JPH01151580A - 3−アシルアミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−□Da]ピリジン誘導体 - Google Patents
3−アシルアミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−□Da]ピリジン誘導体Info
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- JPH01151580A JPH01151580A JP63124812A JP12481288A JPH01151580A JP H01151580 A JPH01151580 A JP H01151580A JP 63124812 A JP63124812 A JP 63124812A JP 12481288 A JP12481288 A JP 12481288A JP H01151580 A JPH01151580 A JP H01151580A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は3−アシルアミノメチル−5,6,7゜8−テ
トラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体、そ
の製造方法、ならびに該誘導体を含有する医薬組成物に
関するものである。
トラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体、そ
の製造方法、ならびに該誘導体を含有する医薬組成物に
関するものである。
本発明の化合物は、−数式(I):
[式中、Xは水素原子、ハロゲン原子、C8−3アルコ
キシ基またはC+−eアルキル基、Yは水素原子または
メチル基、R1はC1−4アルキル基、R1はC1−6
アルキル基を表す] で示される。
キシ基またはC+−eアルキル基、Yは水素原子または
メチル基、R1はC1−4アルキル基、R1はC1−6
アルキル基を表す] で示される。
本発明の化合物は、遊離の塩基または薬学的に許容し得
る酸の付加塩の形で存在し得る。Yがメチル基である場
合、それを担持している炭素原子は非対称である。従っ
て、本発明の化合物は純粋な個々の対掌体、またはその
混合物のいずれの状態でも存在し得る。
る酸の付加塩の形で存在し得る。Yがメチル基である場
合、それを担持している炭素原子は非対称である。従っ
て、本発明の化合物は純粋な個々の対掌体、またはその
混合物のいずれの状態でも存在し得る。
Xが塩素原子またはメチル基、R1がメチル基、R2が
n−プロピル基またはイソブチル基である式(+)の化
合物が好ましい。
n−プロピル基またはイソブチル基である式(+)の化
合物が好ましい。
式(+)の化合物は、本発明方法に従って、5−16−
17−および8−位が不飽和である類似体を接触還元す
ることにより製造される。後者の化合物は、米国特許第
4.650,796に記載されている。
17−および8−位が不飽和である類似体を接触還元す
ることにより製造される。後者の化合物は、米国特許第
4.650,796に記載されている。
加圧下での接触型の水素添加反応は、例えば、炭素また
はアルミナ等の担体に吸収させたパラジウムまたはロジ
ウムの存在下で行われる。出発化合物は塩基または塩(
例えば塩酸塩)の形で、メタノールまたはエタノール等
の脂肪族アルコール溶媒中、あるいは酢酸等の酸性溶媒
中で用いられる。
はアルミナ等の担体に吸収させたパラジウムまたはロジ
ウムの存在下で行われる。出発化合物は塩基または塩(
例えば塩酸塩)の形で、メタノールまたはエタノール等
の脂肪族アルコール溶媒中、あるいは酢酸等の酸性溶媒
中で用いられる。
以下に実施例を挙げ、幾つかの本発明化合物の製造例を
説明する。化合物の構造は、元素分析およびIRおよび
NMRスペクトルに基づいて確認された。
説明する。化合物の構造は、元素分析およびIRおよび
NMRスペクトルに基づいて確認された。
実施例L N [(2(4−メチルフェニル)−6
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1
,2−削ピリジンー3−イル)メチル]−N。
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1
,2−削ピリジンー3−イル)メチル]−N。
3−ジメチルブタンアミド塩酸塩
N−[(2−(4−メチルフェニル)−6−メチルイミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N
、3−ジメチルブタンアミド19(2,86mM)を、
イソプロピルアルコール中、0.IN塩酸29m12に
溶かし、イソプロピルアルコール50ff10.および
パラジウム/炭素(10%パラジウム)0.5yを加え
、得られた混合物を約0.35MPa(50ps Bの
圧力下で8時間水素添加する。
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N
、3−ジメチルブタンアミド19(2,86mM)を、
イソプロピルアルコール中、0.IN塩酸29m12に
溶かし、イソプロピルアルコール50ff10.および
パラジウム/炭素(10%パラジウム)0.5yを加え
、得られた混合物を約0.35MPa(50ps Bの
圧力下で8時間水素添加する。
触媒を濾去し、減圧下に溶媒を除去し、残渣をエーテル
で処理する。塩酸塩の形の所望の生成物0.89を得る
。mp=195−196℃。
で処理する。塩酸塩の形の所望の生成物0.89を得る
。mp=195−196℃。
実施例2 N−[+’2−(4−へキシルフェニル)
−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ
[1,2−!]ピリジンー3−イル)メチル]−N。
−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ
[1,2−!]ピリジンー3−イル)メチル]−N。
3−ジメチルブタンアミド塩酸塩
N−[+2−(4−へキシルフェニル)−6−メチルイ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−
N、3−ジメチルブタンアミド塩酸塩3.539(8,
4mM)を、パラジウム/炭素(10%パラジウム)1
.59を含有する純度95%のエタノール64mσに溶
かす。得られた混合物を約0.35MPa(50PS
I)の圧力下、水素2干ルが吸収されるまで水素添加す
る。
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−
N、3−ジメチルブタンアミド塩酸塩3.539(8,
4mM)を、パラジウム/炭素(10%パラジウム)1
.59を含有する純度95%のエタノール64mσに溶
かす。得られた混合物を約0.35MPa(50PS
I)の圧力下、水素2干ルが吸収されるまで水素添加す
る。
触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去する。残留物をジク
ロロメタンに溶かし、不溶性の物質を濾去する。濾液を
減圧濃縮し、残渣をエーテルで洗浄する。白色固形物3
.031Fを得る。mp=161−162°C9 実施例3 N−[+2−(’4−クロロフェニル)−
6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[
1,2−!]ピリジンー3−イル)メチル]−N。
ロロメタンに溶かし、不溶性の物質を濾去する。濾液を
減圧濃縮し、残渣をエーテルで洗浄する。白色固形物3
.031Fを得る。mp=161−162°C9 実施例3 N−[+2−(’4−クロロフェニル)−
6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[
1,2−!]ピリジンー3−イル)メチル]−N。
3−ジメチルブタンアミド塩酸塩
N−[+2− (4−クロロフェニル)−6〜メチルイ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−
N、3−ジメチルブタンアミド塩酸塩3g(8゜1mM
)を酢酸200m12に溶かし、ロジウム/アルミナ(
5%ロジウム)を加え、得られた混合物を約0.35M
Pa(50PS I)の圧力下、吸収が完了するまで水
素添加する。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去する。
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−
N、3−ジメチルブタンアミド塩酸塩3g(8゜1mM
)を酢酸200m12に溶かし、ロジウム/アルミナ(
5%ロジウム)を加え、得られた混合物を約0.35M
Pa(50PS I)の圧力下、吸収が完了するまで水
素添加する。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去する。
残留物をジクロロメタン中にとり、溶液を重炭酸塩水で
洗浄し、静置し、安定化した後、有機層を分取し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒を留去した後、
固形残留物をエーテル中にとり、シリカカラムクロマト
グラフィーで精製する。イソプロピルアルコール中、0
.IN塩酸によってその塩酸塩を調製する。
洗浄し、静置し、安定化した後、有機層を分取し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒を留去した後、
固形残留物をエーテル中にとり、シリカカラムクロマト
グラフィーで精製する。イソプロピルアルコール中、0
.IN塩酸によってその塩酸塩を調製する。
所望の生成物1.559を得る。mp=197〜198
°C0上記実施例と同様にして調製された本発明化合物
のIII’t 造および物性を以下の表に示す。
°C0上記実施例と同様にして調製された本発明化合物
のIII’t 造および物性を以下の表に示す。
衣
*:塩酸塩
本発明化合物を薬理実験に付して本発明化合物の治療活
性を証明した。
性を証明した。
急性毒性
マウスへの経口投与におけるLD、、値(50%致死用
量)は300 m9/ kgまたはそれ以上であった。
量)は300 m9/ kgまたはそれ以上であった。
この試験は、グツドマンら(Goodmann) (J
、 P harm、 E xp、 T her、、(
1953)、08.168−176)の方法に倣って行
われた。マウスへの被検化合物または溶媒単独の腹腔内
注入の30分後、または経口投与の60分後、カルジア
ゾール35mg/ kgを静脈内投与した。次いで、動
物を1時間観察し、各バッチ毎に間代性痙彎を呈するマ
ウスの比率を記録した(対p、へ動物は間代性痙窒10
0%、緊張性痙彎lO〜20%を示した。 各用量につ
いて、対照動物での結果との相対的な保護の程度(%)
を算出し、それにより、カルジアゾールの痙彎作用から
50%の動物を保護し得る用量としてのAD、、を図式
的に求めた。
、 P harm、 E xp、 T her、、(
1953)、08.168−176)の方法に倣って行
われた。マウスへの被検化合物または溶媒単独の腹腔内
注入の30分後、または経口投与の60分後、カルジア
ゾール35mg/ kgを静脈内投与した。次いで、動
物を1時間観察し、各バッチ毎に間代性痙彎を呈するマ
ウスの比率を記録した(対p、へ動物は間代性痙窒10
0%、緊張性痙彎lO〜20%を示した。 各用量につ
いて、対照動物での結果との相対的な保護の程度(%)
を算出し、それにより、カルジアゾールの痙彎作用から
50%の動物を保護し得る用量としてのAD、、を図式
的に求めた。
本発明化合物のAD、、値は腹腔的投与において0、1
〜10ig/に9、経口投与において1〜100 m9
/ kgであった。
〜10ig/に9、経口投与において1〜100 m9
/ kgであった。
デポ−チル(It、 Depoortere) (Re
v、 E、 E、 G、Neurophysiol、、
土l、3.207−214(1980))およびデポ−
チルおよびデコーベル(M、 Decobert) (
J。
v、 E、 E、 G、Neurophysiol、、
土l、3.207−214(1980))およびデポ−
チルおよびデコーベル(M、 Decobert) (
J。
Pharmacol、、パリ、且、2.195−265
(1983りの方法に従ってラットの皮質脳波に及ぼす
本発明化合物の作用を観察することにより、本発明化合
物の鎮静または催眠効果を調べた。
(1983りの方法に従ってラットの皮質脳波に及ぼす
本発明化合物の作用を観察することにより、本発明化合
物の鎮静または催眠効果を調べた。
被検化合物1〜30mg/kgの漸増量を腹腔的投与し
た。
た。
それらは、投与ff1o、1〜319/に9およびそれ
以上で痕跡睡眠を誘発した。
以上で痕跡睡眠を誘発した。
この作用は、クラーレ処理したラットにおける4−ヒド
ロキン酪酸ナトリウム誘導”睡眠”時間に及ぼす本発明
化合物の影響を観察することによって調べられた。
ロキン酪酸ナトリウム誘導”睡眠”時間に及ぼす本発明
化合物の影響を観察することによって調べられた。
使用した動物はチャールスリバ一種の雄性ラット(20
0±209)である。アロフェリン1 mg/ kgの
i、 P、投与によってクラーレ麻酔したラットの界面
に取り付けたマスクを用い、人工呼吸を行った(呼吸速
度50/分;呼吸容量14 ffQ)。
0±209)である。アロフェリン1 mg/ kgの
i、 P、投与によってクラーレ麻酔したラットの界面
に取り付けたマスクを用い、人工呼吸を行った(呼吸速
度50/分;呼吸容量14 ffQ)。
空気が胃内に入るのを防ぐために予め食道を枯葉した。
前頭項および後頭部の皮質電極によって、ガラスモデル
(G rass model) 79 Pポリグラフ上
に6mm/seeの速度で皮質脳波を描写した。
(G rass model) 79 Pポリグラフ上
に6mm/seeの速度で皮質脳波を描写した。
動物は、局部麻酔(2%キシロカイン)によって調製し
た。実験中、ラットを37.5°Cの定温に保った。ラ
ットの調製完了10分後に4−ヒドロキシ酪酸ナトリウ
ム2001g/に9を尾静脈に注入した。
た。実験中、ラットを37.5°Cの定温に保った。ラ
ットの調製完了10分後に4−ヒドロキシ酪酸ナトリウ
ム2001g/に9を尾静脈に注入した。
4−ヒドロキシ酪酸ナトリウム投与3分後に被検化合物
10 m9/ kgを腹腔的投与した。
10 m9/ kgを腹腔的投与した。
4−ヒドロキシ酪酸ナトリウム投与後75分間、15分
間単位で痕跡を評価した。この分析期間中の全”睡眠”
時間を測定した。15シリーズの対照から4−ヒドロキ
シ醋酸ナトリウム誘導”睡眠”時間を正確に特定した。
間単位で痕跡を評価した。この分析期間中の全”睡眠”
時間を測定した。15シリーズの対照から4−ヒドロキ
シ醋酸ナトリウム誘導”睡眠”時間を正確に特定した。
Mann −Whitneyの”U”テストを用いて結
果を統計的に分析した。
果を統計的に分析した。
このようにして、幾つかの化合物は4−ヒドロキシ酪酸
ナトリウムの作用を減少させるが(用量1 tttg/
kgで最高23%の睡眠時間減少)、他はこの作用を
増強することが分かった(用ff1loz9/に9で最
高38%の増加)。また、この作用は化合物の投与量の
多少によって逆転し得ることも分かった。
ナトリウムの作用を減少させるが(用量1 tttg/
kgで最高23%の睡眠時間減少)、他はこの作用を
増強することが分かった(用ff1loz9/に9で最
高38%の増加)。また、この作用は化合物の投与量の
多少によって逆転し得ることも分かった。
これらの様々な試験の結果から、本発明の化合物は、不
安解消、睡眠誘発、催眠および抗痙彎特性を有すること
が分かった。従って、本発明化合物は不安状態、睡眠異
常その他の神経学的状態および精神状態の異常の治療、
覚醒異常の治療、とりわけ脳血管の損傷および老人性脳
硬化症に起因する行動異常への対抗治療、並び(こ頭蓋
外傷に基づく1時的な意識不明に対する処置および代謝
性脳障害の治療にも有用である。
安解消、睡眠誘発、催眠および抗痙彎特性を有すること
が分かった。従って、本発明化合物は不安状態、睡眠異
常その他の神経学的状態および精神状態の異常の治療、
覚醒異常の治療、とりわけ脳血管の損傷および老人性脳
硬化症に起因する行動異常への対抗治療、並び(こ頭蓋
外傷に基づく1時的な意識不明に対する処置および代謝
性脳障害の治療にも有用である。
本発明化合物はまた、末梢のベンゾジアゼピン受容体に
親和性を有することから、免疫調節剤、抗血栓剤、およ
び抗腫瘍剤、さらに血小板活性化因子(PへF)拮抗薬
としても用い得る。
親和性を有することから、免疫調節剤、抗血栓剤、およ
び抗腫瘍剤、さらに血小板活性化因子(PへF)拮抗薬
としても用い得る。
本発明化合物は適当な賦形剤と一緒に、経口または非経
口投与に適した剤形、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカ
プセル、経口または注射用の溶液等に製剤化され得る。
口投与に適した剤形、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカ
プセル、経口または注射用の溶液等に製剤化され得る。
本発明化合物の用量は1日当たり0.1〜100mgと
することができる。
することができる。
特許出願人 シ ン セ ラ ボ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、Xは水素原子、ハロゲン原子、C_1_−_4
アルコキシ基またはC_1_−_6アルキル基、Yは水
素原子またはメチル基、R^1はC_1_−_4アルキ
ル基、R^2はC_1_−_6アルキル基を表す] で示される純粋な対掌体または対掌体の混合物である化
合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 2、Xが塩素原子またはメチル基、R^1がメチル基、
R^2がn−プロピル基またはイソブチル基である請求
項1に記載の化合物。 3、一般式( I )において、5−、6−、7−および
8−位が不飽和である一般式( I )の化合物の類似体
を加圧下に接触還元することを特徴とする請求項1に記
載の化合物の製造方法。 4、請求項1に記載の化合物と賦形剤とを含有すること
を特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8707125A FR2615513B1 (fr) | 1987-05-21 | 1987-05-21 | Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR8707125 | 1987-05-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01151580A true JPH01151580A (ja) | 1989-06-14 |
Family
ID=9351291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63124812A Pending JPH01151580A (ja) | 1987-05-21 | 1988-05-20 | 3−アシルアミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−□Da]ピリジン誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0295161B1 (ja) |
JP (1) | JPH01151580A (ja) |
KR (1) | KR880013900A (ja) |
AR (1) | AR242575A1 (ja) |
AT (1) | ATE82288T1 (ja) |
AU (1) | AU600826B2 (ja) |
CA (1) | CA1324140C (ja) |
DE (1) | DE3875807T2 (ja) |
DK (1) | DK168214B1 (ja) |
ES (1) | ES2045160T3 (ja) |
FI (1) | FI86726C (ja) |
FR (1) | FR2615513B1 (ja) |
GR (1) | GR3006813T3 (ja) |
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NZ (1) | NZ224728A (ja) |
PT (1) | PT87546B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2778564B1 (fr) * | 1998-05-13 | 2001-07-13 | Sanofi Sa | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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FR2568880B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP0234970B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1991-04-17 | Synthelabo | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
FR2593818B1 (fr) * | 1986-02-05 | 1988-04-29 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2593817B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-04-15 | Synthelabo | Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
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1987
- 1987-05-21 FR FR8707125A patent/FR2615513B1/fr not_active Expired
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1988
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-
1993
- 1993-01-14 GR GR930400068T patent/GR3006813T3/el unknown
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