JPH01199957A - Benzofuran derivative, chromene derivative and medicine therefrom - Google Patents
Benzofuran derivative, chromene derivative and medicine therefromInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、創傷治療薬、遅延型アレルギー症治療薬とし
て有効な新規ベンゾフラン誘導体および新規クロメン誘
導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION <Industrial Application Field> The present invention relates to a new benzofuran derivative and a new chromene derivative that are effective as a wound therapeutic agent and a delayed allergic disease therapeutic agent.
〈従来の技術〉
芳香族のある種の化合物については公知である。 例え
ば、ベリヒテ（Ｂｅｒ、） ９５．１５１３（１９６２
）にはフェニルブテノンが、さらにジャーナル ケミカ
ル ソシエテ−（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ） Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓｌ、８２（１’９８１）には、３
−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルブテノン等が記
載されている。<Prior Art> Certain aromatic compounds are known. For example, Ber, 95.1513 (1962
) contains phenylbutenone, and the Journal Chemical Society (J, Chem, Soc, ) Pe
rkin Transl, 82 (1'981) has 3
-Hydroxy-4-methoxy-phenylbutenone and the like are described.
しかし、本発明に係わる創傷治療薬、遅延型アレルギー
治療薬としての有用性があるベンゾフラン誘導体および
クロメン誘導体についてはこれ迄知られていない。However, benzofuran derivatives and chromene derivatives that are useful as wound therapeutic agents and delayed allergy therapeutic agents according to the present invention have not been known so far.
〈発明が解決しようとする課題〉
本発明の目的は、従来技術にない新規なベンゾフラン誘
導体、クロメン誘導体、その医薬的に許容しつる塩、そ
の溶媒和物、またはこの溶媒和物の塩を提供しようとす
る。<Problems to be Solved by the Invention> An object of the present invention is to provide a novel benzofuran derivative, a chromene derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a salt of this solvate which is not available in the prior art. try to.
本発明の他の目的は、上記の新規物質を利用した創傷治
療薬および遅延型アレルギー治療薬を提供しようとする
。Another object of the present invention is to provide a wound therapeutic agent and a delayed allergy therapeutic agent using the above-mentioned novel substance.
く課題を解決するための手段〉
すなわち本発明は、
一般式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は低級アシルオキシ基、トリメチル
シリルオキシ基または水素原子を表わし、互いに同じで
あっても異なっていてもよい。Means for Solving the Problems] That is, the present invention provides a compound of the general formula (I) [wherein R1 and R2 represent a lower acyloxy group, a trimethylsilyloxy group, or a hydrogen atom, and may be the same or different] good.
Ｘは、式（ｎ’ ）ないしくＶｌ）で示されるいずれか
の基を表わす。X represents any group represented by formula (n') to Vl).
■−〇Ｈ＝ＣＨ−０−■ （■）
■および■は、式（Ｉ）のベンゼン環への式〔１■〕な
いし式（Ｖｌ）の結合位置を示し、Ｒ３は、低級アルキ
ル基または水素であり、Ｒ４は、低級アシル基またはト
リメチルシリル基であり、
Ｒ５は、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基
であり、
Ｒ６は、アリール基であり、
Ｒ７は、Ｒ３と同じでも異なっていてもよい低級アルキ
ル基または低級アシル基である。〕で、示される化合物
、その医薬的に許容しつる塩を物質発明とし、該化合物
を有効成分として含有する創傷治療薬および遅延型アレ
ルギー症治療薬を各々用途発明として提供するものであ
る。■-〇H=CH-0-■ (■) ■ and ■ indicate the bonding position of formula [1■] to formula (Vl) to the benzene ring of formula (I), and R3 is a lower alkyl group or is hydrogen, R4 is a lower acyl group or trimethylsilyl group, R5 is a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group, R6 is an aryl group, and R7 is a lower alkyl group which may be the same as or different from R3. group or lower acyl group. ], the compound shown and its pharmaceutically acceptable salt are provided as material inventions, and a wound therapeutic agent and a delayed allergic disease therapeutic agent containing the compound as an active ingredient are provided as usage inventions, respectively.
以下に、本発明の詳細な説明する。The present invention will be explained in detail below.
本発明のベンゾフラン誘導体、クロメン誘導体は、−数
式（Ｉ）で表わされるものである。The benzofuran derivative and chromene derivative of the present invention are represented by formula (I).
本発明において低級とは直鎖又は分枝状で炭素数１ない
し４のものを示す。In the present invention, the term "lower" refers to a straight chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms.
Ｒ１、Ｒ２が示す低級アシルオキシル基としては、アセ
トキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基
等を例示することができ、中でもアセトキシ基であるこ
とが好ましい。Examples of the lower acyloxyl group represented by R1 and R2 include an acetoxy group, a propionyloxy group, a butanoyloxy group, and among them, an acetoxy group is preferred.
トリメチルシリルオキシ基は、
Ｒ１、Ｒ２は互いに同じ基であってもよいし、異なって
いてもよい。In the trimethylsilyloxy group, R1 and R2 may be the same group or different.
Ｒ３の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、 ５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を例示するこ
とができ、中でもメチル基であることが好ましい。Examples of the lower alkyl group for R3 include methyl group, ethyl group, propyl group, inpropyl group, n-butyl group, isobutyl group, 5ec-butyl group, t-butyl group, and among them methyl group. It is preferable.
Ｒ４が示す低級アシル基としてはアセチル基、プロピオ
ニル基、ブタノイル基等を例示することができ、中でも
アセチル基であることが好ましい。Examples of the lower acyl group represented by R4 include an acetyl group, a propionyl group, and a butanoyl group, among which an acetyl group is preferred.
Ｒ５が示すアルコキシカルボニル基を形成する低級アル
キル基は、Ｒ３で示した低級アルキル基を例示すること
ができ、中でもメチル基が好ましく、すなわちＲ５は、
メトキシカルボニル基が好ましい。The lower alkyl group forming the alkoxycarbonyl group represented by R5 can be exemplified by the lower alkyl group represented by R3, among which a methyl group is preferable, that is, R5 is
A methoxycarbonyl group is preferred.
Ｒ６の示すアリール基としては、フェニル基、ナフチル
基等単環または縮合環のアリール基を例示することがで
き、中でもフェニール基であることが好ましい。Examples of the aryl group represented by R6 include monocyclic or condensed ring aryl groups such as a phenyl group and a naphthyl group, with a phenyl group being preferred.
なお、式（Ｉ）で示される本発明の化合物の薬理学的に
許容しうる塩類としては、式（Ｉ）のＲ５がカルボキシ
ル基の場合であり、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属の塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム
塩、ジメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩
、トリエチルアンモニウム塩等のアミン類との塩類等が
あげられる。In addition, pharmacologically acceptable salts of the compound of the present invention represented by formula (I) include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, in which R5 in formula (I) is a carboxyl group; Examples include salts of alkaline earth metals such as calcium salts and magnesium salts, salts with amines such as ammonium salts, methylammonium salts, dimethylammonium salts, diethylammonium salts, and triethylammonium salts.
本発明の好ましい化合物としては表１に示すものを例示
することができる。Preferred compounds of the present invention include those shown in Table 1.
表 １
次に、本発明の化合物の製造例を述べるが、本発明はこ
れらの製造例に限定されない。Table 1 Next, production examples of the compounds of the present invention will be described, but the present invention is not limited to these production examples.
〔製法その１〕
本発明の化合物のうち、−数式（Ｉ−１）〔式中、Ｒは
低級アシル基またはトリメチルシリル基である。 以下
同様。〕で表わされる化合物は下記反応式に従い製造す
ることができる。[Manufacturing method 1] Among the compounds of the present invention, - formula (I-1) [wherein R is a lower acyl group or a trimethylsilyl group]. Same below. The compound represented by ] can be produced according to the following reaction formula.
（１１−１） （ＩＩ
Ｉ −１）（ＩＶ−１３
ステップＡは、アルカリ水溶液中で化合物（ｌｌ−１）
をハロゲン化酢酸と反応させた後、脱炭酸して化合物（
ＩＩＩ−１）を得る反応であり、この場合のアルカリと
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いるこ
とができる。、 ハロゲン化酢酸としてはブロモ酢酸、
ヨード酢酸等を用いることができる。(11-1) (II
I-1) (IV-13 Step A is the step of preparing compound (ll-1) in an alkaline aqueous solution.
is reacted with halogenated acetic acid and then decarboxylated to form the compound (
This is a reaction to obtain III-1), and in this case, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used as the alkali. , bromoacetic acid as halogenated acetic acid,
Iodoacetic acid etc. can be used.
化合物（ｎ −ｔ ）に対するハロゲン化酢酸の使用量
は０．５倍ないし１０倍モル、好ましくは１倍ないし５
倍モルであり、同じく溶媒は、１ないし５０重量倍、好
ましくは２ないし２０倍量である。 反応温度は０ない
し１５０ｔ、好ましくは５ないし１００℃で３０分ない
し１０時間、好ましくは２ないし３時間反応させる。
反応終了後は常法に従い分離、精製し化合物（ＩＩＩ−
１）を得る。The amount of halogenated acetic acid to be used is 0.5 to 10 times the mole of compound (nt), preferably 1 to 5 times
Similarly, the amount of the solvent is 1 to 50 times by weight, preferably 2 to 20 times by weight. The reaction temperature is from 0 to 150 t, preferably from 5 to 100°C, for 30 minutes to 10 hours, preferably for 2 to 3 hours.
After the reaction is completed, the compound (III-
1) is obtained.
ステップＢは、化合物（ｍ−１３のメトキシ基を脱メチ
ル化試薬を用いて脱メチル化する反応で、この場合の脱
メチル化試薬としてはＡｌ１ＣｊＺ３ 、Ａｊ２Ｂｒ３
、ＢＢｒ３等のルイス酸、あるいはナトリウムエタン
チオール、ナトリウム−１−プロパンチオール等を用い
ることができる。 反応溶媒としては反応に不活性な溶
媒、例えばベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）等を挙げることができる。Step B is a reaction in which the methoxy group of compound (m-13) is demethylated using a demethylating reagent. In this case, the demethylating reagents include Al1CjZ3, Aj2Br3
, BBr3, etc., or sodium ethanethiol, sodium-1-propanethiol, etc. can be used. Examples of the reaction solvent include solvents inert to the reaction, such as benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethylformamide (DMF).
化合物（ｍ−ｔ）に対する脱メチル化試薬の使用量は０
．５倍ないし１０倍モル、好ましくは１倍ないし５倍モ
ルで、同じく溶媒は２ないし５０重量倍、好ましくは５
ないし２０重量倍である。 反゛応温度は０ないし２０
０℃、好ましくは６０℃ないし１５０で、３０分ないし
２０時間、好ましくは１ないし５時間反応させる。 反
応終了後は常法に従い分離、精製し化合物（ＩＶ−１）
を得る。The amount of demethylation reagent used for compound (m-t) is 0
．． The amount of the solvent is 5 to 10 times by mole, preferably 1 to 5 times by mole, and the solvent is 2 to 50 times by weight, preferably 5 times by mole.
to 20 times the weight. Reaction temperature is 0 to 20
The reaction is carried out at 0°C, preferably 60°C to 150°C, for 30 minutes to 20 hours, preferably 1 to 5 hours. After the reaction is complete, separate and purify the compound (IV-1) using a conventional method.
get.
ステップＣは、化合物（！Ｖ−１）のアシル化あるいは
トリメチルシリル化反応であり、この場合のアシル化剤
としてはアシルクロリド、アシルプロミド、カルボン酸
無水物等を化合物（ｒｖ−ｉ）に対して１ないし１００
倍モル、好ましくは２ないし２０倍モル用い、縮合剤と
して例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等のアミン、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナ
トリウム、酪酸ナトリウム等の塩基を化合物（！Ｖ−１
）に対して１ないし５０倍モル、好ましくは３ないし２
０倍モル用いる。Step C is an acylation or trimethylsilylation reaction of the compound (!V-1), in which acyl chloride, acyl bromide, carboxylic acid anhydride, etc. or 100
The compound (!V-1
), 1 to 50 times the mole, preferably 3 to 2
Use 0 times the molar amount.
反応溶媒は必ずしも必要ではないが、使用してもよい。A reaction solvent is not necessary, but may be used.
その場合の溶媒としては、例えば酢酸エチル等のエス
テル、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル、アセト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトンを挙げることが
出来る。Examples of solvents in this case include esters such as ethyl acetate, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethyl ether, and tetrahydrofuran (THF).
, ethers such as dioxane and dimethoxyethane, and ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone.
反応温度は０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし６
０℃で、１０分ないし２０時間、好ましくは０．５ない
し１０時間反応させる。The reaction temperature is 0 to 120°C, preferably 20 to 6°C.
The reaction is carried out at 0° C. for 10 minutes to 20 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
反応後は常法により精製、分離し、目的物（■−ｉ’
）の化合物を得る。After the reaction, the target product (■-i'
) is obtained.
（製法その２）
本発明の化合物のうち一般式（１−２）（式中、Ｒは前
記製法その１と同じであす、Ｒはカルボキシル基、アル
コキシカルボニル基であり、Ｒは低級アルキル基である
。）で表わされる化合物は、下記反応式に従い製造する
ことができる。(Production method 2) Among the compounds of the present invention, general formula (1-2) (wherein R is the same as in the above production method 1, R is a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group, and R is a lower alkyl group) The compound represented by ) can be produced according to the following reaction formula.
■−３
ｎＲ
（■−２） （■−２）
（ｌＸ−２）
（Ｘ−２）
〔Ｉ −２、（Ｒ＝ｃｏｏＨ））
ステップＡは、ハロゲン化ケトエステルを用いて化合物
〔■−２〕をエーテル化する反応であり、この場合のハ
ロゲン化ケトエステルとしてはクロルアセト酢酸エチル
、ブロモアセト酢酸エチル等を用いることができる。■-3 nR (■-2) (■-2)
(lX-2) (X-2) [I-2, (R=cooH)) Step A is a reaction in which compound [■-2] is etherified using a halogenated ketoester, and in this case, the halogenated As the ketoester, ethyl chloroacetoacetate, ethyl bromoacetoacetate, etc. can be used.
溶媒としては酢酸エステル等のエステル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケト
ン類を挙げることができる。Examples of the solvent include esters such as acetic acid ester, halogenated hydrocarbon ethyl ethers such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane, and ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone.
化合物〔■−２〕に対するハロゲン化ケトエステルの使
用量は、０．５倍ないし１０倍モル、好ましくは１倍な
いし５倍モルであり、同じく溶媒はｆないし５０重量倍
、好ましくは２ないし２０重量倍である。 反応温度は
Ｏないし１５０℃、好ましくは５ないし１００℃で３０
分ないし１０時間、好ましくは２ないし５時“間反応さ
せる。 反応終了後は、常法に従い分離、精製し化合物
〔■−２〕を得る。The amount of the halogenated ketoester to be used is 0.5 to 10 times the mole, preferably 1 to 5 times the amount of the compound [■-2], and the amount of the solvent used is f to 50 times, preferably 2 to 20 times the amount by weight. It's double. The reaction temperature is 0 to 150°C, preferably 5 to 100°C and 30°C.
The reaction is allowed to proceed for 10 minutes to 10 hours, preferably 2 to 5 hours. After the reaction is complete, the compound [■-2] is obtained by separation and purification according to conventional methods.
ステップＢは、酸性触媒の存在下に化合物（■−２）を
環化する反応であり、この場合の酸性触媒としては、塩
酸、硫酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用い
ることができる。 反応は通常無溶媒で行うが、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、テトラヒト・ロフ
ラン（Ｔ）ｉＦ）、ジオキサンのようなエーテル類を用
いてもよい。Step B is a reaction of cyclizing compound (■-2) in the presence of an acidic catalyst, and in this case, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc. can be used as the acidic catalyst. can. The reaction is usually carried out without a solvent, but alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as tetrahydrofuran (T) iF) and dioxane may also be used.
化合物〔■−２〕に対する酸性触媒の使用量は、０．０
１ないし１０倍モル、好ましくは０．１ないし５倍モル
である。 反応温度は−２０ないし１００℃、好ましく
はＯないし５０℃で３０分ないし１０時間、好ましくは
１ないし３時間反応させる。 反応終了後は常法に従っ
て分離、精製しくｌＸ−２）を得る“。The amount of acidic catalyst used for compound [■-2] is 0.0
The amount is 1 to 10 times the amount, preferably 0.1 to 5 times the amount. The reaction temperature is -20 to 100°C, preferably 0 to 50°C, for 30 minutes to 10 hours, preferably 1 to 3 hours. After the reaction is complete, separate and purify according to conventional methods to obtain lX-2).
ステップＣは、化合物（ＩＸ−２）のメチルエーテル等
のアルキルエーテルの脱メチル化等の脱アルキル化と同
時にエステルの加水分解反応を行うもので、反応は〔製
法その１〕のステップＢと全く同様に行うことが出来、
常法に従い分離、精製し化合物（Ｘ−２）を得る。In step C, a hydrolysis reaction of the ester is carried out simultaneously with dealkylation such as demethylation of alkyl ether such as methyl ether of compound (IX-2), and the reaction is completely similar to step B of [Production method 1]. You can do the same,
Compound (X-2) is obtained by separation and purification according to conventional methods.
ステップＤは、化合物（Ｘ−２）のアシル化あるいはト
リメチルシリル化反応であり、〔製法その１〕のステッ
プＣと全く同様に行うことが出来、常法に従い分離、精
製し化合物Ｃｌ−２（Ｒ＝２＝ＣＯＯＨ））を得る。Step D is an acylation or trimethylsilylation reaction of compound (X-2), and can be carried out in exactly the same manner as step C of [Production method 1]. Compound Cl-2 (R =2=COOH)) is obtained.
〔製法その３〕
本発明のうち一般式（１−３）
％式％
〔式中、Ｒ、Ｒは前記製法その２と
！ −４
同じであり、Ｒはアシルオキシメチル基、トリメチルシ
リルオキシメチル基である。 〕で表わされる化合物は
下記反応式に従い製造することができる。[Manufacturing method 3] General formula (1-3) of the present invention % formula % [In the formula, R and R are the same as the above manufacturing method 2! -4 is the same, and R is an acyloxymethyl group or a trimethylsilyloxymethyl group. The compound represented by ] can be produced according to the following reaction formula.
（Ｘ−２）
す
（ＸＩ−３，）
ステップＡは、化合物（Ｘ−２）のカルボキシル基をヒ
ドロキシメチル基に還元する反応であり、この場合の還
元剤としては、リチウムアルミニウムハイドライド、リ
チウムビス（２−メトキシエトキシ）−アルミとラムハ
イドライド等の水素化アルミニウム化合物を用いること
ができる。(X-2) (XI-3,) Step A is a reaction to reduce the carboxyl group of compound (X-2) to a hydroxymethyl group, and the reducing agent in this case is lithium aluminum hydride, lithium bis (2-Methoxyethoxy)-aluminum and aluminum hydride compounds such as lamb hydride can be used.
溶媒としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素を挙げることが出来る。 化合物
（、Ｘ −２）に対する水素化アルミニウム化合物の使
用量は０．２倍ないし１０倍モル、好ましくは０． ５
倍ないし５倍モルであり、同じく溶媒は、１ないし５０
重量倍、好ましくは２ないし３０重量倍である。 反応
温度は０ないし１５０℃、好ましくは５ないし１００℃
で１０分ないし１０時間、好ましくは３０分ないし５時
間反応させる。 反応終了後は常法に従い分離、精製し
化合物（ＸＩ−３）を得る。Ethyl ether, tetrahydrofuran (T
HF), ethers such as dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. The amount of the aluminum hydride compound to be used is 0.2 to 10 times the mole of compound (, X-2), preferably 0. 5
1 to 5 times the molar amount, and the solvent is 1 to 50 times the molar amount.
times the weight, preferably 2 to 30 times the weight. The reaction temperature is 0 to 150°C, preferably 5 to 100°C.
The reaction is carried out for 10 minutes to 10 hours, preferably for 30 minutes to 5 hours. After the reaction is completed, compound (XI-3) is obtained by separation and purification according to conventional methods.
ステップＢは（刈−３〕のアシル化あるいはトリメチル
シリル化反応であり、〔製法その１〕のステップＣと全
く同様に行うことが出来、常法に従い分離、精製し化合
物（Ｉ−３）を得る。Step B is an acylation or trimethylsilylation reaction of (Kari-3) and can be carried out in exactly the same manner as Step C of [Production method 1], and is separated and purified according to a conventional method to obtain compound (I-3). .
〔製法その４〕
本発明のうち一般式（Ｉ−４）
（式中、Ｒは前記製法その１と同様であり、ＲＩ−５は
アリール基である。〕で表わされる化合物は下記反応式
に従い製造することができる。[Production method 4] Of the present invention, the compound represented by the general formula (I-4) (wherein R is the same as in the above production method 1, and RI-5 is an aryl group) can be prepared according to the following reaction formula. can be manufactured.
（Ｘ［＋−４）
（Ｘ１ｌｌ−４）
ステップＡは、塩基触媒の存在下、化合物（■−４〕と
芳香族ハロゲン化ケトンとを反応させて化合物（Ｘｌ−
４）を得る反応であり、この場合の塩基触媒としては、
重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
等を用いることができる。 芳香族ハロゲン化ケトンと
してはブロモアセチルベンゼン、ブロモアセチルナフタ
レン等を用いることができる。(X[+-4) (X1ll-4) Step A involves reacting the compound (■-4] with an aromatic halogenated ketone in the presence of a base catalyst to form the compound (Xl-4).
4), and the base catalyst in this case is:
Sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc. can be used. As the aromatic halogenated ketone, bromoacetylbenzene, bromoacetylnaphthalene, etc. can be used.
溶媒としては通常は水を用いるがメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族化
合物、エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、ジオキサン等のエーテル類を用いることができる。Water is usually used as a solvent, but alcohols such as methanol and ethanol, aromatic compounds such as benzene and toluene, ethyl ether, and tetrahydrofuran (THF) can also be used.
, dioxane, and other ethers can be used.
（Ｘ［ｌ−４）に対する塩基性触媒の使用量は０．５な
いし１０倍モル、好ましくは１ないし５倍モルであり、
同じく芳香族ハロゲン化ケトンの使用量は０．５ないし
５倍モル、好ましくは０．８ないし２倍モルであり、同
じく溶媒は１ないし５０重量倍、好ましくは３ないし２
０重量倍である。The amount of the basic catalyst used is 0.5 to 10 times the mole, preferably 1 to 5 times the mole relative to (X[l-4),
Similarly, the amount of the aromatic halogenated ketone used is 0.5 to 5 times the mole, preferably 0.8 to 2 times the mole, and the amount of the solvent used is 1 to 50 times the weight, preferably 3 to 2 times the amount.
0 times the weight.
反応温度は０℃ないし１５０℃、好ましくは２０ないし
１２０℃で３０分ないし１０時間、好ましくは２ないし
５時間反応させる。The reaction temperature is 0°C to 150°C, preferably 20 to 120°C, for 30 minutes to 10 hours, preferably 2 to 5 hours.
反応終了後は常法に従い分離、精製し化合物（Ｘ［ｌｌ
−４）を得る。After the reaction is completed, the compound (X[ll
-4) is obtained.
ステップＢは化合物（ｘｍ−４）のアシル化あるいはト
リメチルシリル化反応であり、〔製法その１〕のステッ
プＣと全く同様に行うことが出来、常法に従い分離、精
製しくｌ−４）を得る。Step B is an acylation or trimethylsilylation reaction of compound (xm-4), which can be carried out in exactly the same manner as step C of [Production method 1], and is separated and purified according to a conventional method to obtain l-4).
（製法その５〕
本発明のうち一般式（１−５）
％式％
〔式中、Ｒ、Ｒは前記製法その２と
同じである。〕で表わされる化合物は下記反応式に従い
製造することができる。(Production method 5) Of the present invention, the compound represented by general formula (1-5) % formula % [wherein R and R are the same as in production method 2 above] can be produced according to the following reaction formula. can.
この反応は化合物□ｔｒｌ／−５）のアシル化あるいは
トリメチルシリル化反応であり、〔製法その１〕のステ
ップＣと全く同様に行うことが出来、常法に従い分離、
精製し化合物（Ｉ−５）を得る。This reaction is an acylation or trimethylsilylation reaction of the compound □trl/-5), and can be carried out in exactly the same manner as Step C of [Production method 1].
Purification is performed to obtain compound (I-5).
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた創傷治療作用並びに抗
遅延型アレルギー作用を示し、外傷、凍傷、火傷、痔傷
等の治療並びに遅延型アレルギー疾患に基づく種々の疾
患の治療に使用される。 また、本発明の化合物を組織
修復効果或いは抗アレルギー効果を併有させる目的で、
化粧品に配合してもよい。Compound (I) of the present invention exhibits excellent wound healing action and anti-delayed allergic action, and is used for the treatment of trauma, frostbite, burns, hemorrhoids, etc., as well as for the treatment of various diseases based on delayed-type allergic diseases. . In addition, for the purpose of making the compound of the present invention have a tissue repair effect or an antiallergic effect,
It may be added to cosmetics.
本発明の化合物を上記疾病の治療剤として患者に投与す
る場合、経口投与も可能であるが、非経口投与、殊に外
用剤の形で投与するのが望ましい。 外用剤としては軟
膏、ゲル、懸澗液剤が挙げられる。 これらの製剤は、
本発明の化合物と製剤上常用されている賦形剤等の配合
剤を剤型に応１じ調合、製剤化すればよい。 また、本
発明の化合物を他の適当な配合剤と共に微粉末化し、こ
れを患部に直接散布してもよい。When administering the compound of the present invention to a patient as a therapeutic agent for the above-mentioned diseases, it is possible to administer it orally, but it is preferable to administer it parenterally, particularly in the form of an external preparation. External preparations include ointments, gels, and suspensions. These preparations are
The compound of the present invention and excipients commonly used in formulations may be mixed and formulated according to the dosage form. Alternatively, the compound of the present invention may be pulverized with other suitable formulations and applied directly to the affected area.
投与量としては、症状、病巣の範囲、投与回数により異
なるが、軟膏剤として投与する場合、１日当り本発明の
化合物１０ｍｇ〜５ｇ相当量を１〜数回に亘って患部に
塗布すればよい。The dosage varies depending on the symptoms, the range of the lesion, and the number of administrations, but when administered as an ointment, an amount equivalent to 10 mg to 5 g of the compound of the present invention may be applied to the affected area once to several times per day.
本発明の化合物を用いた薬剤調整例を以下に示すが、本
発明はこれらに限定されるものではない。Examples of drug preparation using the compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited thereto.
製造例１ 軟膏
本発明の化合物 １．０ｇ軽質流動
パラフィン １０．０ ｇ白色ワセリン
全 量 １００ｇ上記処方により通常
の方法に従って１％軟膏を調製する。Production Example 1 Ointment Compound of the present invention 1.0 g Light liquid paraffin 10.0 g White petrolatum Total amount 100 g A 1% ointment is prepared according to the above recipe according to a conventional method.
製造例２ 外用クリーム
（１）混合物Ａ
本発明の化合物 １．０ｇステアリン酸
１５．０ ｇセタノール
５．ＯｇニッコールＭＹＳ ４０
５．０ｇ流動パラフィン ４．０ｇ
（２）混合物Ｂ
エチルパラベン ０．１ ｇグリセリン
１０．０ ｇ精製水
全 量 １００ｇＡ混合物とＢ混合物を調製し、通常
の方法に従って両者を混合して全１１００ｇとなるよう
にして１％外用クリームとする。Production Example 2 External cream (1) Mixture A Compound of the present invention 1.0 g Stearic acid 15.0 g Cetano
5. Og Nikkor MYS 40
5.0g liquid paraffin 4.0g
(2) Mixture B Ethylparaben 0.1 g Glycerin 10.0 g Purified water
Mixture A and mixture B are prepared in a total amount of 100g, and mixed together according to the usual method to make a total of 1100g, which is used as a 1% cream for external use.
製造例３ 外用散剤
本発明の化合物 １．０ ｇカルボ
ボール９４０ ５．０ｇ乳 糖
全 量 １００ ｇ
上記処方を混合粉砕することによって１％外用散剤を調
製する。Production Example 3 Powder for external use Compound of the present invention 1.0 g Carbobol 940 5.0 g Lactose
Total amount 100g
A 1% powder for external use is prepared by mixing and grinding the above formulation.
〈実施例〉
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。<Examples> The present invention will be specifically described below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
（実施例１）
５−アセトキシ−２−カルボキシル−３−メチル−ベン
ゾフラン（化合物番号２、表１）の合成
４−メトキシフェノール１５．１ｇ
（０，１２モル）、クロルアセト酢酸エチル２０、ｏｇ
（ｏ、１２モル）をアセトン１８０ｍ１中に加え、４
．５時間環流した。 反 広径、固体を濾過し濾液を濃
縮した後酢酸エチル１００ｍ１２．水３０ｍＪＺを加え
て抽出した。(Example 1) Synthesis of 5-acetoxy-2-carboxyl-3-methyl-benzofuran (Compound No. 2, Table 1) 4-methoxyphenol 15.1 g (0.12 mol), ethyl chloroacetoacetate 20, og
(o, 12 mol) in 180 ml of acetone,
．． The mixture was perfused for 5 hours. After filtering the solid and concentrating the filtrate, 100 ml of ethyl acetate was added. Extraction was performed by adding 30 mJZ of water.
酢酸エチル層を分液し水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。 固体を除いた後酢酸エチルを減圧留去す
ると薄茶色のオイルが３０．４ｇ （収率９９％）得ら
れた。The ethyl acetate layer was separated, washed with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solid, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 30.4 g (yield: 99%) of a light brown oil.
このオイル３０．０ｇを水冷した濃硫酸３０．０ｇ中へ
４０分間で滴下し、さらに１．５時間攪拌した。 この
反応液に氷水１００ｍ１を加え酢酸エチル１００ｍＪｌ
で抽出した。 水層はさらに酢酸エチル１００ｍｕで抽
出した後、酢酸エチル層を合わせ水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。 固体を除いた後、酢酸エチルを減
圧留去すると固体が得られた。 この固体を酢酸エチル
１５０ｍｊ！で再結晶すると２−カルボエトキシ−５−
メトキシ３−メチル−ベンゾフラン１１．７ｇ（収率４
２％）が得られた。30.0 g of this oil was dropped into 30.0 g of water-cooled concentrated sulfuric acid over 40 minutes, and the mixture was further stirred for 1.5 hours. Add 100ml of ice water to this reaction solution and add 100mJl of ethyl acetate.
Extracted with. The aqueous layer was further extracted with 100 mu of ethyl acetate, and the ethyl acetate layers were combined, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solid, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain a solid. This solid was mixed with 150mj of ethyl acetate! Recrystallization from 2-carboethoxy-5-
Methoxy 3-methyl-benzofuran 11.7g (yield 4
2%) was obtained.
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍＪＺに６０％Ｎ
ａｏＨ１，７１ｇ （４３ミリモル）を加え、さらにエ
タンチオル３．１６ｍ１ｌのジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）溶液３０ｍ１を３０分間で滴下した。 この溶液
に２−カルボエトキシ−５−メトキシ−３−メチル−ベ
ンゾフラン４．０ｇ（１７ミリモル）を加え、３時間環
流した。 反応後ＤＭＦを減圧留去し、ＩＮ塩酸を加え
ると固体が析出した。 この固体を濾過し、２−カルボ
キシル−５−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン３
．３５ｇ （収率９９％）を得た。60% N in dimethylformamide (DMF) 30mJZ
1.71 g (43 mmol) of aoH was added, and 3.16 ml of ethanethiol dimethylformamide (D
MF) solution (30 ml) was added dropwise over 30 minutes. 4.0 g (17 mmol) of 2-carboethoxy-5-methoxy-3-methyl-benzofuran was added to this solution, and the mixture was refluxed for 3 hours. After the reaction, DMF was distilled off under reduced pressure and IN hydrochloric acid was added to precipitate a solid. This solid was filtered and 2-carboxyl-5-hydroxy-3-methyl-benzofuran 3
．． 35 g (yield 99%) was obtained.
２−カルボキシル−５−ヒドロキシ−３−メチル−ベン
ゾフラン１．１０ｇ （５，７２ミリそル）、無水酢酸
４ｍ１、ピリジン１０ｍＡを室温で３時間攪拌した。
反応後溶媒を減圧留去し、２Ｎ−ＨＣｊ！５０ｍＪ２、
クロロホルム１００ｍＪ２を加えて抽出した。 水層は
さらにクロロホルム１００ｍｆで抽出し、クロロホルム
層を合わせ飽、相場化ナトリウム水溶液で洗浄した。1.10 g (5.72 millilisol) of 2-carboxyl-5-hydroxy-3-methyl-benzofuran, 4 ml of acetic anhydride, and 10 mA of pyridine were stirred at room temperature for 3 hours.
After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure and 2N-HCj! 50mJ2,
Extraction was performed by adding 100 mJ2 of chloroform. The aqueous layer was further extracted with 100 mf of chloroform, and the chloroform layers were combined and washed with a saturated aqueous sodium phase solution.
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体を
除き、クロロホルムを減圧留去すると固体が得られた。The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate to remove the solid, and the chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain a solid.
この固体を酢酸エチル１０ｍＪ！で再結晶したところ
ｏ、７２ｇ（収率５９％）で５−アセトキシ−２−カル
ボキシ−３−メチル−ベンゾフランの白色結晶が得られ
た。This solid was mixed with 10 mJ of ethyl acetate! Recrystallization was performed to obtain 72 g (yield 59%) of white crystals of 5-acetoxy-2-carboxy-3-methyl-benzofuran.
融点：１８２〜１８４℃
’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ２３．１）Ｉ）Ｉ
）２．３５ （３Ｈ，ｓ）、２．６０ （３Ｈ。Melting point: 182-184°C' H-NMR spectrum (CDCj23.1) I) I
)2.35 (3H,s), 2.60 (3H.
Ｓ）７．１８ （ＩＨ，ｄ、７Ｈｚ）、７．３８（ＩＨ
，ｄ、２Ｈｚ）、７．５６ （ＩＨ，ｄ。S) 7.18 (IH, d, 7Hz), 7.38 (IH
, d, 2Hz), 7.56 (IH, d.
７Ｈｚ）
（実施例２）・
５−アセトキシ−２−アセトキシメチル−３−メチル−
ベンゾフラン（化合物番号１、表１）の合成
実施例１で得られた２−カルボキシル−５−ヒドロキシ
−３−メチルニベンゾフラン１．１ｇ（５，７ミリモル
）を、ラクトン酸無水物（ＬＡＨ）４５６ｍｇ （１２
ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍ１中へ滴下
し、さらに室温で、５０分間攪拌した。 反応後、水１
０ｍ１２を加え、さらに２Ｎ−Ｈ（１２５０ｍＡを加え
１００ｍｕのクロロホルムで抽出した。7Hz) (Example 2)・5-acetoxy-2-acetoxymethyl-3-methyl-
Synthesis of benzofuran (Compound No. 1, Table 1) 1.1 g (5.7 mmol) of 2-carboxyl-5-hydroxy-3-methylnibenzofuran obtained in Example 1 was added to 456 mg of lactonic anhydride (LAH). (12
mmol) into 20 ml of tetrahydrofuran solution, and further stirred at room temperature for 50 minutes. After reaction, 1 water
0 ml was added, and further 2N-H (1250 mA) was added, followed by extraction with 100 mu of chloroform.
水層はさらに１００ｍｊ２のクロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層は合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。 固体を除いた後、クロロホルムを留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン、酢
酸エチル＝２：１）で精製し５−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−３−メチル−ベンゾフラン０．５３ｇ（
収率５０％）を得た。The aqueous layer was further extracted with 100 mj2 of chloroform, the chloroform layers were combined and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solid, chloroform was distilled off and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: benzene, ethyl acetate = 2:1) to obtain 0.53 g of 5-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methyl-benzofuran (
A yield of 50% was obtained.
５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−
ベンゾフラン０．５４ｇ （３，０ミリモル）無水酢酸
２ｍ１Ｌ、ピリジン５ｍＩＬを室温で１０時間攪拌した
。 反応後、ピリジンを減圧留去し、水５０ｍＡを加え
エーテル５０ｍＡで抽出した。 エーテル層け２Ｎ−Ｈ
ＣＩ３０ｍＪｌで洗浄した後、さらに飽和食塩水３０ｍ
１で洗浄した。5-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methyl-
0.54 g (3.0 mmol) of benzofuran, 2 ml of acetic anhydride, and 5 ml of pyridine were stirred at room temperature for 10 hours. After the reaction, pyridine was distilled off under reduced pressure, 50 mA of water was added, and the mixture was extracted with 50 mA of ether. Ether layer 2N-H
After washing with 30 mJl of CI, add 30 m of saturated saline.
Washed with 1.
エーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、エーテルを留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製
すると５−アセトキシ−２−アセトキシメチル−３−メ
チル−ベンゾフラン０．５１ｇ（収率６４％）の白色結
晶が得られた。After separating the ether layer and drying it over anhydrous sodium sulfate, the ether was distilled off and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane:ethyl acetate = 3:1) to give 5-acetoxy-2-acetoxymethyl-3- 0.51 g (yield 64%) of white crystals of methyl-benzofuran was obtained.
融点＝５９〜６２℃
’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ１３．ｐｐｍ）２
．０９ （３Ｈ，Ｓ）、２．２６ （３Ｈ。Melting point = 59-62°C' H-NMR spectrum (CDCI 13.ppm) 2
．． 09 (3H, S), 2.26 (3H.
Ｓ）、２．３２ （３Ｈ，Ｓ）、５．１９（２Ｈ，ｓ
）、７．００ （ＩＨ，ｄ。S), 2.32 (3H,S), 5.19 (2H,s
), 7.00 (IH, d.
７Ｈｚ）、 ７． ２２ （ＩＨ，ｄ、 ２Ｈ２）
、７、 ４４ （ＩＨ，ｄ、 ７Ｈｚ）（実施
例３）
７−アセトキシベンゾフラン（化合物番号３、表１）の
合成
３−メトキシサリチルアルデヒド ７６．０８ｇ（０，
５モル）、クロル酢酸４７．２５ｇ （０，５モル）を
水４００ｍｊ２と１０規定の水酸化ナトリウム溶液１４
０ｍＪｌ中へ室温で加え、１．５時間で環流が始まるよ
うに昇温した。 ３時間環流した後、冷却し濃塩酸９５
ｍＪＺを加え、析出した結晶を濾取した。 得られた固
体に酢酸ナトリウム １０７．２ｇ 、酢酸２２５ｍｊ
２、無水酢酸２２５ｍｊ２を加え、９時間環流した。7Hz), 7. 22 (IH, d, 2H2)
, 7, 44 (IH, d, 7 Hz) (Example 3) Synthesis of 7-acetoxybenzofuran (Compound No. 3, Table 1) 3-methoxysalicylaldehyde 76.08 g (0,
5 mol), 47.25 g (0.5 mol) of chloroacetic acid in 400 mj2 of water and 14 N sodium hydroxide solution
The mixture was added to 0 mJl at room temperature, and the temperature was raised to start refluxing in 1.5 hours. After refluxing for 3 hours, cool and add concentrated hydrochloric acid (95%).
mJZ was added and the precipitated crystals were collected by filtration. 107.2 g of sodium acetate and 225 mj of acetic acid were added to the obtained solid.
2. 225 mj2 of acetic anhydride was added and the mixture was refluxed for 9 hours.
反応後氷水５００ｍｕ中へ注ぎ、エーテル５００ｍｆｔ
で抽出を行った。 水層はさらにエーテル５００ｍｕで
抽出し、得られたエーテル層を合わして飽和重曹水で洗
浄した。 エーテル層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
エーテルを留去すると７−メドキシベンゾフランが得ら
れた。After the reaction, pour into 500 mu of ice water and add 500 mft of ether.
Extraction was performed with The aqueous layer was further extracted with 500 mu of ether, and the resulting ether layers were combined and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The ether layer was dried with anhydrous sodium sulfate,
After distilling off the ether, 7-medoxybenzofuran was obtained.
６０％水素化ナトリウム１．７１ｇ
（４２，８ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液３０
ｍＩＬへエタンチオール３．１６ｍｊ！のジメチルホル
ムアミド溶液３０ｍＪｌを０℃で滴下した。 得られた
溶液７−メドキシベンゾフラン２．５３ｇ （１７，１
ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液３４ｍ１を３℃
で滴下し室温で３０分間攪拌した。 さらに３時間環流
し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を留去した後２規
定の塩酸水溶液５０ｍＡを加えた。1.71 g (42.8 mmol) of 60% sodium hydride in dimethylformamide 30
3.16 mj of ethanethiol to mIL! 30 ml of dimethylformamide solution was added dropwise at 0°C. The resulting solution 7-medoxybenzofuran 2.53 g (17,1
34ml of dimethylformamide solution of
The mixture was added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes. After further refluxing for 3 hours and distilling off dimethylformamide (DMF), 50 mA of a 2N aqueous hydrochloric acid solution was added.
クロロホルム１００ｍＪ２で抽出し、水層はさらにクロ
ロホルム１００ｍＪＺで抽出後、得られたクロロホルム
層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。 クロロホルムを留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝２ ： ３）で精製したところ１．６０ｇ（
ｌ［５１９９％、）で７−ヒドロキシベンゾフランを得
た。After extraction with 100 mJ2 of chloroform, the aqueous layer was further extracted with 100 mJZ of chloroform, and the resulting chloroform layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the chloroform, silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-
When purified with hexane = 2:3), 1.60g (
1 [5199%,) to give 7-hydroxybenzofuran.
７−ヒトロキシベンゾフラーン１．６０ｇ（１１，９ミ
リモル）、無水酢酸４ｍｊ２、ピリジン１０ｍ１を室温
で１２時間攪拌した。 反応後、ピリジンと減圧留去し
一１水２０ｍｊ２、エーテル５０ｍｊ２を加えて抽出し
た。 水層はさらにエーテル５０ｍＪ２で抽出し、エー
テル層を合わせ、２規定塩酸水溶液５０ｍＪ２で洗浄し
た後、飽和食塩水５０ｍ１で洗浄した。1.60 g (11.9 mmol) of 7-hydroxybenzofuran, 4 mj2 of acetic anhydride, and 10 ml of pyridine were stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, pyridine was distilled off under reduced pressure, and extracted with 20 mj2 of water and 50 mj2 of ether. The aqueous layer was further extracted with 50 mJ2 of ether, the ether layers were combined, washed with 50 mJ2 of 2N aqueous hydrochloric acid solution, and then with 50 ml of saturated brine.
得られたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エ
ーテルを留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で
精製すると１．６０ｇ（収率７６％）で７−アセトキシ
ベンゾフランの透明なオイルが得られた。The obtained ether layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the ether was distilled off, and then purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-hexane = 1:5) to give 1.60 g (yield 76%). A clear oil of 7-acetoxybenzofuran was obtained.
’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２．ｐｐｍ）２．
３５ （３Ｈ，Ｓ）、６．７４ （ＩＨ。'H-NMR spectrum (CDCl2.ppm)2.
35 (3H,S), 6.74 (IH.
ｄ、２Ｈｚ）、ａ、９６〜７．１８ （２Ｈ。d, 2Hz), a, 96-7.18 (2H.
ｍ）、７．４４ （ＩＨ，ｄ、７Ｈｚ）、７．５６
（ＩＨ，ｄ、２Ｈｚ）
（実施例４）
４．６−ジアセドキシー３−フェニル−ベンゾフラン（
化合物番号４、表１）の合成１．３．５−ベンゼントリ
オール１水和物１０ｇ（６９ミリモル）、２−ブロモア
セトフェノン１２ｇ（８０ミリモル）を水酸化カリウム
５．６ｇ （８５ミリモル）の水−エタノール（５０：
５０ｖｏ１％）の混合溶媒５０ｍｊ２中へ加え、１時間
環流した。m), 7.44 (IH, d, 7Hz), 7.56
(IH, d, 2Hz) (Example 4) 4.6-Diacedoxy-3-phenyl-benzofuran (
Synthesis of Compound No. 4, Table 1) 1.3.10 g (69 mmol) of 5-benzenetriol monohydrate, 12 g (80 mmol) of 2-bromoacetophenone, and 5.6 g (85 mmol) of potassium hydroxide in water. Ethanol (50:
The mixture was added to 50mj2 of a mixed solvent of 50vol 1%) and refluxed for 1 hour.
反応後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１ ： １
）で精製すると０．６０ｇ（収率４％）で４，６−シヒ
ドロキシー３−フェニルベンゾフランの薄茶色の結晶が
得られた。After the reaction, the solvent was distilled off and subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: hexane: ethyl acetate = 1: 1).
), 0.60 g (yield: 4%) of light brown crystals of 4,6-cyhydroxy-3-phenylbenzofuran was obtained.
４．６−シヒドロキシー３−フェニル−ベンゾフラン０
．６０ｇ （２，６５ミリモル）無水酢酸２ｍｌ、ピリ
ジン５ｍＪ２を室温で１２時間攪拌した。 反応後ピリ
ジンを減圧留去し、水１０ｍＪ２．酢酸エチル１０ｍ１
２で抽出した。4.6-cyhydroxy-3-phenyl-benzofuran 0
．． 60 g (2.65 mmol), 2 ml of acetic anhydride, and 5 mJ2 of pyridine were stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, pyridine was distilled off under reduced pressure, and 10 mJ of water was added. ethyl acetate 10ml
Extracted with 2.
水層はさらに酢酸エチル１０ｍｊ！で抽出し、酢酸エチ
ル層を合わせ、飽和食塩水１０ｍｌ１で洗浄した。 酢
酸エチル層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチ
ルを減圧留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３ ： ７
）で精製する目的とする４、６−ジアセドキシー３−フ
ェニルベンゾフランの白色結晶０．８１ｇ（収率９９％
）が得られた。The aqueous layer also contains 10mj of ethyl acetate! The ethyl acetate layers were combined and washed with 10 ml of saturated brine. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and then subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-hexane = 3:7).
) 0.81 g of white crystals of 4,6-diacedoxy-3-phenylbenzofuran (yield 99%)
)was gotten.
融点：１１０℃
”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｓ 、ｐｐｍ）２．
３２ （３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ。Melting point: 110°C ”H-NMR spectrum (CDC1s, ppm)2.
32 (3H, s), 2.40 (3H.
Ｓ）、６．５４〜６．９２ （２Ｈ，ｍ）、７．２０〜
７．２６ （ＩＨ，ｍ）、７．３９〜７．４５ （３
Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．８８（２Ｈ，ｍ）
（実施例５）
４．４−ジメチル−２−メチル−７−トリメチルシリル
オキシクロメン（化合物番号６、表１）の合成
特公昭６２−９１３号記載の方法で合成した４．４−ジ
メチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−クロメン１．８
６ｇ （９，７９ミリモル）、シリル化剤２．９ｎ文（
ｔ−リメチルシリルクロリド０．９モル、ヘキサメチル
ジシラザン０．９モル、ピリジン５００ｍＪＺで調整し
たもの）。 ピリジン１０ｍｊ！を氷冷下で１時間反応
させた。S), 6.54-6.92 (2H, m), 7.20-
7.26 (IH, m), 7.39-7.45 (3
H, m), 7.73 to 7.88 (2H, m) (Example 5) Synthesis of 4.4-dimethyl-2-methyl-7-trimethylsilyloxychromene (Compound No. 6, Table 1) 4,4-dimethyl-7-hydroxy-2-methyl-chromene 1.8 synthesized by the method described in No.-913
6 g (9.79 mmol), 2.9 n grams of silylating agent (
(prepared with 0.9 mol of t-limethylsilyl chloride, 0.9 mol of hexamethyldisilazane, and 500 mJZ of pyridine). Pyridine 10mj! was reacted for 1 hour under ice cooling.
析出した固体を濾過して除いた後、濾液を濃縮して酢酸
エチルを加えると固体が析出する。After removing the precipitated solid by filtration, the filtrate is concentrated and ethyl acetate is added to precipitate the solid.
この固体を濾過して除いた後、濾液を減圧留去し、蒸留
すると目的物が４２．０ｇ（収率８１％）で、透明なオ
イルとして得られた。After removing this solid by filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure and distilled to obtain 42.0 g (yield: 81%) of the desired product as a transparent oil.
沸点：１４０〜１５０℃（５ｍｍ）Ｉｇ）’ ｌ（−Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２ ｓ 、ｌｌｐＨｌ）０．
２５ （９Ｈ，Ｓ）、１．２９ （６Ｈ。Boiling point: 140-150℃ (5mm) Ig)' l(-N
MR spectrum (CDCl2s, llpHl) 0.
25 (9H, S), 1.29 (6H.
ｓ）、１．８６ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、４．４９
（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝ＩＨｚ）、６．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ）６．５１ （ＩＨ。s), 1.86 (3H, d, J=IHz), 4.49
(IH, q, J=IHz), 6.36 (IH, d, J
=2Hz)6.51 (IH.
ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）７．０９ （ＩＨ，ｄ。dd, J=2.9Hz) 7.09 (IH, d.
Ｊ＝９Ｈｚ）
（実施例６）
７−アセトキシ−４，４−ジメチル−２−メチル−クロ
メン（化合物番号５、表１）の合成特公昭６２−９１３
号記載の方法で合成した４、４−ジメチル−７−ヒドロ
キシ−２−メチル−クロメン１．８６ｇ （９，７６ミ
リそル）、無水酢酸３．０６ｇ （３０ミリモル）、ピ
リジン１０ｍＪＺを室温で１２時間攪拌した。J=9Hz) (Example 6) Synthesis of 7-acetoxy-4,4-dimethyl-2-methyl-chromene (Compound No. 5, Table 1) Japanese Patent Publication No. 1986-913
1.86 g (9.76 millisol) of 4,4-dimethyl-7-hydroxy-2-methyl-chromene synthesized by the method described in the above issue, 3.06 g (30 mmol) of acetic anhydride, and 10 mJZ of pyridine were mixed at room temperature for 12 hours. Stir for hours.
反応後ピリジンで減圧留去し、水２０ｍｊ２、酢酸エチ
ル２０ｍｕで抽出した。After the reaction, the reaction mixture was distilled off under reduced pressure using pyridine and extracted with 20 mj2 of water and 20 mu of ethyl acetate.
水層はさらに酢酸エチル２０ｍｊｌ！で抽出し、酢酸エ
チル層を合わせ、飽和食塩水２０ｍＡで洗浄した。 酢
酸エチル層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル
減圧留去した後シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３ ： ７）で精製す
ると目的物が透明なオイルとして２．０４ｇ （収率９
０％）得られた。For the aqueous layer, add 20 mjl of ethyl acetate! The ethyl acetate layers were combined and washed with 20 mA of saturated brine. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and then purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-hexane = 3:7) to obtain 2.04 g of the target product as a transparent oil ( Yield 9
0%) obtained.
”）ｌ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｕ ３．１）ｐＨｌ
）１．３２ （６Ｈ，ｓ）、１．８８ （３Ｈ。”) l-NMR spectrum (CDCu 3.1) pHl
) 1.32 (6H, s), 1.88 (3H.
ｓ）、 ２． ２８ （３Ｈ，ｓ）、 ４． ５０
（ＩＨ，ｓ）、 ６． ６２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝２Ｈ２）、 ６． ７３ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝
２． ９Ｈｚ）、７． ２６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝
９Ｈ２）く薬理作用〉
以下に式（Ｉ）で示される本発明の化合物の創傷治療作
用を支持する肉芽腫形成促進作用並びに抗遅延型アレル
ギー作用を支持する耳介浮腫抑制作用について、実験例
を挙げて具体的に説明する。s), 2. 28 (3H,s), 4. 50
(IH,s), 6. 62 (IH, d, J
=2H2), 6. 73 (IH, dd, J=
2. 9Hz), 7. 26 (IH, d, J=
9H2) Pharmacological action> Experimental examples will be presented below regarding the granuloma formation promoting action that supports the wound treatment action of the compound of the present invention represented by formula (I) and the auricular edema suppressing action that supports the anti-delayed allergic action. These will be listed and explained in detail.
（１）肉芽腫形成促進作用
試験方法
３５±１ｍｇの滅菌フェルト球に、アセトンに溶解した
実施例で製造した試験化合物を浸み込ませ、これを室温
下放置してアセトンを蒸発させた。(1) Granuloma formation promoting effect test method A sterile felt sphere weighing 35±1 mg was impregnated with the test compound prepared in the example dissolved in acetone, and the mixture was left at room temperature to evaporate the acetone.
ウィスター系雄性ラット（体重１５０〜１８０ｇ）の剪
毛背部皮下に、麻酔下、上記の様に作製したフェルト球
を、左右対照に一個ずつ植え込み、５Ｈ後に形成された
肉芽腫を摘出した。 摘出肉芽腫の重量が一定となる迄
６０℃で乾燥後、その重量を測定し、各肉芽腫乾燥重量
から３５ｍｇを差し引いた値を形成肉芽腫重量とした。One felt bulb prepared as described above was implanted subcutaneously on the shaved back of a male Wistar rat (body weight 150-180 g) under anesthesia on the left and right sides, and the formed granuloma was excised after 5 hours. After drying at 60° C. until the weight of the excised granuloma became constant, the weight was measured, and the value obtained by subtracting 35 mg from the dry weight of each granuloma was determined as the weight of the formed granuloma.
コントロール群には、滅菌フェルト球を植え込んだ。Sterile felt balls were implanted in the control group.
結果は、コントロール群に対する試験化合物投与群の肉
芽腫形成の増加率として表２に示した。The results are shown in Table 2 as the percentage increase in granuloma formation in the test compound administration group relative to the control group.
（２）耳介浮腫抑制作用
試験方法
Ｊｃｌ：ＩＣＲ系雄性マウス（体重２０〜２３ｇ）を用
い、その剪毛腹部皮膚にオキサシロンのエタノール溶液
（０，５ｗ／ｖ％）０．１ｍ１Ｌを塗布して感作した。(2) Auricular edema inhibitory effect test method Jcl: Using ICR male mice (body weight 20-23 g), 0.1 mL of an ethanol solution of oxacilone (0.5 w/v%) was applied to the shaved abdominal skin. Made.
感作５日後オキサシロンのアセトン溶液（０，５ｗ／
ｖ％）に実施例で製造した試験化合物を溶かし、その溶
液１０μλずつを、右側耳介皮膚の両面に、マイクロピ
ペット（１０ｇ℃）を用いて塗布した。5 days after sensitization, acetone solution of oxacilone (0.5w/
The test compound prepared in the example was dissolved in (v%) and 10 μλ of the solution was applied to both sides of the skin of the right auricle using a micropipette (10 g° C.).
２４時間後にエーテル麻酔比させ、薬剤塗布部位の耳介
の一部分と左側（非塗布部）耳介の対応部分をそれぞれ
円径（直径５．５ｍｍ）にパンチ切除し、それぞれの重
量を測定し、左側耳介片重量を基準として、右側耳介の
腫脹率を算出した。 尚、コントロール群にはオキサシ
ロンのアセトン溶液（０，５ｗ／ｖ％）を塗布した。
結果は、コントロール群に対する試験化合物投与群の抑
制率として表２に示した。After 24 hours, the auricle was anesthetized with ether, and a part of the auricle at the drug application site and the corresponding part of the left auricle (non-applied area) were punched to a circular diameter (diameter of 5.5 mm), and the weight of each was measured. The swelling rate of the right auricle was calculated based on the weight of the left auricle piece. In addition, an acetone solution of oxacilone (0.5 w/v%) was applied to the control group.
The results are shown in Table 2 as the inhibition rate of the test compound administration group relative to the control group.
手続ネ甫三（チ（自発）
特許庁長官 吉 １）文 毅 殿
１、事件の表示
昭和′６３年特許願第０２４６５１号
２、発明の名称
ベンゾフラン話導体、クロメン話導体および医薬３、補
正をする者
事件との関係 特許出願人
名 称 （５８８）三井石油化学工業株式会社名
称 （２９１）大日本製薬株式会社４、代理人 〒
１０１電話８６４−４４９８住 所 東京都千代田
区岩木町３丁目２番２号明細書の「発明の詳細な説明」
の欄
６、補正の内容
（１）明細書第４８頁、表２、化合物番号４の抑制率（
％）の欄ｒ４１．４＊＊Ｊをｒ４２．４＊＊Ｊに補正す
る。Proceedings Neho 3 (Voluntary) Commissioner of the Patent Office Yoshi 1) Moon Tsuyoshi 1, Indication of the case 1988 Patent Application No. 024651 2, Name of invention benzofuran talking conductor, chromene talking conductor and medicine 3, Amendment. Relationship with the patent applicant's case (588) Name of Mitsui Petrochemical Industries, Ltd.
Name (291) Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 4, Agent
101 Phone: 864-4498 Address: 3-2-2 Iwakicho, Chiyoda-ku, Tokyo "Detailed Description of the Invention" in the Specification
Column 6, Contents of amendment (1) Page 48 of the specification, Table 2, inhibition rate of compound number 4 (
%) column r41.4**J is corrected to r42.4**J.
（２）明細書第４９頁、表２（つづき）、化合物番号６
の
を、
に補正する。(2) Specification page 49, Table 2 (continued), compound number 6
Correct it to .
Claims (3)
チルシリルオキシ基または水素原子を表わし、互いに同
じであっても異なっていてもよい。 Ｘは、式〔II〕ないし〔VI〕で示されるいずれかの基を
表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 ［ａ］−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−［ｂ］〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕 ［ａ］および［ｂ］は、式〔 I 〕のベンゼン環への式
〔II〕ないし式〔VI〕の結合位置を示し、 Ｒ＾３は、低級アルキル基または水素であり、Ｒ＾４は
、低級アシル基またはトリメチルシリル基であり、 Ｒ＾５は、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル
基であり、 Ｒ＾６は、アリール基であり、 Ｒ＾７は、Ｒ＾３と同じでも異なっていてもよい低級ア
ルキル基または低級アシル基である。〕で、示される化
合物、その医薬的に許容しうる塩。(1) General formula [I] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [I] (In the formula, R^1 and R^2 represent a lower acyloxy group, a trimethylsilyloxy group, or a hydrogen atom, and they are the same as each other) X represents any group represented by the formula [II] to [VI]. ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[II] ▲The formulas, chemical formulas, tables, etc. Yes ▼ [III] [a] -CH=CH-O- [b] [IV] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [V] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [VI] [a] and [b] indicate the bonding position of formula [II] to formula [VI] to the benzene ring of formula [I], R^3 is a lower alkyl group or hydrogen, and R^4 is lower acyl or trimethylsilyl group, R^5 is a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group, R^6 is an aryl group, and R^7 is a lower alkyl group which may be the same as or different from R^3. or a lower acyl group.] and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
チルシリルオキシ基または水素原子を表わし、互いに同
じであっても異なっていてもよい。 Ｘは、式〔II〕ないし〔VI〕で示されるいずれかの基を
表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 ［ａ］−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−［ｂ］〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕 ［ａ］および［ｂ］は、式〔 I 〕のベンゼン環への式
〔II〕ないし式〔VI〕の結合位置を示し、 Ｒ＾３は、低級アルキル基または水素であり、Ｒ＾４は
、低級アシル基またはトリメチルシリル基であり、 Ｒ＾５は、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル
基であり、 Ｒ＾６は、アリール基であり、 Ｒ＾７は、Ｒ＾３と同じでも異なっていてもよい低級ア
ルキル基または低級アシル基である。〕で、示される化
合物、その医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有
する創傷治療薬。(2) General formula [I] ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [I] [In the formula, R^1 and R^2 represent a lower acyloxy group, a trimethylsilyloxy group, or a hydrogen atom, and they are the same as each other. may also be different. X represents any group represented by formulas [II] to [VI]. ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[II] ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[III] [a]-CH=CH-O-[b][IV] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. Yes ▼ [V] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [VI] [a] and [b] indicate the bonding position of formula [II] to formula [VI] to the benzene ring of formula [I] , R^3 is a lower alkyl group or hydrogen, R^4 is a lower acyl group or trimethylsilyl group, R^5 is a carboxyl group or alkoxycarbonyl group, and R^6 is an aryl group. Yes, R^7 is a lower alkyl group or lower acyl group which may be the same as or different from R^3. ], a wound therapeutic agent containing the compound shown above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
チルシリルオキシ基または水素原子を表わし、互いに同
じであっても異なっていてもよい。 Ｘは、式〔II〕ないし〔VI〕で示されるいずれかの基を
表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 ［ａ］−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−［ｂ］〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕 ［ａ］および［ｂ］は、式〔 I 〕のベンゼン環への式
〔II〕ないし式〔VI〕の結合位置を示し、 Ｒ＾３は、低級アルキル基または水素であり、Ｒ＾４は
、低級アシル基またはトリメチルシリル基であり、 Ｒ＾５は、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル
基であり、 Ｒ＾６は、アリール基であり、 Ｒ＾７は、Ｒ＾３と同じでも異なっていてもよい低級ア
ルキル基または低級アシル基である。〕で、示される化
合物、その医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有
する遅延型アレルギー症治療薬。(3) General formula [I] ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [I] [In the formula, R^1 and R^2 represent a lower acyloxy group, a trimethylsilyloxy group, or a hydrogen atom, and they are the same as each other. may also be different. X represents any group represented by formulas [II] to [VI]. ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[II] ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[III] [a]-CH=CH-O-[b][IV] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. Yes ▼ [V] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [VI] [a] and [b] indicate the bonding position of formula [II] to formula [VI] to the benzene ring of formula [I] , R^3 is a lower alkyl group or hydrogen, R^4 is a lower acyl group or trimethylsilyl group, R^5 is a carboxyl group or alkoxycarbonyl group, and R^6 is an aryl group. Yes, R^7 is a lower alkyl group or lower acyl group which may be the same as or different from R^3. ] A therapeutic agent for delayed allergic disease, which contains the compound shown above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2465188A JPH01199957A (en) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | Benzofuran derivative, chromene derivative and medicine therefrom |
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|---|---|---|---|
| JP2465188A JPH01199957A (en) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | Benzofuran derivative, chromene derivative and medicine therefrom |
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|---|---|
| JPH01199957A true JPH01199957A (en) | 1989-08-11 |
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| JP2465188A Pending JPH01199957A (en) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | Benzofuran derivative, chromene derivative and medicine therefrom |
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|---|---|
| JP (1) | JPH01199957A (en) |
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1988
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