JPH01106894A - ホスフィン酸類 - Google Patents

ホスフィン酸類

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JPH01106894A
JPH01106894A JP63248943A JP24894388A JPH01106894A JP H01106894 A JPH01106894 A JP H01106894A JP 63248943 A JP63248943 A JP 63248943A JP 24894388 A JP24894388 A JP 24894388A JP H01106894 A JPH01106894 A JP H01106894A
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ジェイムス・イー・ヘイクス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はホスフィン酸類、更に詳しくはアンギオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の製造に有用なホスフィン
酸類およびその中間体ならびにこれらの合成法に関する
。
本発明は、式： 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｘは水素、低級アルキルまたはフェニル；Ｙは水素、低
級アルキル、フェニルまたはアルコキシ、あるいはＸと
Ｙを合して形成される−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）
３−、−ＣＨ＝ＣＨ−またはで示されるホスフィン酸化
合物、その塩類およびその立体異性体の製造法を提供す
る。この化合物は米国特許第４，３３７，２０１号（発
明者ペトリロ（Ｐｅｔｒｉｌｌｏ　）　　）に開示され
たようなある種のＡＣＥ阻害剤の製造に有用な化合物で
ある。加うるに本発明は後記のように上記化合物の製造
のための新規中間体を提供することができる。
本発明によれば、式： 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｘは水素、低級アルキルまたはフェニル；Ｙは水素、低
級アルキル、フェニルまたはアルおよび ｎはＯまたは１を表わす〕 で示される化合物、その塩類およびそのすべての立体異
性体の製造法を提供することができる。
この製造法は、式： ％式％ のような置換ベンジル（　Ｒ′３　　はアルキル、アル
コキシ、アルカノイル、フェニルまたはジアルキルアミ
ノであってベンゼン構造のｏ−、ｍ−もしくはｐ−位置
に存在しうる）である〕 で示されるホスフィン酸エステルと、式：％式％ ［［］ 〔式中、ＨａｌはＣＩまたはＢｒを表わす。ＸおよびＹ
は前記と同意義〕 で示されるハロエステルを、有機塩基の存在下に反応さ
せて、式： ％式％（） で示されるホスフィン酸エステルを形成させる反応工程
、 このホスフィン酸エステルＣＩＶＩを、水素化触媒（た
とえばパラジウム／炭素または通常使用する他のパラジ
ウム触媒）の存在下に水素で処理することにより還元し
て式： で示される化合物の１組のラセミ混合物（または２種の
ジアステレオマー混合物〕、すなわち式：で示される八
−異性体、 ｏ　　ｏ　　　　　　　　　　　　　［ＩＢ）ＩＩ　　
　　　Ｉ Ｙ−Ｃ−０−ＣＨ で示されるＢ−異性体、 式： Ｘ で示されるＣ−異性体、および ＯＯ〔より〕 ＩＩＩ　　　　Ｉ Ｙ−Ｃ−０−ＣＨ 轟 で示されるＤ−異性体の混合物を生成させる反応工程、 ０　０　　　　　　　　　　　　　　［ＩＡ］Ｙ−Ｃ−
０−ＣＨ ム で示される化合物と 式： ％式％（） で示される化合物のラセミ混合物を、たとえば酢酸イソ
ブチルまたはメチルインブチルケトンで再結晶すること
により分離する工程、および上記ラセミ混合物を、Ｌ−
シンコニジンまたは通常使用する他の分割試薬（光学的
活性アミン〕のような分割試薬で処理することにより、
式で示される分割された塩を生成させる工程を包含する
。
分割された塩〔ｖ〕、たとえば式： でボされシンコニジン塩を、硫酸水素カリウム、Δ 塩酸または硫酸のような強酸もしくは酸塩で処理して酸
［ＩＡＩを生成させることができる。
前記ホスフィン酸エステル（ＩＩ）トハロエステルＣｆ
ｆ１〕の反応は、トリエチルアミン、ピリジン、トリプ
ロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）ま
たは他の通常の有機塩基のような有機塩基（好ましくは
トリエチルアミン〕およびロ トルエン、クロロホルム、アセトニトリル、ジクΔ ロメタン、エチルエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような有機溶媒（好ましくはトルエン）の
存在下、要すれば硫酸テトラブチルアンモニウムまたは
ヨウ化ナトリウムのような触媒を存在させて進行させる
ことができる。
ホスフィン酸エステル［ＩＩ）はハロエステル〔■〕に
対して約（０，１：１）〜（１：１）、好ましくは約（
０，２：１）〜（０，３〜１）の範囲のモル比で使用し
、化合物［ＩＩ）と［ＩＩＩ）の反応は、約５０〜１３
０℃、約２〜１２時間で完結する。
エステル体［ＩＶ　）を水素化分解した後、分別結晶し
て得られたラセミ混合物（ＣＩＡ）および［ＩＢ〕〕を
、酢酸エチル、エチルアルコールまたはテトラヒドロフ
ランのような不活性有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）
の存在下、Ｌ−シンコニジンまたは他の光学的活性アミ
ンのような分割試薬（好マシクはＬ−シンコニジン）で
処理することにより分割する。この反応は、分割試薬を
化合物〔ＩＡ）と（ＩＢ）のラセミ混合物に対し約（２
：１）〜（０，２：１）、好ましくは約（１：１）〜（
０゜５＝１）のモル比で使用し、温度約２５〜８０℃、
約２〜１２時間で行う。
ｘ−ｃ−ｏ−ｃ−ｙ で示される中間体およびそのすべての立体異性体ム の立体異性体、たとえば式： ％式％ の立体異性体を含む〕； で示される中間体およびそのすべての立体異性体（式： ％式％［） の立体異性体、たとえば式： ＣＨ３ＣＨ３ の立体異性体を含む）；および 轟 で示される中間体（式： の中間体、たとえば式： Ｈ３ＣＨ３ の中間体を含む）はすべて新規化合物である。
Ｈ で示されるホスフィン酸エステル出発物質は公知化合物
であって、米国特許第４，６０２，０９２号に開示され
ているように製造することができる。そのフェニルメチ
ルエステル体は米国特許ｍ４，６゜２．０９２号の実施
例１に開示されているように製造することができる。
別法として、ホスフィン酸エステル〔■〕は以下に述べ
るように、式： で示されるホスフィン酸化合物をエステル化することに
より得ることができる。すなわち（ａｌホスフィン酸化
合物［ＩＩＡ）を、温度約２５〜１３０℃で約２〜１０
時間、メタノール、エタノールまたはベンジルアルコー
ルのようなアルコール（好ましくはベンジルアルコール
〕で処理するか、あるいは （ｂ）ホスフィン酸化合物［［Ａ）を、トリエチルアミ
ン、ピリジンまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミンのような塩
基およびトルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ンのような有機溶媒の存在下、温度約−３０〜＋３０℃
で約１〜４時間、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル
のようなりロロギ酸アルキルまたはプロロギ酸ベンジル
のようなグロロギ酸アリールアルキル（好ましくはクロ
ロギ酸ベンジル）で処理してエステル化することにより
、ホスフィン酸エステル（ＩＩ）を得ることができる。
上記反応ｆａｌまたは（ｂ）の実施において、ホスフィ
ン酸化合物［ＩＩＡ］をアルコールまたはクロロキ酸エ
ステルに対して約（０，２・：・１）〜（１：１）、好
ましくは約（０，５：１）〜（１：１）のモル比で使用
する。
本明細書を通じて使用する用語アリールは、それ自体も
しくはより大なる基の一部のいずれであってもフェニル
、ナフチル−ｔたは置換フェニル、置換ナフチル（置換
基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキ
ルアミノまたはトリフルオロメチル基である）を表わす
。フェニルオヨヒモノ置換フェニルが好まシ＜、フェニ
ルが最も好ましい。
本明細書を通じてアルキルまたは低級アルキルは、それ
自体もしくはより大なる基の一部のいずれであっても炭
素数１〜１０の基を表わし、これらはハロゲン（ＣＩ、
Ｉ、ＢｒもしくはＣＦ３　）、低級アルコキシ、アリー
ルまたはシクロアルキルのような置換基１〜２個を含む
ことができる。炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
本明細書を通じてシクロアルキルは、それ自体もしくは
より大なる基の一部のいずれであってもシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまた
はシクロヘプチルのような炭素数３〜７の基を表わす。
本明細書を通じてアルコキシまたはアルキルチオは、そ
れ自体もしくはより大なる基の一部のいずれであっても
炭素数１〜８の基を表わす。炭素数１〜３のアルコキシ
またはアルキルチオが好ましい。
本明細書を通じてアリールアルキルまたはシクロアルキ
ルアルキルは、それ自体もしくはより大なる基の一部の
いずれであってもそれぞれアリールまたはシクロアルキ
ル置換基を含む前記のようなアルキル基を表わす。
本発明のホスフィン酸化合物［ＬＡ）は、これをＨ３Ｃ
Ｈ３ で示される化合物（米国特許第４，３３７，２０１号に
開示されている）の製造のために使用することができる
。この製造法を例示すれば次の通りである。本発明のホ
スフィン酸ＣＩＡＩたさえば式：％式％ で示される化合物と式： で示される化合物またはその遊離アミノ酸を、Ｎ、Ｎ′
−ジシクロへキシルカルボジイミド、混合無水物形成試
薬（たとえばピバロイルクロリド、カルボニルジイミダ
ゾールもしくはメルカプトベンゾトリアゾール）または
通常使用する他のカプリング剤のようなカプリング剤お
よびＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたはヒドロキシベ
ンゾトリアゾールのような活性化剤の存在下、要すれば
ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの
ような塩基を存在せしめて反応させ、反応混合物から所
望の化合物を回収することにより、ＡＣＥ阻害剤として
有用な化合物［ＶＩ［）を得ることができる。
上記反応は、化合物［ＩＡ’］を化合物（ｖｎｔ）に対
して約（０，５：１）〜（２：１）のモル比とし、温度
的−２０〜＋３０℃、反応時間約２〜１２時間で行う。
本発明において使用する出発物質として有用なホスフィ
ン酸エステル［ＩＩ）に含まれる化合物を例示すれば次
頁表の通りであるが、これらに限定されるものではない
。
ＯＨ Ｃ２Ｈ５０Ｈ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ｐ−Ｃ２Ｈ５Ｃ３Ｈ
７１ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ Ｃ６Ｈ５０Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ｐ−
ＣＨ３Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−Ｉ　　　Ｃ２Ｈ５−ＣＨ２Ｃ６
Ｈ５Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）４−ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５１
ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２−
Ｃ６Ｈ４−ｐ−Ｎ（ＣＨ３）２０ＣＨ２−Ｉ　　Ｃ２Ｈ
５−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ｐ−０ＣＨ３Ｃ２ＨｓＧ　　Ｉ
　Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ｍ−Ｃ−ＣＨ
３本発明で使用するのに適当なハロエステル〔■〕に包
含される化合物を例示すれば次の通りであるが、これら
に限定されるものではない。
ＣＨ３ＨＣＩ Ｃ６Ｈｓ　　　　　　ＣＨ３Ｂｒ Ｃ６Ｈ５Ｉ Ｃ２Ｈ５ＣＨ３０Ｆ Ｃ６Ｈ５Ｃ６Ｈ５Ｃ１ −（ＣＨ２）２−　　　　　　　　Ｂｒニー（ＣＨ２）
３−　　　　　　　　Ｂｒ以下に述べる実施例により本
発明の好ましい実施態様を更に詳細に説明する。特に記
載のない限り温度はすべて℃で表わす。
実施例１ 〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポ
キシ）（４−フェニルブチル〕ホスフィニル〕酢酸（Ｂ
異性体〕・シンコニジン塩（１：１）の製造ニー Ａ、〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
）酢酸フェニルメチルエステル ４−フェニルブチルホスフィン酸２．０ＩＯ，０１モル
〕のクロロホルム４０ｍＱ溶液に、トリエチルアミン３
．２ｄ（０，０２２モル〕を加え、混合物を水浴上、０
℃に冷やす。この溶液にトリメチルシリルクロリド２．
８ｄ（０，０２２モル）、次いでブロモ酢酸ベンジル１
．６ｍＱ（０，０１１モル）ヲ滴加する。水浴を除いて
混合物を室温で５時間撹拌し、水性１０％塩酸３０ｍＱ
と砕いた氷２０ｇ中に注ぐ。混合物を分別漏斗中で振盪
した後、クロロホルム層を分離し、水層をジクロロメタ
ンで（５０ｍｅＸ２回）抽出する。有機層を合して食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロタバブ（ｒ
ｏｔａｖａｐ　）上で溶媒を除く。得られた濃厚な粗油
状物３．５ｇをエーテル３０社に溶解し、ヘキサンを滴
加して濁った溶液を生成させ、混合物を室温で一夜放置
して結晶化を完成する。これを冷蔵庫で２時間冷やし、
濾過して固体をヘキサン５０ｍｆｆ１゜エーテル５０　
ｍＱ、再ヒヘキサン５０ｍＱ、エーテル５０ｍｆｆ１の
順序で洗う。この固体を減圧下に乾燥して標記化合物２
．４８ｇ（７１％）を得る。融点６８〜７０℃。ＴＬＣ
（シリカゲル上、塩化メチレン：メタノール：酢酸（２
０：１：１））によりＲ（０，２５の単一斑点を認めた
。
元素分析（Ｃ１ｇＨ２３０４Ｐとして）計算値：Ｃ，６
５，８８ｉＨ，６，６９ｉＰ、８．９４、実測値：Ｃ，
６５，８８；Ｈ，６，７７ｉＰ、８゜５゜ Ｂ、（［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プ
ロポキシ）（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸
フェニルメチルエステル 前記Ａのエステル化合物５０．！；’（０，１４モル）
の乾燥クロロホルム３００ｍｆｆ１溶液を、トリエチル
アミン２８．６ｇ（０，２８モル）、プロピオン酸１−
プロロイソブチル３５．６ｇ（０，２１モル）、硫酸水
素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１２．０．＠（０，
０３５モル）およびヨウ化ナトリウム５６３ｇ（０，０
３５モル）で処理する。
この混合物を撹拌し、２０時間おだやかに加熱還流後、
冷やして減圧下に溶媒を蒸発させる。油状残留物をエー
テノ＋；１５０ｍＱに溶解し、水１５０ｍＱで洗う。水
性洗液をエーテルで（１５０ｄＸ４回）抽出する。エー
テル溶液を合して５％炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＱ
Ｘ３回）、１０％亜硫酸水素すｌ−１ウムおよび食塩水
で洗う。乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧下にエーテ
ルを蒸発させて粗油状生成物５７．０．Ｓｉ’（８３％
）を得る。
元素分析（Ｃ２６Ｈ３５０６Ｐ　として）計算値：Ｃ，
６５，８０、Ｈ，７，４３実測値：Ｃ，６４，５６、Ｈ
，７，４０Ｃ，［［２−メチル−１−（１−オキソプロ
ポキシ）プロポキシ）（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕酢酸（１組のラセミ混合物またはジアステレオマ
ー混合物） 前記Ｂの化合物５７．０．ｐ（０，１２モル）の酢酸エ
チル３００ｍｆｆ１溶液を１０　％　Ｐｄ／Ｃ３，Ｏ、
＠で処理し、パル装置（４５ｐｓｉ　）上、４時間水素
化する。混合物をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ　）に通して濾
過し、溶液を５％炭酸水素ナトリウムで（１５０ｄＸ３
回）抽出する。水性抽出物をエーテルで洗い、５℃に冷
やして酢酸３６ｄで処理する。生成物を酢酸エチルで（
２００ｄ’Ｘ　２回）抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム
）して減圧下、溶媒を蒸発させる。
残留物をトルエン３００ｍｆｆ１に溶解し、減圧下、溶
媒を蒸発させて最後まで残った微量の酢酸を除く。油状
残留物を室温で放置後、半固体となる。収量３９．８ｙ
（＠記Ａのエステルから７２％）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２９０６Ｐ　として）計算値：Ｃ，
５９，３６ｉＨ，７，６０実測値：Ｃ，５９，３０；Ｈ
，７，６２Ｄ、（（２−メチル−１−（１−オキソプロ
ポキシ）プロポキシ）（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕酢酸（Ａ／Ｂ異性体、ラセミ混合物）イソプロピ
ルエーテル５０ｍＱ中、前記Ｃの化合物（混合物）１０
．０ｇ（０，０２６モル〕の懸濁液を１５分間強く撹拌
後、２０時間５℃に保持する。
無色生成物を濾過し、少量の冷イソプロピルエーテルで
洗い、Ａ／Ｂ異性体ｓ、ｏｇを得る。融点８７〜８９℃
。涙液を減圧下に蒸発させてこれをＣ／Ｄ異性体単離の
ため保存する。
前記物質の熱イソプロピルエーテル１１０ｍＱ溶液を熱
したガラス漏斗（ガラスウール）に通して濾過する。冷
溶液から所望の生成物４．６ｇ（９２％）を得る。融点
９０〜９２℃。
Ｅ、［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロ
ポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸（
分割、Ｂ異性体〕・シンコニジン塩（１：１） ４５℃に保持した酢酸エチル６１中、召−シンコニジン
９８０ｇ（３，３３モル）の懸濁液を強く撹拌しながら
これに、前記りのＡ／Ｂ異性体混合物１２７５．５ｇ（
３，３３モル〕を徐々に加え、この塩の懸濁液を徐々に
７０℃に加熱しながら更に２．５時間撹拌を続け、この
時、完全な溶液が得られる。少量の不溶性物質から濾過
（ハイフロ）した後、溶液に種結晶を加えて冷やす。晶
出した結晶生成物を戸数し、酢酸エチル／イソプロピル
エーテル（１：１）１２００ｍＱで洗い、減圧下に乾燥
し、Ｂ異性体に富むシンコニジン塩１８９７．２ｇを得
る。融点１０６〜１０９℃。〔α］、＝−５９．３°（
メタノール中、Ｃ＝１〕、〔α）３６５””　　”フ７
．６°（メタノール中、ｃ＝１）。この物質を、同様に
製造した物質１３６．８ｇ（前記りのＡ／Ｂ異性体０．
４１２モルから製造）と合して沸騰酢酸エチル１０．１
８／から再結晶して全量２０１４ｇをヂ過後、前記と同
様の溶媒混合物１５００　ｍＱで洗い、減圧下に乾燥し
て標記Ｂ異性体シンコニジン塩１１６２．ｐ（９２％〕
を得る。融点１２０〜ル中、ｃ＝１）、〔α１３６５　
＝　　１８５．５°（メタノール中、ｃ＝１）。
試料１０ｇをアセトニトリルから２回、酢酸エチルから
３回再結晶して更に融点１２５〜１２６℃（分解）の塩
を得る。〔α〕。＝−４２，２’。
〔α）＝−１７８，８°、Ｒｆ＝０．３８（二酸化ケイ
素上、クロロホルム／メタノール（１：９））。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２９０６Ｐ”Ｃ１９Ｈ２゜Ｎ２０　
　として）計算値：　Ｃ，６７，２３、Ｈ，７，５７ｉ
Ｎ、４．１３、実測値：Ｃ，６７，１７，Ｈ，７，６２
ｉＮ、４．１４゜ 実施例２ 〔〔２−メチル−１−〔１−オキソプロポキシ〕プロポ
キシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸の製
造ニー Ａ、〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕酢酸フェニルメチルエステル 〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢
酸（米国特許第４，６０２，０９２号の実施例２３記載
と同様に製せられる）４２２．５１！（１゜６５モル）
のテトラヒドロフラン（アルミナで精製）４７０Ｏｎ＋
１溶液を−５〜−１０℃に保持してよく撹拌しながらこ
れに、トリエチルアミン２９０ｍＱ（２，０８モル〕を
ゆっくり加える。次いでクロロギ酸ベンジル２７５ｍＱ
（１，９３モル）の精製テトラヒドロフラン１３２０ｍ
Ｑ溶液を滴加する。
冷浴を除いた後、３時間撹拌を続け、次いで反応混合物
を濾過する。固体を酢酸エチルで（１０００ｍＱＸ２回
）洗う。ｐ液を合して減圧下に濃縮する。この残留物を
酢酸エチル４０００ｍＭに溶解し、水で（１０００ｍＱ
×２回）、２．５％塩酸で（６００ｄＸ２回）および食
塩水で（１０００ｄＸ２回）洗う。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過し、濃縮する。残留物をエーテル／
ヘキサン（１：１）で（５００ｍＱ×２回）摩砕処理し
、戸集する。固体をフリット上、エーテル／ヘキサン（
１：１）で洗い、減圧下、３０℃で一夜乾燥し、無色結
晶生成物５０９．９を得る。融点６８〜７０℃。
元素分析（Ｃ０９Ｈ２３０４Ｐ　として）計算値：Ｃ，
６５，８９ｉＨ，６，６９ｉＰ、８．９４、実測値：Ｃ
，６５，８０ｉＨ，６，８０、Ｐ、９゜Ｂ、プロピオン
酸１−クロロイソブチル３Ａシーブで乾燥したクロロホ
ルム３０００ｄ中、プロピオニルクロリド１４０７ｇ（
１４，８モル）の水***液を強く撹拌しながらこれに、
塩化亜鉛７．４ｇを加え、次いでイソブチルアルデヒド
１１３２．１１４．８モル）を、温度が２５℃に維持さ
れる速度（３時間）で滴加する（発熱）。
混合物を氷冷しながら更に３０分間撹拌する。
水浴を除き、１時間撹拌を続ける。反応混合物を水で（
１５００ｍＱＸ３回）および食塩で（１５００ｍＱＸ１
回）洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を濾過し
、減圧下に濃縮する。油状残留物を蒸留して無色液体２
２６９ｇ（沸点４６〜４８’Ｃ（４，５ｆｌＨ，！ｉＦ
　）を得る。
Ｃ，［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プ
ロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸 酢酸エチル４８００　ｍＱと水２７００ｍＱの混合物中
、実施例ＩＥの塩４０６．８ｇ（０，６モル）の懸濁液
を撹拌しながらこれに、硫酸水素カリウム１８０ｇの水
７００＋＋ｄ！溶液を滴加してｐＨ２，３に調節する。
有機層を分離して食塩水１０１００Ｏで１回洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥する（２時間）み水層を合して酢酸
エチルで（１５００ｍｆｆｉＸ３回）再抽出し、前記と
同様に処理する。酢酸エチル洗液を合して濾過し、減圧
下に濃縮する。残留物をトルエンと（１３００ｍＱＸ３
回〕共沸蒸留した後、減圧下に３日間乾燥して標記遊離
酸２３０．４．＠を得る。
実施例３ 〔１（±）４Ｓ）−４−シクロへキシル−１−［〔［２
−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル］−Ｌ
−プロリン・モノナトリウム塩（Ｂ異性体）の製造：− バーデイク・アンド・ジャクソン（Ｂｕｒｄｉｃｋ　＆
Ｊ　ａｃｋｓｏｎ　）　　ジクロロメタン（シーブで乾
燥）６１中、実施例２の酸化合物（減圧下、室温で７２
時間乾燥）２３０．４ｇ（０，６モル）とヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（減圧下、８０℃で２４時間乾
燥）１０１．１ｇ（０，６６モル）のスラリーを、氷／
アセトン浴上で冷やし、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）１３６ｇ（０゜６６モル）で処理
する。この混合物を室温にあたためて３時間撹拌する。
混合物を氷／アセトン上で冷やし、（トランス）−４−
シクロヘキシル−し−プロリン・塩酸塩１５４．２．９
（０゜６６モル）、次いでジイソプロピルエチルアミン
１７０．７．ｐ（１，３２モル）で処理する。混合物を
室温で１８時間撹拌する。これを冷やして水１１で処理
し、減圧下にジクロメタンを除いて濃縮する。残留物を
エーテル３６００ｒｎＱと水３６００ｍＱで希釈し、濾
過する。ｐ液を１０％塩酸でｐＨ１，８にする。エーテ
ル層を分離し、水層を酢酸エチルで（ＩＸ３回〕洗う。
有機層を合して５％硫酸水素カリウムで（１６Ｘ３回）
、水でＣＩＡ’Ｘ３回）および食塩水（１ｇ）で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生成物
３９８．９，９を得る。
この粗生成物をアセトン４３９３ｍＱに溶解し、２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム塩１１７．３．ｐのアセトン
１４６８ｍ（！溶液で処理し、室温で一夜撹拌する。生
成した沈殿をＦ果し、アセトンで（４００ｍＩｌ×３回
）およびヘキサンで（１１）洗い、減圧下に乾燥する。
収量２７７ｇ。融点１９５〜１９６℃。〔α）Ｄ＝　　
５．１°（メタノール中、Ｃ＝２９゜ＨＩ＝９９．８％
。異性体Ａは検出されなかった。
前記実施例２の酸化合物を用いる別途４回のカップリン
グ反応およびこれに続くナトリウム塩滴下（ｄｒｏｐ　
）から得られた生成物（各工程それぞれ３８．４ｇ、１
１５．＠、２３０ｇおよび２３０ｇ）を合して標記生成
物の総量を得る。４回の生成物を合して得られた固体を
イソプロピルアルコール（あらかじめ４０℃に加温）４
０００ｍＱに再＠局し、４０℃で１５分間強く撹拌する
。このスラリーを室温に冷やし、はとんど６時間に渡っ
て非常にゆっくり濾過する。濾過固体を更にイソプロピ
ルアルコール、次いでエーテルで洗う。この固体を減圧
下、室温で乾燥し、標記生成物７１０ｇを得る。融点１
９５〜１９６℃。〔α］、　＝−５，１°（メタノール
中、Ｃ＝２）、ＨＩ＝９９．９％。異性体Ａは検出され
なかった。
実施例４ 〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢
酸フェニルメチルエステルのＨａミニ−ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸５ｇ、ベンジル
アルコール２．２１．ｐおヨヒ触媒量のｐ−１−ルエン
スルホン酸４４ｊｌ１７ヲ、トルエン１８．７５−に混
合する。混合物を加熱還流（＋１０８℃〕し、ＨＰＬＣ
分析により酸出発物質が更に消費されなくなることが認
められるまで（約７時間）還流を続ける。反応過程で生
成した水を還流系からその復元系の分校中に集積させる
。反応完結後、このバッチ中の酸出発物質がわずかに脱
色（褐色）していれば、バッチ（８０〜９５℃）にＤＡ
ＲＣＯ−Ｇ−６０（２，２，ｐｃ酸出発物質の４．５重
量％）〕を加えてもよい。結晶化前にバッチからＤＡＲ
ＣＯを戸別する。
清澄な反応溶液を６０℃に冷やし、バッチにヘプタン１
９．５３ｍＱを加えて結晶化させる。バッチを結晶化温
度（２５〜２９℃）に冷やし、この温度で少なくとも９
０分間保持する。得られたスラリーを０〜５℃に冷やし
、この温度で少なくとも２時間保持後、濾過する。濾過
固体を、固体容量の０．５容のへブタン：トルエン（２
：１（容り）で３回洗う。残留溶媒が０．５重量％以下
となるまで結晶生成物を減圧下、４０℃で乾燥する。
この処理における収率は約８８Ｍ％である。
標記化合物を再結晶することが必要であるとき、これを
メチルインブチルケトン１０ｍＱ（５５〜６０℃）に溶
解する。溶液を濾過して清澄にし、２５〜３０℃に冷や
して標記酸化合物の結晶化を誘発させる。次いでこのス
ラリ−４０ル５やし、濾過する。濾過固体を、その０．
５容の冷（０〜５℃）メチルイソブチルケトンで２回洗
う。
生成物を減圧下、残留溶媒の形跡がなくなるまで３５℃
で乾燥する。
実施例５ ［（２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポ
キシ］（４−フェニルブチル〕ホスフィニル〕酢酸の製
造ニー ドルエンＬ２ｍＱ中、実施例４の化合物４ｇを、トリエ
チルアミン２．３４ｇおよび実施例２Ｂの工ステルと共
に約８時間還流（１１２℃）し、標記酸のベンジルエス
テルを得る。冷後、トリエチルアミン塩酸塩を戸別し、
トルエンに富むＥ液を水素および５％（５０ｅ１３水湿
潤〕パラジウム／炭素０゜２ｇで処理してベンジルエス
テル基を脱保護する。
触媒を戸去後、生成物を５％炭酸水素ナトＩＪウム溶液
１６ｍｅ中で抽出する。水に富む溶液を濃塩酸約１．３
２ｍ１！でｐＨ３，０に調節後、生成物を酢酸イソブチ
ル（ＩＢＡ）１６ｏｄ！中に抽出する。これを濃縮し、
ＩＢＡを冷やすことにより標記酸（ＩＡ／ＩＢ異性体１
組）を単離する。
湿潤固体をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から再
結晶し、ＩＣ／ＩＤ異性体１組０．１％ないしそれ以下
を含む生成物１．３ｙを得る。
特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物もしくはその塩類ならびにそれらの立
    体異性体 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
    ； Ｒ＿２は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｘは水素、低級アルキルまたはフェニル； Ｙは水素、低級アルキル、フェニルまたはアルコキシ、
    あるいはＸとＹを合して形成される−（ＣＨ＿２）＿２
    −、−（ＣＨ＿２）＿３−、−ＣＨ＝ＣＨ−または▲数
    式、化学式、表等があります▼；および ｎは０または１を表わす〕。 ２、Ｌ−シンコニジン塩型である請求項１記載の化合物
    。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１記載の化合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその立体異性体 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
    ； Ｒ＿２は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｒ＿３はベンジル、▲数式、化学式、表等があります▼
    または▲数式、化学式、表等があります▼（ アルキル Ｒ′＿３はアルキル、アルコキシ、アルカノイル、フェ
    ニルまたはジアルキルアミノ）； Ｘは水素、低級アルキルまたはフェニル； Ｙは水素、低級アルキル、フェニルまたはアルコキシ、
    あるいはＸとＹを合して形成される−（ＣＨ＿２）＿２
    −、−（ＣＨ＿２）＿３−、−ＣＨ＝ＣＨ−または▲数
    式、化学式、表等があります▼；および ｎは０または１を表わす〕。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項４記載の化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、ＸおよびＹは請求項１記
    載と同意義〕 で示される請求項１記載の化合物の塩型を製造するに当
    り、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は水素化分解により脱離させうる基であ
    つて、ベンジル、▲数式、化学式、表等があります▼ま
    たは▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ′＿３はアルキル、アルコキシ、アルカノイル、フ
    ェニルまたはジアルキルアミノ）である〕 で示されるホスフィン酸エステルと、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒを表わす。ＸおよびＹ
    は前記と同意義〕 で示されるハロエステルを、有機塩基の存在下に反応さ
    せて、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるホスフィン酸エステルを形成させ、このホス
    フィン酸エステルを水素化触媒の存在下に水素で処理す
    ることにより水素化し、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の１組のラセミ混合物（ジアステレオ
    マー混合物）を生成させ、このジアステレオマー混合物
    を、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１組のラセミ化合物として分離し、このラセ
    ミ化合物を分割試薬で処理することにより分割して、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される分割された塩を得ることを特徴とする塩型で
    ある請求項１記載の化合物の製造法。 ７、分割試薬がＬ−シンコニジンである請求項６記載の
    製造法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１記
    載と同意義。〕 で示される請求項１記載の化合物を製造するに当り、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される塩を強酸または酸塩で処理することを特徴と
    する請求項６記載の製造法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
    ； Ｒ＿２は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｒ″＿３は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル
    ；および ｎは０または１を表わす〕 で示される化合物を製造するに当り、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるホスフィン酸化合物を、 （ａ）酸触媒の存在下にアルコールで処理するか、また
    は （ｂ）塩基の存在下にクロロギ酸アルキルもしくはクロ
    ロギ酸アリールアルキルで処理することによりエステル
    化することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される前記化合物の製造法。 １０、アルコールがベンジルアルコールであるか、また
    はクロロギ酸アリールアルキルがクロロギ酸ベンジルで
    ある請求項９記載の製造法。
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