JPH01151515A - 骨粗鬆症および関連障害の治療法 - Google Patents
骨粗鬆症および関連障害の治療法Info
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- JPH01151515A JPH01151515A JP63213488A JP21348888A JPH01151515A JP H01151515 A JPH01151515 A JP H01151515A JP 63213488 A JP63213488 A JP 63213488A JP 21348888 A JP21348888 A JP 21348888A JP H01151515 A JPH01151515 A JP H01151515A
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、ヒトおよび他の動物における骨の強化(bu
ild)法、即ち、骨粗鬆症および関連障害の治療法に
関する。詳細には、本発明は、成るカルシウム塩の投与
によるこのような治療法に関する。
ild)法、即ち、骨粗鬆症および関連障害の治療法に
関する。詳細には、本発明は、成るカルシウム塩の投与
によるこのような治療法に関する。
カルシウムは、人体で三番目に最も豊富な元素である。
カルシウムは、神経および筋肉機能を含めて多くの生理
学的プロセスで重要な役割を果たす。驚くことではない
が、カルシウムの栄養欠損および代謝欠損は、広範囲の
悪影響を有することがある。体のカルシウムの約90%
は、骨組織中に見出されるので、これらの悪影響の多く
は、骨格系の構造、機能および完全性の欠損によって明
示される。
学的プロセスで重要な役割を果たす。驚くことではない
が、カルシウムの栄養欠損および代謝欠損は、広範囲の
悪影響を有することがある。体のカルシウムの約90%
は、骨組織中に見出されるので、これらの悪影響の多く
は、骨格系の構造、機能および完全性の欠損によって明
示される。
最も普通の代謝付障害は、骨粗鬆症である。骨粗鬆症は
、一般に、骨の量の減少、または骨格組織の退化と定義
できる。一般に、2種の骨粗壓症ニー次骨粗壓症および
二次骨粗瓢症がある。「二次骨粗毀症」は、同定可能な
疾患プロセスまたは薬剤の結果である。しかしながら、
すべての骨粗層性症例の約90%は、特発性「−次骨粗
壓症」である。このような−次骨粗層性としては、閉経
後の骨粗鬆症、年齢に関連づけられる骨粗鬆症(70〜
80の年齢を超える大部分の個体に影響を及ぼす)、お
よび中年およびより若い男性および女性に影響を及ぼす
特発性骨粗鬆症が挙げられる。
、一般に、骨の量の減少、または骨格組織の退化と定義
できる。一般に、2種の骨粗壓症ニー次骨粗壓症および
二次骨粗瓢症がある。「二次骨粗毀症」は、同定可能な
疾患プロセスまたは薬剤の結果である。しかしながら、
すべての骨粗層性症例の約90%は、特発性「−次骨粗
壓症」である。このような−次骨粗層性としては、閉経
後の骨粗鬆症、年齢に関連づけられる骨粗鬆症(70〜
80の年齢を超える大部分の個体に影響を及ぼす)、お
よび中年およびより若い男性および女性に影響を及ぼす
特発性骨粗鬆症が挙げられる。
若干の骨粗鬆症個体の場合には、骨組織の損失は、骨構
造の機械的破損をもたらすのに十分な程大きい。骨折は
、例えば、閉経後の骨粗鬆症を罹患した女性のてくびお
よびを椎でしばしば生ずる。
造の機械的破損をもたらすのに十分な程大きい。骨折は
、例えば、閉経後の骨粗鬆症を罹患した女性のてくびお
よびを椎でしばしば生ずる。
円背(胸郭を椎の異常に増大された弯曲)も、生ずるこ
とがある。
とがある。
骨粗鬆症における骨損失の機構は、「骨改造(bone
remodeling)Jのプロセスにおける不釣合
を包含すると推測される。骨改造は、生涯にわたって生
じ、骨格を更新し且つ骨の強度を維持する。
remodeling)Jのプロセスにおける不釣合
を包含すると推測される。骨改造は、生涯にわたって生
じ、骨格を更新し且つ骨の強度を維持する。
この改造は、「破骨細胞」および「骨芽細胞」と呼ばれ
る骨中の活性の一連の個別のポケット中で生ずる。破骨
細胞(骨溶解性または吸収性細胞)は、吸収プロセス時
に骨マトリックス内の骨の一部の吸収の原因となる。吸
収後、破骨細胞の後に骨芽細胞(骨形成細胞)が出現し
、次いで、吸収部分を新しい骨で再充填する。
る骨中の活性の一連の個別のポケット中で生ずる。破骨
細胞(骨溶解性または吸収性細胞)は、吸収プロセス時
に骨マトリックス内の骨の一部の吸収の原因となる。吸
収後、破骨細胞の後に骨芽細胞(骨形成細胞)が出現し
、次いで、吸収部分を新しい骨で再充填する。
健康な成人においては、破骨細胞および骨芽細胞が形成
される速度は、骨吸収と骨形成との釣合いを維持する。
される速度は、骨吸収と骨形成との釣合いを維持する。
しかしながら、骨粗鬆症のものにおいては、この改造プ
ロセスの不釣合が生じ、骨の付着成長よりも迅速な速度
で骨の損失を生ずる。
ロセスの不釣合が生じ、骨の付着成長よりも迅速な速度
で骨の損失を生ずる。
この不釣合は、健康な成人に比較して骨粗鬆症のものに
おいては、はるかに重く且つより若い年令で生ずる。
おいては、はるかに重く且つより若い年令で生ずる。
骨粗鬆症の「治療」用の多くの組成物および方法は、医
学文献で記載されている。これらの組成物および方法の
多くは、骨の損失を遅くしようとするか骨質量の正味の
増加をもたらそうとしている。例えば、R,C,ハイネ
ス・ジュニア−等、「石灰化に影響を及ぼす薬剤」、T
heG、ギルマン、L、S、 グツドマン等編、19
85年);およびG、 D、ウェルトン等、「骨粗鬆症
における現代概念および研究興味の分縮、1985年)
参照。エストロゲンは、カルシウムの代謝に影響を及ぼ
すためにしばしば使用されている。フッ化物を使用した
治療法も、記載されている。しかしながら、このような
薬剤の利用は、可能な悪い副作用のため、限定されるこ
とがある。W、A、ベック等、Physician’
s Re5ource(1987年)、ナショナ
ル・オステオポロシス・ファウンデーション発行参照。
学文献で記載されている。これらの組成物および方法の
多くは、骨の損失を遅くしようとするか骨質量の正味の
増加をもたらそうとしている。例えば、R,C,ハイネ
ス・ジュニア−等、「石灰化に影響を及ぼす薬剤」、T
heG、ギルマン、L、S、 グツドマン等編、19
85年);およびG、 D、ウェルトン等、「骨粗鬆症
における現代概念および研究興味の分縮、1985年)
参照。エストロゲンは、カルシウムの代謝に影響を及ぼ
すためにしばしば使用されている。フッ化物を使用した
治療法も、記載されている。しかしながら、このような
薬剤の利用は、可能な悪い副作用のため、限定されるこ
とがある。W、A、ベック等、Physician’
s Re5ource(1987年)、ナショナ
ル・オステオポロシス・ファウンデーション発行参照。
骨粗鬆症の栄養治療薬も、提案されている。多くのカル
シウム含有化合物および組成物は、栄養補給剤として使
用することが記載されている。多くの市販の製剤、典型
的には炭酸カルシウムを含有する製剤も、入手できる。
シウム含有化合物および組成物は、栄養補給剤として使
用することが記載されている。多くの市販の製剤、典型
的には炭酸カルシウムを含有する製剤も、入手できる。
塩化カルシウム、カルシウムグルセプテート、グルコン
酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ク
エン酸カルシウムおよび他のカルシウム塩も、カルシウ
ム補給剤で使用することが記載されている。
酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ク
エン酸カルシウムおよび他のカルシウム塩も、カルシウ
ム補給剤で使用することが記載されている。
クエン酸カルシウムの使用は、例えば、仏国特許第2.
219,778号明細書および国際公開第861048
14号公報および第86104815号公報に記載され
ている。カルシウムサイトレートマレートを含有する食
品補給剤は、特開昭56−97248号公報に記載され
ている。
219,778号明細書および国際公開第861048
14号公報および第86104815号公報に記載され
ている。カルシウムサイトレートマレートを含有する食
品補給剤は、特開昭56−97248号公報に記載され
ている。
これらの既知の補給剤の利用は、変化する。骨の代謝に
影響を及ぼす薬剤(例えば、エストロゲン)と異なり、
カルシウム栄養補給剤は、単にカルシウム源(適宜吸収
され且つ代謝されてもされなくともよい)を与えている
と考えられている。
影響を及ぼす薬剤(例えば、エストロゲン)と異なり、
カルシウム栄養補給剤は、単にカルシウム源(適宜吸収
され且つ代謝されてもされなくともよい)を与えている
と考えられている。
事実、文献には、骨粗壓症を実際に治療するための(骨
を実際に1するための)これらのカルシウム補給剤のい
ずれかの利用を支持する信頼できる臨床データが欠けて
いる。例えば、B、リイス等、[カルシウム補給は閉経
後の骨損失を防止(1987);L、 ナイラス等、
「カルシウム補給および閉経後の骨損失J、289 British Medical Journa1
1103−1106 (1984)、およびH,スペン
サー等、rNIHコンセンサス会議:骨粗鰭症J、11
6 Journal of Nutrition
316−319 (1986)参照。
を実際に1するための)これらのカルシウム補給剤のい
ずれかの利用を支持する信頼できる臨床データが欠けて
いる。例えば、B、リイス等、[カルシウム補給は閉経
後の骨損失を防止(1987);L、 ナイラス等、
「カルシウム補給および閉経後の骨損失J、289 British Medical Journa1
1103−1106 (1984)、およびH,スペン
サー等、rNIHコンセンサス会議:骨粗鰭症J、11
6 Journal of Nutrition
316−319 (1986)参照。
しかしながら、成る種のカルシウム塩の混合物の投与を
包含する成る治療法は、驚異的なことに骨の強化(bu
i lding)に有効であることが今や発見された。
包含する成る治療法は、驚異的なことに骨の強化(bu
i lding)に有効であることが今や発見された。
特に、技術上既知の栄養養生法(regimens)と
比較して、これらの方法は、骨粗壓症および関連障害の
治療においてより大きい効能を与える。
比較して、これらの方法は、骨粗壓症および関連障害の
治療においてより大きい効能を与える。
発明の概要
本発明は、ヒトまたは他の動物被検体に安全で有効な量
のカルシウムサイトレートマレート(calclua+
citrate malate)を投与することを特
徴とするヒトまたは他の動物被検体における骨の強化法
を提供する。カルシウムサイトレートマレートは、サイ
トレートモル対マレートモルの比率的1:0.16から
約1’:13.5を有するカルシウム塩の複合体または
混合物からなる。本発明の方法で使用するのに好ましい
カルシウムサイトレートマレートは、カルシウム:サイ
トレート:マレートのモル組成約6:2:3を有する。
のカルシウムサイトレートマレート(calclua+
citrate malate)を投与することを特
徴とするヒトまたは他の動物被検体における骨の強化法
を提供する。カルシウムサイトレートマレートは、サイ
トレートモル対マレートモルの比率的1:0.16から
約1’:13.5を有するカルシウム塩の複合体または
混合物からなる。本発明の方法で使用するのに好ましい
カルシウムサイトレートマレートは、カルシウム:サイ
トレート:マレートのモル組成約6:2:3を有する。
カルシウムサイトレートマレートは、好ましくは、製薬
上許容可能な担体および賦形剤を含有する経口剤形で投
与する。
上許容可能な担体および賦形剤を含有する経口剤形で投
与する。
発明の詳細な説明
本発明の方法は、カルシウムサイトレートマレートをヒ
トまたは他の動物被検体に投与することからなる。これ
らの方法で使用すべき特定の化合物および組成物は、従
って、製薬上許容可能でなければならない。本発明にお
いて使用するこのような「製薬上許容可能な」成分は、
妥当な利益/リスク比と比例した過度の悪い副作用(例
えば、毒性、刺激、およびアレルギ一応答)なしにヒト
および/または動物の場合に使用するのに好適であるも
のである。更に、本発明において使用する「安全で有効
な量」なる用語は、本発明の方法で使用した時に妥当な
利益/リスク比と比例した過度の悪い副作用(例えば、
毒性、刺激、またはアレルギ一応答)なしに所望の治療
応答を生ずるのに十分である成分の量を意味する。特定
の「安全で有効な量」は、明らかに、治療すべき特定の
状態、患者の肉体的状態、治療期間、同時療法(もしあ
ったら)の特質、使用する特定の処方物などの因子に応
じて変化するであろう。
トまたは他の動物被検体に投与することからなる。これ
らの方法で使用すべき特定の化合物および組成物は、従
って、製薬上許容可能でなければならない。本発明にお
いて使用するこのような「製薬上許容可能な」成分は、
妥当な利益/リスク比と比例した過度の悪い副作用(例
えば、毒性、刺激、およびアレルギ一応答)なしにヒト
および/または動物の場合に使用するのに好適であるも
のである。更に、本発明において使用する「安全で有効
な量」なる用語は、本発明の方法で使用した時に妥当な
利益/リスク比と比例した過度の悪い副作用(例えば、
毒性、刺激、またはアレルギ一応答)なしに所望の治療
応答を生ずるのに十分である成分の量を意味する。特定
の「安全で有効な量」は、明らかに、治療すべき特定の
状態、患者の肉体的状態、治療期間、同時療法(もしあ
ったら)の特質、使用する特定の処方物などの因子に応
じて変化するであろう。
カルシウムサイトレートマレートおよび組成物:本発明
の方法は、クエン酸およびリンゴ酸のカルシウム塩を含
むカルシウム塩の混合物、本発明においては「カルシウ
ムサイトレートマレート」の投与を包含する。カルシウ
ムサイトレートマレートは、クエン酸カルシウムとリン
ゴ酸カルシウムとの混合物、サイトレートおよびマレー
ト配位子を含有するカルシウムの複合体、カルシウム塩
とクエン酸とリンゴ酸との混合物、またはそれらの組み
合わせからなっていてもよい(カルシウム塩とクエン酸
とリンゴ酸との混合物は、カルシウムサイトレートマレ
ートをその場で液体剤形で、または混合物を投与する被
検者の胃の酸環境中で生成するために使用してもよい)
。
の方法は、クエン酸およびリンゴ酸のカルシウム塩を含
むカルシウム塩の混合物、本発明においては「カルシウ
ムサイトレートマレート」の投与を包含する。カルシウ
ムサイトレートマレートは、クエン酸カルシウムとリン
ゴ酸カルシウムとの混合物、サイトレートおよびマレー
ト配位子を含有するカルシウムの複合体、カルシウム塩
とクエン酸とリンゴ酸との混合物、またはそれらの組み
合わせからなっていてもよい(カルシウム塩とクエン酸
とリンゴ酸との混合物は、カルシウムサイトレートマレ
ートをその場で液体剤形で、または混合物を投与する被
検者の胃の酸環境中で生成するために使用してもよい)
。
サイトレート対マレートのモル比は、約1:0.16か
ら約1:13.5、好ましくは約1=0.5から約1:
4.5、より好ましくは約1=0.75から約1=3で
ある。好ましいカルシウムサイトレートマレートは、サ
イトレート対マレートのモル比的1:1.5を有する。
ら約1:13.5、好ましくは約1=0.5から約1:
4.5、より好ましくは約1=0.75から約1=3で
ある。好ましいカルシウムサイトレートマレートは、サ
イトレート対マレートのモル比的1:1.5を有する。
カルシウムモル対サイトレートとマレートとの合計モル
の比率は、約1:0.2から約1=1.5、好ましくは
約1:0.7から約に〇、9、より好ましくは約1:0
.83である。
の比率は、約1:0.2から約1=1.5、好ましくは
約1:0.7から約に〇、9、より好ましくは約1:0
.83である。
従って、カルシウムサイトレートマレートは、サイトレ
ートおよびマレートに加えて他の酸陰イオンを含有して
いてもよい。このような陰イオンとしては、例えば、カ
ーボネート、ヒドロキシド、およびそれらの混合物を挙
げることができる。
ートおよびマレートに加えて他の酸陰イオンを含有して
いてもよい。このような陰イオンとしては、例えば、カ
ーボネート、ヒドロキシド、およびそれらの混合物を挙
げることができる。
好ましくは、カルシウムサイトレートマレートは、中性
であり、全部サイトレートおよびマレート陰イオンから
なる。かくの如く、好ましくは、カルシウムの当量(2
×力ルシウムモル)は、サイトレートの当量(3×サイ
トレ一トモル)とマレートの当量(2×マレ一トモル)
との合計数に大体等しい。好ましいカルシウムサイトレ
ートマレートは、カルシウム:サイトレート:マレート
のモル組成約6:2:3を有する。このような好ましい
カルシウムサイトレートマレートは、同時米国特許出願
第07/90,813号「新規カルシウム補給剤」に記
載されている。
であり、全部サイトレートおよびマレート陰イオンから
なる。かくの如く、好ましくは、カルシウムの当量(2
×力ルシウムモル)は、サイトレートの当量(3×サイ
トレ一トモル)とマレートの当量(2×マレ一トモル)
との合計数に大体等しい。好ましいカルシウムサイトレ
ートマレートは、カルシウム:サイトレート:マレート
のモル組成約6:2:3を有する。このような好ましい
カルシウムサイトレートマレートは、同時米国特許出願
第07/90,813号「新規カルシウム補給剤」に記
載されている。
本発明の方法で使用するカルシウムサイトレートマレー
トは、固体または液体剤形で与えてもよい。固体形態で
使用するカルシウムサイトレートマレートは、例えば、
先ずクエン酸およびリンゴ酸を所望のモル比で水に溶解
することによって生成してもよい。次いで、炭酸カルシ
ウムは、カルシウムモル対サイトレートモルおよびマレ
ートモルの比率が所望のような量で溶液に加えてもよい
。
トは、固体または液体剤形で与えてもよい。固体形態で
使用するカルシウムサイトレートマレートは、例えば、
先ずクエン酸およびリンゴ酸を所望のモル比で水に溶解
することによって生成してもよい。次いで、炭酸カルシ
ウムは、カルシウムモル対サイトレートモルおよびマレ
ートモルの比率が所望のような量で溶液に加えてもよい
。
二酸化炭素が、発生されるであろう。次いで、溶液は、
乾燥して(例えば、凍結乾燥またはオーブン乾燥によっ
て)カルシウムサイトレートマレートを得てもよい。カ
ルシウムサイトレートマレートの製法は、下記文献に記
載されている:欧州特許公告第208,362号明細書
、特開昭56−97248号公報および1986年5月
7日出願の米国特許出願第860,607号明細書「カ
ルシウムが栄養補給された果汁飲料およびジュース濃縮
物」。
乾燥して(例えば、凍結乾燥またはオーブン乾燥によっ
て)カルシウムサイトレートマレートを得てもよい。カ
ルシウムサイトレートマレートの製法は、下記文献に記
載されている:欧州特許公告第208,362号明細書
、特開昭56−97248号公報および1986年5月
7日出願の米国特許出願第860,607号明細書「カ
ルシウムが栄養補給された果汁飲料およびジュース濃縮
物」。
カルシウムサイトレートマレートの各種の経口剤形は、
本発明で使用してもよい。このような剤形は、安全で有
効な量のカルシウムサイトレートマレートおよび製薬上
許容可能な担体を含む。好ましくは、製薬上許容可能な
担体は、組成物の約0.1〜約99重量%、好ましくは
約0.1〜約75重量%の量で存在する。単位剤形(即
ち、健全な医学プラクティスに従って1回投与量で投与
するのに好適な量のカルシウムサイトレートマレートを
含有する剤形)は、好ましくは、カルシウム(元素基準
で)約100mg〜約1000mg、好ましくは約10
0mg〜約500mg、より好ましくは約200+ng
〜約300mgを含有する。
本発明で使用してもよい。このような剤形は、安全で有
効な量のカルシウムサイトレートマレートおよび製薬上
許容可能な担体を含む。好ましくは、製薬上許容可能な
担体は、組成物の約0.1〜約99重量%、好ましくは
約0.1〜約75重量%の量で存在する。単位剤形(即
ち、健全な医学プラクティスに従って1回投与量で投与
するのに好適な量のカルシウムサイトレートマレートを
含有する剤形)は、好ましくは、カルシウム(元素基準
で)約100mg〜約1000mg、好ましくは約10
0mg〜約500mg、より好ましくは約200+ng
〜約300mgを含有する。
固体形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒および原薬
粉末が挙げられる。カルシウムサイトレートマレートに
加えて、錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊
剤、着色料、フレーバー、流れ誘発剤および溶融剤を含
有していてもよい。
粉末が挙げられる。カルシウムサイトレートマレートに
加えて、錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊
剤、着色料、フレーバー、流れ誘発剤および溶融剤を含
有していてもよい。
液体経口剤形としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発
泡性粒状物から再構成された溶液および/または懸濁液
、および発泡性粒状物から再構成された発泡性製剤が挙
げられる。このような液体経口剤形は、例えば、好適な
溶媒、防腐剤、乳化剤、沈殿防止剤、希釈剤、甘味料、
溶融剤、着色料およびフレーバーを含有していてもよい
。好ましい液体剤形は、カルシウムサイトレートマレー
トをジュース含有飲料中で含有する。
泡性粒状物から再構成された溶液および/または懸濁液
、および発泡性粒状物から再構成された発泡性製剤が挙
げられる。このような液体経口剤形は、例えば、好適な
溶媒、防腐剤、乳化剤、沈殿防止剤、希釈剤、甘味料、
溶融剤、着色料およびフレーバーを含有していてもよい
。好ましい液体剤形は、カルシウムサイトレートマレー
トをジュース含有飲料中で含有する。
本発明の経口剤形を処方するのに使用してもよい製薬上
許容可能な担体および賦形剤の特定例は、米国特許第3
.903.297号明細書に記載されている。本発明の
方法で有用な剤形を調製するための技術および組成物は
、下記文献に記載されているニア Modern
Pharmaceutics。
許容可能な担体および賦形剤の特定例は、米国特許第3
.903.297号明細書に記載されている。本発明の
方法で有用な剤形を調製するための技術および組成物は
、下記文献に記載されているニア Modern
Pharmaceutics。
第9章および第10章(バンカー・エンド・ローデス編
、1979年);リーバ−マン等、Forms 第2
版(1976)。
、1979年);リーバ−マン等、Forms 第2
版(1976)。
治療法:
詳細には、本発明は、ヒトまたは他の動物被検体に安全
で有効な量のカルシウムサイトレートマレートを、上記
被検体の正味の骨格質量の増加を達成するのに十分な時
間投与することを特徴とするヒトまたは他の動物被検体
における骨の強化法を提供する。本発明において使用す
る「骨を強化する」は、治療される被検体の正味の骨格
質量の増加を意味する。質量の増加は、皮質、海綿質、
または両方においててであってもよい。好ましくは、正
味の骨格質量は、少なくとも約0.5%、より好ましく
は少なくとも約1%だけ増加する。
で有効な量のカルシウムサイトレートマレートを、上記
被検体の正味の骨格質量の増加を達成するのに十分な時
間投与することを特徴とするヒトまたは他の動物被検体
における骨の強化法を提供する。本発明において使用す
る「骨を強化する」は、治療される被検体の正味の骨格
質量の増加を意味する。質量の増加は、皮質、海綿質、
または両方においててであってもよい。好ましくは、正
味の骨格質量は、少なくとも約0.5%、より好ましく
は少なくとも約1%だけ増加する。
「投与」は、健全な医学ブラクティスにおいて、骨の強
化において有効であるような方法で本発明で使用するカ
ルシウムサイトレートマレートを治療すべき被検体に与
えるいかなる方法も意味する。
化において有効であるような方法で本発明で使用するカ
ルシウムサイトレートマレートを治療すべき被検体に与
えるいかなる方法も意味する。
好ましくは、カルシウムサイトレートマレートは、経口
投与する。
投与する。
好ましくは、カルシウム(元素カルシウムとして)約1
75mg〜約2000mgを、上記被検体に1日当たり
投与する。より好ましくは、カルシウム約250II1
g〜約1500+ng、より好ましくは約500mg〜
約1000+ngを、1日当たり投与する。
75mg〜約2000mgを、上記被検体に1日当たり
投与する。より好ましくは、カルシウム約250II1
g〜約1500+ng、より好ましくは約500mg〜
約1000+ngを、1日当たり投与する。
投与すべきカルシウムサイトレートマレートの特定量は
、使用する特定のカルシウムサイトレートマレート中の
カルシウムの相対重量%に依存する。
、使用する特定のカルシウムサイトレートマレート中の
カルシウムの相対重量%に依存する。
被検体の正味の骨格質量の増加を達成するのに十分な特
定の期間は、各種の因子に依存できる。
定の期間は、各種の因子に依存できる。
このような因子としては、例えば、使用する特定のカル
シウムサイトレートマレート組成物、カルシウムサイト
レートマレートの投与量、被検体の年齢および性、治療
すべき特定の障害、使用する同時療法(もしあったら)
、被検体の一般的肉体的健康(他の障害の存在を含めて
)、個体の骨損失の程度、および個体の栄養習慣が挙げ
られる。
シウムサイトレートマレート組成物、カルシウムサイト
レートマレートの投与量、被検体の年齢および性、治療
すべき特定の障害、使用する同時療法(もしあったら)
、被検体の一般的肉体的健康(他の障害の存在を含めて
)、個体の骨損失の程度、および個体の栄養習慣が挙げ
られる。
−層少量のカルシウムサイトレートマレートの投与は、
骨を強化することができるが、骨質量の正味の増加は、
短期間の投与の場合には検出できないことがある。
骨を強化することができるが、骨質量の正味の増加は、
短期間の投与の場合には検出できないことがある。
骨粗鬆症の治療の場合には、カルシウムサイトレートマ
レートは、好ましくは、少なくとも約3ケ月間、好まし
くは少なくとも約6ケ月間投与する。勿論、このような
投与は、健全な医学プラクティスに従って、無限に続け
てもよい。好ましくは、被検体の骨折閾値以上であると
臨床的に決定される正味の骨格質量が得られるまで、被
検体を治療する。B、 L、 リッグズ等、「退行性
骨粗鬆症J314 New England J
、ofMedicine (1986)参照。
レートは、好ましくは、少なくとも約3ケ月間、好まし
くは少なくとも約6ケ月間投与する。勿論、このような
投与は、健全な医学プラクティスに従って、無限に続け
てもよい。好ましくは、被検体の骨折閾値以上であると
臨床的に決定される正味の骨格質量が得られるまで、被
検体を治療する。B、 L、 リッグズ等、「退行性
骨粗鬆症J314 New England J
、ofMedicine (1986)参照。
本発明の方法は、骨の強化が望ましい各種の障害のいず
れかの治療で使用してもよい。かくの如く、好ましくは
、本発明の方法のヒトまたは他の動物「被検体」は、骨
の強化法を「必要としており」、即ち、被検体は、骨の
強化が健全な医学プラクティスに従って有利であろう障
害を有する。
れかの治療で使用してもよい。かくの如く、好ましくは
、本発明の方法のヒトまたは他の動物「被検体」は、骨
の強化法を「必要としており」、即ち、被検体は、骨の
強化が健全な医学プラクティスに従って有利であろう障
害を有する。
このような障害としては、例えば、骨折および骨損失に
よって代表される障害、例えば、骨粗鬆症(−次形態と
二次形態との両方)が挙げられる。
よって代表される障害、例えば、骨粗鬆症(−次形態と
二次形態との両方)が挙げられる。
本発明の好ましい方法は、骨粗鬆症の治療法である。こ
のような方法としては、カルシウムサイトレートマレー
ト単独、または他の治療薬との組み合わせの投与を挙げ
ることができる。特に、本発明の1つの方法は、rA
D F RJ養生法の一部としてのカルシウムサイトレ
ートマレートの投与を包含する。このような養生法は、
一般に、被検体に骨細胞活性剤(例えば、無機ホスフェ
ート)を投与した後、破骨細胞抑制薬(例えば、ジホス
ホネート)を投与して骨吸収を抑制し、その後骨芽細胞
骨形成が生ずる「治療中止(f’ree) J期間を与
えることを含む。全サイクルは、好ましくは繰り返す。
のような方法としては、カルシウムサイトレートマレー
ト単独、または他の治療薬との組み合わせの投与を挙げ
ることができる。特に、本発明の1つの方法は、rA
D F RJ養生法の一部としてのカルシウムサイトレ
ートマレートの投与を包含する。このような養生法は、
一般に、被検体に骨細胞活性剤(例えば、無機ホスフェ
ート)を投与した後、破骨細胞抑制薬(例えば、ジホス
ホネート)を投与して骨吸収を抑制し、その後骨芽細胞
骨形成が生ずる「治療中止(f’ree) J期間を与
えることを含む。全サイクルは、好ましくは繰り返す。
本発明において有用なものの中のこのような養生法は、
ベルギー特許公告第902.307号明細書「骨粗鬆症
の治療」およびベルギー特許公告第902,308号明
細書「骨粗鬆症の治療」に記載されている。好ましくは
、このような養生法においては、カルシウムサイトレー
トマレートは、治療中止期間時に投与する。ADFR養
生法を容易にするキットは、欧州特許節162,510
号明細書「骨粗鬆症の治療に使用するキット」に記載さ
れている。
ベルギー特許公告第902.307号明細書「骨粗鬆症
の治療」およびベルギー特許公告第902,308号明
細書「骨粗鬆症の治療」に記載されている。好ましくは
、このような養生法においては、カルシウムサイトレー
トマレートは、治療中止期間時に投与する。ADFR養
生法を容易にするキットは、欧州特許節162,510
号明細書「骨粗鬆症の治療に使用するキット」に記載さ
れている。
本発明の別の方法は、成る種のポリホスホネート化合物
の断続投薬を含む養生法の一部としてのカルシウムサイ
トレートマレートの投与を包含する。このような方法は
、ポリホスホネートを投与した後1 「休止(rest
)期間」を置くことを含む。
の断続投薬を含む養生法の一部としてのカルシウムサイ
トレートマレートの投与を包含する。このような方法は
、ポリホスホネートを投与した後1 「休止(rest
)期間」を置くことを含む。
本発明において有用なものの中のこのような養生法は、
欧州特許第210,728号明細書「骨粗髪症の治療養
生法」に記載されている。好ましくは、カルシウムサイ
トレートマレートは、休止期間時に投与する。
欧州特許第210,728号明細書「骨粗髪症の治療養
生法」に記載されている。好ましくは、カルシウムサイ
トレートマレートは、休止期間時に投与する。
骨粗髪症の好ましい治療法は、障害の存在を測定するた
めの初期診断工程を包含する。かくの如(、本発明の好
ましい方法は、骨粗髪症の検出を受けるヒト被検者につ
いて診断を行い、上記診断から正の結果を得る際には、
上記被検者に安全で有効な量のカルシウムサイトレート
マレートを上記被検者における骨を強化するのに十分な
時間投与することを含む。
めの初期診断工程を包含する。かくの如(、本発明の好
ましい方法は、骨粗髪症の検出を受けるヒト被検者につ
いて診断を行い、上記診断から正の結果を得る際には、
上記被検者に安全で有効な量のカルシウムサイトレート
マレートを上記被検者における骨を強化するのに十分な
時間投与することを含む。
骨粗鬆症の検出に好適な診断は、技術上周知である。こ
のような方法としては、骨格放射線写真の放射線密度の
Δ1り定、定量的コンピュータ連動断層撮影、単エネル
ギー光子吸光光度法、および二重(dual)エネルギ
ー光子吸光光度法が挙げられる。本発明において有用な
もののうちの診断技術は、W、A、ペック等、Phys
ician’ 5Resource Manual
onOs t eopo ros i s (19
87)、ナショナル・オステオポロシス・ファウンデー
ション発行に記載されている。
のような方法としては、骨格放射線写真の放射線密度の
Δ1り定、定量的コンピュータ連動断層撮影、単エネル
ギー光子吸光光度法、および二重(dual)エネルギ
ー光子吸光光度法が挙げられる。本発明において有用な
もののうちの診断技術は、W、A、ペック等、Phys
ician’ 5Resource Manual
onOs t eopo ros i s (19
87)、ナショナル・オステオポロシス・ファウンデー
ション発行に記載されている。
下記非限定例は、本発明の組成物、方法および用途を説
明する。
明する。
例■
骨粗鬆症に罹患した年配の男性の被検者は、本発明の方
法によって治療する。詳細には、カルシウム:サイトレ
ート:マレートのモル組成約6:2:3を有するカルシ
ウムサイトレートマレートを含有する組成物を調製する
。カルシウムサイトレートマレートは、先ずクエン酸約
384.2gおよびリンゴ酸約402.3gを水約2g
に溶解することによって生成する。次いで、このサイト
レート/マレート溶液を攪拌下に約55℃(131丁)
に加熱する。別個に、炭酸カルシウム約600.6gを
攪拌下に水約1.21に加えて、スラリーを調製する。
法によって治療する。詳細には、カルシウム:サイトレ
ート:マレートのモル組成約6:2:3を有するカルシ
ウムサイトレートマレートを含有する組成物を調製する
。カルシウムサイトレートマレートは、先ずクエン酸約
384.2gおよびリンゴ酸約402.3gを水約2g
に溶解することによって生成する。次いで、このサイト
レート/マレート溶液を攪拌下に約55℃(131丁)
に加熱する。別個に、炭酸カルシウム約600.6gを
攪拌下に水約1.21に加えて、スラリーを調製する。
次いで、サイトレート/マレート溶液を熱源から移し、
炭酸カルシウムスラリーを攪拌下にゆっくりと加える。
炭酸カルシウムスラリーを攪拌下にゆっくりと加える。
添加速度は、二酸化炭素が放出されるにつれて反応混合
物を含有するように制御する。追加量の水約0.41)
を最後に加える。次いで、反応混合物を約1〜1.5時
間攪拌する。溶液のpHが約4,3に平衡する時に、反
応は、本質上完了である。
物を含有するように制御する。追加量の水約0.41)
を最後に加える。次いで、反応混合物を約1〜1.5時
間攪拌する。溶液のpHが約4,3に平衡する時に、反
応は、本質上完了である。
カルシウムサイトレートマレートの沈殿は、かくの如く
形成される。過剰の反応液を濾別する。
形成される。過剰の反応液を濾別する。
カルシウムサイトレートマレートを約105℃(221
丁)で約12時間乾燥して、含水量を約1%未満に減少
する。次いで、乾燥生成物を約10〜20メツシユサイ
ズに摩砕して、飲み込み可能な錠剤処方物とする。
丁)で約12時間乾燥して、含水量を約1%未満に減少
する。次いで、乾燥生成物を約10〜20メツシユサイ
ズに摩砕して、飲み込み可能な錠剤処方物とする。
次いで、下記成分を含む飲み込み可能な錠剤剤形を調製
する: 成分 %(重量%)★ カルシウムサイトレートマレート 99.73ステ
アリン酸マグネシウム 0.27★本例で
上記のようにして生成されたカルシウム:サイトレート
:マレートのモル組成約6:2:3を有するもの 錠剤処方物は、粉末を十分に混合し、標準錠剤プレスを
使用して錠剤化して約1104■の錠剤を形成すること
によって調製する。次いで、パン・コーター(pan
coater)を使用して、錠剤を被覆する。被覆溶液
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約11%、ポ
リエチレングリコール約2%、着色料約3.5%を含有
し、残部は水である。
する: 成分 %(重量%)★ カルシウムサイトレートマレート 99.73ステ
アリン酸マグネシウム 0.27★本例で
上記のようにして生成されたカルシウム:サイトレート
:マレートのモル組成約6:2:3を有するもの 錠剤処方物は、粉末を十分に混合し、標準錠剤プレスを
使用して錠剤化して約1104■の錠剤を形成すること
によって調製する。次いで、パン・コーター(pan
coater)を使用して、錠剤を被覆する。被覆溶液
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約11%、ポ
リエチレングリコール約2%、着色料約3.5%を含有
し、残部は水である。
被検者の胸椎の質量を二重エネルギー光子吸光光度法に
よって測定する。次いで、ヒトの被検者に上記のものか
らなる錠剤4個を毎日3ケ月間投与する。次いで、被検
者の胸椎の質量を再測定したところ、骨の質量の増加を
示す。
よって測定する。次いで、ヒトの被検者に上記のものか
らなる錠剤4個を毎日3ケ月間投与する。次いで、被検
者の胸椎の質量を再測定したところ、骨の質量の増加を
示す。
例■
閉経後の骨粗毀症に罹患した女性の被検者は、本発明の
方法によって治療する。詳細には、カルシウムサイトレ
ートマレートを含有する組成物を調製する。下記成分を
含む飲料を調製する:成分
%(重量%)65°Br1xオレンジジユース濃縮物
38.010水性オレンジエツセンス
10.099オレンジパルプ
4.958オレンジ油
0.037オレンジフレーバーミツクス 0
.257炭酸カルシウム 1.0
65クエン酸 1 、
249リンゴ酸 0.9
92スクロース 16.7
10水
26.823プレミツクス溶液は、次の通り調製する
。砂糖を水に溶解し、次いで、酸(クエン酸およびリン
ゴ酸)を水に溶解する。炭酸カルシウムを加え、発泡が
止むまで、混合物を攪拌する。このプレミックス溶液は
、カルシウム対サイトレート/マレートのモル比的1:
1.31、およびクエン酸対リンゴ酸のモル比的1:1
.14を有する。プレミックス溶液を攪拌下に65°B
r ixオレンジジュース濃縮物に加えた後、オレンジ
エツセンス、オレンジバルブ、オレンジ油、およびオレ
ンジフレーバーミックスを加える。得られたカルシウム
補給オレンジ濃縮物ネクターは、糖含量42°Br1x
、カルシウム0.44重二%、カルシウム対サイトレー
ト/マレートのモル比的1=2.38、およびクエン酸
対リンゴ酸のモル比1:0.71を有する。
方法によって治療する。詳細には、カルシウムサイトレ
ートマレートを含有する組成物を調製する。下記成分を
含む飲料を調製する:成分
%(重量%)65°Br1xオレンジジユース濃縮物
38.010水性オレンジエツセンス
10.099オレンジパルプ
4.958オレンジ油
0.037オレンジフレーバーミツクス 0
.257炭酸カルシウム 1.0
65クエン酸 1 、
249リンゴ酸 0.9
92スクロース 16.7
10水
26.823プレミツクス溶液は、次の通り調製する
。砂糖を水に溶解し、次いで、酸(クエン酸およびリン
ゴ酸)を水に溶解する。炭酸カルシウムを加え、発泡が
止むまで、混合物を攪拌する。このプレミックス溶液は
、カルシウム対サイトレート/マレートのモル比的1:
1.31、およびクエン酸対リンゴ酸のモル比的1:1
.14を有する。プレミックス溶液を攪拌下に65°B
r ixオレンジジュース濃縮物に加えた後、オレンジ
エツセンス、オレンジバルブ、オレンジ油、およびオレ
ンジフレーバーミックスを加える。得られたカルシウム
補給オレンジ濃縮物ネクターは、糖含量42°Br1x
、カルシウム0.44重二%、カルシウム対サイトレー
ト/マレートのモル比的1=2.38、およびクエン酸
対リンゴ酸のモル比1:0.71を有する。
次いで、この濃縮飲料を水で希釈して(濃縮物1部、水
3部)、飲用可能な形態のシングルストレンゲスオレン
ジネクター飲料を調製する。希釈時に、飲料は、オレン
ジジュース60%およびカルシウム0.11重量%を含
有する。
3部)、飲用可能な形態のシングルストレンゲスオレン
ジネクター飲料を調製する。希釈時に、飲料は、オレン
ジジュース60%およびカルシウム0.11重量%を含
有する。
ヒトの被検者の椎骨の密度をコンピュータ連動断層撮影
によって測定する。その後、1日当たり約180m1(
6オンス)の飲料組成物(カルシウム約195mg含有
)を被検者に1年間投与する。
によって測定する。その後、1日当たり約180m1(
6オンス)の飲料組成物(カルシウム約195mg含有
)を被検者に1年間投与する。
次いで、被検者の椎骨の質量を再1111J定したとこ
ろ、骨密度の増加を示す。
ろ、骨密度の増加を示す。
例■
部分胃切除の結果として二次骨粗義症に罹患した男性の
被検者を本発明の方法によって治療する。
被検者を本発明の方法によって治療する。
詳細には、下記成分からなる咀噌性錠剤組成物を被検者
に投与する: 成分 %(重量%)カルシ
ウムサイトレートマレート★ 46.94マンニトー
ル 4B、89ステアリン酸マ
グネシウム 0.68フレーバー
5,69★上記例Iに記載の方法と
類似の方法で生成されたカルシウム:サイトレートニマ
レートのモノ上紐成約5:2:2を有するもの 錠剤は、粉末を十分に混合し、標準錠剤プレス上で錠剤
化して約1844mgの錠剤を形成することによって調
製する。各錠剤は、カルシウム(元素基準で)約250
mgを含有する。
に投与する: 成分 %(重量%)カルシ
ウムサイトレートマレート★ 46.94マンニトー
ル 4B、89ステアリン酸マ
グネシウム 0.68フレーバー
5,69★上記例Iに記載の方法と
類似の方法で生成されたカルシウム:サイトレートニマ
レートのモノ上紐成約5:2:2を有するもの 錠剤は、粉末を十分に混合し、標準錠剤プレス上で錠剤
化して約1844mgの錠剤を形成することによって調
製する。各錠剤は、カルシウム(元素基準で)約250
mgを含有する。
被検者のヒップの骨密度を二重エネルギー光子吸光光度
法によって測定する。次いで、被検者に上記のような成
分からなる錠剤2個を毎日6ケ月間投与する。次いで、
被検者のヒップの骨密度を再測定したところ、骨質量の
増加を示す。
法によって測定する。次いで、被検者に上記のような成
分からなる錠剤2個を毎日6ケ月間投与する。次いで、
被検者のヒップの骨密度を再測定したところ、骨質量の
増加を示す。
出願人代理人 佐 藤 −雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、カルシウムサイトレートマレートを含むことを特徴
とするヒトまたは他の動物被検体における骨組織の治療
および強化において使用する組成物。 2、上記カルシウムサイトレートマレートが、サイトレ
ート対マレートのモル比1:0.5から1:4.5を有
する、請求項1に記載の組成物。 3、上記カルシウムサイトレートマレートが、サイトレ
ート対マレートのモル比1:0.75から1:3を有す
る、請求項2に記載の組成物。 4、上記カルシウムサイトレートマレートが、カルシウ
ム対サイトレートプラズマレートの合計モルのモル比1
:0.7から1:0.9を有する、請求項2に記載の組
成物。 5、骨粗鬆症の治療用の、請求項1に記載の組成物。 6、上記カルシウムサイトレートマレート中のカルシウ
ムのモル当量が、上記カルシウムサイトレートマレート
中のサイトレートのモル当量とマレートのモル当量との
合計数と等価である、請求項2に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9100687A | 1987-08-28 | 1987-08-28 | |
US91006 | 1987-08-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01151515A true JPH01151515A (ja) | 1989-06-14 |
JP2738541B2 JP2738541B2 (ja) | 1998-04-08 |
Family
ID=22225323
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63213488A Expired - Lifetime JP2738541B2 (ja) | 1987-08-28 | 1988-08-27 | 骨粗鬆症および関連障害の治療法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0304986B1 (ja) |
JP (1) | JP2738541B2 (ja) |
KR (1) | KR970009582B1 (ja) |
AT (1) | ATE88633T1 (ja) |
CA (1) | CA1329774C (ja) |
DE (1) | DE3880587T2 (ja) |
HK (1) | HK94096A (ja) |
IE (1) | IE61451B1 (ja) |
PH (1) | PH25585A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011142920A (ja) * | 2006-08-17 | 2011-07-28 | Procter & Gamble Co | クエン酸リンゴ酸カルシウムを含む組成物及びその製造方法 |
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AU3240193A (en) * | 1991-12-26 | 1993-07-28 | Procter & Gamble Company, The | Storage stable calcium-supplemented beverage concentrates |
AU4597293A (en) * | 1992-06-30 | 1994-01-24 | Procter & Gamble Company, The | Effervescent calcium supplements |
EP0665720B1 (en) * | 1992-10-21 | 1996-07-10 | The Procter & Gamble Company | Storage stable calcium-supplemented beverage premix concentrates and syrups |
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JP3199742B2 (ja) * | 1992-10-21 | 2001-08-20 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 濃縮された生物学的利用性カルシウム源 |
IT1256300B (it) * | 1992-11-05 | 1995-11-29 | Dompe Farmaceutici Spa | Uso di acidi aril-, eteroaril- e alchiltartronici come agenti terapeutici |
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