JPH01146821A - ペルゴリド化合物の安定化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はペルゴリドを含有する医薬組成物に関するもの
である。

（従来技術および発明が解決しようとする課題）ペルゴ
リドはエルゴリン誘導体であり、強力なドーパミン作動
活性を有し、血漿プロラクチン濃度を減少させる。した
がって、この化合物は過プロラクチン血症に併う生理学
的症状を治療するのに有用である。化学的には、ペルゴ
リドはＤ−５−ｎ−プロピル−８β−メチルメルカプト
メチルエルゴリンである（米国特許第４，１６６．１８
２号参照）。

ペルゴリドはくスルホキシドの種類に関しては明らかに
）光にさらされることにより分解するので、治療薬の能
力の明らかな低下を避けるために光を制御した環境でこ
の化合物を取扱い、そして、最終投与剤形で貯蔵する必
要があることがわかっている。この能力の低下を阻止す
るために、ペルゴリドを含有する医薬組成物中にある種
の安定化剤を含有させると、これは、驚くべきことに、
光にさらした時のこの化合物の分解を減少させることが
分かった。

（課題を解決するための手段） 本発明は、光による分解に対して安定化された、ペルゴ
リドまたはその医薬的に許容される塩の医薬組成物を提
供するものである。この本発明組成物は、ペルゴリドま
たはその医薬的に許容される塩、光による分解に対して
安定化させるのに充分な量のポリビニルピロリドン、コ
ハク酸α−トコフェロールおよび没食子酸プロピルから
選択される安定化剤、ならびにｌまたはそれ以上の医薬
的に許容される賦形剤を含有する。

また、本発明は、ペルゴリドまたはその医薬的に許容さ
れる塩の医薬組成物を光による分解に対して安定化させ
る方法を提供するものである。この本発明方法は、ペル
ゴリドまたはその医薬的に許容される塩および通常用い
られる医薬的に許容される賦形剤からなる医薬組成物中
に、光による分解に対して安定化させるのに充分な量の
ポリビニルピロリドン、コハク酸α−トコフェロールお
よび没食子酸プロピルから選択される安定化剤を含有さ
せることからなる。一般に、錠剤またはカプセルのよう
な一回量投与製剤は治療上有効な充分量のペルゴリドま
たはその塩を含有する。

ペルゴリド（すなわち、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−
メチルメルカプトメチルエルゴリン）は米国特許第４，
１６６．１８２号に開示された方法に従って製造するこ
とができる。簡単に示すと、ジヒドロリセルグ酸メチル
を、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ＤＭＦ等
のような不活性溶媒中、臭化シアンで処理し、Ｄ−６−
ジアツー８β−メトキシカルボニルエルゴリンを形成す
ることができる。次いで、酢酸中、亜鉛末によりシアノ
基を容易に除去し、Ｎ−６に第２アミン官能基を形成し
、次いで、例えば、２０〜５０’Ｃの温度でジメチルホ
ルムアミドまたはニトロメタンのような不活性の、好ま
しくは極性溶媒中で、例えば、ヨウ化ｎ−プロピルを用
いて再アルキル化することができる。次いで、例えば、
ジオ牛サン中で硼水素化ナトリウムにより処理すること
によりＣ−８のエステル官能基を還元し、Ｄ−６−ｎ−
プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンを形成す
ることができ、次いで、ピリジン中で塩化メタンスルホ
ニルにより処理することにより再エステル（ｔｊ、、Ｄ
−６−ｎ−プロピル−８β−メシルオキシメチルエルゴ
リンを形成することができる。

次いで、このメシルオキシ誘導体を酢酸ジメチル中でメ
チルメルカプタンにより処理し、Ｄ−６−ｎ−プロピル
−８β−メチルメルカプトメチルエルゴリン（ペルゴリ
ド）を得ることができる。

前記米国特許には、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸のよ
うな無機酸の酸付加塩、ならびに無毒性有機酸から誘導
された塩を含むペルゴリドの種々の塩を製造することが
できるということが開示されている。本発明においては
、医薬的に許容される塩だけが価値のあるものであり、
そのような塩としては、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。本発明におい
て、好ましい塩は、メタンスルホン酸塩であり、これは
、メタンスルホン酸によりＤ−６−ｎ−プロピル−８β
−メチルメルカプトメチルエルゴリンを処理することに
より製造され、Ｄ　　６　　ｎ−プロピル−８β−メチ
ルメルカプトメチルエルゴリン・メタンスルホン酸塩（
または単にメシル酸ペルゴリドと記す）を回収スること
ができる。

ペルゴリドまたはその医薬的に許容される塩の医薬組成
物に、ポリビニルピロリドン、コハク酸α〜トコフェロ
ールまたは没食子酸プロピルから選択される安定化剤を
添加することにより、該医薬組成物を光による分解に対
して安定化させることができる。ポリビニルピロリドン
（ポビドンまたはＰＶＰとしても知られている）は、入
手可能な市販の１−エチル−２−ピロリジノンの重合体
であり、従来、分散剤または懸濁化剤のような製薬助剤
として用いられていた。コハク酸α−トコフェロールは
ビタミンＥの酸性コハク酸塩であり、ピリジン中で無水
コハク酸によりα−トコフェロールを処理することによ
り製造される（米国特許第２，６８０．７４９号参照）
。コハク酸α−トコフェロールは市販品から入手するこ
ともできる。

同様に、没食子酸プロピル（すなわち、３，４．５−ト
リヒドロキシ安息香酸プロピルエステル）も市販品から
入手し得るが、公知の方法で容易に製造することもでき
る。本発明で用いるのに好ましい安定化剤はポリビニル
ピロリドンである。

本発明においては、■またはそれ以上（好ましくは１つ
）の前記安定化剤を、医薬組成物を光による分解に対し
て安定化させるのに充分な量で該組成物中に含有させる
。ポリビニルピロリドンの場合、この量は該組成物の全
重量の０．３〜２％の範囲を変化することができ、好ま
しくは、組成物の全重量の０．５〜１．５％である。コ
ハク酸α−トコフェロールおよび没食子酸プロピルの場
合、この量は該組成物の全重量の０．１５〜０．７％の
範囲を変化することができ、好ましくは、組成物の全重
量の０．３〜０．５％である。もちろん、個々の組成物
に用いられる安定化剤の正確な量は、投与剤形の最終寸
法、選択された投与剤形、投与剤形中に存在するペルボ
リンの量等によって変化する。本発明の医薬組成物は、
該組成物を光による分解に対して安定化させるのに充分
な量の安定化剤を含有すると言えば充分であろう。すな
わち、この組成物は、前記安定化剤のうち１つを該組成
物中に混合させると、光によって分解され難くなる（す
なわち、光による分解に対して安定化される）。

また、光による分解に対して安定化された医薬組成物は
、治療上有効量のペルゴリドまたはその塩を含有する。

本明細書中、「治療上有効量」とは、治療対象に、１日
当たりペルゴリド０．０１〜６ｍｇを、単回または分割
投与するのに充分な量を表す。当該組成物中に存在する
ペルゴリド塩がメシル酸ペルゴリドである場合、治療対
象に、１日当たりペルゴリド０．０１〜８ｆｇを単回ま
たは分割投与するのに充分な量、存在することが好まし
い。

用いられる投与経路および個々の塩または遊離塩基を考
慮して、治療上有効量が極めて広範に変化し得ることは
、当業者には容易に認識されるであろう。もちろん、治
療される対象の体重または年齢、ならびに投与に用いら
れる時間、回数および特定の医薬組成物のような他の因
子は、与えられた状況における治療上有効量を決定する
のに考慮されるべきである。この量は、通常の用量力価
検定法を用い、当業者によって個々の場合に応じて容易
に確定され得る。

光による分解に対して安定化されたペルゴリドまたはそ
の塩の医薬組成物は、経口投与用組成物として好ましい
。このような組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末
、懸濁液等およびその放出持続型製剤を含む任意の慣用
の固体または液体の投与剤形を含む。経口投与用の本発
明の医薬組成物には、ペルゴリド（またはその塩）およ
び安定化剤に加えて、以下に限定されるものではないが
、様々な物質の内、とりわけ、グルコース、乳Ｍ、ショ
糖、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶性セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチル
セルロース、酢酸セルロース、粉末トラガカントゴム、
ゼラチン、アルギン酸、寒天、ステアリン酸、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム等のよ
うな希釈剤、担体、滑沢剤等を含む医薬的に許容される
賦形剤、ならびに、種々の緩衝剤、界面活性剤、乳化剤
、分散剤、フレーバー剤等が用いられる。

本発明の医薬組成物の製造は、当業者によって容易に達
成される。また、最終的な医薬組成物は、複合剤または
単剤の、１同量投与剤形に製造され得ることは当業者に
は理解される。本発明の医薬組成物の製造に関しては、
本明細書に記載の情報に加えて、レミントンズ・ファー
マシューティカル書すイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ
）（第１７版、マーク・パブリッシング・カンパニー、
イーストン、ビー・ニー、１９８５年）のような標準的
な学術論文を参照することができる。

以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳述するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ 第１表に、メシル酸ペルゴリドならびに以下の安定化剤
、すなわち、ポリビニルピロリドン（組成物番号１およ
び２）、コハク酸α−トコフェロール（組成物番号３）
および没食子酸プロピル（組成物番号４）のうちの１つ
を含有する錠剤製剤を示す。組成物番号５は対照であり
、製剤に安定化剤を混合していない。

第　１　表６ １全数値の単位はりである。

これらの処方の組成物およびこの組成物から製造された
圧縮錠剤の製造を以下に示す。ラクトース、黄色酸化鉄
およびクロスカルメロースナトリウムを一緒に混合し、
メシル酸ペルゴリドのヒドロアルコール溶液および選択
された安定化剤（すなわち、ポリビニルピロリドン、コ
ハク酸α−トコフェロールまたは没食子酸プロピル）を
用いて粒状化した。得られた顆粒を乾燥させ、スクリー
ンにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、各重量
３００ｊ１９の錠剤に打錠した。

第１表に示した５つの組成物の各々から得た錠剤を、錠
剤から６インチの高さに設置した蛍光灯の光に７日間継
続してさらした。ただ、さらす前に、下記高速液体クロ
マトグラフィ（ＨＰＬＣ）により、この５つの組成物の
各バッチから得られた試料錠剤のペルゴリド含有量をア
ッセイした。１時間振酪することにより、メタノールと
０．１規定のＭＣＩとの混合物（各々、８０：２０）に
１個の錠剤（または１個の錠剤の平均重量と同量の粉砕
された錠剤混合物）を溶解した。得られた混合物を遠心
分離し、透明の上澄み液を採取しくさらに錠剤の効力に
より希釈し）、試料をＨＰＬＣにかけた。錠剤１個当た
りのペルゴリドの量を、希釈度がわかっているメシル酸
ペルゴリド対照標準を用いて得られた標準ゼーク面積と
ベルゴリドピ−り下方の面積とを比較することにより測
定した。

７日間光にさらした後、再度、このさらされた錠剤のペ
ルゴリド含有量をアッセイし、この時間に生じた分解量
を測定した。結果を第２表に示す。

この第２表において、アッセイＩは光にさらす前の錠剤
アッセイであり、アッセイ■は７日間光にさらした後の
錠剤のアッセイである。

第　２　表６ ６全数値（変化率は除（）の単位はμ９である。

第２表に示したデータかられかるように、処方中に含有
された安定化剤を有する全ての組成物では、７日間蛍光
にさらされた後のペルゴリド含有量の減少は１０％以下
であった。これに対し、安定化剤を含有していない組成
物番号５は、はぼ３７％のペルゴリド含有量の減少を呈
した。

実施例２ 以下の組成物（数値はｊ！９）を有するメシル酸ペルゴ
リドの錠剤を実施例１に記載の方法に従って製造した。

また、実施例１の方法に従って、組成物番号６および７
のバッチから得た錠剤の試料を、６インチの高さに設置
した蛍光灯の光に７日間継続してさらした。前記実施例
１と同じアッセイ（すなわち、光にさらす前とさらした
後のエルゴリン含有量のアッセイ）および光にさらす前
とさらした後のペルゴリドスルホキシド（ペルゴリドの
酸化主生成物）含有量のアッセイをおこなった。ペルゴ
リドスルホキシド対照標準を用いた以外は、実質上、ペ
ルゴリドに関する前記の方法（すなわち、ＨＰ　Ｌ　Ｃ
）に従って、ペルゴリドスルホキシドのアッセイを行っ
た。ペルゴリド含有量およびペルゴリドスルホキシド含
有量のアッセイの結果を各々第３表および第４表に示す
。

第　３　表１ ６全数値（変化率を除く）の単位はμ９である。

６全数値（変化率は除（）の単位はペルゴリド濃度の％
として示す。

第３表に示したデータは、この場合、ポリビニルピロリ
ドンを含有するメシル酸ペルゴリドの組成物は、安定化
剤を含まない組成物に比べて光による分解に対して安定
であることを示している。

ペルゴリドスルホキシドアッセイの結果（第４表）は、
組成物番号７のスルホキシド含有量（分解生成物）が非
常に増大していることを示している。

組成物番号６のデータが不自然であるのは、蛍光灯の光
にさらす前の組成物に存在するペルゴリドスルホキシド
の量が異常に高いためと考えられる。

特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンパニー代理
　人弁理士青山　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分ペルゴリドまたはその医薬的に許容される
   塩、光による分解に対して安定化させるのに充分な量の
   ポリビニルピロリドン、コハク酸α−トコフェロールお
   よび没食子酸プロピルから選択される安定化剤、ならび
   に１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有
   する、光による分解に対して安定化された医薬組成物。 ２、ペルゴリドの医薬的に許容される塩がメシル酸ペル
   ゴリドである請求項１に記載の医薬組成物。 ３、安定化剤がポリビニルピロリドンである請求項１ま
   たは２に記載の医薬組成物。 ４、医薬組成物中に、該組成物の全重量に対して０．３
   〜２％の量のポリビニルピロリドンを含有する請求項１
   または３に記載の医薬組成物。 ５、医薬組成物中に、該組成物の全重量に対して０．５
   〜１．５％の量のポリビニルピロリドンを含有する請求
   項４に記載の医薬組成物。 ６、通常用いられる医薬的に許容される任意の賦形剤お
   よびペルゴリドまたはその医薬的に許容される塩からな
   る医薬組成物に、光による分解に対して安定化させるの
   に充分な量のポリビニルピロリドン、コハク酸α−トコ
   フェロールおよび没食子酸プロピルから選択される安定
   化剤を混合させることからなる、ペルゴリドまたはその
   医薬的に許容される塩の医薬組成物を光による分解に対
   して安定化させる方法。 ７、ペルゴリドがメシル酸ペルゴリドとして存在する請
   求項６に記載の方法。 ８、安定化剤がポリビニルピロリドンである請求項６ま
   たは７に記載の方法。 ９、医薬組成物中に、該組成物の全重量に対して０．３
   〜２％の量のポリビニルピロリドンを含有する請求項８
   に記載の方法。 １０、医薬組成物中に、該組成物の全重量に対して０．
   ５〜１．５％の量のポリビニルピロリドンを含有する請
   求項９に記載の方法。