JPH01193263A - Ｎ−（１−チエニルシクロアルキル）アルケニルアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は臨床神経病学の分野にあり、慝に詳しく言えば
、ＩＩＪＬ、い発作、心拍停止または同生期仮死と関連
した無酸素あるいは虚血の期間に起こる脳損傷の抑制と
いった神経保護を目的とする化合物、組成物および方法
に関する。

発明の背景 長時間にわたる低酸素状態に耐えうる他の組織と違って
脳組織はＩ！ｌ！素またはエネルプーの欠如に対し特に
敏感である。短時間の低酸素、無酸素または虚血の間に
ニューロンに対する永久的障害を起こす。神経毒障害は
、中枢神経系（ＣＮ８　）に天然に見出されるある種の
興奮性アミノ酸（ＥＡＡ　）によって起こるあるいは促
進されることが分かつている。グルタメートは内因性ア
ミノ酸であり、補乳動物の脳中の速い興奮伝達物質とし
て早くから特徴づけられていた。またグルタメートは、
劇しい発作や心拍停止を年なうある種の病理学的状態で
ＣＮＳニューロン！殺すことのできる強力な神経毒とし
ても知られている。エネルヤーを消費する輸送系によっ
て脳組織内に正常なグルタメート濃度が保たれている。

低血塘、低酸素または虚血の期間に起こる低エネルギー
状態下で細胞はグルタメートを放出する。このような低
エネルギー状態では、細胞はグルタメートを細胞中に取
り戻すことはできない。最初のグルタメート放出は−に
グルタメートの放出を促進し、これに〜よって細胞外グ
ルタメートの蓄積金起こし、神経毒障害につながる。

低酸素および虚血に対する中枢ニューロンの感受性を、
ナトリウムイオンまたはカルシウムイオンの通路の遮断
によるか、あるいは７ナプス後部のグルタメートレセプ
ターの特異的拮抗により軽減できることが示された［　
Ｓ、　Ｍ、　ＲｏｔｈｍａｎおよびＪ、　Ｗ、　０１ｎ
ｅｙ、　’　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐ
ａｔｈｏｐｈｙ−ｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＦＴｙｐｏｘ
ｉａ−Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　Ｂｒａｉｎ　Ｄａｆｆ１５Ｌ
ｇｅ＊　”参照〕。グルタメートは、三つのニューロン
興奮性アミノ酸レセプタ一部位で活性をもつ広スペクト
ル作動体として特徴づけられている。これらのレセプタ
一部位は、これらを選択的に興奮させるアミノ酸にちな
んで名前をつける、即ちカイネート（ＫＡ）、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパーテート（ＮＭＤＡまたはＮＭＡ　）お
よびキスクアレート（ＱＵＩ８鬼グルタメートは、これ
ら三つすべてのレセプター型に結合しかつ興奮させるこ
とのできる混合作動体であると考えられている。

樹状突起または細胞体表面にＥＡＡレセプターをモツニ
ューロンは、これらレセプターがグルタメートによって
過度に活性化されると急性エキサイトトキシン変性を受
ける。従って、中枢ニューロンのＥＡＡシナプスレセプ
ターにおけるグルタメートの作用を選択的に遮断するか
拮抗する薬剤は、劇しい発作、心拍停止または局生期仮
死によって起こる無ｆＲ素、低酸素ま几は虚血と関連す
る神経毒障害を防止できるであろう。

フェンサイクリシン（ｐｃｐ　）およびＰＣＰ様化合物
ケタミンは、ＫＡｂよびＱ［ＪｒＳと比較してＮＭＤＡ
の興奮効果を選択的に減少させることが分かつて来た（
　Ａｎｉｓ、　Ｎ、Ａ、等、”　Ｔｈｅ　Ｄｉｓｓｏｃ
ｉａｔｉｖｅＡｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ、　Ｋｅｔａｍ
ｉｎｅ　ａｎｄ　Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ。

５ｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ　Ｒｅｄｕｃｅ　Ｅｘｃｉｔａ
ｔｉｏｎ　ｏｆ　ＣｅｎｔｒａｌＭａｍｍａｌｉａｎ　
Ｎｅｕｒｏｎｅｓ　ｂｙ　Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ａｓｐａ
ｒｔａｔｅ″。

Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　７９　、５６
５　（１９８３）　］。

ＰＣＰ様の性質をもつ他の化合物、例えばシフラブシン
、中ヌレネートおよび各種パルピッレート、側光ばセコ
バルビタール、アモバルビタールおよびベンドパルビタ
ールが、ＮＭＤＡまたはＫＡ誘発神経毒を遮断する拮抗
物質として試験された〔Ｊ。

Ｗ、　０１ｎｅｙ等、”　Ｔｈｅ　Ａｎｔｉ−ｇｘｃｉ
ｔｏｔｏｘｉｃ　Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ　Ｃｅｒｔａｉｎ
　Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ、　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ　
ａｎｄ　５ｅｄａ−２９〜３４（１９８（５）］。

若干のｐ（’ｐ　−ｇ導体の立体異性体のｐｃｐ結合効
果とＮＭＤＡ拮抗との間に相関が見出された。例えば、
ｃｉｓ−Ｎ−（ｉ−フェニル−４−メチルシフロヘキシ
ル）ｆペリシンおよび（＋）　−１−（１−フェニルシ
クロヘキシル）−３−メチルキヘリジンがＮＭＤＡの興
奮作用を減少させる立体選択的効果は、これらの対応す
る異性体の各々よりも勝れていることが結合データおよ
び行動データで確認された（　Ｓ、　Ｄ、　Ｂｅｒｒｙ
等、”　５ｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔ
ｓ　ｏｆ　Ｔｗｏ　Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ　Ｄｅ
ｒｉｖａｔｉｖｅ５１　ｏｎＮ−Ｍｅｔｈｙｌａｓｐａ
ｒｔａｔｅ　Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｐｉｎａ
ｌ　Ｎｅｕｒ−ｏｎｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃａｔ　ａｎ
ｄ　Ｒａｔ″、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、。

９６．２６１〜２６７（１９８３）：）。また、化合物
（＋）　−ＰＣＭＰは、ラットの脳皮質嗅への〔３Ｈ〕
ＰＣＰの特異的結合の強力な阻害剤であることも分かっ
た（　Ｍ、Ｌ　Ｇｏｌｄｍａｎ等、”　Ｄｉｆｆｅｒｅ
ｎｔｉａｔｉｏｎｏｆ　［：’Ｈ″］　Ｐｈｅｎｃｙｃ
ｌｉｄｉｎｅ　ａｎｄ　（＋）　−［”Ｈ］８ＫＦ　−
１Ｑ、［１４７Ｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔｅｓ　ｉｎ　Ｒ
ａｔ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ（１９８５））。

ＰＣＰが行動を変える他の神経化学的機構も公知である
。例えば、ＰＣＰ／シグマ部位の結合検定はアリールシ
クロアルキルアミン類の評価に使用されている（　Ｒ，
Ｑｕｉｒｉｏｎ、　”　Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ　
（ＡｎｇｅｌＤｕｓｔ）　／８１ｇｍａ　”　０ｐｉａ
ｔｅ　　”　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　　：　Ｖｉｓｖａｌｉ
−ｚａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｔｒｉｔｉｕｍ−８ｅｎｓｉｔ
ｉｖｅ　Ｆｉｌｍ　、　Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ−Ａｃａｄ、８Ｃ１−Ｕ−８，Ａ−，７８Ｔ　
　５８８１（１９８１））。ｐａｐ様薬物がｐａｐ　、
’シグマレセプターに対する作用によってラットの同側
旋回を誘発しうろことがアリールシクロアルキルアミン
、シグマ作動体ベンゾモルフアンおよび１．３−？、’
オキソラン金用いた研究により示されている。

これらｐｃｐ様化合物群は、ＮＭＤＡで誘発されるアセ
チルコリン（ＡＣｈ　）放出を抑制することが見出され
ており、そしてこのよ５なＡＣｈ放出はＰＣＰレセプタ
ーに対するこれらの親和性と、また行動活性と相互に関
連づけられた（　Ｌ、　Ｄ、　５ｎｅｌ１等、”　Ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓ
ｐａｒｔａｔｅ−ＩｎｄｕｃｅｄＴｒａｎ８ｍｉｔ＋ｔ
ｅｒ　Ｒｅｔｅａｓｅ　ｔｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｓｔｒ
ｉａｔｕｍ　ｂｙＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−Ｌｉｋ
ｅ　Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｉｔｓ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓ
ｈｉｐ米国特許第４，５９８，１５３号明細書（Ｒｉｃ
ｅ等）は、「メタフィツト−系化合物と呼ばれる一群の
化合物を記載しており、これら化合物はフェンサイクラ
シンおよびＰＣＰ様化合物、例えばケタεンのレセプタ
ー金ふさぐのに有用で、これによりｐｃｐ　ｂよびＰＣ
Ｐ様化合物の容器内効果と拮抗する。

これら「メタフィツト」化合物はとりわけ〔３Ｈ〕−７
工ンサイクリゾン結合部位のアシル化剤として示されて
いる。「メタフィツト〕系化合物には下記のものが含ま
れる： １−［：１−（５−インチオシアナトフェニル）シクロ
ヘキシルコピペリジン、 １−（１−（２−（４−イソチオシアナト）チエニル）
シクａヘキシル〕ピペリシン、 Ｎ−（１−（ｆｆｌ−インチオシアナトフェニル）シク
ロヘキシル〕エチルアミン、 Ｎ−（１−（ｍ−（α−ブロモアセチルアミノ）フェニ
ル）シクロヘキシル〕エチルアミン、および Ｎ−［１−（ｍ−インチオシアナトフェニル）シクロヘ
キシル〕イソプロピルアミン。

発明の記述 神経毒障害を受は易い哺乳動物を、抗エキサイトトキシ
ン有効量の式■： （式中　Ｒ１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、
ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル
、−ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアル
キル、アミノ、ハロ、シアノ、ニドＣ！およびメルカプ
トから選ばれる１個以上の基であり　Ｒ２はヒドリド、
アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル
、アルキニル、オキソ、チオ、ヒドロキシル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ
、ハロ１ニトロ、シアノおよびメルカプトから選ばれる
１個以上の基であり、ｎは３から８から選ばれる整数で
あり　Ｒ３およびＲ４の各々はヒドリド、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニルおよびシクロアルキニルから独立して選ばれる基で
あり、またＲ３とＲ４とは互に結合し合って３から８個
の環炭素原子を有する部分的に不飽和なＮ含有環状基を
形成でき、そして前記基のどの一つもアルキル、シクロ
アルキル、ハロアルキル、と）９ｏキシアルキル、アル
ケニル、アルキニル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキ
シ、チオ、アルコ午ジアルキル、アミノ、ハロ、シアノ
、およびメルカプトから選ばれる１個以上の置換基で任
意に置換されていてもよい）により表わされる一層のＮ
−（１−チエニルシクロアルキル）アルケニルアミン類
の化合物、あるいはその製薬上容認される塩で治療する
ことにより、哺乳動物における神経病理学的過橿および
その神経変性の結果を抑制できる。

式Ｉの化合物の更に特徴とするところは、Ｒ３およびＲ
４の少なくとも一つが少なくとも一つの炭素−炭素不飽
和結合金倉む基であるか、あるいはＲ３とＲ′が互に結
合し合ってこのような基金形成する必要があること、あ
るいはこれを条件とすることである。

式■に包含される特に適当な化合物群は　Ｒ１がヒドリ
ド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヒドロキ
シル、アルコキシ、およびハロから選ばれる１個以上の
基　Ｒ２がヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシおよび八〇
から選ばれる１個以上の基、ｎが４から７１１でから選
ばれる整数、そしてＲ３およびＲ４の少なくとも一つが
２から約２０炭素原子のアルケニル基である化合物から
なる。この特に適当な群中には　Ｒ３とＲ４とが互に結
合し合って４から８個の環炭素原子（この環炭素原子の
うち少なくとも２個は二重結合により連結されている）
を有するＮ含有環を形成した化合物が入る。

式■に包含される一層好ましい化合物群は式■：（式中
　Ｒ１はヒげリド、１から約１０炭素原子ノアルキル、
３から約１０炭素原子のシクロアルキル、２から約１０
Ｒ８原子のアルケニル、ヒドロキシル、アルコキシおよ
び八〇から選ばれる１個以上の基であり　Ｒ２はヒドリ
ド、１から約１０炭素原子のアルキル、３から約１０炭
素原子のシクロアルキル、２から約１０炭素原子のアル
ケニル基 ロから選ばれる１個以上の基であり　Ｒ５はヒドリド、
１から約１０Ｒ１原子のアルキル、３から約１０炭素原
子のシクロアルキル、２から約１゜炭素原子のアルケニ
ル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシおよび八〇から
選ばれる１個以上の基であり、ｎは５，６．および７か
ら選ばれる整数であり、ｍおよびｐの各々は１，２およ
び３から独立して選ばれる整数である）を有する化合物
からなる。

式■に包含される一層特に好ましい化合物群は式■： Ｒ≦ （式中　Ｒ１はヒドリド、１から約１０炭素原子のアル
キル、３から約１０炭素原子のシクロアルキル、２から
約１０炭素原子のアルケニル、ヒドロキシル、アルコキ
シおよびハロから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ２の
各々はヒドリド、１から約１０炭素原子のアルキル、３
から約１０炭素原子のシクロアルキル、２がら約１０炭
素原子のアルケニル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキ
シおよびハロから選ばれる１個以上の基であり　Ｒ５は
ヒＰＵＰ、１から約１０炭素原子のアルキル、３から約
１０炭素原子のシクロアルキル、２から約１０炭素原子
のアルケニル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選ば
れる１個以上の基であり、Ｎを含む環中の破線は、Ｎ含
有環の２−１５−１４−１５−および６−位を含むどれ
か２個の隣接炭素原子間の二重結合を表わす）を有する
化合物からなる。

式Ｉで表わされる化合物のうち一層好ましい一層の化合
物は　Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つが、式Ｉの窒素
原子に隣接する、即ち窒素原子のα位にある炭素以外の
少なくとも一つの炭素−炭素不飽和結合を含む基である
か、あるいはＲ３とＲ４とが互に結合し合ってこのよう
な基を形成する化合物からなるが、ただし、このような
化合物は式■の窒素原子に関してα位の炭素を含む炭素
−炭素不飽和金欠くことを条件とする。

式Ｉに包含される最も好ましい化合物群は、式■： （式中、ＲＩＦｉヒドリド、１から約５炭素原子のアル
キル、３から約５炭素原子のシクロアルキル、２がら約
５炭素原子のアルケニル、ヒトｃ１−？シルおよびアル
コキシから選ばれる１個以上の基であり　ｐ（Ｈの各々
はヒドリド、１から約５炭素原子のアルキル、３から約
５炭素原子のシクロアルキル、２から約５炭素原子のア
ルケニル、ヒドロキシル、オキソおよびアルコキシから
選ばれる１個以上の基であり　Ｒ５はヒドリド、１から
約５炭素原子のアルキル、３から約５炭素原子のシクロ
アルキル、２から約５炭素原子のアルケニル、ヒドロキ
シルおよびアルコキシから選ばれる１個以上の基であり
、Ｎｔ含む環中の破線はＮ含有環の３−１４−および５
−位を含むどれか２個の隣接炭素原子間の二重結合を表
わす）を有する化合物からなる。

「ヒドリド」という用語は亀−の水素原子（Ｈ）を指し
、そしてこれは、例えば炭素原子に付いてもよいし、あ
るいは酸素原子に付いてヒドロキシル基を形成してもよ
い。「アルキル」という用語が、単独で使われている場
合または「ハロアルキル」や「ヒドロキシアルキル」の
ように他の用語の中に含まれている場合いずれも、用語
「アルキル」は１から約２０炭素原子、あるいはなるべ
くは１から約１０炭素原子を有する直鎖または分校基金
包含する。−層好ましいアルキル基は１から約５炭素原
子を有する「低級アルキル」基である。

用語「シクロアルキル」は３から約１０環炭素原子、な
るべくは３から約５炭素原子を有する環状基、例えばシ
クロプロピルおよびシクロブチル全包含する。用語「ハ
ロアルキル」は、アルキル炭素原子の１個以上が、なる
べくはブロモ、クロロおよびフルオロから選ばれる１個
以上のハロ基で置換された基を包含する。更に詳しく言
えば、「ハロアルキル」という用語の中にモノハロアル
キル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルが包含さ
れる。例えば、モノハロアルキル基はその基の中にブロ
モ、クロａ１またはフロオロ原子のいずれかを有しうる
。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は２個以上
の同じハロ基で置換されることもあれば、異なるハロ基
の組合わせを有することもある。例えば、ジハロアルキ
ル基は二つのブロモ原子上もつもの、例えばジブロモメ
チルのこともあれば、二つのりｏｏ原子をもつもの、例
えばジクロロメチル基のこともあれば、あるいはブロモ
原子１個とクロロ原子１個をもつもの、例えばブロモク
ロロメチル基のこともある。ポリハロアルキルの例はト
リフルオロメチル、２．２゜２−）リフルオロエチル、
ペルフルオロエチルおよび２．２，３．３−テトラフル
オロプロピル基でアル。「アルキルオール」および「ヒ
ドロキシアルキル」という用語は１から約１０炭素原子
を有する直鎖または分校アルキル基を包含し、そしてこ
れら基のいずれも１個以上のヒドロキシル基で置換され
ることができる。「アルケニル」という用語は、２から
約２０炭票原子、なるべくは３から約１０炭素原子を有
し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直
鎖または分枝基を包含する。用語「アルキニル」は２か
ら約２０炭素原子、なるべくは２から約１０凌禦原子を
有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む
直鎖または分枝基を包含する。「シクロアルケニル」お
よび「シクロアルキニル」という用語は、それぞれ隣接
環炭素を含む１個以上の二重結合または三重結合を有す
る３から約１０環炭素原子の環状基を包含する。「アル
コキシ」および「アルコキシアルキル」という用語は１
から約１０炭票原子のアルキル部分を有する直鎖ま友は
分枝オキシ含有基、例えばメトキシ基を包含する。これ
ら「アルコキシ」または「アルコキどアルキル」基は、
１個以上のへ〇原子、例えばフルオロ、クロロまたはブ
ロモで更に置換することによりハロアルコキシまたは／
為ロアルコキシアルキル基となることもできる。

アルキル基の特定の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−エチル、８ｅＣ−エチル、１８０
−エチル、ｔｅｒｔ−エチル、ｎ−ペンチル、１８０−
ペンチル、メチルエチル、ツメチルエチルおよびネオペ
ンチルである。典型的なアルケニルおよびアルキニル基
は１個の不飽和結合をもつもの、例えばアリル基のこと
もあれば、複数の不飽和結合をもつこともあり、そして
後者の場合には、複数の結合がアレン型構造のように隣
接す、るか、共役するか、または幾つかの飽和炭素によ
り隔てら五るかのいずれでもよい。

式Ｉ−式■で表わされる。化合物群には、記述された化
合物の互変異性形、ツアステレオ異性体を含めた異性体
形、およびその製薬上容認しうる塩類が包含される。「
製薬上容認し５る塩類」という用語は、アルカリ金属塩
をつくるために、また遊離酸か遊離塩基の付加塩をつく
るために常用さ付加塩か第４級塩である。塩が製薬上容
認しうるものである限り塩の種類に特に制限はなく、こ
のような塩の生成に使用できる酸は、当然のことながら
当業者のよく知るところである。製薬上容認しうる塩を
つくるために使用できる酸の例には、無機酸、例えば塩
酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えばマレ
イン酸、コハク酸、およびクエン酸が包含される。他の
製薬上容認しうる塩には、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびマグネシウムとの塩、あるいは有機塩基、例えばク
シクロヘキシルアミンとの塩が包含される。これら塩は
すべて、通常の手段により、例えば適当な酸または塩基
を式■〜弐■の相当する化合物と反応させることにより
調製できる。

式１〜弐■の化合物は、下記の一投手順に従って製造で
きる： 上記スキームに関して説明すると、１当量のアミンの水
溶液を濃ＨＣ１でｐＨ３〜４に調節し、１当量のＫＣＮ
　、続いて１当量のケトンで処理する。生じた温合物ｔ
−１〜４日間かきまぜ、次に望むアミノニトリルの白色
固体を濾取する。乾燥後、このアばノニトリルをエーテ
ルに溶かし、エーテル中でハロダン化アリールから調製
したグリ二ヤール試薬２〜４当量の溶液に加える。溶液
を３から４日間かきまぜ、矢に抽出処理全行なう。望む
生成物は一般にイソプロパツール／エーテルかう塩酸塩
として単離される。ヒドロキシル基金含む化合若干に対
しては立体異性体生成物を古典的なりａマドグラフィー
技術を用いて分離できる。すべてのケトン、アミン、お
よびハロゲン化アリール出発原料および反応試剤は市販
されているか、または文献の方法を用いれば入手できる
。

例　　１ 手順Ａ 反応容器にシクロへキサノン１９．６２　ｇ（２００・
ミリモル）、４−ヒドロキシぎベリジン２０．２　Ｆ（
２００ｊ　リモル）および水ｉｏｏａｇｔ入れた。

この混合物に３７１ＨＣ’、／、１６．７＋１１１ｊｔ
−加えて混合物を約ｐＨ２に調節した。次に十分量のＩ
　Ｎ　ＮａＯＨを加えて混合物を約ｐＨ４，５に調節し
友。混合物を冷却し、エタノ−”　５０　”　％　次に
ＮａＣＮ　１０．００１（２０４ミリモル）を加えた。

−晩で混合物から結晶性物質が分離した。混合物を水４
００ばで希釈し、次に濾過した。、Ｉ２Ｉ取した物質全
水洗し、次に減圧下約５０℃で３時間乾燥し、次に約２
５°Ｃで一晩乾燥した。融点１１１〜１１４℃をもつ結
晶性物質３１．７．９が得られ、このものは１−（１−
シアノシクロヘキシル）−４−ヒドロキシピペリジンと
して同定された。反応容器にエチルエーテル２００ｄお
よび臭化２−チエニルマグネシウム０．６５モルを入れ
た。次にこの反応容器にテトラヒトｏ７う７２ＯＣＪＬ
ｌ中１−　（１−’ｙ７／シクロヘキシル）−４−ヒド
ロキシピペリジン３６．３３ｇ（１７５ミＩＪモル）を
加えた。発熱反応が観察された。還流条件下に２時間お
いた後、ＴＬＣ分析を行なったところ、反応混合物中に
未反応ニトリルが存在することが示され、またこのバッ
チはＧｉ１ｍａｎテストで陰性の結果を与え友。反応混
合物トー晩放置し、０．３５モルの臭化２−チエニルマ
グネシウム金加えた。発熱反応が観察された。

混合物ｔ−２時間還流した。混合物を一晩放置した。

粗性塩基生成物を採取し、次にイソプロパツール２００
ｄ中に加熱して溶かした。この溶液ｔ−４８４ＨＢｒ　
２０　ｄで処理して結晶性物質を得た。この混合物を約
２５℃に冷却し、濾過した。沈殿した物質をイソプロパ
ツールで洗浄し、ＨＢｒ塩誘導体生成物５３．０　ｇ？
得た。この塩をトリクロロメタンおよびアンモニア水で
抽出することにより遊離塩基に変え、３９．８９　、ｌ
ｉ’の１−（１−（２−チエニル）シクロヘキシル］−
４−ヒドロキシヒヘリジン（融点１２３〜１２５°Ｃ）
を収率８６憾で得た。この生成物のＴＬＣ分析を行なっ
たところ痕跡量の出発原料の存在が分かった。水浴で冷
却した反応容器に、エタノールを含まない乾燥トリクロ
ロメタン１００−、トリエチルアミン１２．１２９（１
２２ミリモル）、および１−（１−（２−チエニル）シ
クロヘキシル〕−４−ヒドロギシピペリジン１０．６９
　（４０ミリモル）ｔ−入れた。この混合物をかきまぜ
、１０〜２０℃の温度に保ちつつトリクロロメタン２０
１１７中塩化メチルスルホニル５．０１６　ｇ（４４ミ
１７モル）を反応容器に加えた。反応混合物の’ｒＬＣ
分析は未反応ピペリジン誘導体出発原料が存在しないこ
とを示した。この混合物を水２５０−および濃水酸化ア
ンモニウム３０Ｍで処理した。トリクロロメタン層を分
離し、水２５０−および水酸化アンモニウム３０ｍで洗
浄した。イソプロパツール５０１からトリクｏ。

メタンを蒸発させ１２．８９　、Ｆのメシレート誘導体
を得た。反応容器に、このメシレート誘導体３．４３１
１テトラヒドロフラン１ＱＱ＊／ｂよびｔｅｒｔ　−ブ
トキシカリウム塩７．０当量を入れた。この混合物？１
．５時間還流し、次に水、濃水酸化アンそニウム、およ
びエチルエーテルで順次処理し、次にカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して生成物の化合物１−（１−（２
−チエニル）−シクロヘキシル）−１，２，５，６−テ
トラヒトａピリジンを得た。

例１ 手順Ｂ 反応容器に１．２，５．６−テトラヒドロピリジン４１
．５６．Ｐと水１００ｄを入れた。次に、反応答器に濃
Ｈｃｔ　４１．７４　ｒａｔｓ　ａにシクロヘキサノン
４９．０７９とシアン化ナトリウム２５．６２　ｇを加
えた。この反応混合物を２日間かきまぜ友。２相混合物
金生じ、これにエチルエーテル１５０１を加えた。水層
を捨てた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、＃縮
して９２．７　、Ｖの波状生成物（収率９７憾）を得た
。このものは１−（１−シアノシクロヘキシル）−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジンとして同定された。

反応容器に２６．７　、！ｉ’　（１，１モル）の金属
マグネシウム削片と乾燥エチルエーテル１５０１ｊｔ−
入れた。４０分間にわたりエチルエーテル１５０！ｌ中
２−ブロモチオフェン４０．７５．９　（２５０ミリモ
ル）の溶液を加えた。矢に、この反応混合物に１−（１
−シアノシクロヘキシル）−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリゾン４６−５５　、！ｉ’　（２４５ミリモル
）を２時間にわたり滴加した。次に混合物ｔ−２日間か
きまぜた。反応混合物を金属マグネシウムからデカンテ
ーションして水１５ＯＮ中に入れ、次にこの反応混合物
に１．Ｑ　Ｎ　ＨＣｌ　２０　ＱＨｌｆｒ”加えり。コ
ノ酸性溶液にエチルエーテル１００ｄと１．Ｑ　Ｎ　Ｎ
ａＯＨ３００ｔｄ’を加えた。エーテル層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。油状の粗製生成物を１００ｔ
ｌｌのイソプロパツールに溶かした。この混合物にＩＣ
／、がスで飽和したイソプロパツールを、混合物がＴ皮
酸性に変るまで滴加した。結晶化した物質をイソプロパ
ツールから再結晶して１−（１−（２−チエニル）−シ
クロヘキシル）−１，２゜５．６−テトラヒドロピリジ
ンのＨＣ６塩２２．６１１（収率３７．５　％　）　（
＋−得た。

表１は式■に包含される最も興味ある２１種類の特定の
化合物の一覧である。表１の化合物７カ１の製造は上記
例１の別の手）＠ＡおよびＢＫ詳細に記載されている。

化合物層２から輩２１は、例１の手順ＡおよびＢの特定
の記述を用いて示した前記一般的合成法に従って同様に
してつくることができる。

ａ　　か　　　　　　　ａ　　讐　　　　　　　ａ　　
ｐぺ　５　　　　　　ヘ　シ　　　　　　ペ　〜　　　
　　　−−Ｓｏ　　　　　　　：％ａ　　　　　　　、
）ａ　　　　　　　Ｑへ　’ｌ＋　　　　　　　　、Ｉ
　Ｌ　　　　　　　　、１　ｋ＋　　　　　　　　へ夜
　Ｖ　　　　　吠　ｓＪ　　　　　　磯　３Ｊ　　　　
　　を　λ１１　　　へ　　　　　　　　　１１　　　
へ　　　　　　　　　１１１へ　　　　　　　　　　（
翫Ｉ（Ｊ−ＨＪ−ＨＪ−ＣＩ：＋１ ＋１）−も　ト　　　　　も　１ト　　　　　ヘ　〜へ
　ａ へ％０　　へ℃　　〜℃　　８− 礒　　Ｊ Ｊ　　Ｌｎ　　　　　ＪｏＬｎ　　　　　Ｊｎ　　　　
　　ｌ１ｑｓも　−も　−も　−１−１゜ ス　ヘ　　　　　１　へ　　　　　＼　へ　　　　　も
　も哨−寸−Ｌｎｗ−噂℃ ″　　Ｉ　　　　　　　　誓　　１　　　　　　　　９
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Ｉ門　　１噴 −歳　　　　　　−六　　　　　　−磯　　　　　　−
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−へ　　ロヘ　　−へ　　口へ ＋４−　・λ　　　　ｅ　　を　λ　　　　−４−λ−
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　（＋ｈ Ｈ−ａム ｑｃ’ｌ　　　＋−へＩ＋ＦＳ ）　　Ｉ 凸−へ／＋１　６℃ 七　　１　　　　　　　　　Ｉ　　喚　　　　　　　セ
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１　　りＨも　　　　　　　も　を　ｘ　　　　）ｌ−
参入　　六（へ　もへ 、Ｉλ　　ＩＱコ Ｎ　（イ）　へ　　　　　ｈ　ペ　タ　　　哨　−一　
　−コ　　　　　　Ｑ　へ　　Ｑ　　　　　ｕｌｌ　′
　シ　　　　　−　　へ　−−峡、−夜ロＦ４−！Ｊ−
鳩１ すへ”ｌ−−（１１へ　−） 、−一虻°コーＪ１！−乙、ム會Ｉ】ゝ−ｒ　（’へ　
　、−３Ｊ＋）１１ｖ＋＋′ｏへ唖　　　　　　　　　
　　　　臂　　　　　　　　　　　ｈＡ’７Ａ− ヘ　　ａ　　　　　　　　１　　　づ へゝ　　門〜 ４．３Ｊ　　　　　　　也　　α α　　１へ　　　　　　　）　２ 一ム　　４Ｉ−Ｊ １　　＋）、　　　　　　　（ｌｈ ロム へ　′０　　　　　　　ベ　卜 へ　　菅 ＾　り　　　　　　　＾　℃ 歳　　−也　　− １１へ　　Ｉｌ　ｌｒ＞ Ｈ″　　　　　　Ｈ− も−参へ Ｃ％Ｊ′ｃ′ＩＩ？− 一　礒　　　　　　、　− Ｉ　　へ　　　　　　Ｉ　　磯 一奢λ　、−も Ｕ　（へ　　　、　ス １　　０　　　＞　　　　　　＋　　　＋　　　λＰ　
ヘ　シ　　　ｗ−臂　ヘ 生物学的評価 低酸素あるいは虚血の状態と関連した神経変性という結
果の防止は式Ｉの化合物の投与により達成できる。低酸
素誘発または虚血誘発の神経細胞毒性の抑制ｅ　ｆｉｌ
ｌ定するために、とりわけ化合物１−［１−（２−チエ
ニル）シクロヘキシル−１゜２．５．６−テトラヒドロ
ピリジン（化合物４１）全選んで生物学的検定で評価し
た。化合物／１６１と若干の以前から知られるＰＣＰ−
アｒ　ニスト化合物を、種々な生体内および容器内検定
で評価しＮＭＤＡ拮抗物質またはｐｅｐ−作動体として
の化合物の活性を測定した。後述のこれら生物学的検定
にはラジオレセプター検定、慢性低酸素発作検定、急性
アシ化物毒性検定、グルタメート神経毒検定、ＮＭＤＡ
　／　ＫＡ　／　ＱＵＩＳ拮抗体検定、および行動性検
定が含まれている。

ラジオレセプター検定 ＰＣＰレセプターと相互作用する化合物の相対的能力ｔ
−測測定るため、化合物、４６１をｐｅｐおよび’ｒｃ
ｐに対して検定で比較した。ＰＣＰレセグター検定にお
ける化合物の効果を決定するため、氷冷した５　ｍＭ　
Ｔｒｔｓ−ＨＣｔ％　ｐＨ７，４（Ｔｒｉｓ緩衝液）３
０−中でラット全軸ｔｌ−Ｂｒｉｎｋｍａｎ　Ｐｏ１ｙ
ｔｒｏｎ　（セツティング６．１５秒）上用いてホモジ
ナイズすることにより粗製膜調製物をつくった。このホ
モジネート全２０，０００　Ｘ　、９で４℃において１
５分間２回遠心するが、この２回の間にペレッ）？冷’
ｒｒｉｓ緩衝液中に再懸濁させる操作を入れ丸。最終ペ
レツ）　ｔ　Ｔｒｉｓ緩衝液に再懸濁させて組織０．１
９／ｌ／の最終濃度金得た。イン中ユベーション管全三
重に調製するが、これらは最終体積０．５ｍ中に組織浮
遊液０．１−１’Ｈ−ＴＣＰ　１　ｎＭ、および種にな
濃度の置換りがンド（０，１〜３０．０００　ｎＭ　）
を含有した。１時間のインキュベーション後、試験管内
容物を、前取て０−０５１ポリエチレンイミン中に少な
くとも２時浸しておいｆｔ−８ｃｈｌｅｉｅｒ　＆　８
ｃｈｕｅＬｌす３２フイルターを通して濾過した。４ｄ
のＴｒｉｓ緩衝液で試験管１！ｔ２回そしてフィルター
全１回すすいだ。フィルター上の放射能全液体シンチレ
ーション分光分析により測定した。結合したトリチウム
化化合物の全ｆ　−ＴＣＰ化合物１０μＭの存在で結合
した量として比結合（スペシフィック　パインディング
）値を定義した。Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ　＆Ｐｒｕｓｏｆ
ｆの方法を用いて決定し之［Ｂｉｏｃｈｅｍ。

ＰＣＰ９６±１５ ＴＣＰ　　　　　　　　　　２Ｄ±６ 化合物／１６１　　　　　　　１２±２漫性低ｅｊｉ素
発作検定 化合物層１を、これが海馬ニューロンを低酸素誘発細胞
死から保護する能力について試験した。

胎令１７日のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｙ　ｌｅｙラットか
ら海馬ニューロンの培！Ｉを調製し之。海鳥をトリプシ
ン０．２５％、ＤＮアーゼ４０１！／１ＩＬｌｉとイン
キュベーションし、次にパスツールピペットによりおだ
やかにすりまぜることによって単一細胞浮遊液に分離さ
せた。これら細胞をポリリシン被＃９６−ウェルの板に
！き、使用するまで化学的に定義された培地に保った。

細胞を空気中５　％　ＣＯ２の加湿した環境で３６℃に
おいて２から６週間培養し、自発的に活性のある多数の
シナプスを有する神経細胞の濃い網状組織を確立させた
。低酸素／無酸素環境への暴露は、培養を嫌気室に入れ
、Ｎ２９５憾＋ＣＯ□５憾のがスで掃気して０２圧を急
激にゼロ付近まで降下させることにより達成した。パラ
ジウム触媒を含む使い捨てＥＴ２＋　Ｃｏ、発生器包被
を用いて０２圧をゼロ付近に保った。化合物層１を培地
に添加した後、嫌気室でインキュベーションし、この室
内に６時間維持し友。通常の０２圧に２時間暴露してか
ら、培地を形態学的および定量的な生化学的神経細胞生
存力検定のために処理した。

この神経細胞生存検定は、化合物ＭＴＴ　（（３−（４
，５−ツメチルチア１戸−ルー２−イル）−２゜５−ジ
フェニルテトラ・戸すウムデロミド〕金利用し友。この
ものは淡黄色の基質でミトコンドリア酵素スクシネート
ーデヒドｃ１デナーゼにより開裂して暗青色のホルマヂ
ン生成物を生ずる。この過程は生きている細胞にのみ存
在する活性ミトコンドリアを必要とする。、１９６−ウ
ェル板で培養した海馬ニューロンの培養を、空気中１０
チＣ０２インキユベーターで６６℃において１■／ｍｌ
のＭＴＴと３０〜６０分間インキュベートした。このイ
ンキュベーションの終りで、暗青色沈殿が生存力のある
細胞の周りにだけ輪郭を描いた。次にこの沈殿ｔ”　０
．０８　Ｎ　ＨＣｌ　／イ、ツブロバノール混合物を用
いて可溶化し、試験波長５７０　ｎｍ、標準波長６３０
ｎｍ　ｋ用いるＥＬＩ８Ａプレート’）　−／　−（Ｄ
ｙｎａｔｅｃｈＭＲ６００）で吸光度を測定した。得ら
れた光学密度は生きている細胞故と直接比例する。

５０μＭの化合物、ｊ６１により低酸素発作から最大限
のニューロン保護が得られた。

未処理対照　　　　　　　０．１６３±０．０１７低酸
素　　　　　　　　　０．０６２±０．０３３低酸素＋
５０μＭ化合物　　０．１７３±０．０３３／Ｉ６１ 急性アジ化物毒性検定 化合物Ａ６１ｔ−１成熟ニューロンを選択的に殺しダリ
ア細胞を破壊しないアジ化ナトリウム中毒から海馬二ニ
ーロンを保護する能力について試験した。神経細胞を調
製し、上記の慢性低ｒＩＩ禦発作検定で述べたように細
胞の生存力検定を行なった。

培養を化合物／１６１の存在下あるいは欠如下で１０μ
Ｍのアシ化ナトリウムに１時間暴露し、その後直ちに定
性的（形態学的）および定量的な生°存力検定の処理を
行なつ九。この急性の苛酷な毒性１条件下で、１μＭの
化合物Ａ６１はあらゆる死からニューロジを有意に保護
した。

対　　　照　　　　　　　　　　　　　０．１４６±０
．０１３アジ化ナトリウム　　　　　０．０８４±０．
０１３化合物５１ｔ−１成熟ニューロンを選択的に殺し
ダリア細胞は破壊しないグルタメート誘発神経毒からニ
ューロンを保護する能力について試験した。

神経細胞を調製し、上記の慢性低酸素発作検定で述べ友
ように、細胞生存力検定を行なった。

海馬培ＩＩｔ−１化合物／１６１の存在下または欠如下
で５００μＭのグルタメートに１時間暴露し、その後直
ちに定性的（形態学的）および定量的な生存力検定の処
理を行なった。５０μＭの化合物層１でグルタメート毒
性からの殆ど完全な保護が得られ、５μＭでは有意な保
護が得られた。

対　　　　照　　　　　　　　　　　　０．１６３±−
〇、Ｃ１１７５００μＭグルタメー）　　　　０．０９
２±０．０１７１５日令ひな胚の網膜を、１ｍＭＧｌｕ
を含む緩衝塩溶液（８８Ｂ　）中で３０分間インキュベ
ーションすると−Ｇｌｕの皮下投与後の未成熟マウス網
膜に特徴的な完全な損傷が現われた。他のエキサイトト
キシン作動体も３０分以内に急性病変を生じ、各薬剤は
その既矧の興奮性および毒性の能力に比例した濃度で有
効である。各場合の細胞変性の様式は、神経節細胞、内
部遊、および内核層に限られているが、これら区域内で
ある種の作動体は異なった変性様式を誘発し、この相違
はＮＭＡとＫＡの間で最も顕著である。４種の作動体を
この試験に使用した。各々は完全に発達した網膜損傷を
一貫して起こすのに必要な最低濃度であることがあらか
じめ確定した濃度：　Ｋ　Ａ　（２５μＭ　）、Ｑｕｉ
ｓ（５０μｍ　）、ＨＭＡ　（２００μＭ）およびＧｌ
ｕ　（１０１０μＭ）を用いた。化合物、４＋ｆ１およ
び他のＰＣＰ様化合物を、種々な濃度でこれらがＫ　Ａ
　、　ｑｕｉｓ　、ＮＭＡまたはＧｌｕの神経毒性を抑
制する能力について試験した。完全な保護に対する域値
より下の濃度で各拮抗体に対し部分的遮断が観察された
が、薬剤を拮抗体効力について比較するために用いる基
準は、この濃度で調べたどの試料においても（１１＞６
）、Ｋ　Ａ　、　Ｑｕｉｓ　、　ＮＭＡまたはＧｌｕの
毒性の発揮を完全に防止するために必要とする濃度であ
った。各実験における内部対照は、作動体単独とインキ
ュベーションした少なくとも６種の試料からなる。典型
的毒性反応は、あらゆる対照に存在しなければならず、
そして遮断効果として評価するためには、あらゆる実験
試料において欠如していなければならない。組織調製法
は次の通りである＝１５日令のひな胚の頭を切り落し、
眼を取り出し、角膜を切除し、水晶体、硝子体および虹
彩除去後、４分の１区に切った。次に網嗅の４分の１区
を色素エビチリウムから穏やかに分離し、作動体あるい
は作動体＋拮抗体を加えたＢＳＳＳＳ中旬７℃０分間イ
ンキュベートした。このＢＳ８はＮａ”　１４０゛ｍＭ
　、　Ｋ”　５．Ｑ　ｍＭ　、　Ｃａ”　Ｑ、５　ｍＭ
　、　Ｍｇ”　４．５　ｍＭ　。

Ｃ１−１５０ｍＭ　、グルコース５．５ｍＭおよび重炭
酸塩／リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，３）を含んだ。６０分
間インキュベーション後、網１１１４分の１区をグルタ
ルアルデヒドｉ、ｓ＊とパラホルムアルデヒド１チを含
むリン酸塩で、緩衝した溶液に浸けて固定し、次に１憾
四酸化オスミウム中で更に固定し、濃度勾配をつけたエ
タノール中で脱水し、トルエン中できれいにし、アラル
ダイト中に埋込んだ。５ｏｒｖａｌウルトラドームで厚
さ１ミクロンに切り、メチレンデル−／　ＡＺｕｒｅ　
１１で染色して光学顕微鏡による組織病理学的評価に供
した。

表　　　１ ＮＭＡ　（２Ｑ　ＱμＭ）＃ＫＡ（２５μＭ　）ｔ　Ｑ
ｕｉｓ　（５０μＭ　）＠またはＧｌｕ　（１０００μ
Ｍ）に対する完全な保護を得る之めに必要な最小濃度（
μＭ）に従って化合物を評価した。拮抗体ｔ−１ｏｏｏ
μＭから低濃度に向かっである濃度範囲にわたり、最小
有効濃度が確定するまで試験した。

ｐｃｐ　　　　　　　１　μＭ　　　活性なし　　　　
活性なしメタフィツト　　５０μＭ　　　活性なし　　
　　活性なし化合物層１　　　０．２５μＭ　　　部分
的・５μＭゼロ　・２５０μＭ 養　５００μＭまでにおいて 行動的検定 化合物４１’ｆ″生体内検定においてｐａｐ　ｂ・よび
ＴＣＰと比較して試験し友。この検定法は化合物で処理
したラットにおける常同行動金測定するものである。体
Ｎ２００から２５０ｇの誰Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
７ラツトヲこの行動実験に使用した。各ラットは一回し
か使わなかった。ラットラニーチルで軽く麻酔した後、
２ｏ−ｒ−ジ針を用いてラットの頭蓋に後日薬物をｉ、
ｃ、ｕ、　（脳血管内）注射するための孔をあける。ラ
ットを少なくとも１日回復させた後、行動検定に使用し
友。実験日に、ラット七個々にプラスチック環のラット
ケーソに入れ、試験実施前の少なくとも１時間順応させ
た。

薬物をラットに不規則な単純盲験法で投与した。

行動の評価は、薬物の脳血管内投与後１時間まで５分間
隔でとった。用いたＰＣＰ評価目盛はＳｔｕｒ−ｇｅｏ
ｎ等により記述されたものである（　Ｓｔｕｒｇｅｏｎ
。

Ｒ，Ｄ、、　Ｆｅ５ｓｌｅｒ、　Ｒ，Ｇ、およびＭｅｌ
ｔｚｅｒ、　Ｈ−Ｙ−。

”　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｒａｔｉｎｇ　５ｃａｌｅ
ｓ　ｆｏｒ　Ａｃｅｓｓｉｎｇ　Ｐｈｅｎ−ｃｙｃｌｉ
ｄｉｎｅ（ｎｄｕｃｅｄ　　Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ　　Ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ、　　８ｔｅ−ｒｅｏｔｙｐｅｄ　Ｂｅ
ｈａｖｉｏｒ　Ａｎｄ　Ａｔａｘｉａ　　Ｉｎ　Ｒａｔ
ｓ　　＠　。

Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−５９１６
９（１９７０））。

手短かに言えば、常開行動に対する評価目盛は次の通り
である：０．不活発または繰り返しのない活動：１．鼻
をすする、毛づくろいする、あるいは後足で立つ；２．
無方向性運動および時折前足で交互に踏む；３．旋回す
る、あるいは頭をくねらせる行動あるいはパックベツド
リング：４．迅速なそして連続的な旋回または頭をくね
らせながら進む行動、祈るような姿勢あるいはρどを詰
まらせる姿勢をとる；および５．運動異常の伸長および
四肢の屈曲、「４」より程度の大きい頭と頚のくねらせ
る行動あるいは頭をくね９ながら進む行動。

最大の行動効果の時点で、各処理に対する用量一応答曲
線を測定し九。ｐａｐ　（２５〜２００００ナノモル／
ラット）の脳血管内投与後５分でピークの効果が見られ
た。腹腔内投与後のｐｃｐ、（２，０〜！ｔ２１ｎ９／
ｋＰ）のピーク効果は１５分で観察された。ＰＣＰ評価
目盛で５という評価は、完全な雷同行動、即ち１００憾
応答と考えられる。少なくとも２１匹のラット（１用埼
につき少なくともラット７匹）を用いて各用量一応答曲
線およびＥＤ５゜値を決定した。ｇＤ５Ｑ値および用量
一応答曲線金、電算機化したＦｉｎｎｅＹアッセイ法を
用いて評価した（　５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ　Ｉｎ　Ｆ３ｉｏ１ｏｇｉｃａｌ　Ａｓ５ａｙｓ
。

第２版、Ｈａｔｎｅｒ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ、、　二ｚ−ヨ
ーク（１９６４））。

被検化合物が雷同行動を誘発する能力を２．５分、５分
および１０分で評価し、その後、脳血管内、腹腔内、ま
九は皮下投与後１時間まで５分毎に評価した。結果は次
の通りである： 雷同行動 ＥＤｓｏ（ナノモル／ラット） ｐｃ　ｐ　　　　　　　　　　　　　　１５０　（１２
０〜１８０）’ＴＣＰ　　　　　　　　　　　　　　　
５６　（４９〜７６）ａ化４！ｒＷ４６ｊ　　　　　　
　　　４３　（３４〜　５７）ａａカッコ内の数値は９
５幅確実性のある間隔である〇 式Ｉに包含される化合物のヒトへの投与は、化合物をヒ
ト患者の血流中に導入することのできる技術、例えば経
口投与、により、また静脈内、筋肉内および皮下の注射
により可能である。

予防療法を指示された化合物は、一般に体重１キログラ
ム当り約０．１ダから約１０ダ／日の範囲の１日用量で
投与するのがよい；−層好ましい用量は体Ｎ１キログラ
ム当り約０．２りから杓５Ｉｎ９の範囲となるであろう
。体重１キログラム当り約０．３から約２．５ｒｎ９７
日の範囲の投薬量が最も好ましい。適当な用ｆ？１日に
多数回に少用量ずつ投与してもよい。これら少用量は単
位剤形で投与できる。典型的にはｍｍｉまたは少用量が
単位剤形当り活性化合物約１■から約１００■を含みう
る。

−層好ましい用量は、単位剤形当り活性化合物約２叩か
ら約５０即金含むことになろう。単位用量当り活性化合
物約３ダから約２５１ｎ９に含む剤形が最も好ましい。

活性化合物は通常製薬上容認される製剤として投与され
るが、ある急性の介護を要する状況にあっては、式１の
化合物を単独で投与することもある。このような製剤は
活性化合物ｔ−１種以上の製嬰上容認しうる担体または
希釈剤と共に含有しうる。他の治療剤もこの製剤中に存
在しうる。製薬上容認しうる担体ま友は希釈剤は、望ま
しくない副作用を導入することなく、活性化合物の調剤
に適当なビヒクルとなるものである二このような製剤に
かける活性化合物の投薬は、経口、経鼻、局所、口内、
および舌下金倉めて種々な経路により、あるいは非経口
投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内および皮肉経路によ
ることもできる。

経口投与用の製剤は、ゼラチンまたはヒｒｅＩキシプロ
ピルメチルセルロースといった結合剤の中に分散させた
活性化合物を、１種以上の潤滑剤、防腐剤、界面活性剤
または分散剤と共に含有するカプセルの形をとることが
できる。このようなカプセルまたは錠剤は、徐放性製剤
を含むことができ蔦そして例えばヒドロキシメチルセル
ロース中に活性化合物を加えることで得られる。

非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等彊無菌注
射溶液または懸濁液の形全とることができる。これら溶
液および懸濁液は、経口投与用の製剤に使用するために
記述し九１種以上の担体あるいは希釈剤ｔ−金含有る無
！ｉｙ！＆末または顆粒から調製できる。

本発明を特定の具体例について記述して来たが、これら
具体例の詳細を制限とみなすべきではない。

種々な同等物、変化および修飾は、本発明の主旨と範囲
から離れることなくなしうるのであって、このような等
価な具体例は明らかに本発明の一部と考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル
   、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ
   ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアル
   キル、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロおよびメルカプト
   から選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２はヒドリド、
   アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル
   、アルキニル、オキソ、チオ、ヒドロキシル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ
   、ハロ、ニトロ、シアノおよびメルカプトから選ばれる
   １個以上の基であり、￥ｎ￥は３から８から選ばれる整
   数であり、Ｒ＾３およびＲ＾４の各々はヒドリド、アル
   キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
   ロアルケニルおよびシクロアルキニルから独立して選ば
   れる基であり、またＲ＾３とＲ＾４とは互に結合し合つ
   て３から８個の環炭素原子を有する部分的に不飽和なＮ
   含有環状基を形成することができ、前記基のどの一つも
   アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ
   アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、ヒドロキ
   シル、アルコキシ、チオ、アルコキシアルキル、アミノ
   、ハロ、シアノおよびメルカプトから選ばれる１個以上
   の置換基で任意に置換されていてもよい）で表わされる
   化合物あるいはその製薬上容認しうる塩。 （２）Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、
   アルケニル、ヒドロキシル、アルコキシおよびハロから
   選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２はヒドリド、アル
   キル、シクロアルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロキ
   シル、アルコキシおよびハロから選ばれる１個以上の基
   であり、￥ｎ￥は４から７から選ばれる整数であり、Ｒ
   ＾３およびＲ＾４の少なくとも一つは３から約２０炭素
   原子のアルケニル基であり、あるいはＲ＾３とＲ＾４は
   互に結合し合つて、環炭素原子のうちの少なくとも２個
   は二重結合により結合した４から８個の環炭素原子を有
   するＮ含有環状基を形成する、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、１から約１０炭素原子のア
   ルキル、３から約１０炭素原子のシクロアルキル、２か
   ら約１０炭素原子のアルケニル、２から約１０炭素原子
   のアルキニル、ヒドロキシル、アルコキシおよびハロか
   ら選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２はヒドリド、１
   から約１０炭素原子のアルキル、３から約１０炭素原子
   のシクロアルキル、２から約１０炭素原子のアルケニル
   、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシおよびハロから選
   ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾５はヒドリド、１から
   約１０炭素原子のアルキル、３から約１０炭素原子のシ
   クロアルキル、２から約１０炭素原子のアルケニル、ヒ
   ドロキシル、オキソ、アルコキシおよびハロから選ばれ
   る１個以上の基であり、￥ｎ￥は５、６および７から選
   ばれる整数であり、ｍおよびｐの各々は１、２および３
   から独立して選ばれる整数である）で表わされる、特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、１から約１０炭素原子のア
   ルキル、３から約１０炭素原子のシクロアルキル、２か
   ら約１０炭素原子のアルケニル、ヒドロキシル、アルコ
   キシおよびハロから選ばれる１個以上の基、Ｒ＾２の各
   々はヒドリド、１から約１０炭素原子のアルキル、３か
   ら約１０炭素原子のシクロアルキル、２から約１０炭素
   原子のアルケニル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ
   およびハロから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾５は
   ヒドリド、１から約１０炭素原子のアルキル、３から約
   １０炭素原子のアルケニル、ヒドロキシルおよびアルコ
   キシから選ばれる１個以上の基であり、Ｎ含有環中の破
   線は、前記Ｎ含有環の２−、３−、４−、５−および６
   −位を含む２個の隣接炭素原子のどれかの間にある二重
   結合を表わす）で表わされる、特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、１から約５炭素原子のアル
   キル、３から約５炭素原子のシクロアルキル、２から約
   ５炭素原子のアルケニル、ヒドロキシルおよびアルコキ
   シから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２はヒドリド
   、１から約５炭素原子のアルキル、３から約５炭素原子
   のシクロアルキル、２から約５炭素原子のアルケニル、
   ヒドロキシル、オキソおよびアルコキシから選ばれる１
   個以上の基であり、Ｒ＾５はヒドリド、１から約５炭素
   原子のアルキル、１から約５炭素原子のシクロアルキル
   、２から約５炭素原子のアルケニル、ヒドロキシルおよ
   びアルコキシから選ばれる１個以上の基であり、Ｎ含有
   環中の破線は、前記Ｎ含有環の３−、４−および５−位
   を含む２個の隣接炭素原子のいずれかの間にある二重結
   合を表わす）で表わされる、特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 （６）Ｒ＾１はヒドリド、メチル、シクロプロピルおよ
   びエチルから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２はヒ
   ドリド、ヒドロキシル、メチルおよびエチル、シクロプ
   ロピルから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾５はヒド
   リド、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選ばれ
   る１個以上の基である、特許請求の範囲第５項記載の化
   合物。 （７）１−〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕−
   １，２，５，６−テトラヒドロピリジンである、特許請
   求の範囲第６項記載の化合物。 （８）神経変性疾患を治療または防止するために療法上
   有効な量の化合物および製薬上容認しうる担体または希
   釈剤からなる医薬品組成物において、前記化合物は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル
   、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ
   ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアル
   キル、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロおよびメルカプト
   から選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２はヒドリド、
   アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル
   、アルキニル、オキソ、チオ、ヒドロキシル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ
   、ハロ、ニトロ、シアノ、およびメルカプトから選ばれ
   る１個以上の基であり、￥ｎ￥は３から８から選ばれる
   整数であり、Ｒ＾３およびＲ＾４の各々はヒドリド、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
   クロアルケニル、およびシクロアルキニルから独立して
   選ばれる基であり、またはＲ＾３とＲ＾４とは互に結合
   し合つて３から８個の環炭素原子を有する部分的に不飽
   和なＮ含有環状基を形成することができ、そして前記基
   のどの一つもアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
   、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、オキ
   ソ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アルコキシアル
   キル、アミノ、ハロ、シアノおよびメルカプトから選ば
   れる１個以上の置換基で任意に置換される）で表わされ
   る化合物群またはその製薬上容認される塩から選ばれる
   上記組成物。 （９）Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、
   アルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロか
   ら選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２はヒドリド、ア
   ルキル、シクロアルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロ
   キシル、アルコキシおよびハロから選ばれる１個以上の
   基であり、￥ｎ￥は４から７から選ばれる整数であり、
   Ｒ＾３およびＲ＾４の少なくとも一つは３から約２０炭
   素原子のアルケニル基であり、またＲ＾３とＲ＾４とは
   互に結合し合つて４から８個の環炭素原子を有するＮ含
   有環を形成することができ、環炭素原子の少なくとも二
   つは二重結合により結合される、特許請求の範囲第８項
   記載の組成物。 （１０）化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、１から約１０炭素原子のア
   ルキル、３から約１０炭素原子のシクロアルキル、２か
   ら約１０炭素原子のアルケニル、２から約１０炭素原子
   のアルキニル、ヒドロキシル、アルコキシおよびハロか
   ら選ばれる１個以上の基、Ｒ＾２はヒドリド、１から約
   １０炭素原子のアルキル、３から約１０炭素原子のシク
   ロアルキル、２から約１０炭素原子のアルケニル、ヒド
   ロキシル、オキソ、アルコキシ、およびハロから選ばれ
   る１個以上の基、Ｒ＾５はヒドリド、１から約１０炭素
   原子のアルキル、３から約１０炭素原子のシクロアルキ
   ル、２から約１０炭素原子のアルケニル、ヒドロキシル
   、オキソ、アルコキシおよびハロから選ばれる１個以上
   の基であり、ｎは５、６、および７から選ばれる整数で
   あり、ｍおよびｐの各各は１、２および３から独立して
   選ばれる整数である）の化合物である、特許請求の範囲
   第９項記載の組成物。 （１１）化合物は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、１から約１０炭素原子のア
   ルキル、３から約１０炭素原子のシクロアルキル、２か
   ら約１０炭素原子のアルケニル、ヒドロキシル、アルコ
   キシおよびハロから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾
   ２の各々はヒドリド、１から約１０炭素原子のアルキル
   、３から約１０炭素原子のシクロアルキル、２から約１
   ０炭素原子のアルケニル、ヒドロキシル、オキソ、アル
   コキシおよびハロから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ
   ＾５はヒドリド、１から約１０炭素原子のアルキル、３
   から約１０炭素原子のシクロアルキル、２から約１０炭
   素原子のアルケニル、ヒドロキシルおよびアルコキシか
   ら選ばれる１個以上の基であり、Ｎ含有環中の破線は前
   記Ｎ含有環の２−、３−、４−、５−、および６−位を
   含むどれか二つの隣接炭素原子間の二重結合を表わす）
   の化合物である、特許請求の範囲第１０項記載の組成物
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、１から約５炭素原子のアル
   キル、３から約５炭素原子のシクロアルキル、２から約
   ５炭素原子のアルケニル、ヒドロキシルおよびアルコキ
   シから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２はヒドリド
   、１から約５炭素原子のアルキル、３から約５炭素原子
   のシクロアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびアルコ
   キシから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾５はヒドリ
   ド、１から約５炭素原子のアルキル、３から約５炭素原
   子のシクロアルキル、２から約５炭素原子のアルケニル
   、ヒドロキシルおよびアルコキシから選ばれる１個以上
   の基であり、Ｎ含有環中の破線は、前記Ｎ含有環の３−
   、４−および５−位を含むどれか二つの隣接炭素原子間
   の二重結合を表わす）の化合物である、特許請求の範囲
   第１１項記載の組成物。 （１３）Ｒ＾１はヒドリド、メチル、エチルおよびシク
   ロプロピルから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾２は
   ヒドリド、ヒドロキシル、メチル、エチルおよびシクロ
   プロピルから選ばれる１個以上の基であり、Ｒ＾５はヒ
   ドリド、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選
   ばれる１個以上の基である、特許請求の範囲第１２項記
   載の組成物。 （１４）化合物は１−〔１−（２−チエニル）シクロヘ
   キシル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンであ
   る、特許請求の範囲第１３項記載の組成物。 （１５）虚血、低酸素または無酸素の状態による神経変
   性の治療または防止のために化合物を選ぶ、特許請求の
   範囲第８項記載の組成物。