JPH0119396B2

JPH0119396B2 -

Info

Publication number: JPH0119396B2
Application number: JP58230485A
Authority: JP
Inventors: Jon Jashisu Baitootasu
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1982-12-06
Filing date: 1983-12-06
Publication date: 1989-04-11
Also published as: PL244922A1; KR840007010A; PT77733B; FI834456A; GR78768B; PH20068A; DK163926B; EP0112087B1; DK558883D0; DE3371340D1; AU2196783A; EP0112087A1; JPS59112992A; FI79710C; ATE26985T1; AU545390B2; KR870000610B1; FI79710B; IE832853L; CA1212104A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、スルタミシリン（Sultamicillin）ス
ルタミシリンは、６―（Ｄ―アルフア―アミノ―
アルフア―フエニルアセタミド）ペニシラン酸
１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
〔米国特許第4342772号、ゴツトフレツドセン
（Godtfredsen）外による命名〕またはペニシラ
ン酸6′―（２―アミノ―２―フエニルアセタミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―ジオキ
シド〔米国特許第4244951号、ビツグハム
（Bigham）による命名〕に対する、USAN（米国
採用名）あるいはいわゆる総称である。これらの
特許には、スルタミシリンおよび同族体類の種々
の製法が示されており、それらはすべて、アルフ
ア―アジド基または保護されたアミノ基（例え
ば、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、トリフ
エニルメチルアミノ基、２―メトキシカルボニル
―１―メチルビニル基またはジメチルアミノカル
ボニル―１―メチルビニルアミノ基）の水添分解
または加水分解（適宜）を包含している。ゴツト
フレツドセン（Godtfredsen）外の同族体には、
抗菌剤としての一定の６―ベータハロ―１，１―
ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステルが
包含される。ゴツトフレツドセン
（Godtfredsen）の一般的に示されたアルフア―
アミノ基を保護された６―ベータハロ―先駆体の
いくつかはまた、スルタミシリンおよび同族体類
のための本発明の新規方法においても有用であ
る。しかしながら、ゴツトフレツドセン
（Godtfredsen）外と対照をなして、このハロ基
は、本発明の新規方法の一部として除去される。

ジヤシイズ（Jasys）は、もつと以前に、スル
タミシリンおよび同族体類のための関連方法を示
した。その方法には、アルフア―アミノ先駆体基
がアジドまたはベンジルオキシカルボニルアミノ
基である、６―ハロ―および６，６―ジハロ―
１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルエ
ステル類の水添分解が含まれる。例えば、1981年
３月23日に提出された、米国特許通し番号第
246456号に対して優先権を有する英国特許出願第
2095250A号、を参照されたい。

本発明は、式（式中、R¹は上に定義した通りである）の化
合物の製造法をも包含する。（R¹が水素であると
き、製造される化合物は、スルタミシリンであ
る）。この方法は、反応に不活性な溶媒中、貴金
属触媒の存在において、式〔式中、R¹は、水素、ヒドロキシ基、（C₂−
C₇）アルカノイルオキシ基、（C₂−C₇）アルコキ
シカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ま
たは、（C₁−C₄）アルキルまたは（C₁−C₄）アル
コキシ基でモノ置換されたベンジルオキシ基であ
り； R²は、メチル基または（C₁−C₃）アルコキシ
基であり；Ｙは、水素、Cl、BrまたはＩであり；そして
Ｚは、Cl、BrまたはＩである。）の化合物を、水
素と接触させることを特徴とする。好適な貴金属
触媒は、パラジウムである。

式の化合物は、スルタミシリンとその同族体
類の合成における中間体として有用である。好適
な化合物は、Ｙが水素であり、ＺがBrであるか、
または特に、ＹとＺの両者がBrであるものであ
る。好適なR²は、メトキシ基であり；好適なR¹
は、水素、ヒドロキシ基およびアセトキシ基であ
る。最も好適な化合物は、スルタミシリン先駆
体、特に、ＹおよびＺが両者ともBrであつて、
R²が（C₁−C₃）アルコキシ基（最も好適にはメ
トキシ基）であるもの、である。

この中で用いられるとき、「反応不活性溶媒」
という表現は、各試薬、中間体または生成物と、
所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような相互
作用をしない溶媒を指している。

反応不活性溶媒中で、式式中、R¹およびR²は、上に定義した通りであ
る）の化合物のテトラブチルアンモニウム塩を、
式（式中、ＹおよびＺは、上に定義した通りであ
る）の化合物のヨードメチルエステルと反応させ
るか；または逆に、式（）の化合物のヨードメ
チルエステルを式（）の化合物のテトラブチル
アンモニウム塩と反応させることによつて式
（）の化合物を製造する。

式（）の化合物を式（）の化合物に変え
る、本発明の触媒による水素化は、容易に行なわ
れる。適宜に、上に定義した通りの式（）の化
合物を、触媒量の貴金属触媒の存在において、反
応不活性溶媒に溶解または懸濁させ、そして、上
に定義した通りの式（）の化合物への還元が実
質的に完了するまで、適当な温度および圧力の水
素下で撹拌する。その後、貴金属触媒と生成物と
を回収し、生成物を一般法により精製する。

この水素化に適する、反応に不活性な溶媒は、
水および種々の有機溶媒、またはそれらの混合物
類である。比較的敏感なメタンジオールエステル
およびベータ―ラクタム結合の加水分解を避ける
ために、過剰な酸または塩基は、特に水の存在に
おいては、一般に避けられる。適当な溶媒は、２
―プロパノールまたは22―ブタノールのような低
級アルコール類、エーテル類（特に、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１，２―ジメトキシエタ
ンおよびこれに類するもののような比較的極性の
強いエーテル類）、炭化水素類（特に芳香族炭化
水素類）およびハロゲン化炭化水素類（塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロルベンゼンおよびこ
れに類するもの）である。有機溶媒が好適であ
る。塩化メチレンと２―プロパノールとの混合物
が、この水素化に特に適する溶媒系の代表であ
る。

本発明の方法において、温度は、他の公知のペ
ニシリン抗生物質の水素化の時以上に臨界的では
ない。こうして、好適な温度範囲は、約０から60
℃までであり、さらに好適には、この範囲の下半
分である。そのような比較的低い温度では、分解
が最小になるが、しかし反応速度が過度に遅くな
るほど低くはない。環境温度（約16−27℃）が特
に適する。

この水素化に用いられる圧力もまた、臨界的で
はなく、減圧から100気圧またはそれ以上、まで
変動することができる。商業規模では、中圧（例
えば３−８気圧）が好適である。なぜなら、その
ような圧力では、過剰量の触媒なしに、比較的複
雑でなく、高価でもない装置を用いて、水素化が
一般に、合理的な速度で起こるからである。触媒
量が、比較的高い圧力を用いることによつてかな
り減少させられる場合には、単に経済的な理由に
より、比較的高圧と高圧用装置の優先的な使用が
必要とされるであろう。

本発明の方法に用いられる貴金属触媒には、酸
化物または塩素化物のようなその公知の触媒化合
物と同様、担持されているかまたは担持されてい
ない型のどちらかの、パラジウム、ロジウムおよ
び白金がある。適当な触媒担体の例は、炭素、シ
リカ、炭酸バリウム、およびこれに類するもの、
である。この触媒は、適当な塩の還元により、前
もつて形成されるかまたはその場で形成されるこ
とができる。好適なパラジウム触媒の例は、塩化
パラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウムある
いは最も好適には炭素上のパラジウム（例えば５
−10重量％）である。

この中で用いられる〔触媒量〕という表現は、
公知のペニシリン水素化の技術分野に習熟した
人々には十分に理解される。通常通り、必要とさ
れる触媒の量は、用いられる特定の容器、撹拌
法、空間の量、温度および圧力と同様、その特定
の触媒の型およびバツチ、および特定の試薬の純
度によつて、変化するであろう。特定の条件を組
み合わせた場合の特定の触媒の至適量は、常用実
験によつて容易に決定することができる。

本発明の方法で用いられる式（）の中間化合
物は、適当なハロメチルエステルと適当なカルボ
ン酸塩との反応によつて、容易に製造される。好
適なハロメチルエステルは、ヨードメチルエステ
ルであり；一方、好適な塩は、第四級低級アルキ
ルアンモニウム塩、特にテトラブチルアンモニウ
ム塩、である。この反応は、反応に不活性な溶
媒、好適にはジメチルホルムアミドのような極性
有機溶媒中で実施される。適当でしかも好適な温
度範囲は、水素化工程について上に詳しく述べた
ものと同一である。必要とされるヨードメチルエ
ステルおよびテトラブチルアンモニウム塩は、以
下に特定的に例示したような方法に従つて、周知
であつて容易に手に入る出発物質から製造され
る。

本発明を、以下の実施例によつて具体的に説明
する。しかしながら、本発明はこれらの実施例の
特定の細部に限定されないことは理解されねばな
らない。¹H−nmrデルタ値は、TMS（テトラメチ
ルシラン）に関するものである。

製造例１６，６―ジブロムペニシラン酸５℃まで冷却したジクロルメタン500mlに、臭
素119.9ｇ、２，5N硫酸200mlおよび亜硝酸ナト
リウム34.5ｇを加えた。その後、かくはんしたこ
の混合物に、温度を４ないし10℃に保ちながら、
６―アミノペニシラン酸54.0ｇを30分かけて数部
にわけて加えた。５℃で30分間かくはんを続け、
その後重亜硫酸ナトリウムの1.0M溶液410mlを、
５ないし10℃で20分かけて滴加した。各層を分離
して、水性層を、150mlのジクロルメタンで２回
抽出した。もとのジクロルメタン層を、この２つ
の抽出物と合わせて、６，６―ジブロムペニシラ
ン酸の溶液を得た。この溶液は、エステルの製造
に直接用いられるか、または所望の生成物を得る
ために蒸発乾固された。

製造例２６―クロル―６―ヨードペニシラン酸３℃に冷却したジクロルメタン100mlに、塩化
ヨウ素4.87ｇ、２，5N硫酸10mlおよび亜硝酸ナ
トリウム2.76ｇを加えた。このかくはんした混合
物に、その後、15分かけて、4.32ｇの６―アミノ
ペニシラン酸を数部に分けて加えた。０−５℃で
20分間かくはんを続けてから、だいたい４℃で、
10％重亜硫酸ナトリウム水溶液100mlを滴加した。
５分間かくはんを続け、各層を分離した。水性層
をジクロルメタン（２×50ml）で抽出し、合わせ
たジクロルメタン溶液をブラインで洗浄し、乾燥
させ（MgSO₄）、そして真空蒸発させて、表題化
合物を褐色固体として得た、融点148−152℃；
¹H−nmr（CDCl₃）デルタ5.40（Ｓ，1H），4.56
（Ｓ，1H），1.67（Ｓ，3H）および1.50（Ｓ，3H）
ppm；ir（KBr円盤）1780および1715cm^-1。

製造例３６―ブロム―６―ヨードペニシラン酸５℃に冷却したジクロルメタン100mlに、２，
5N硫酸100ml、臭化ヨウ素6.21ｇおよび亜硝酸ナ
トリウム2.76ｇを加えた。この混合物に、０−５
℃で激しくかくはんしながら、６―アミノペニシ
ラン酸4.32ｇを、15分かけて添加した。０−５℃
でさらに20分間かくはんを続けた後、０ないし10
℃で、10％重亜硫酸ナトリウム100mlを滴加した。
この時点で、各層を分離し、水性層をジクロルメ
タン（３×500ml）で抽出した。合わせたジクロ
ルメタン層を、ブラインで洗浄し、乾燥させて
（MgSO₄）真空蒸発させた。残留物を、高真空下
で30分間乾燥させて、6.0ｇ（収率72％）の表題
化合物を得た、融点144−147℃； ¹H−nmr
（CDCl₃）デルタ5.50（Ｓ，1H），4.53（Ｓ，1H），
1.70（Ｓ，3H）および1.53（Ｓ，3H）ppm；ir
（KBr円盤）1785および1710cm^-1；ｍ／ｅ＝406。

参考例１６，６―ジブロムペニシラン酸クロルメチル６，６―ジブロムペニシラン酸（8.0ｇ、22ミ
リモル）を、75mlの塩化メチレンとともにかくは
んした後、35mlの水を加えた。このものに、PH８
に調整するのに十分な水酸化テトラブチルアンモ
ニウムを加えた。有機層を分離し、水性相を30ml
の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を真
空で蒸発乾固して、６，６―ジブロムペニシラン
酸のテトラブチルアンモニウム塩、14.2ｇを、淡
褐色の油として得た。このものに、40mlのクロル
ヨードメタンを加え、得られる混合物を室温、窒
素下で３時間かくはんした。反応混合物を真空濃
縮し、残留物を室温で一夜貯蔵し、そして300ｇ
のシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、95：５
（体積比）のトルエン／酢酸エチルで溶離するこ
とにより、精製した。比較的極性の小さい物質を
含む分画を合わせて、蒸発させて、所望の生成物
5.4ｇ（59％）を得た。融点105−106℃； ¹H−
nmr（CDCl₃）ppm（デルタ）： 1.6（Ｓ，3H），1.75（Ｓ，3H），4.62（Ｓ，1H），
5.8（dd，2H），5.82（Ｓ，1H）。

参考例２６，６―ジブロムペニシラン酸ヨードメチルアセトン25mlに、６，６―ジブロムペニシラン
酸クロルメチル4.15ｇ（10.2ミリモル）およびヨ
ウ化ナトリウム7.5ｇ（50ミリモル）を加えた。
この混合物を、室温で一夜かくはんし、アセトン
を蒸発させて、黒つぽい残留物を得た。このもの
を、150mlの酢酸エチルに溶解させ、水（３×25
ml）、飽和ブライン（25ml）で洗浄し乾燥させ
（MgSO₄）そして溶媒を真空蒸発させて、残油を
得た。これを、シリカゲル100ｇ上のクロマトグ
ラフにかけ、１：１（体積比）の酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離して、精製した。30ミリリツトルず
つの分画を集めた。生成物は、分画４−６に溶出
しているので、これらを合わせて蒸発させると、
無色の油が5.95ｇ得られた。このものは、放置す
ると結晶化した、融点67−68℃， ¹H−nmr
（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.55（Ｓ，3H），1.65
（Ｓ，3H），4.54（Ｓ，1H），5.8（Ｓ，1H），5.98
（Ｓ，2H）。

参考例３６，６―ジブロムペニシラン酸クロルメチル
１，１―ジオキシド酢酸エチル75ml中の６，６―ジブロムペニシラ
ン酸クロルメチル7.1ｇ（17.4ミリモル）の溶液
を、０℃に冷却し、7.3ｇ（36ミリモル）のｍ―
クロル過安息香酸を加えた。混合物を、窒素下、
０℃で一夜かくはんし、酢酸エチルを用いて稀釈
して150mlとし、そして、０℃で50mlの水を加え
た。過剰な過酸を分解するのに十分な重亜硫酸ナ
トリウムを加え、重炭酸ナトリウムを用いて混合
物をPH２からPH7.5に調整し、有機層を分離して、
飽和重炭酸ナトリウム50ml、水50mlおよびブライ
ン25mlで洗浄した。この洗浄した抽出物を乾燥さ
せ（MgSO₄）、真空濃縮乾固して、残留物を、シ
リカゲル300ｇ上のクロマトグラフにかけ、９：
１（体積比）のトルエン／ヘキサンで溶離して、
5.0ｇ（65％）の所望ジオキシドを結晶性固体、
融点95−96℃、として得た。 ¹H−nmr（CDCl₃）
ppm（デルタ）：1.5（Ｓ，3H），1.7（Ｓ，3H），
4.58（Ｓ，1H），5.04（Ｓ，1H），5.8（dd，2H）。

分析：C₉H₁₀NO₅SBr₂Clとしての計算値：Ｃ，24.59；Ｈ，2.29；Ｎ，3.18 実測値：Ｃ，24.63；Ｈ，2.49；Ｎ，3.31 第２の、より極性の大きい成分を、クロマトグ
ラフイーカラムから単離した、0.8ｇ。このもの
は、 ¹H−nmrにより、６，６―ジブロムペニシ
ラン酸クロルメチルのアルフアおよびベータース
ルホキシドの９：１混合物として同定された。

参考例４６，６―ジブロムペニシラン酸ヨードメチル
１，１―ジオキシド 40mlのアセトンに、0.25ｇ（0.5ミリモル）の
６，６―ジブロムペニシラン酸ヨードメチルを加
え、混合物を、溶液が得られるまでかくはんし
た。その後、水（10ml）を加え、次いで十分な濃
燐酸を加えて混合物をPH4.0に調整した。その後、
158mg（１ミリモル）の粉末過マンガン酸カリウ
ムを添加して、混合物を、室温で1.25時間かくは
んした。酢酸エチル100mlおよび水50mlを加えた。
こうして生ずる混合物を6N塩酸でPH2.0に調整
し、重亜硫酸ナトリウムを加えて過剰な酸化剤を
消費させた（PH2.9）、有機層を分離し、水性相を
50mlの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽
和ブライン（３×25ml）で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後に、
0.29ｇの無色の油が得られた。この油を、シリカ
ゲル25ｇ上のクロマトグラフにかけ、１：１酢酸
エチル／ヘキサンで溶離して、15mlずつの分画を
とることによつて、精製した。分画４および５を
合わせて、真空蒸発させると、無色の油が0.27ｇ
（100％）得られた。このものは放置すると結晶化
した、融点71−73℃。 ¹H−nmr（CDCl₃）ppm
（デルタ）：1.5（Ｓ，3H），1.62（Ｓ，3H），4.49
（Ｓ，1H），5.02（Ｓ，1H），5.98（dd，2H）。

参考例５６―アルフアーブロムペニシラン酸ヨードメチ
ル１，１―ジオキシド参考例２の手順により、アセトン中でヨウ化ナ
トリウムで処理することにより、参考例３で製造
したクロルメチルエステルから６，６―ジブロム
ペニシラン酸ヨードメチル１，１―ジオキシドを
製造しようと試みたところ、６―アルフアーブロ
ムペニシラン酸ヨードメチル１，１―ジオキシド
が得られた。 ¹H−nmr（CDCl₃）ppm／デルタ：
1.55（Ｓ，3H），1.70（Ｓ，3H），4.43（Ｓ，1H），
5.2（ｄ，1H），5.75（ｄ，1H），6.0（dd，2H）。

参考例６６―ベーターブロムペニシラン酸ヨードメチル
１，１―ジオキシドアセトン５ml中の、0.12ｇ（0.33ミリモル）の
６―ベーターブロムペニシラン酸クロルメチル
１，１―ジオキシドおよび0.25ｇ（1.66ミリモ
ル）のヨウ化ナトリウムの溶液を、室温で30時間
かくはんした。得られる淡黄色の懸濁液を蒸発乾
固して、残留物を50mlの酢酸エチルに溶解させ、
連続して、２×10mlの水、10mlの飽和ブラインで
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。こうして得た溶液を減圧で蒸発させて、表題
化合物を固体、0.14ｇ、として得た。 ¹H−nmr
（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.45（Ｓ，3H），1.65
（Ｓ，3H），4.5（Ｓ，1H），4.83（ｄ，1H），5.42
（ｄ，1H），6.0（dd，2H）。

参考例７６−ベータークロルペニシラン酸１，１―ジオ
キシド過マンガン酸カリウム185mg、85％燐酸0.063ml
および水５mlから、酸化溶液を製造した。この酸
化溶液を、過マンガン酸カリウムの紫色が残存す
るまで、０−５℃で、水50ml中の６―ベーターク
ロルペニシラン酸ナトリウム150mgの溶液に滴加
した。酸化溶液のほぼ半分が必要であつた。この
時点で、固体重亜硫酸ナトリウムの添加によつ
て、過マンガン酸カリウムの色を消してから、こ
の反応混合物を濾過した。酢酸エチルをこの濾液
に加え、PHを1.8に調整した。各層を分離して、
水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた
酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ、そして真
空蒸発させて、118mgの表題化合物を得た。 ¹H
−nmr（CD₃COCD₃）デルタ5.82（ｄ，1H），5.24
（ｄ，1H），4.53（Ｓ，1H），1.62（Ｓ，3H）およ
び1.50（Ｓ，3H）ppm。

参考例８６―〔Ｄ―２―（２―メトキシカルボニル―１
―メチルビニルアミノ）―２―フエニルアセタ
ミド〕ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム硫酸水素テトラブチルアンモニウム（33.9ｇ，
0.10モル）および2N NaOH50mlを、200mlの
H₂Oと合わせた。その結果PHは約6.8となつた。
かくはんしながら、CH₂Cl₂（300ml）、その後アン
ピシリン（ampicillin）３水和物（33.9ｇ，0.10
モル）を加え、2NNaOH53mlを用いてPHを4.5か
ら8.5に調整した。各層を分離し、水性層を４×
200mlのCH₂Cl₂で抽出した。５つの有機層を合わ
せて、真空で蒸発乾固して、アンピシリンのテト
ラブチルアンモニウム塩、54.1ｇ、91.7％，を得
た。この塩に、アセト酢酸メチル（200ml）を加
え、反応中に形成される水を、35゜の浴と５mmの
圧力を用いる蒸発によつて除去した。１時間後
に、表題生成物が結晶しはじめた。1.75時間後
に、酢酸エチル600mlおよびヘキサン200mlを加え
た。０−5゜に冷却後に、表題生成物を濾過によつ
て回収した。53.5ｇ，塩から84.8％、，アンピシ
リンかからの全体で77.8％； ¹H−nmr（CDCl₃）
デルタ：7.2（ｍ），5.6−5.0（ｍ），4.5（Ｓ），4.2
（Ｓ），3.55（Ｓ），3.4−2.9（ｍ），1.8（Ｓ），1.7
−
0.8（ｍ）。

参考例９６―〔２―（１―メチル―２―メトキシカルボ
ニルアミノ）―２―（４―ヒドロキシフエニ
ル）アセタミド〕ペニシラン酸テトラブチルア
ンモニウムジクロルメタン300mlに、６―（２―アミノ―
２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミド）ペ
ニシラン酸３水和物41.9ｇおよび水50mlを加えた
後、水酸化テトラブチルアンモニウムの40％水溶
液を用いてPHを8.5に調整した。３つの層が得ら
れた。上部層を除去して、硫酸ナトリウムで飽和
させた後、このものをジクロルメタンで抽出し
た。抽出物を中間層および下部層と合わせて、得
られる混合物を真空蒸発させると油が得られ、こ
のものをアセトンで研和すると結晶化した。これ
から、44.6ｇの６―（２―アミノ―２―〔４―ヒ
ドロキシフエニル〕アセタミド）ペニシラン酸テ
トラブチルアンモニウムを得た。

上記塩を、150mlのアセト酢酸メチルに加え、
透明な溶液が得られるまで（８分）、この懸濁液
を約65℃に加熱した。この混合物を冷却した後、
固体を濾過によつて回収した。この固体を、アセ
ト酢酸メチル、次いでジエチルエーテル、で洗浄
して、49.25ｇの表題生成物を得た。

参考例 10 ６―〔Ｄ―２―（２―メトキシカルボニル―１
―メチルビニル）―２―フエニルアセタミド〕
―ペニシラン酸６，６―ジブロム―１，１―ジ
オキソペニシラノイルオキシメチル参考例２の表題生成物（10.1ｇ，0.019モル）
を、135mlの乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）
に溶解させた。参考例８の表題生成物（19.6ｇ，
0.029モル）を、別に、50mlの乾燥DMFに溶解さ
せて、最初の溶液に加え、混合物を室温で１時間
かくはんすると、その時までに、溶離剤として
１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲル
ticは、出発物質（Rf0.6）の消費を示した。この
反応混合物を、酢酸エチル1500mlおよびH₂O500
ml中に注いだ。各層を分離して、水性層を新しい
酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を合わせ、
H₂O4×250mlおよびブライン２×250mlで洗浄
し、乾燥させ（MgSO₄）、溶媒をとばすと、表題
生成物が黄色の泡沫として得られた。6.7ｇ，41
％； ¹H−nmr／DMSO―d₆／デルタ：1.4−1.8
（12H，ｍ），1.9（3H，Ｓ），3.7（3H，Ｓ），4.45−
4.7（3H，ｍ），5.2（1H，Ｓ），5.4−5.8（3H，ｍ），
6.0（2H，Ｓ），7.5（5H，Ｓ），9.2−9.7（2H，ｍ）。

実施例１６―（Ｄ―２―アミノ―２―フエニルアセタミ
ド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル先の参考例の表題生成物（1.7ｇ，２ミリモル）
を、１：1CH₂Cl₂：イソ―プロパノール120mlに
溶解させた。５％のPd／Ｃ（4.3ｇ）を加えて、混
合物を、50psidで１時間水素化した。珪藻土上の
濾過によつて触媒を回収し、母液から真空で溶媒
をとばすと、表題生成物が臭化水素酸塩として得
られた。820mg，57％； ¹H−nmr（DMSO―d₆）
デルタ：7.5（ｍ），6.2（Ｓ），5.7（ｍ），5.6(d)，5
.3
（ｍ），5.2（Ｓ），3.8（ｑ），3.5（ｍ），1.5(d)。

特に、大規模には、この水素化は、１当量の
NaHCO₃または１−２当量のピリジンの存在に
おいて実施するのが好適である。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R¹は、水素、ヒドロキシ基、（C₂−
C₇）アルカノイルオキシ基、（C₂−C₇）アルコキ
シカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ま
たは、（C₁−C₄）アルキル基または（C₁−C₄）ア
ルコキシ基でモノ置換されたベンゾイルオキシ基
であり； R²は、メチル基または（C₁−C₃）アルコキシ
基であり；Ｙは、水素、Cl，BrまたはＩであり；そして
Ｚは、Cl、BrまたはＩである〕の化合物を、反応不活性溶媒中、貴金属触媒の存
在において、水素と接触させることを特徴とす
る、式〔式中、R¹は水素、ヒドロキシ基、（C₂−C₇）
アルカノイルオキシ基、（C₂−C₇）アルコキシカ
ルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、また
は、（C₁−C₄）アルキル基または（C₁−C₄）アル
コキシ基でモノ置換されたベンゾイルオキシ基で
ある〕の化合物；またはその薬学的に許容し得る
酸付加塩の製造方法。２ＹがＨであり、そしてＺがBrである、特許
請求の範囲第１項に記載の方法。３ＹおよびＺが各々Brである、特許請求の範
囲第１項に記載の方法。４ R¹が水素であり、そしてR²がメトキシ基で
ある、特許請求の範囲第１，２または３項に記載
の方法。５貴金属触媒がパラジウムである、特許請求の
範囲第１，２，３または４項に記載の方法。