JPH01135795A - 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH01135795A JPH01135795A JP63262672A JP26267288A JPH01135795A JP H01135795 A JPH01135795 A JP H01135795A JP 63262672 A JP63262672 A JP 63262672A JP 26267288 A JP26267288 A JP 26267288A JP H01135795 A JPH01135795 A JP H01135795A
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含
有する医薬組成物に関する。
有する医薬組成物に関する。
本発明の誘導体は、次の一般式ｌで表される。
（式中、Ｒ１１は水素原子またはヒドロキシ基金示し、
６位と７位にあるメチル基とヒドロキシ基とは、それぞ
れα配置かβ配置のいずれかであってもよい。〕 換言すれば、化合物■は、下記の天然の胆汁酸類の６−
メチル誘導体である。
６位と７位にあるメチル基とヒドロキシ基とは、それぞ
れα配置かβ配置のいずれかであってもよい。〕 換言すれば、化合物■は、下記の天然の胆汁酸類の６−
メチル誘導体である。
すなわち、ウルンデスオキシコール酸（ＵＤＣＡ ；３
α、７βにヒドロキシ基がある。）、ウルツコール＃ｌ
（５α、７βにヒドロキシ基がある；凡１がヒドロキシ
基である。）、ケノデオキシコール［（５α。
α、７βにヒドロキシ基がある。）、ウルツコール＃ｌ
（５α、７βにヒドロキシ基がある；凡１がヒドロキシ
基である。）、ケノデオキシコール［（５α。
７αにヒドロキシ基がある。）および、コール酸（３α
、７αにヒドロキシ基がある；几１がヒドロキシ基であ
る。〕 本発明はまた、考えられ得るグリシン抱合態またはタウ
リン抱合態のみならず、式Ｉの化合物の、生理学的に許
容し得る塩類に関する。
、７αにヒドロキシ基がある；几１がヒドロキシ基であ
る。〕 本発明はまた、考えられ得るグリシン抱合態またはタウ
リン抱合態のみならず、式Ｉの化合物の、生理学的に許
容し得る塩類に関する。
更に、化合物Ｉは、７位にあるヒドロキシ基のみならず
、６位にあるメチル基がα配置かまたはβ配置のいずれ
かであってもよいから、本発明はまた、単一アイツマ−
類または単一ジアステレオマー類およびそれらの混合物
に関する。
、６位にあるメチル基がα配置かまたはβ配置のいずれ
かであってもよいから、本発明はまた、単一アイツマ−
類または単一ジアステレオマー類およびそれらの混合物
に関する。
上記の胆汁酸類は、抗消化不良剤（ａｎｔｉｄｙｓｐｅ
ｐｔｉｃ ）、消化促進剤（ｅｕｐｅｐｔｉｃ ）、抗
異脂肪症剤（ａｎｔｉｄ−ｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ）
および胆汁分泌促進剤（ｃｈｏｌｅｒｅｔｉｃ ）とし
て胆石症の治療のために、人間医療上長期にわたって用
いられており、また一般に、胆汁の流れによる刺激並び
に胆汁の質的変化および／または址的変化を必要とする
すべての病状に長期にわたって用いられている。
ｐｔｉｃ ）、消化促進剤（ｅｕｐｅｐｔｉｃ ）、抗
異脂肪症剤（ａｎｔｉｄ−ｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ）
および胆汁分泌促進剤（ｃｈｏｌｅｒｅｔｉｃ ）とし
て胆石症の治療のために、人間医療上長期にわたって用
いられており、また一般に、胆汁の流れによる刺激並び
に胆汁の質的変化および／または址的変化を必要とする
すべての病状に長期にわたって用いられている。
天然の胆汁酸類分子に治療に役立つ可能性があることが
、果物動態的面、代謝的面または化学物理学的面（脂肪
親和性／水親和性の割合、安定性、臨界ミセル濃度）に
関して改善された医薬を得ようとする試みにおいて、多
数の合成または半合成の誘導体の開発を促進した。たと
えば、ヨーロッパ特許−Ａ−第８５１０６７ＱＢ、７号
、同−人一第８４１０４５９８．２号、同−人一第８４
１０９８１１．４号、同−人一第１３５１１５６１１．
７−号、および米国特許第４６４８９９５号、同第４４
６０５０９号、同第４５４５９３８号金参照され声い。
、果物動態的面、代謝的面または化学物理学的面（脂肪
親和性／水親和性の割合、安定性、臨界ミセル濃度）に
関して改善された医薬を得ようとする試みにおいて、多
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えば、ヨーロッパ特許−Ａ−第８５１０６７ＱＢ、７号
、同−人一第８４１０４５９８．２号、同−人一第８４
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７−号、および米国特許第４６４８９９５号、同第４４
６０５０９号、同第４５４５９３８号金参照され声い。
前記の米国特許は、特に７−メチル、７−ヒドロキシ誘
導体全開示している。これらの誘導体は、天然の胆汁酸
類の分子と比較すると、腸内菌相に対する抵抗力が高い
という利点があり、従って安定性が増大するのみならず
半減期も延長する。
導体全開示している。これらの誘導体は、天然の胆汁酸
類の分子と比較すると、腸内菌相に対する抵抗力が高い
という利点があり、従って安定性が増大するのみならず
半減期も延長する。
これらの利点およびその他の利点も、本発明の化合物に
よってもたらされるものである。本発明の化合物は、天
然の胆汁酸類の分子と比較すると、６位にメチル基が存
在し、７位は事実上変化していないことを特徴としてい
る。７位は薬理学的活性上重要であることが知られてい
るから、このこと自体は有利である。
よってもたらされるものである。本発明の化合物は、天
然の胆汁酸類の分子と比較すると、６位にメチル基が存
在し、７位は事実上変化していないことを特徴としてい
る。７位は薬理学的活性上重要であることが知られてい
るから、このこと自体は有利である。
６位にあるメチル基は、この胆汁酸類の分子を一層親性
とし、また−層ミセル會形成しやすくする。このことは
、たとえばＵＤＣＡ自体に対するＵＤＣＡ ６−メチル
誘導体の場合と同様である。
とし、また−層ミセル會形成しやすくする。このことは
、たとえばＵＤＣＡ自体に対するＵＤＣＡ ６−メチル
誘導体の場合と同様である。
好気条件下、化合物■全人糞とともにインキュページロ
ンすることにより、ＵＤＣＡと比較したイン・ビトロ試
験を行なった。その結果、化合物１ＦｉＵＤＣＡよシ安
定性が高（、ＵＤＣＡよシデオキシレージ冒ンが低いこ
とおよび化合物■とＵＤＣＡの半減期ば、それぞれ２４
時間以上と８時間であることが判明した。
ンすることにより、ＵＤＣＡと比較したイン・ビトロ試
験を行なった。その結果、化合物１ＦｉＵＤＣＡよシ安
定性が高（、ＵＤＣＡよシデオキシレージ冒ンが低いこ
とおよび化合物■とＵＤＣＡの半減期ば、それぞれ２４
時間以上と８時間であることが判明した。
２μｍｏｌ／分／ｋＯ体重の投４量で本発明の化合物を
ラットに静脈内投与することによシ行なった試験は、Ｕ
ＤＣＡに匹敵する胆汁分泌効果と胆汁中への本発明の化
合物の効率的な回収を立証し九〇この回収された化学生
成物は、ＵＤＣＡの場合と同じ割合で、大部分がタウロ
−抱合態であり、一部がグリコ−抱合態である。
ラットに静脈内投与することによシ行なった試験は、Ｕ
ＤＣＡに匹敵する胆汁分泌効果と胆汁中への本発明の化
合物の効率的な回収を立証し九〇この回収された化学生
成物は、ＵＤＣＡの場合と同じ割合で、大部分がタウロ
−抱合態であり、一部がグリコ−抱合態である。
脂質胆汁の分泌効果については、化合物Ｉ＃−１ｔ％異
的にコレステロールの分泌を減少させ、リン脂質の分泌
を一定に保つ。
的にコレステロールの分泌を減少させ、リン脂質の分泌
を一定に保つ。
本発明の化合物は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋ （アメリカ合衆国、二ｚ −・Ｅｌ
−り市、Ｈａｃｋ ｒｕｂ、Ｃｏ、 出・版〕」の記
載に従って、公知の技術と公知の賦形剤によシ調製され
た医薬組成物の形態で、企図された治療に使用するため
に投与される。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋ （アメリカ合衆国、二ｚ −・Ｅｌ
−り市、Ｈａｃｋ ｒｕｂ、Ｃｏ、 出・版〕」の記
載に従って、公知の技術と公知の賦形剤によシ調製され
た医薬組成物の形態で、企図された治療に使用するため
に投与される。
好ＩＬい投４のルートは経口投与のルートであシ、治療
すべき疾病と患者の状態によって変動する１日の投与量
は、原則として５０〜５００ｑの範囲であシ、１回また
は２回以上に分けて投与する。
すべき疾病と患者の状態によって変動する１日の投与量
は、原則として５０〜５００ｑの範囲であシ、１回また
は２回以上に分けて投与する。
好適な医薬組成物の例は、カプセル剤、錠剤、糖衣丸剤
、糖衣ピル剤、シロップ剤、顆粒剤、液剤、バイアル（
ｖｉａｌ ）剤である。本発明の化合物はまた、外科手
術の前または後に１局所潅流するととくよシ分散液また
は粉末の形態で投与することもできる。
、糖衣ピル剤、シロップ剤、顆粒剤、液剤、バイアル（
ｖｉａｌ ）剤である。本発明の化合物はまた、外科手
術の前または後に１局所潅流するととくよシ分散液また
は粉末の形態で投与することもできる。
化合物Ｉの製造方法は、
一般式■
（式中、凡！ハヒドロキシ保護基を示し、Ｒ′１は水素
原子またはヒドロキシ保論基を示す。）で表わされる化
合物をコントロールされ九条件下でメチ適当な塩基溶媒
とメチル ハライドとを用いてメチル化を行なう。
原子またはヒドロキシ保論基を示す。）で表わされる化
合物をコントロールされ九条件下でメチ適当な塩基溶媒
とメチル ハライドとを用いてメチル化を行なう。
ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、
イソプロピルシクロヘキシルアミン、ヘキサメチレンジ
シラジンなどのような二級アミンから誘導されるリチウ
ム ジアルキルアミド類は、本発明における塩基として
用いることができる。
イソプロピルシクロヘキシルアミン、ヘキサメチレンジ
シラジンなどのような二級アミンから誘導されるリチウ
ム ジアルキルアミド類は、本発明における塩基として
用いることができる。
特に好ましいのは、リチウム ジイソプロピルアミンか
またはイソプロピルシクロヘキシルアミンである。
またはイソプロピルシクロヘキシルアミンである。
好ましくは、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）の
存在下において好適な溶媒は、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルである。
存在下において好適な溶媒は、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルである。
反応温度は、−５０℃以下であシ、好ましくは約−７８
℃である。
℃である。
その結果生成する化合物■
を、脱保護基し、７位のケト基を還元して７−ヒドロキ
７基にする。
７基にする。
反応条件下で安定な基は、保護基として使用することが
できる。特に好ましいのはテトラヒドロピラニル基であ
る。ケト基の還元は１．従来使用されている反応により
、すなわち金属水素化物を用いるか、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ
−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ反応によシ、一番最後に行なうこ
とができる。
できる。特に好ましいのはテトラヒドロピラニル基であ
る。ケト基の還元は１．従来使用されている反応により
、すなわち金属水素化物を用いるか、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ
−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ反応によシ、一番最後に行なうこ
とができる。
未反応の化合物■が混存しているために化合物ｍが純粋
でない場せには、メチルエステル混合物を用いてクロマ
トグラフィによる分離を行なうのが得策である。
でない場せには、メチルエステル混合物を用いてクロマ
トグラフィによる分離を行なうのが得策である。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。本発
明はこの実施例によシなんら限定される亀のではない。
明はこの実施例によシなんら限定される亀のではない。
実施例
３−α−ヒドロキシ−７−ケドー５−β−フラン−２４
−オ’ｆツク ７シド（１００ｆ、 ７．６８ｍｍｏｌ
）の無水ジオキサン（５５ｍｌ）溶液に、パラ−トル
エンスルホン酸（１ＱＱｆ、 １６ ｍｍｏｌ ）ｆ
添加し、次いでこれに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
（ＤＨＰ）（２，５？、 ２７ ｍｍｏｌ ） ｆ徐々
に添加した。この反応混合物を室温で、１５分間磁気攪
拌し、次いでこれにｐＨ８〜９のアンモニア飽和メタノ
ールを添加した。この混合物を真空下で蒸発させ、その
残渣を取シ出してクロロホルムに溶解し、２０−の飽和
ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗滌した。無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空下で蒸発させた後、その残渣（五５
ｆ）をＳｉｎ、 （φ４．１４時間）によりクロマトグ
ラフィに付した。ＣＨＣＪ３ ／ＭｅＯＨ（ｑ ｓ ：
ｓ ）混合液を用いて溶出することによシジヒドロピ
ランの重合生成物を得た。次いでＣＨＣＪ、／ＭｅＯＨ
（９０：１０ ）混合液を用いて、求める化合物Ｉ（２
，７ｆ）を得た。 収率 ７２チ。
−オ’ｆツク ７シド（１００ｆ、 ７．６８ｍｍｏｌ
）の無水ジオキサン（５５ｍｌ）溶液に、パラ−トル
エンスルホン酸（１ＱＱｆ、 １６ ｍｍｏｌ ）ｆ
添加し、次いでこれに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
（ＤＨＰ）（２，５？、 ２７ ｍｍｏｌ ） ｆ徐々
に添加した。この反応混合物を室温で、１５分間磁気攪
拌し、次いでこれにｐＨ８〜９のアンモニア飽和メタノ
ールを添加した。この混合物を真空下で蒸発させ、その
残渣を取シ出してクロロホルムに溶解し、２０−の飽和
ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗滌した。無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空下で蒸発させた後、その残渣（五５
ｆ）をＳｉｎ、 （φ４．１４時間）によりクロマトグ
ラフィに付した。ＣＨＣＪ３ ／ＭｅＯＨ（ｑ ｓ ：
ｓ ）混合液を用いて溶出することによシジヒドロピ
ランの重合生成物を得た。次いでＣＨＣＪ、／ＭｅＯＨ
（９０：１０ ）混合液を用いて、求める化合物Ｉ（２
，７ｆ）を得た。 収率 ７２チ。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ： （Ｌ６８ （Ｓ、 Ｃ
−１８Ｍｅ。
−１８Ｍｅ。
５８）； Ｑ、９ （ｄ、 Ｃ−２１Ｍｅ、 ５）１）
；１．１７（ｓ、Ｃ−１９Ｍｅ、３Ｈ）；＆３−４．０
（２ｍ、Ｃ−２’ ＣＨ，Ｃ−６’ＯＨ１，ＡＨ） ：
４．６−４．８（ｂｒｓ、 ｃ−ｓ ＣＨ−ＯＨ，
ＩＨ）イック アシド面 ジイソプロピルアミｙ （１，４１ｆ、 １４ ｍｍｏ
ｌ ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） （５０Ｒ１，
）溶液にヘープチル リチウム（９，２５ｄ、１．６Ｍ
ヘキサン溶液）１−添加し、次いでＨＭＰＡ （２，５
ｔ 、 １４ ｍｍｏｌ ）を添加した。この系を一
７８℃に冷却し、酸■（２，００ｆ、 ４ ｍｍｏｌ
）のＴ［（Ｆ （２Ｑｒｄ）溶液を徐々に添加した。
；１．１７（ｓ、Ｃ−１９Ｍｅ、３Ｈ）；＆３−４．０
（２ｍ、Ｃ−２’ ＣＨ，Ｃ−６’ＯＨ１，ＡＨ） ：
４．６−４．８（ｂｒｓ、 ｃ−ｓ ＣＨ−ＯＨ，
ＩＨ）イック アシド面 ジイソプロピルアミｙ （１，４１ｆ、 １４ ｍｍｏ
ｌ ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） （５０Ｒ１，
）溶液にヘープチル リチウム（９，２５ｄ、１．６Ｍ
ヘキサン溶液）１−添加し、次いでＨＭＰＡ （２，５
ｔ 、 １４ ｍｍｏｌ ）を添加した。この系を一
７８℃に冷却し、酸■（２，００ｆ、 ４ ｍｍｏｌ
）のＴ［（Ｆ （２Ｑｒｄ）溶液を徐々に添加した。
添加終了後５分して、ヨウ化メチル（１７，１？、１２
ｍｍｏｌ）’ｉＨ滴々雄々添加。次いでこの反応混合物
を室温に加温した後、こ、れｔｌ−１０％ＨＣｊで酸性
とし、２０ｄのクロロホルムで３回抽出し次。この有機
層を合わせて水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下で蒸発させた。この粗製化合物（ｚｏｏｒ）ｙｓ
ｉＯｔ（φ４．１２時間）を用いてクロマトグラフィに
付した。ＣＨＣｊｓ ／ＭｅＯＨ（９Ｂ：２）混液で溶
出することにより、出発化合物■とメチル誘導体■の混
合物ｔ−１，９５ｆ得た。
ｍｍｏｌ）’ｉＨ滴々雄々添加。次いでこの反応混合物
を室温に加温した後、こ、れｔｌ−１０％ＨＣｊで酸性
とし、２０ｄのクロロホルムで３回抽出し次。この有機
層を合わせて水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下で蒸発させた。この粗製化合物（ｚｏｏｒ）ｙｓ
ｉＯｔ（φ４．１２時間）を用いてクロマトグラフィに
付した。ＣＨＣｊｓ ／ＭｅＯＨ（９Ｂ：２）混液で溶
出することにより、出発化合物■とメチル誘導体■の混
合物ｔ−１，９５ｆ得た。
前項（ｂ）で得た化合物■と化合物量の混合物（２，５
２Ｆ、 ＆１２ ｍｍｏｌ ） ｔ−ＴＨＰ （４ｒ
ｘｌ ）に溶解し、これに数滴の５７優のＨＣＩを添加
し、これを室温で５０分間攪拌した。次いで、これｔ−
２５ｄのクロロホルムで２回抽出した。この有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。その結果、出発化合物と、保護基を脱離した化合
物量とからなる、２’Ｏ混合物を得た。
２Ｆ、 ＆１２ ｍｍｏｌ ） ｔ−ＴＨＰ （４ｒ
ｘｌ ）に溶解し、これに数滴の５７優のＨＣＩを添加
し、これを室温で５０分間攪拌した。次いで、これｔ−
２５ｄのクロロホルムで２回抽出した。この有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。その結果、出発化合物と、保護基を脱離した化合
物量とからなる、２’Ｏ混合物を得た。
この混合物をメタノール（２００ｍ）に溶解し、その生
成した溶液にパラ−トルエンスルホン酸（（Ｌ４００ｆ
）ｔ−添加した。これを室温で１２時間、ゆりくシと
磁気攪拌した後、真空下で溶剤を蒸発させた。その残渣
を取シ出してクロロホルムに溶解し、これｔｌ−２０−
の水で２回洗滌した。この有機層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、得られた粗製化合物ｋ、Ｓ”Ｏｘ （φ５
．２０時間）を用いてフラッシュ クロマトグラフィー
に付した。クロロホルムを用いて溶出することによｐ、
１．０Ｏｆの標記化合物を得た。 収率５０％ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ： ０．６８（Ｓ、 Ｃ−
１８Ｍｅ。
成した溶液にパラ−トルエンスルホン酸（（Ｌ４００ｆ
）ｔ−添加した。これを室温で１２時間、ゆりくシと
磁気攪拌した後、真空下で溶剤を蒸発させた。その残渣
を取シ出してクロロホルムに溶解し、これｔｌ−２０−
の水で２回洗滌した。この有機層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、得られた粗製化合物ｋ、Ｓ”Ｏｘ （φ５
．２０時間）を用いてフラッシュ クロマトグラフィー
に付した。クロロホルムを用いて溶出することによｐ、
１．０Ｏｆの標記化合物を得た。 収率５０％ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ： ０．６８（Ｓ、 Ｃ−
１８Ｍｅ。
３Ｈ）；０．９（ｄ、Ｃ−２１Ｍｅ、３Ｈ）；１．１７
（ａ、Ｃ−１９Ｍｅ ＋ ５ Ｈ） ＊ Ａ ６ （ｓ
＊ ＣＯ２ＣＨ３＋ ３ Ｈ）また、α９８ｆの化合
物■を得た。
（ａ、Ｃ−１９Ｍｅ ＋ ５ Ｈ） ＊ Ａ ６ （ｓ
＊ ＣＯ２ＣＨ３＋ ３ Ｈ）また、α９８ｆの化合
物■を得た。
収率４９％
前項（Ｃ）で得たｘステ／ｌ／（０，９０（１，２，１
ｍｍｏｌ ）ｔ−１０ｔｓＫＯ）Ｉメタ／−ル溶液（２
０Ｒ／り 中テ３ 時間還流した。冷却した後、この反
応混合物を１０チ１−１ｃｊ’ｉ用いて酸性にし、１５
ｄの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、こ
れｆ １０ ｍｌの水で２回洗滌し、無水硫酸ナトリウ
ムの上で乾燥して減圧下にこれを乾燥した。得られた残
渣を８１０＊ ｔ”用いてクロマトグラフィに付し、Ｃ
ＨＣｊ３／ＭｅＯＨ（９０： １０ ）混液で溶出し、
α８５ｔの標記の酸（純度９８チ）ｔ−得た。
ｍｍｏｌ ）ｔ−１０ｔｓＫＯ）Ｉメタ／−ル溶液（２
０Ｒ／り 中テ３ 時間還流した。冷却した後、この反
応混合物を１０チ１−１ｃｊ’ｉ用いて酸性にし、１５
ｄの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、こ
れｆ １０ ｍｌの水で２回洗滌し、無水硫酸ナトリウ
ムの上で乾燥して減圧下にこれを乾燥した。得られた残
渣を８１０＊ ｔ”用いてクロマトグラフィに付し、Ｃ
ＨＣｊ３／ＭｅＯＨ（９０： １０ ）混液で溶出し、
α８５ｔの標記の酸（純度９８チ）ｔ−得た。
ｍ、ｐ、 ９５〜９８℃；
Ｈ−ＮＭ几（ＣＤＣＪ、 ） δ 二 Ｑ、６８（
８，Ｃ−１８Ｍｅ。
８，Ｃ−１８Ｍｅ。
３Ｈ）；Ａ１５〜Ａ５５（ｍ、Ｃ−３ＣＨ−ＯＨ，ＩＨ
）；Ａ８〜４．０（ｂｒｓ、 Ｃ−５ＣＨ−Ｏｆ（、Ｉ
Ｈ）マス・スペクトル（５０およびＶ ） ｍ／ ｅ
４０４．２−５８６．７−２９２．９−２５０．０−２
１４１−１１７．４−８１７前項（ｄ）で得た化合物（
ｒｌ、４６０？、 １．１５ ｍｍｏｌ ）を２級ブ
タノール（１５ｘｉ ）に溶解した。その混液を還流し
、金属ナトリウム（α４６０ｔ）ｆ添加した。
）；Ａ８〜４．０（ｂｒｓ、 Ｃ−５ＣＨ−Ｏｆ（、Ｉ
Ｈ）マス・スペクトル（５０およびＶ ） ｍ／ ｅ
４０４．２−５８６．７−２９２．９−２５０．０−２
１４１−１１７．４−８１７前項（ｄ）で得た化合物（
ｒｌ、４６０？、 １．１５ ｍｍｏｌ ）を２級ブ
タノール（１５ｘｉ ）に溶解した。その混液を還流し
、金属ナトリウム（α４６０ｔ）ｆ添加した。
２時間後、その反応混合物を冷却し、５１１Ｌｌの水で
稀釈し、３７％ＨＣＪで酸性としてから１０−の酢酸エ
チルで５回抽出した。
稀釈し、３７％ＨＣＪで酸性としてから１０−の酢酸エ
チルで５回抽出した。
その有機クラクシ１ンを合わせて無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣ｔ−８ｉ
Ｏ，（φ２．５． １８時間）を用いてクロマトグラフ
ィに付し、ＣＨＣｊｌ ／ ＭｅＯＨ（９８： ２ ）
混液で溶出することにより、酸■を得た。
で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣ｔ−８ｉ
Ｏ，（φ２．５． １８時間）を用いてクロマトグラフ
ィに付し、ＣＨＣｊｌ ／ ＭｅＯＨ（９８： ２ ）
混液で溶出することにより、酸■を得た。
収率４４チ、ｍ、ｐ、 １２Ｂ−１５２℃Ｈ−ＮＭ几（
ＣＤＣＪ３−ＣＤ、ＯＤ）δ：（Ｌ７（Ｓ、 Ｃ−１８
Ｍｅ、 ＡＨ）；１．００（ｔ、Ｃ−１９およびＣ−６
Ｍｅ、６Ｈ）；Ａ４５〜５８０（ｍ、Ｃ−５ＣＦ（−Ｏ
Ｈ，１Ｈ）
ＣＤＣＪ３−ＣＤ、ＯＤ）δ：（Ｌ７（Ｓ、 Ｃ−１８
Ｍｅ、 ＡＨ）；１．００（ｔ、Ｃ−１９およびＣ−６
Ｍｅ、６Ｈ）；Ａ４５〜５８０（ｍ、Ｃ−５ＣＦ（−Ｏ
Ｈ，１Ｈ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １） 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシル基を示し
、６位と７位にあるメチル基とヒドロキシル基とが、そ
れぞれα配置かβ配置のいずれかであってもよい。）で
表わされる化合物。 ２）３−α−７−ジヒドロキシ−６−メチル−５−β−
コラン−２４−オイックアシド。 ３）３−α−７−１２−α−トリヒドロキシ−６−メチ
ル−５−β−コラン−２４−オイックアシド。 ４） 一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２はヒドロキシ保護基を示し、Ｒ′＿１は
水素原子かヒドロキシ保護基を示す。）で表わされる化
合物を速度論的制御条件下でメチル化し、続いてその結
果生成した化合物を脱保護基して還元する、一般式 I
の化合物の製造方法。 ５）１，２−ジメトシエタン、テトラヒドロフランおよ
びエタノールからなる群から選んだ溶剤中において、リ
チウムジアルキルアミドの存在下にヨウ化メチルを用い
てメチル化を行なう請求項４に記載の方法。 ６）治療剤としての、特許請求の範囲第１〜３項のいず
れかに記載の式 I の化合物。 ７）請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を活性成分
として含有する医薬組成物。 ８）抗消化不良（ａｎｔｉｄｙｓｐｅｐｔｉｃ）活性、
消化促進（ｅｕｐｅｐｔｉｃ）活性、抗異脂肪症（ａｎ
ｔｉｄｙｓｌｉｐｉ−ｄｅｍｉｃ）および胆汁分泌促進
（ｃｈｌｏｌｅｒｅｔｉｃ）活性を有する医薬の製造へ
の、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22343A/87 | 1987-10-20 | ||
| IT22343/87A IT1223313B (it) | 1987-10-20 | 1987-10-20 | Derivati di acidi biliari loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01135795A true JPH01135795A (ja) | 1989-05-29 |
| JP2813610B2 JP2813610B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=11194953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63262672A Expired - Fee Related JP2813610B2 (ja) | 1987-10-20 | 1988-10-18 | 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921848A (ja) |
| EP (1) | EP0312867B1 (ja) |
| JP (1) | JP2813610B2 (ja) |
| AT (1) | ATE75750T1 (ja) |
| DE (2) | DE3870801D1 (ja) |
| ES (1) | ES2009723T3 (ja) |
| GR (2) | GR890300125T1 (ja) |
| IT (1) | IT1223313B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650967A (en) * | 1995-07-06 | 1997-07-22 | Micron Technology, Inc. | Method and apparatus for writing and erasing flash memory |
| JP2007269815A (ja) * | 2001-03-12 | 2007-10-18 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Ｆｘｒに対する作用薬としてのステロイド |
| JP2011511752A (ja) * | 2007-01-19 | 2011-04-14 | インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｔｇｒ５調節剤としての２３−置換胆汁酸およびその使用方法 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229569B (it) * | 1989-04-17 | 1991-09-04 | Giuliani Spa | Derivati di acidi biliari, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| EP1121057A1 (en) * | 1998-09-18 | 2001-08-08 | United States Surgical Corporation | Endovascular fastener applicator |
| ITMI20021532A1 (it) * | 2002-07-12 | 2004-01-12 | Roberto Pellicciari | Composti chimici |
| JP2006515838A (ja) | 2002-11-22 | 2006-06-08 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ファルネソイドｘ受容体アゴニスト |
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