溶媒中で加熱溶解
し、これを分別結晶により分離して化合物[V]−(+
)のアミン塩を冑、ついでアミンを脱離する。光学活性
なアミンとしては、例えばL−(−) −1−フェニル
エチルアミン、シンコニジンが挙げられる。
し、これを分別結晶により分離して化合物[V]−(+
)のアミン塩を冑、ついでアミンを脱離する。光学活性
なアミンとしては、例えばL−(−) −1−フェニル
エチルアミン、シンコニジンが挙げられる。
得られた化合物[V] −(+)をリン酸トリエチルと
五酸化リンとの混合液中で閉環縮合反応した後、選択的
水素化還元による脱ブロム化反応により[IV]−(−
)を得る。
五酸化リンとの混合液中で閉環縮合反応した後、選択的
水素化還元による脱ブロム化反応により[IV]−(−
)を得る。
発明の効果
〈試験管内抗菌活性〉
本発明化合物の試験管内抗菌活性を、種々のグラム陰性
菌及びグラム陰性菌に対する最小発育阻止)開度でもっ
て説明する。グラム陰性菌としては枯草菌、黄色ブドウ
球菌、表皮ブドウ球菌及び化膿レンサ球菌を、グラム陰
性菌としては大腸菌、エンテロバクタ−1肺炎桿菌、プ
ロテウス、緑膿菌、霊菌、腸炎菌及びモルガン菌をそれ
ぞれ供試菌とした。最小発育阻止濃度(37℃で20時
間培養)は日本化学療法学会標準法(日本化学療法学会
雑誌 29巻 1@ 76頁 1981年)により測定
した。
菌及びグラム陰性菌に対する最小発育阻止)開度でもっ
て説明する。グラム陰性菌としては枯草菌、黄色ブドウ
球菌、表皮ブドウ球菌及び化膿レンサ球菌を、グラム陰
性菌としては大腸菌、エンテロバクタ−1肺炎桿菌、プ
ロテウス、緑膿菌、霊菌、腸炎菌及びモルガン菌をそれ
ぞれ供試菌とした。最小発育阻止濃度(37℃で20時
間培養)は日本化学療法学会標準法(日本化学療法学会
雑誌 29巻 1@ 76頁 1981年)により測定
した。
本発明化合物としては、実施例1で製造した(+)−9
−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−6,7−ジヒドロ−1゜7−ジオキソ−I
H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸
塩酸塩1水和物を用いた。
−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−6,7−ジヒドロ−1゜7−ジオキソ−I
H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸
塩酸塩1水和物を用いた。
比較対照化合物として、上記化合物の光学異性体である
参考例で製造した(−)体及びラセミ体を用いた。結果
を次の表に示す。
参考例で製造した(−)体及びラセミ体を用いた。結果
を次の表に示す。
表から明らかなように、本発明化合物は、ラセミ体より
約2倍、(−)体より約8〜128倍の強い抗菌活性を
有することが認められた。
約2倍、(−)体より約8〜128倍の強い抗菌活性を
有することが認められた。
〈溶解度〉
実施例1で製造した本発明化合物及びラセミ体の水に対
する溶解度を測定したところ、本発明化合物は約189
/ 100m、ラセミ体は約0.7g/100rnlで
あった。
する溶解度を測定したところ、本発明化合物は約189
/ 100m、ラセミ体は約0.7g/100rnlで
あった。
このように本発明化合物はラセミ体よりも約25倍溶解
度が高く、注射剤などの水性液剤として利用し易いこと
が認められた。
度が高く、注射剤などの水性液剤として利用し易いこと
が認められた。
本発明化合物の製造例を実施例をもって説明する。
実施例1
(a工程〉
(±)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン3B、
79.をピリジン34.3g及びジクロルメタン40(
7に溶解し、これにN−トシル−L−プロリン92.4
gとチオニルクロライド74.5mlから製造したN
−トシル−L−プロリルクロライドをジクロルメタン7
0mに溶解した溶液を室温下20分間を要して滴下した
。滴下終了後、さらに15分間撹拌し、次いで20分間
加熱還流し、反応液を放冷後、希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留
去してジアステレオマーである5−クロロ−6−フルオ
ロ−2−メチル−4−オキソ−1−(N−トシル−L−
プロリル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの
混合物を残渣として得た。この得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液としてクロ
ロホルム−酢酸エチル(10:1)を用い、薄層クロマ
トグラフィー[展開溶媒;クロロホルム−酢酸エチル(
10:1) ]でRf値0,47の分画液を集め、溶媒
を減圧濃縮して(+i5−クロロー6−フルオロー2−
メチル−4−オキソ−1−(N−トシル−L−プロリル
)−1,2,3゜4−テトラヒドロキノリンを36.8
g得た。
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン3B、
79.をピリジン34.3g及びジクロルメタン40(
7に溶解し、これにN−トシル−L−プロリン92.4
gとチオニルクロライド74.5mlから製造したN
−トシル−L−プロリルクロライドをジクロルメタン7
0mに溶解した溶液を室温下20分間を要して滴下した
。滴下終了後、さらに15分間撹拌し、次いで20分間
加熱還流し、反応液を放冷後、希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留
去してジアステレオマーである5−クロロ−6−フルオ
ロ−2−メチル−4−オキソ−1−(N−トシル−L−
プロリル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの
混合物を残渣として得た。この得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液としてクロ
ロホルム−酢酸エチル(10:1)を用い、薄層クロマ
トグラフィー[展開溶媒;クロロホルム−酢酸エチル(
10:1) ]でRf値0,47の分画液を集め、溶媒
を減圧濃縮して(+i5−クロロー6−フルオロー2−
メチル−4−オキソ−1−(N−トシル−L−プロリル
)−1,2,3゜4−テトラヒドロキノリンを36.8
g得た。
融点 135.4〜136.4°C
[α馬”+279.8°(C=1.006 、 CDC
f13 )IR(にBr ) cM : 1695.
1600. 1465. 1335NMR(CDCl1
3 ) 600m 二 1.25(3H,d)、
1.4〜2.2(4H,m)、 2.42(3H,s)
、 2.62(IH,d) 。
f13 )IR(にBr ) cM : 1695.
1600. 1465. 1335NMR(CDCl1
3 ) 600m 二 1.25(3H,d)、
1.4〜2.2(4H,m)、 2.42(3H,s)
、 2.62(IH,d) 。
3.03 (1日、dd)、 3.3〜3.5(2
H,m)、 4.9〜5.1(IH,m)、 5.2
〜5.4(II、m)、 7.32(2H,d)。
H,m)、 4.9〜5.1(IH,m)、 5.2
〜5.4(II、m)、 7.32(2H,d)。
7.41(IH,t)、 7.79(2H,d)、
7.7〜7.9(IH,m)また、Rr値0.27の
分画液から(−)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メ
チル−4−オキソ−1−(N−トシル−L−プロリル)
−1,2,3゜4−テトラヒドロキノリンを2.59得
た。
7.7〜7.9(IH,m)また、Rr値0.27の
分画液から(−)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メ
チル−4−オキソ−1−(N−トシル−L−プロリル)
−1,2,3゜4−テトラヒドロキノリンを2.59得
た。
融点 181.5〜182.5℃
[α] 〆;0 − 491.2 ° (C=1.0
02 、 CHCQ3 )−IR(にBr )
cM : 1685.1600.1470.1345N
MR(CDCf13)600m : 1.23(3H,
d)、 1.6〜2.4(4N、m)、 2.39(
3H,s)、 2.57(1H,d)。
02 、 CHCQ3 )−IR(にBr )
cM : 1685.1600.1470.1345N
MR(CDCf13)600m : 1.23(3H,
d)、 1.6〜2.4(4N、m)、 2.39(
3H,s)、 2.57(1H,d)。
3.25(IH,dd )、 3.2 〜3.6(2H
,m)、 4.3〜4.5(IH,m)、 5.2
〜5.5(IH,m)、 6.7〜7.1(i)I、
m)、 7.18(2H,d)、 7.2〜7.
4(1H,m)。
,m)、 4.3〜4.5(IH,m)、 5.2
〜5.5(IH,m)、 6.7〜7.1(i)I、
m)、 7.18(2H,d)、 7.2〜7.
4(1H,m)。
7.32 (2H,d)
(b工程)
前記(C工程)にて得た(+)−5−クロロ−6−フル
オロ−2−メチル−4−オキソ−1−(N−トシル−[
−プロリル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
259を、水酸化ナトリウム14.09を溶解したエタ
ノール(680d )−水(340d)の混合液に懸濁
し、60℃で20分間撹拌した。
オロ−2−メチル−4−オキソ−1−(N−トシル−[
−プロリル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
259を、水酸化ナトリウム14.09を溶解したエタ
ノール(680d )−水(340d)の混合液に懸濁
し、60℃で20分間撹拌した。
次いで、エタノールを減圧留去し、ベンゼン200dで
2回抽出した。抽出液を飽和食塩水100dで2回洗浄
し、乾燥後、減圧濃縮して(−)−5−クロロ−6−フ
ルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリンを10.4(j (90%)得た。
2回抽出した。抽出液を飽和食塩水100dで2回洗浄
し、乾燥後、減圧濃縮して(−)−5−クロロ−6−フ
ルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリンを10.4(j (90%)得た。
融点 116.8〜119.0’C
[α]乙’ −275,9” (C=0.537 、
CHCα3)(C工程) 前記(b工程)で(qた(−)−5−クロロ−6=フル
オロ−2−メチル−4−オキソ−1,2゜3.4−テト
ラヒドロキノリン10.09とエトキシメチレンマロン
酸ジエチル16.2 gを無溶媒下、170’Cで3時
間撹拌した俊、約120’Cまで冷却した。この反応液
を100〜110’Cに加熱したポリリン酸8(EJに
10分間を要して滴下した。滴下終了後、110〜11
5°Cで30分間撹拌し、反応液を約90’Cまで冷却
した後、冷水250m1を加え、析出した結晶を炉取し
た。この結晶を酢酸から再結晶して(−)−8−クロロ
−9−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1,
7−ジオキソ−18゜5日−ベンゾ[ij]キノリジン
−2−カルボン酸エチルエステルを13.19(83%
)得た。
CHCα3)(C工程) 前記(b工程)で(qた(−)−5−クロロ−6=フル
オロ−2−メチル−4−オキソ−1,2゜3.4−テト
ラヒドロキノリン10.09とエトキシメチレンマロン
酸ジエチル16.2 gを無溶媒下、170’Cで3時
間撹拌した俊、約120’Cまで冷却した。この反応液
を100〜110’Cに加熱したポリリン酸8(EJに
10分間を要して滴下した。滴下終了後、110〜11
5°Cで30分間撹拌し、反応液を約90’Cまで冷却
した後、冷水250m1を加え、析出した結晶を炉取し
た。この結晶を酢酸から再結晶して(−)−8−クロロ
−9−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1,
7−ジオキソ−18゜5日−ベンゾ[ij]キノリジン
−2−カルボン酸エチルエステルを13.19(83%
)得た。
融点 252〜254°C(発泡分解)[α]炉 −1
86,1°(C=0.174 、 D)IF)T R(
KBr ) crtl : 1720.1695.16
60.1615゜1490、1430 元素分析値(C16H13CD、FNo4として)HN 理論値(%) 56.90 3,88 4.15実
測値(%) 56.87 3.90 4.18(C
工程) 前記(C工程)で得た(−)−8−クロロ−〇=フルオ
ロー5−メチル−6,7−ジヒドロ−1゜7−ジオキソ
−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボ
ン酸エチルエステルクロロホルム110dに懸濁し、こ
れにN−メチルピペラジン10.3gを加え、45分間
加熱還流した。
86,1°(C=0.174 、 D)IF)T R(
KBr ) crtl : 1720.1695.16
60.1615゜1490、1430 元素分析値(C16H13CD、FNo4として)HN 理論値(%) 56.90 3,88 4.15実
測値(%) 56.87 3.90 4.18(C
工程) 前記(C工程)で得た(−)−8−クロロ−〇=フルオ
ロー5−メチル−6,7−ジヒドロ−1゜7−ジオキソ
−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボ
ン酸エチルエステルクロロホルム110dに懸濁し、こ
れにN−メチルピペラジン10.3gを加え、45分間
加熱還流した。
反応液を水40dで洗浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[溶離液:クロロホルム−エタノール(10:1
) ]に付し、目的物を含む分画液を減圧乾固した。得
られた残渣をエタノールから再結晶して(+)−9−フ
ルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−6.7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H,
5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸エチ
ルエステルを8.3g(81%)得た。
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[溶離液:クロロホルム−エタノール(10:1
) ]に付し、目的物を含む分画液を減圧乾固した。得
られた残渣をエタノールから再結晶して(+)−9−フ
ルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−6.7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H,
5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸エチ
ルエステルを8.3g(81%)得た。
融点 250〜252℃(分解)
[(l ] ;Q’ + 126.9°(C=0.5
14 、 CHCf13 )I R ( KBr )
cij : 1730, 1700, 1680, 1
620。
14 、 CHCf13 )I R ( KBr )
cij : 1730, 1700, 1680, 1
620。
元素分析値(C21H24FN304として)HN
理論値(%) 62.83 6.03 10.
47実測値(%> 62.85 6.11 1
0.32(C工程) 前記(C工程)で得た(+)−9−フルオロ−5−メチ
ル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6.7−
ジヒドロ−1,7−ジオキソ−18、5H−ベンゾ[i
j]キノリジン−2−カルボン酸エチルエステル7、5
9をエタノール2,Wに懸濁し、これに水34mに溶解
した水酸化ナトリウム3、7gを15℃以下で加えた。
47実測値(%> 62.85 6.11 1
0.32(C工程) 前記(C工程)で得た(+)−9−フルオロ−5−メチ
ル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6.7−
ジヒドロ−1,7−ジオキソ−18、5H−ベンゾ[i
j]キノリジン−2−カルボン酸エチルエステル7、5
9をエタノール2,Wに懸濁し、これに水34mに溶解
した水酸化ナトリウム3、7gを15℃以下で加えた。
これを20’Cで3時間撹拌した後、水冷下、濃塩酸に
てDHlとし冷所に放置した。析出した結晶を矩取し、
40%エタノール水溶液から再結晶して(+)−9−フ
ルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−6.7−ジヒドロ−1.7−ジオキソ−18、
5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸塩酸
塩1水和物を6.4180%)得た。
てDHlとし冷所に放置した。析出した結晶を矩取し、
40%エタノール水溶液から再結晶して(+)−9−フ
ルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−6.7−ジヒドロ−1.7−ジオキソ−18、
5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸塩酸
塩1水和物を6.4180%)得た。
融点 294〜295℃(発泡分解)
[αj♂ +139.7°(C=0.559 、 H2
O)I R(KBr ) crtl : 3550.
3450. 1720. 1680゜1630、 16
00 NMR(CF3GOOD)δI)I)m : 1.85
(3M、d)。
O)I R(KBr ) crtl : 3550.
3450. 1720. 1680゜1630、 16
00 NMR(CF3GOOD)δI)I)m : 1.85
(3M、d)。
3.25(3H,S) 、 3.1〜4.4(IOH
,m)、 5.3〜5.5(廿、m)、 8.47(
1H,d)、 9.45(IH,s)元素分析値(CI
、H20FN304−HCα・[]20として) HN 理論値(%) 53.34 5.42 9.82実
測値(%) 53.29 5.53 9.95実施
例2 実施例1の(d工程)で得た(+) −9−フルオロ−
5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H,5H−ベ
ンゾ[ijlキノリジン−2−カルボン酸エチルエステ
ル 10−に懸濁し、これに水14miに溶解した水酸化ナ
トリウム1.5gを15°C以下で加えた。これを20
℃で3時間撹拌した後、水冷下、酢酸でpH4〜5とし
冷所に放置した。析出した結晶を戸数し、水から再結晶
して(+)−9−フルオロ−5−メチル−8− (4−
メチル−1−ピペラジニル)−6。
,m)、 5.3〜5.5(廿、m)、 8.47(
1H,d)、 9.45(IH,s)元素分析値(CI
、H20FN304−HCα・[]20として) HN 理論値(%) 53.34 5.42 9.82実
測値(%) 53.29 5.53 9.95実施
例2 実施例1の(d工程)で得た(+) −9−フルオロ−
5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H,5H−ベ
ンゾ[ijlキノリジン−2−カルボン酸エチルエステ
ル 10−に懸濁し、これに水14miに溶解した水酸化ナ
トリウム1.5gを15°C以下で加えた。これを20
℃で3時間撹拌した後、水冷下、酢酸でpH4〜5とし
冷所に放置した。析出した結晶を戸数し、水から再結晶
して(+)−9−フルオロ−5−メチル−8− (4−
メチル−1−ピペラジニル)−6。
7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H.5H−ベンゾ
[ij]キノリジン−2−カルボン酸1永和物を2.4
び(83%)得た。
[ij]キノリジン−2−カルボン酸1永和物を2.4
び(83%)得た。
融点 228〜229℃(発泡分解)
[α] ’to+ 228.4°(C=0.109,
0.02N NaOH)IR(にBr ) cit :
1735, 1680, 1625, 1600。
0.02N NaOH)IR(にBr ) cit :
1735, 1680, 1625, 1600。
1465、 1445
NMR (CF3COOD)δpI)m : 1.82
(3H,d)。
(3H,d)。
3、23(3H,s)、 3.3 〜3.8 (2H,
m)、 3.8 〜4.5(8H,m)、 5.1〜
5.7(ill−、m)、 8.37(IH,d)。
m)、 3.8 〜4.5(8H,m)、 5.1〜
5.7(ill−、m)、 8.37(IH,d)。
9、 37(1M, S)
元素分析値(C19H2oFN304・町Oとして)
CI−IN
理論値(%) 58.31 5.67 10.7
4実測値(%)58.29 5.63 10.7
9実施例3 実施例1の(C工程)で得た(−)−8−クロロ−9−
フルオロ−5−メチル−6、7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−18,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−
カルボン酸エチルエステル1、7gを酢酸1BIril
中に加え、これに濃塩酸4mflを加え、3時間加熱還
流した。反応液を冷却後、析出した結晶を戸数し、酢酸
から再結晶して(−)−8−クロロ−9−フルオロ−5
−メチル−6。
4実測値(%)58.29 5.63 10.7
9実施例3 実施例1の(C工程)で得た(−)−8−クロロ−9−
フルオロ−5−メチル−6、7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−18,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−
カルボン酸エチルエステル1、7gを酢酸1BIril
中に加え、これに濃塩酸4mflを加え、3時間加熱還
流した。反応液を冷却後、析出した結晶を戸数し、酢酸
から再結晶して(−)−8−クロロ−9−フルオロ−5
−メチル−6。
7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H.5H−ベンゾ
[ij]キノリジン−2−カルボン酸を1、26 g(
81%)得た。
[ij]キノリジン−2−カルボン酸を1、26 g(
81%)得た。
融点 294〜296℃(発泡分解)
[Noロー201.7° (C=0.135 、0.0
28 NaOH)IR(にBr ) cid : 17
45, 1720, 1615, 1470。
28 NaOH)IR(にBr ) cid : 17
45, 1720, 1615, 1470。
元素分析値(C14H9CrLFNO4として)HN
理論ifl(%”) 54.30 2.93
4.52実測値(%> 54.23 3,01
4.59前記で得た(−)−8−クロロ−9−フルオ
ロ−5−メチル−6、7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ
−IH.5Hーベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボ
ン酸i.ig及びN−メチルピペラジン1、42 ’j
をメチルセロソルブ11rIIl中に加え、80〜10
0’Cで1時間加熱した。次いで、減圧乾固し、得られ
た残漬を少量のメタノールで洗浄した。この結晶を50
%エタノール水溶液から再結晶して(+19−フルオロ
−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−6.7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−IH,5H−
ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸1水和物を
1.04g(75%))qた。
4.52実測値(%> 54.23 3,01
4.59前記で得た(−)−8−クロロ−9−フルオ
ロ−5−メチル−6、7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ
−IH.5Hーベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボ
ン酸i.ig及びN−メチルピペラジン1、42 ’j
をメチルセロソルブ11rIIl中に加え、80〜10
0’Cで1時間加熱した。次いで、減圧乾固し、得られ
た残漬を少量のメタノールで洗浄した。この結晶を50
%エタノール水溶液から再結晶して(+19−フルオロ
−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−6.7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−IH,5H−
ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸1水和物を
1.04g(75%))qた。
融点 228〜229℃(発泡分解)
[(2 ] ’to+228.4° (C=0.152
、0.02N NaO旧I R ( KBr ) c
d : 1735, 1B80, 1625, 160
o。
、0.02N NaO旧I R ( KBr ) c
d : 1735, 1B80, 1625, 160
o。
1465、 1445
NMR (CF3COOD)δppm : 1.82(
3H,d)。
3H,d)。
3、23(3H,S)、 3.3 〜3.8 (2H,
III)、 3.8 〜4.5(8H,m)、 5、
1〜5.7(1H,m)、 8.37(Itl,d)
。
III)、 3.8 〜4.5(8H,m)、 5、
1〜5.7(1H,m)、 8.37(Itl,d)
。
9、 37(1N, S)
実施例4
実施例1の(d工程)で得た(十)−9−フルオロ−5
−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6
,7−ジ−ドロー1.フーシオキソー18,5H−ベン
ゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸エヂルエステル
1.5gを)農場M 2d中へ加え、6時間加熱還流し
た。次いで、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を40
%エタノール水溶液から再結晶して(十19−フルオロ
ー5−メヂルー8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H。
−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6
,7−ジ−ドロー1.フーシオキソー18,5H−ベン
ゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸エヂルエステル
1.5gを)農場M 2d中へ加え、6時間加熱還流し
た。次いで、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を40
%エタノール水溶液から再結晶して(十19−フルオロ
ー5−メヂルー8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H。
5日−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸塩酸
塩1水和物を1.38 (j (86%)1qだ。
塩1水和物を1.38 (j (86%)1qだ。
融点 294〜295°C(発泡分解)[α]炉 +1
39.7°(Cm0.543 、 H2O)NMR(C
F3 GOOD)δppm : 1.85(3H,d)
。
39.7°(Cm0.543 、 H2O)NMR(C
F3 GOOD)δppm : 1.85(3H,d)
。
3.25(3H,S)、 3.1〜4.4(IOH,I
II)、 5.3〜5,5(IH,m)、 8.47
(IH,d)、 9.45(IH,s)実施例5 (±)−3−(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ
アニリノ)酪酸142gをトルエン4000m lに懸
濁し、これにL−(−) −1−フェニルエチルアミン
58QをIJDえ加熱下で溶解した。この溶液を室温で
24時間静置した後析出した結晶43Clを1qた。結
晶に対して20倍量のトルエンを用いて、同様の再結晶
を二回行ない(+)−3−(2−ブロモ−5−クロロ−
4−フルオロアニリノ)酪酸のL−(−) −1−フェ
ニルエチルアミン塩(融点154.5〜155.5℃>
iogを得た。この塩9.Oqをクロロホルム200m
1に溶解し、リン酸水溶液と振盪した後分液し、水10
0m lで二回洗浄した。乾燥後、クロロホルム部を減
圧濃縮して油状の(+)−3−(2−ブロモ−5−クロ
ロ−4−フルオロアニリノ)酪酸6.2gを得た。
II)、 5.3〜5,5(IH,m)、 8.47
(IH,d)、 9.45(IH,s)実施例5 (±)−3−(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ
アニリノ)酪酸142gをトルエン4000m lに懸
濁し、これにL−(−) −1−フェニルエチルアミン
58QをIJDえ加熱下で溶解した。この溶液を室温で
24時間静置した後析出した結晶43Clを1qた。結
晶に対して20倍量のトルエンを用いて、同様の再結晶
を二回行ない(+)−3−(2−ブロモ−5−クロロ−
4−フルオロアニリノ)酪酸のL−(−) −1−フェ
ニルエチルアミン塩(融点154.5〜155.5℃>
iogを得た。この塩9.Oqをクロロホルム200m
1に溶解し、リン酸水溶液と振盪した後分液し、水10
0m lで二回洗浄した。乾燥後、クロロホルム部を減
圧濃縮して油状の(+)−3−(2−ブロモ−5−クロ
ロ−4−フルオロアニリノ)酪酸6.2gを得た。
[α]炉 +6.0°(Cm 0352.Ct130H
)I R(KBr) Cm” : 3450〜2450
.1710.1600゜1500、107O N M R(CDCl3 )δl)I)m : 1.3
5(3N、d) 、 2.5〜2.8(2H,m)、
3.8〜4.0(IH。
)I R(KBr) Cm” : 3450〜2450
.1710.1600゜1500、107O N M R(CDCl3 )δl)I)m : 1.3
5(3N、d) 、 2.5〜2.8(2H,m)、
3.8〜4.0(IH。
m)、 6.69(Ill、d)、 7.28(IH
,d)実施例6 (±)−3−(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ
アニリノ)酪!31.1CIおよびシンコニジン29.
4 Clの混合物をクロロホルム600m lに溶解し
た後、クロロホルムを減圧留去した。油状の残漬をエチ
ルエーテル600m lに溶解し、この溶液を室温で1
6時間静置した後析出した結晶28.4gを得た。
,d)実施例6 (±)−3−(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ
アニリノ)酪!31.1CIおよびシンコニジン29.
4 Clの混合物をクロロホルム600m lに溶解し
た後、クロロホルムを減圧留去した。油状の残漬をエチ
ルエーテル600m lに溶解し、この溶液を室温で1
6時間静置した後析出した結晶28.4gを得た。
この結晶をn−へキリン/酢酸エチル=2/1の混合液
を用いて四回再結晶を繰返し、(+) −3−(2−7
0モー5−クロロ−4−フルオロアニリノ)酪酸のシン
コニジン塩5,8qを得た。この塩5.OC1をクロロ
ホルムi oom +に溶解し、塩酸水溶液と振盪した
後分液し、水洗した。乾燥後、クロロホルム部を減圧濃
縮して、油状の(+)−3−(2−ブロモ−5−クロロ
−4−フルオロアニリノ)酪酸2.4gを得た。比旋光
度、IRスペクトルおよびN M Rスペクトルは実施
例5に示した数値に一致した。
を用いて四回再結晶を繰返し、(+) −3−(2−7
0モー5−クロロ−4−フルオロアニリノ)酪酸のシン
コニジン塩5,8qを得た。この塩5.OC1をクロロ
ホルムi oom +に溶解し、塩酸水溶液と振盪した
後分液し、水洗した。乾燥後、クロロホルム部を減圧濃
縮して、油状の(+)−3−(2−ブロモ−5−クロロ
−4−フルオロアニリノ)酪酸2.4gを得た。比旋光
度、IRスペクトルおよびN M Rスペクトルは実施
例5に示した数値に一致した。
実施例7
実施例5で得られた(+)−3−(2−ブロモー5−ク
ロロ−4−フルオロアニリノ)酪1B、Oqをリン酸ト
リエヂルー五酸化リン混合液(重量比3 : 2)60
qに加え、80〜90℃で15分1党拌した。
ロロ−4−フルオロアニリノ)酪1B、Oqをリン酸ト
リエヂルー五酸化リン混合液(重量比3 : 2)60
qに加え、80〜90℃で15分1党拌した。
室温まで冷却後、この反応液に水600m lを加えて
撹拌し、クロロホルム150m1で二回抽出した。抽出
液を水200m1で二回洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した
。得られた残渣に10%パラジウム活性炭0.1q、1
N水酸化ナトリウム水溶液20m1およびメタノール2
00m1を混合し、これに常温常圧下、水素ガスを通し
1時間撹拌した。この反応液からパラジウム活性炭を炉
別し、炉液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ[溶離液:n−ヘキサン−酢酸エチル(5
:1)]で精製し、目的物を含む分画液を採取した。こ
の分画液を減圧濃縮し、(−)−5−クロロ−6−フル
オロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン2,2gを得た。
撹拌し、クロロホルム150m1で二回抽出した。抽出
液を水200m1で二回洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した
。得られた残渣に10%パラジウム活性炭0.1q、1
N水酸化ナトリウム水溶液20m1およびメタノール2
00m1を混合し、これに常温常圧下、水素ガスを通し
1時間撹拌した。この反応液からパラジウム活性炭を炉
別し、炉液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ[溶離液:n−ヘキサン−酢酸エチル(5
:1)]で精製し、目的物を含む分画液を採取した。こ
の分画液を減圧濃縮し、(−)−5−クロロ−6−フル
オロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン2,2gを得た。
融点および比旋光度は実施例1のb工程に示した数値と
一致した。
一致した。
実施例8
(±)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン5mg
をn−ヘキサン/イソプロパツール=9/1の混合液5
mlに溶解した後、100μmをカラムに注入し下記の
条件で高速液体クロマトグラフィを行った。
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン5mg
をn−ヘキサン/イソプロパツール=9/1の混合液5
mlに溶解した後、100μmをカラムに注入し下記の
条件で高速液体クロマトグラフィを行った。
カラム: CHIRALCEL QC(APS)(4,
6X 250mm)またはCtlIRALCEL 00
(4,6x250mm)もしくはCHIRALCEL
OG (4,6x250mm)カラム温度:室温 溶媒二〇−ヘキサン/イソプロパツール=97流速:
1.Oml/分 検出波長: 245nm 以上の操作を繰返すことにより(±)−5−クロロ−6
−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン241KIから二種の光学活性
体く−)体と(十)体を各々111n’jずつ得た。
6X 250mm)またはCtlIRALCEL 00
(4,6x250mm)もしくはCHIRALCEL
OG (4,6x250mm)カラム温度:室温 溶媒二〇−ヘキサン/イソプロパツール=97流速:
1.Oml/分 検出波長: 245nm 以上の操作を繰返すことにより(±)−5−クロロ−6
−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン241KIから二種の光学活性
体く−)体と(十)体を各々111n’jずつ得た。
(+)体
保持時間: CHIRALCEt QC(APS)19
.0〜20.5分CHIRALCEL 00 10
.0〜11.0分CHIRALCEL OG 1
8.5〜20.0分融点 117.0〜119.0℃ [α]炉 +276.0’ (C= 0.103. C
HCl3)(−)体 保持時間: CHIRALCEL QC(APS)21
.5〜23.0分CHIRALCEL OD 1
1.5〜13.0分CHIRALCEL OG
21.0〜22.5分融点 117.8〜119.0’
C [α]♂ −276,0’ (C= 0.101. C
HCl3)実施例9 (±)−8−クロロ−9−フルオロ−5−メチル−6,
7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H。
.0〜20.5分CHIRALCEL 00 10
.0〜11.0分CHIRALCEL OG 1
8.5〜20.0分融点 117.0〜119.0℃ [α]炉 +276.0’ (C= 0.103. C
HCl3)(−)体 保持時間: CHIRALCEL QC(APS)21
.5〜23.0分CHIRALCEL OD 1
1.5〜13.0分CHIRALCEL OG
21.0〜22.5分融点 117.8〜119.0’
C [α]♂ −276,0’ (C= 0.101. C
HCl3)実施例9 (±)−8−クロロ−9−フルオロ−5−メチル−6,
7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H。
5日−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸エチ
ルエステル5mgをメタノール10m1に溶解した後、
200μmをカラムに注入し、下記の条件で高速液体ク
ロマトグラフィを行った。
ルエステル5mgをメタノール10m1に溶解した後、
200μmをカラムに注入し、下記の条件で高速液体ク
ロマトグラフィを行った。
カラム: CHIRALCEL QC(APS) (4
,6X250mm)カラム温度二室温 溶媒:メタノール 流速: 1.0ml/分 検出波長: 290nm 以上の操作を繰返すことにより、(±)−8−クロロ−
9−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1,7
−ジオキソ−IH,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−
2−カルボン酸エチルエステル34m(]から二種の光
学活性体を各々15mgずつ得た。
,6X250mm)カラム温度二室温 溶媒:メタノール 流速: 1.0ml/分 検出波長: 290nm 以上の操作を繰返すことにより、(±)−8−クロロ−
9−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1,7
−ジオキソ−IH,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−
2−カルボン酸エチルエステル34m(]から二種の光
学活性体を各々15mgずつ得た。
(+)体
保持時間:6.5〜7.2分
融点 251〜253°C(発泡分解)[α]乙’+1
86.9°(C= 0.104. DMF )IR(に
Br)cm−1: 1715.1695.1650.1
610.1485゜(−)体 保持時間ニア、3〜8.0分 融点 252〜254℃(発泡分解) [α]駅 −186,4° (C= 0.102. D
MF >I R(KBr)cm” : 1720.16
95.1660.1615.1490゜実施例10 (±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij1キノリジン−2−
カルボン140m(]をメタノール4mlに溶解させ、
塩化チオニル0.04m1を加えて60〜70℃で1時
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水4mlを加え、O
,IN水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、クロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で水洗後、クロロホルム層を無
水硫酸マグネ多つムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
メタノール4mlに溶解した後、20μmをカラムに注
入し、高速液体クロマトグラフィを行った。
86.9°(C= 0.104. DMF )IR(に
Br)cm−1: 1715.1695.1650.1
610.1485゜(−)体 保持時間ニア、3〜8.0分 融点 252〜254℃(発泡分解) [α]駅 −186,4° (C= 0.102. D
MF >I R(KBr)cm” : 1720.16
95.1660.1615.1490゜実施例10 (±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij1キノリジン−2−
カルボン140m(]をメタノール4mlに溶解させ、
塩化チオニル0.04m1を加えて60〜70℃で1時
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水4mlを加え、O
,IN水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、クロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で水洗後、クロロホルム層を無
水硫酸マグネ多つムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
メタノール4mlに溶解した後、20μmをカラムに注
入し、高速液体クロマトグラフィを行った。
カラム: CHIRALCEL QC(APS)(4,
6X 250mm)カラム温度:室温 溶媒:エタノール(またはメタノール)流速: 1.
0ml/分 検出波長: 290nm 以上の操作を繰返すことにより、(±)−9−フルオロ
−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H,5H−
ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸40mgか
ら二種のメブールエステル体の光学活性体を各々0.1
8mgずつ得た。
6X 250mm)カラム温度:室温 溶媒:エタノール(またはメタノール)流速: 1.
0ml/分 検出波長: 290nm 以上の操作を繰返すことにより、(±)−9−フルオロ
−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H,5H−
ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸40mgか
ら二種のメブールエステル体の光学活性体を各々0.1
8mgずつ得た。
(−)体
保持時間:14.0〜18.0分(メタノールの場合は
7.0〜8.5分) 融点 255〜256°C(分解) [α]is’ 126.7°(Cm0.101.
CHCl3 )I R(KBr) cm” : 173
0.1700.1680.1620.1470元素分析
値(C2oH22FN304として)Cト1
\ 理論値C%)62.01 5.72 10.85
実測値(%) 61,94 5.73 10.
83(+)イ本 保持時間:19.O〜25.0分(メタノールの場合は
9.0〜11.5分) 融点 255〜256°C(分解) [α]乙!’ +128.6°(Cm0.102 、C
HCl3)I R(KBr) Cm−1: 1730,
1700.16B0,1620.1470元素分析値(
C2oト122FN304として)HN 理論1直(%) 62,01 5.72
10.85実測値(%) 61.95
5.71 10.84実施例11 (±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−
カルボンr!15mgをメタノール25m1に溶解させ
、ジアゾメタン・エーテル溶液を加えて、室温で30分
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノール0.5m
lに溶解し、実施例10と同様に操作して二種のメチル
エステル体の光学活性体を各々2.25 mgずつ得た
。
7.0〜8.5分) 融点 255〜256°C(分解) [α]is’ 126.7°(Cm0.101.
CHCl3 )I R(KBr) cm” : 173
0.1700.1680.1620.1470元素分析
値(C2oH22FN304として)Cト1
\ 理論値C%)62.01 5.72 10.85
実測値(%) 61,94 5.73 10.
83(+)イ本 保持時間:19.O〜25.0分(メタノールの場合は
9.0〜11.5分) 融点 255〜256°C(分解) [α]乙!’ +128.6°(Cm0.102 、C
HCl3)I R(KBr) Cm−1: 1730,
1700.16B0,1620.1470元素分析値(
C2oト122FN304として)HN 理論1直(%) 62,01 5.72
10.85実測値(%) 61.95
5.71 10.84実施例11 (±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−
カルボンr!15mgをメタノール25m1に溶解させ
、ジアゾメタン・エーテル溶液を加えて、室温で30分
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノール0.5m
lに溶解し、実施例10と同様に操作して二種のメチル
エステル体の光学活性体を各々2.25 mgずつ得た
。
実施例12
(±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1.7−ジ
オキソ−1日、5ト1−ベンゾ[1j]キノリジン−2
−カルボンm40m(Jをエタノール4mlに溶解させ
、塩化チオニル0.04m lを加えて60〜70°C
で1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水4mlを加
え、0. IN水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、ク
ロロホルムで抽出し、飽和食塩水で水洗後、クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した
。残渣をエタノール4mlに溶解した後、20μmをカ
ラムに注入し、高速液体クロマトグラフィを行った。
−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1.7−ジ
オキソ−1日、5ト1−ベンゾ[1j]キノリジン−2
−カルボンm40m(Jをエタノール4mlに溶解させ
、塩化チオニル0.04m lを加えて60〜70°C
で1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水4mlを加
え、0. IN水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、ク
ロロホルムで抽出し、飽和食塩水で水洗後、クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した
。残渣をエタノール4mlに溶解した後、20μmをカ
ラムに注入し、高速液体クロマトグラフィを行った。
カラム: CHIRALCEL QC(APS)(4,
6X 250mm)カラム)品度二室温 溶媒:エタノール 流速: 1.Oml/分 検出波長: 290nm 以上の操作を繰返すことにより、(±)−9−フルオロ
−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−6,7−ジヒドロ−1.7−ジオキソ−1H,51−
1−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン940
m(7から二種のエチルエステル体の光学活性体を各々
18mgずつ得た。
6X 250mm)カラム)品度二室温 溶媒:エタノール 流速: 1.Oml/分 検出波長: 290nm 以上の操作を繰返すことにより、(±)−9−フルオロ
−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−6,7−ジヒドロ−1.7−ジオキソ−1H,51−
1−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン940
m(7から二種のエチルエステル体の光学活性体を各々
18mgずつ得た。
(−)体
保持時間:9.0〜13.0分
融点 251〜252℃(分解)
[α]乙? 128.0” (Cm 0.099.
CHCl3 )I R(KBr) Cm−1: 17
30.1700.1680.1620.1480元素分
析値(C21H24FN304として)HN 理論値C%) 62.83 B、03 10
.47実測値(%) 62.80 6.02
10.46(+)体 保持時間:14.0〜1860分 融点 251〜252℃(分解) [α]♂ +126.1°(Cm 0.103. CH
Cl3 )IR(にBr) cm−’ : 1730.
1700.1680.1620.1480元素分析値(
C21H24FN304として)HN 理論値(%) 62.83 6.03 10.
47実測値(%) 82.81 6.01 1
0.48実施例13 (±〉−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メヂル
ー1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−18,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−
カルボン酸塩酸塩1水和物60mgを水12m1に溶解
した後、50μmをカラムに注入し、高速液体クロマト
グラフィを行った。
CHCl3 )I R(KBr) Cm−1: 17
30.1700.1680.1620.1480元素分
析値(C21H24FN304として)HN 理論値C%) 62.83 B、03 10
.47実測値(%) 62.80 6.02
10.46(+)体 保持時間:14.0〜1860分 融点 251〜252℃(分解) [α]♂ +126.1°(Cm 0.103. CH
Cl3 )IR(にBr) cm−’ : 1730.
1700.1680.1620.1480元素分析値(
C21H24FN304として)HN 理論値(%) 62.83 6.03 10.
47実測値(%) 82.81 6.01 1
0.48実施例13 (±〉−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メヂル
ー1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−18,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−
カルボン酸塩酸塩1水和物60mgを水12m1に溶解
した後、50μmをカラムに注入し、高速液体クロマト
グラフィを行った。
カラム: YMC−Pack A−302(4,6x
250mm)カラム温度二室温 溶媒: 6mMFa酸銅水溶液/ 6n+Hアミノ酸
溶液/メタノール=17/17/ 6の混合液を1N酢
酸ナトリウム水溶液でpH5,0に調整した溶液 流速: 1.Oml/分 検出波長: 290nm (±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−18.5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−
カルボン酸塩酸塩1水和物から二種の銅錯体の光学活性
体、(+)体−アミノ酸−銅錯体と(−)体−アミノ酸
−銅錯体とを得た。
250mm)カラム温度二室温 溶媒: 6mMFa酸銅水溶液/ 6n+Hアミノ酸
溶液/メタノール=17/17/ 6の混合液を1N酢
酸ナトリウム水溶液でpH5,0に調整した溶液 流速: 1.Oml/分 検出波長: 290nm (±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジ
オキソ−18.5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−
カルボン酸塩酸塩1水和物から二種の銅錯体の光学活性
体、(+)体−アミノ酸−銅錯体と(−)体−アミノ酸
−銅錯体とを得た。
使用したアミノ酸と得られた(+)体−アミノ酸−銅錯
体の保持時間(A>、(−)体−アミノ酸−銅錯体の保
持時間(B)とを下記に示す。
体の保持時間(A>、(−)体−アミノ酸−銅錯体の保
持時間(B)とを下記に示す。
アミノ酸 A(分) 8(分)L−バリン
9.0〜11.0 11゜0〜13.OL−
ロイシン 17.O〜20,0 21.0〜24
.OL−イソロイシン 17.O〜20.0 21.
0〜24.OL−フェニルアラニン19.5〜22.0
22.0〜25.OD−フェニルアラニン23.0〜
26.0 20.0〜23.0以上の操作を繰返すこと
により、(±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4
−メチル−1=ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1
,7−ジオキソ−IH,5H−ベンゾ[ij]キノリジ
ン−2−カルボン酸塩酸塩1水和物60mgから二種の
銅錯体の光学活性体、(十)体−アミノ酸−銅錯体と(
−)体−アミノ酸−銅錯体とを得た。
9.0〜11.0 11゜0〜13.OL−
ロイシン 17.O〜20,0 21.0〜24
.OL−イソロイシン 17.O〜20.0 21.
0〜24.OL−フェニルアラニン19.5〜22.0
22.0〜25.OD−フェニルアラニン23.0〜
26.0 20.0〜23.0以上の操作を繰返すこと
により、(±)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4
−メチル−1=ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1
,7−ジオキソ−IH,5H−ベンゾ[ij]キノリジ
ン−2−カルボン酸塩酸塩1水和物60mgから二種の
銅錯体の光学活性体、(十)体−アミノ酸−銅錯体と(
−)体−アミノ酸−銅錯体とを得た。
これを減圧上濃縮し、水を加えて溶解し、pH2付近で
アンバーライトIRC−718で処理し、この溶液を0
.1N水酸化ナトリウム水溶液で117、Oとし、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
し、無水@駿マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残漬
に水0.4mlを加えて溶解し、水冷下、濃塩酸でDH
1とし、エタノール0.3mlを加えて冷所に放置した
。析出した結晶を濾取し、40%エタノール水溶液から
再結晶して、(+i9−フルオロー5−メチル−8−(
4−メチル−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−
1.7−ジオキソ−IH,5H−ベンゾ置j]キノリジ
ン−2−カルボン酸塩酸塩1水和物25mgと(−)−
9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−
1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルホン
閑塩酸塩1水和物25mgを得た。
アンバーライトIRC−718で処理し、この溶液を0
.1N水酸化ナトリウム水溶液で117、Oとし、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
し、無水@駿マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残漬
に水0.4mlを加えて溶解し、水冷下、濃塩酸でDH
1とし、エタノール0.3mlを加えて冷所に放置した
。析出した結晶を濾取し、40%エタノール水溶液から
再結晶して、(+i9−フルオロー5−メチル−8−(
4−メチル−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−
1.7−ジオキソ−IH,5H−ベンゾ置j]キノリジ
ン−2−カルボン酸塩酸塩1水和物25mgと(−)−
9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−
1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルホン
閑塩酸塩1水和物25mgを得た。
(+)体
融点 294〜295°C(発泡分解)[α]乙” +
140.0’ (C= 0.102.町O)I R(
KBr) cm” : 3550.3450.1720
.1680゜1620、160O NMR(CF3GOOD)δppm : 1.85
(3H,d)。
140.0’ (C= 0.102.町O)I R(
KBr) cm” : 3550.3450.1720
.1680゜1620、160O NMR(CF3GOOD)δppm : 1.85
(3H,d)。
3.25 (311,S)、 3.1〜4.4(IO
H,m) 。
H,m) 。
5.3〜5.5(IN、m)、 8.47(11−1
,d) 。
,d) 。
9.45(IH,s)
元素分析値(C19H2oFN304 ・HCl・H2
Cとして) CトI N 理論値(%) 53.34 5.42 9.
82実測値(%) 53.30 5.43
9.84(−〉体 融点 294〜295°C(発泡分解)[α16° −
138,ド (C−0,102,H20)I R(KB
r) cm−1: 3520.3450.1720.1
680.−1625、1600 NMR(CF3COOD)δDi)m : 1.85
(3N、d)。
Cとして) CトI N 理論値(%) 53.34 5.42 9.
82実測値(%) 53.30 5.43
9.84(−〉体 融点 294〜295°C(発泡分解)[α16° −
138,ド (C−0,102,H20)I R(KB
r) cm−1: 3520.3450.1720.1
680.−1625、1600 NMR(CF3COOD)δDi)m : 1.85
(3N、d)。
3.26 (3ti、S)、 3.1〜4.5(10
H,m) 。
H,m) 。
5.3〜5.5(IH,m)、 8.47(IH,d
) 。
) 。
9、45 (IH,s)
元素分析値(C19H2oFN304・HCl・1−(
20として) HN 理論値(%) 53.34 5.42 9.
82実測値(%) 53.36 5.44
9.80次に、化合物[I]−(−)の製造例を参考例
をもって説明する。
20として) HN 理論値(%) 53.34 5.42 9.
82実測値(%) 53.36 5.44
9.80次に、化合物[I]−(−)の製造例を参考例
をもって説明する。
参考例
実施例1の(C工程)のRf値0.27の分画液から(
qだ(−)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−
4−オキソ−1−(N−トシル−L−プロリル)−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン2.2gを用い、実
施例1の(b工程)と同様の方法により(+)−5−ク
ロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロキノリンを0.909 (89
%)1qだ。
qだ(−)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−
4−オキソ−1−(N−トシル−L−プロリル)−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン2.2gを用い、実
施例1の(b工程)と同様の方法により(+)−5−ク
ロロ−6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロキノリンを0.909 (89
%)1qだ。
融点 116.8〜119.0’C
[α]♂ +276゜1°(C=0.521 、 CH
Cα3)前記で得た(+)−5−クロロ−6−フルオロ
−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン0870 gを用い、実施例1の(C工程
)と同様の方法により(+)−8−クロロ−9−フルオ
ロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ
−01.5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボ
ン酸エチルニスデルを0.949 (85%)得た。
Cα3)前記で得た(+)−5−クロロ−6−フルオロ
−2−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン0870 gを用い、実施例1の(C工程
)と同様の方法により(+)−8−クロロ−9−フルオ
ロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ
−01.5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボ
ン酸エチルニスデルを0.949 (85%)得た。
融点 251〜253°C(発泡分解)[α]乙”+1
87.2°(C=0.176 、 DMF>I R(K
Br ) ci/l : 1715.1695.165
0.1610゜1485、1425 前記で得た(+)−8−クロロ−9−フルオロ−5−メ
チル−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−IH,5
H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルシボン酸エヂ
ルエステルo、ao g及びN=メチルピペラジン0.
95 gを用い、実施例1の(d工程)と同様の方法に
より(−)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1.7
−ジオキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン=
2−カルポン酸エチルエステル た。
87.2°(C=0.176 、 DMF>I R(K
Br ) ci/l : 1715.1695.165
0.1610゜1485、1425 前記で得た(+)−8−クロロ−9−フルオロ−5−メ
チル−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−IH,5
H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルシボン酸エヂ
ルエステルo、ao g及びN=メチルピペラジン0.
95 gを用い、実施例1の(d工程)と同様の方法に
より(−)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1.7
−ジオキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン=
2−カルポン酸エチルエステル た。
融点 249〜251℃(分解)
[α]♂ −126. 5°(C=0.521 、 C
HCI13 )I R ( KBr ) cir :
1730, 1700, 1680, 1620。
HCI13 )I R ( KBr ) cir :
1730, 1700, 1680, 1620。
前記で得た(−)−9−フルオロ−5−メチル−8−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−6。
(4−メチル−1−ピペラジニル)−6。
7−ジヒドロ−1.7−ジオキソ−1H,5H−ベンゾ
[ij]キノリジン−2−カルボン酸エチルエステル0
.609を用い、実施例1の(C工程)と同様の方法に
より(−)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1.7
−ジオキソ−IH。
[ij]キノリジン−2−カルボン酸エチルエステル0
.609を用い、実施例1の(C工程)と同様の方法に
より(−)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1.7
−ジオキソ−IH。
5H−ベンゾ[ijlキノリジン−2−カルボン酸塩酸
塩1水和物を0.50 9 (78%)得た。
塩1水和物を0.50 9 (78%)得た。
融点 294〜295°C(発泡分解)[α]♂ −1
38.2°(C=0.499 、 H2 0 )I R
(KBr ) Ci7L: 3520, 3450,
1720, 1680。
38.2°(C=0.499 、 H2 0 )I R
(KBr ) Ci7L: 3520, 3450,
1720, 1680。
1625、 160O
NMR (CF3GOOD)δl)l)m : 1.
85(3H,dL3、26(3H,s)、 3.1〜4
.5(IOH,m)、 5.3 〜5.5(1N,m)
、 8.47(IH,d)、 9.45(1M,s
)元素分析値(C19H20FN3 C4−HCα・H
2Oとして) HN 理論値(%’) 53.34 5,42 9.
82実測値(%> 53.32 5.49 9
.76特許出願人 東京田辺製薬株式会社
85(3H,dL3、26(3H,s)、 3.1〜4
.5(IOH,m)、 5.3 〜5.5(1N,m)
、 8.47(IH,d)、 9.45(1M,s
)元素分析値(C19H20FN3 C4−HCα・H
2Oとして) HN 理論値(%’) 53.34 5,42 9.
82実測値(%> 53.32 5.49 9
.76特許出願人 東京田辺製薬株式会社
Claims (18)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1はハロゲン原子を表わし、R_1および
R_2はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示され
るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(+)体もし
くはその生理学的に許容される塩またはそれらの水和物
。 - (2)(+)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,
7−ジオキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン
−2−カルボン酸もしくはそれの生理学的に許容される
塩又はそれらの水和物である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 - (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1はハロゲン原子を表わし、R_1、R_
2およびR_3はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)
で示されるベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(+
)体。 - (4)(+)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,
7−ジオキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン
−2−カルボン酸メチルまたは(+)−9−フルオロ−
5−メチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H,5H−ベ
ンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸エチルのいず
れかである特許請求の範囲第3項記載の化合物。 - (5)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1およびX_2はそれぞれハロゲン原子を
表わし、R_1およびR_3はそれぞれ低級アルキル基
を表わす。)で示されるベンゾキノリジン誘導体の光学
活性体の(−)体。 - (6)(−)−8−クロロ−9−フルオロ−5−メチル
−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオキソ−1H,5H−
ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸エチルであ
る特許請求の範囲第5項記載の化合物。 - (7)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1およびX_2はそれぞれハロゲン原子を
表わし、R_1は低級アルキル基を表わす。)で示され
るキノリン誘導体の光学活性体の(−)体。 - (8)(−)−5−クロロ−6−フルオロ−2−メチル
−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
である特許請求の範囲第7項記載の化合物。 - (9)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1およびX_2は同一または異なってフッ
素原子または塩素原子を表わし、R_1は低級アルキル
基を表わす。)で示されるアニリノ酪酸誘導体の光学活
性体の(+)体。 - (10)(+)−3−(2−ブロモ−5−クロロ−4−
フルオロ−アニリノ)酪酸である特許請求の範囲第9項
記載の化合物。 - (11)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1はハロゲン原子を表わし、R_1および
R_2はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示され
るベンゾキノリジン誘導体を金属イオンとアミノ酸とか
らなる溶媒で、オクタデシルシリル化シリカゲルを成分
とする分割剤により光学分割することを特徴とするベン
ゾキノリジン誘導体の光学活性体の(+)体もしくはそ
の生理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造
方法。 - (12)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1はハロゲン原子を表わし、R_1、R_
2およびR_3はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)
で示されるベンゾキノリジン誘導体を多糖誘導体を有効
成分とする分割剤により光学分割することを特徴とする
ベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(+)体の製造
方法。 - (13)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1およびX_2はそれぞれハロゲン原子を
表わし、R_1およびR_3はそれぞれ低級アルキル基
を表わす。)で示されるベンゾキノリジン誘導体を多糖
誘導体を有効成分とする分割剤により光学分割すること
を特徴とするベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(
−)体の製造方法。 - (14)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1およびX_2はそれぞれハロゲン原子を
表わし、R_1は低級アルキル基を表わす。)で示され
るキノリン誘導体を多糖誘導体を有効成分とする分割剤
により光学分割することを特徴とするキノリン誘導体の
光学活性体の(−)体の製造方法。 - (15)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1およびX_2は同一または異なってフッ
素原子または塩素原子を表わし、R_1は低級アルキル
基を表わす。)で示されるアニリノ酪酸誘導体を光学活
性なアミンを分割剤として光学分割することを特徴とす
るアニリノ酪酸誘導体の光学活性体の(+)体の製造方
法。 - (16)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1はハロゲン原子を表わし、R_1、R_
2およびR_3はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)
で示されるベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(+
)体を加水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1はハロゲン原子を表わし、R_1および
R_2はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示され
るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(+)体もし
くはその塩またはそれらの水和物の製造方法。 - (17)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1およびX_2はそれぞれハロゲン原子を
表わし、R_1は低級アルキル基を表わす。)で示され
るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(−)体と一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_2は低級アルキル基を表わす。)で示され
るピペラジン誘導体とを求核置換反応させることを特徴
とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1はハロゲン原子を表わし、R_1および
R_2はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示され
るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(+)体もし
くはその生理学的に許容される塩またはそれらの水和物
の製造方法。 - (18)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1はハロゲン原子を表わし、R_1および
R_2はそれぞれ低級アルキル基を表わす。)で示され
るベンゾキノリジン誘導体の光学活性体の(+)体もし
くはその生理学的に許容される塩またはそれらの水和物
を有効成分とすることを特徴とする抗菌剤。(19)(
+)−9−フルオロ−5−メチル−8−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロ−1,7−ジオ
キソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カ
ルボン酸もしくはその生理学的に許容される塩またはそ
れらの水和物である特許請求の範囲第18項記載の抗菌
剤。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63264127A JPH01250380A (ja) | 1987-12-26 | 1988-10-21 | 光学活性ベンゾキノリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗菌剤 |
AU27035/88A AU624102B2 (en) | 1987-12-26 | 1988-12-19 | Optically active benzoquinolizine compounds, process for preparing same, and antibacterial preparation containing same as active ingredient |
US07/286,467 US4946844A (en) | 1987-12-26 | 1988-12-19 | Optically active benzoquinolizine compounds, process for preparing same, and antibacterial preparation containing same as active ingredient |
CA000586275A CA1326026C (en) | 1987-12-26 | 1988-12-19 | Optically active benzoquinolizine compounds, process for preparing same, and antibacterial preparation containing same as active ingredient |
EP19880312299 EP0323189A3 (en) | 1987-12-26 | 1988-12-23 | Optically active benzoquinolizine compounds, process for preparing same, and antibacterial preparation containing same as active ingredient |
KR1019880017517A KR890009926A (ko) | 1987-12-26 | 1988-12-26 | 광학활성 벤조 퀴놀리진 화합물, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 함유하는 항세균 제제 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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JP32837087 | 1987-12-26 | ||
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