JP7510144B2 - 抗癌剤及びその使用 - Google Patents
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Description
[1]下記式(1)で表される化合物を有効成分とする、Succinate-CoA Ligase ADP-Forming Beta Subunit(SUCLA2)遺伝子の欠失を伴う癌用抗癌剤。
[3]前記癌が、前立腺癌、膀胱癌、浸潤性乳癌、漿液性卵巣嚢腫、膠芽腫、肉腫又は肺腺癌である、[1]又は[2]に記載の抗癌剤。
[4]SUCLA2遺伝子のゲノムDNA増幅用プライマーセット、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAに対するプローブ、SUCLA2遺伝子のcDNA増幅用プライマーセット、SUCLA2遺伝子のmRNAに対するプローブ、又は、SUCLA2タンパク質に対する特異的結合物質、を含む、癌患者に下記式(1)で表される化合物を有効成分とする抗癌剤の投与が有効か否かを判定するためのキット。
[8]前記細胞株が前記癌抑制遺伝子を更に欠失している、[7]に記載のスクリーニング方法。
[9]前記癌抑制遺伝子がRB1遺伝子であり、前記代謝遺伝子がSUCLA2遺伝子である、[8]に記載のスクリーニング方法。
1実施形態において、本発明は、下記式(1)で表される化合物を有効成分とする、SUCLA2遺伝子の欠失を伴う癌用抗癌剤を提供する。下記式(1)で表される化合物は、チモキノン(CAS番号:490-91-5)である。実施例において後述するように、本実施形態の抗癌剤は、SUCLA2遺伝子の欠失を伴う癌細胞に対する細胞傷害性が高い。
1実施形態において、本発明は、SUCLA2遺伝子のゲノムDNA増幅用プライマーセット、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAに対するプローブ、SUCLA2遺伝子のcDNA増幅用プライマーセット、SUCLA2遺伝子のmRNAに対するプローブ、又は、SUCLA2タンパク質に対する特異的結合物質、を含む、癌患者にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効か否かを判定するためのキットを提供する。本実施形態のキットにより、癌患者にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効か否かを判定することができる。
本実施形態のキットは、SUCLA2遺伝子のゲノムDNA増幅用プライマーセットを含んでいてもよい。プライマーセットの塩基配列は、ゲノム上のSUCLA2遺伝子を増幅することができれば特に限定されない。
本実施形態のキットは、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAに対するプローブを含んでいてもよい。プローブの塩基配列は、ゲノム上のSUCLA2遺伝子を検出することができれば特に限定されない。プローブは核酸アレイを構成していてもよい。
本実施形態のキットは、SUCLA2遺伝子のcDNA増幅用プライマーセットを含んでいてもよい。プライマーセットの塩基配列は、SUCLA2遺伝子のcDNAを増幅することができれば特に限定されない。
本実施形態のキットは、SUCLA2遺伝子のmRNAに対するプローブを含んでいてもよい。プローブの塩基配列は、SUCLA2遺伝子のmRNAを検出することができれば特に限定されない。プローブは核酸アレイを構成していてもよい。
本実施形態のキットは、SUCLA2タンパク質に対する特異的結合物質を含んでいてもよい。特異的結合物質としては、抗体、抗体断片、アプタマー等が挙げられる。抗体断片としては、F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、scFv等が挙げられる。特異的結合物質は、SUCLA2タンパク質を検出することができれば特に限定されない。特異的結合物質は、固相に結合されて、例えば、フローストリップ、アレイ等を構成していてもよい。
(第1実施形態)
第1実施形態の判定方法は、癌組織試料が由来する癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であるか否かを判定する方法であって、以下の(i)~(iii)のいずれかの方法である。
(i)癌組織試料において、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAを検出する工程を含み、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAの欠失が検出されたことが、前記癌組織試料が由来する癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であることを示す方法。
(ii)癌組織試料において、SUCLA2遺伝子のmRNAの発現を検出する工程を含み、SUCLA2遺伝子のmRNAの発現の低下が検出されたことが、前記癌組織試料が由来する癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であることを示す方法。
(iii)癌組織試料において、SUCLA2タンパク質の発現を検出する工程を含み、SUCLA2タンパク質の発現の低下が検出されたことが、前記癌組織試料が由来する癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であることを示す方法。
本実施形態の判定方法は、(i)癌組織試料において、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAを検出する工程を含み、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAの欠失が検出されたことが、前記癌組織試料が由来する癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であることを示す方法であってもよい。
本実施形態の判定方法は、(ii)癌組織試料において、SUCLA2遺伝子のmRNAの発現を検出する工程を含み、SUCLA2遺伝子のmRNAの発現の低下が検出されたことが、前記癌組織試料が由来する癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であることを示す方法であってもよい。
本実施形態の判定方法は、(iii)癌組織試料において、SUCLA2タンパク質の発現を検出する工程を含み、SUCLA2タンパク質の発現の低下が検出されたことが、前記癌組織試料が由来する癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であることを示す方法であってもよい。
第2実施形態の判定方法は癌患者の癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であるか否かを判定する方法であって、癌患者由来の生体試料中の、メチルマロン酸、スクシニルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、プロピオニルカルニチン、メチルクエン酸又は3-ヒドロキシプロピオン酸の含有量を定量する工程を含み、メチルマロン酸、スクシニルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、プロピオニルカルニチン、メチルクエン酸又は3-ヒドロキシプロピオン酸の含有量が対照と比較して有意に高いことが、前記癌患者の癌の治療にチモキノンを有効成分とする抗癌剤の投与が有効であることを示す方法である。
1実施形態において、本発明は、被験物質の存在下で、癌抑制遺伝子の近傍に位置する代謝遺伝子を欠失した細胞株を培養する工程と、前記細胞株の生存率を測定する工程と、を含み、前記生存率が、対照と比較して有意に低下することが、前記被験物質が、前記代謝遺伝子の欠失を伴う癌用抗癌剤の候補であることを示す、前記代謝遺伝子の欠失を伴う癌用抗癌剤のスクリーニング方法を提供する。
殺傷割合=試験対象細胞の生存率/対照細胞の生存率 …(F1)
1実施形態において、本発明は、チモキノンの有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、SUCLA2遺伝子の欠失を伴う癌の治療方法を提供する。SUCLA2遺伝子の欠失を伴う癌については上述したものと同様である。
(i)癌患者由来の癌組織試料において、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAを検出する工程を含み、SUCLA2遺伝子のゲノムDNAの欠失が検出された場合に、前記癌患者の癌の治療にチモキノンの投与が有効であると判定する方法。
(ii)癌患者由来の癌組織試料において、SUCLA2遺伝子のmRNAの発現を検出する工程を含み、SUCLA2遺伝子のmRNAの発現の低下が検出された場合に、前記癌患者の癌の治療にチモキノンの投与が有効であると判定する方法。
(iii)癌患者由来の癌組織試料において、SUCLA2タンパク質の発現を検出する工程を含み、SUCLA2タンパク質の発現の低下が検出された場合に、前記癌患者の癌の治療にチモキノンの投与が有効であると判定する方法。
(iv)癌患者由来の生体試料中の、メチルマロン酸、スクシニルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、プロピオニルカルニチン、メチルクエン酸又は3-ヒドロキシプロピオン酸の含有量を定量する工程を含み、メチルマロン酸、スクシニルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、プロピオニルカルニチン、メチルクエン酸又は3-ヒドロキシプロピオン酸の含有量が対照と比較して有意に高い場合に、前記癌患者の癌の治療にチモキノンの投与が有効であると判定する方法。
(各種癌におけるRB1遺伝子及びSUCLA2遺伝子の欠失1)
公共の癌のゲノム解析データベース(cBioportal)を利用して、様々な癌種におけるRB1遺伝子の欠失及びSUCLA2遺伝子の欠失を検討した。
(各種癌におけるRB1遺伝子及びSUCLA2遺伝子の欠失2)
免疫染色により、前立腺癌患者由来の癌組織切片におけるRB1タンパク質及びSUCLA2タンパク質の発現を検討した。癌組織切片としては、市販の組織マイクロアレイ(製品名「Tissue Microarray Human Tumor Tissue(Prostate Tumor, matched Prostatic Intraepithelial Neoplasia (PIN) and Normal Tissue)」、カタログ番号「TM0016」、provitro社)を用いた。なお、この組織マイクロアレイでは、患者情報はブラインドとされていた。
(SUCLA2ノックアウト細胞株の樹立)
ゲノム編集により、ヒト前立腺癌細胞株であるDU145のSUCLA2遺伝子をノックアウトし、SUCLA2ノックアウト細胞を作製した。具体的には、まず、SUCLA2遺伝子の20塩基の塩基配列(CCGAGGCCGGTGGTTCCGAA、配列番号1)の相補鎖に制限酵素部位(BpiI)を付加したDNA断片を、制限酵素BpiI処理したPX458ベクター(アドジーン社)に挿入し、PX458-sgSUCLA2ベクターを得た。
(SUCLA2遺伝子発現用組換えレンチウイルスベクター及びウイルス液の作製)
SUCLA2遺伝子を発現させるための組換えレンチウイルスベクターを作製し、ウイルス液を調製した。まず、DU145細胞から全RNAを調整した。続いて、PrimeScrip II 1st strand cDNA Synthesis Kit (タカラバイオ)を用いてプロトコルにしたがって全RNAからcDNAを合成した。
(SUCLA2再構成細胞株の樹立)
実験例3で作製したSUCLA2ノックアウト細胞に、実験例4で作製したウイルス液を用いてSUCLA2遺伝子を導入し、SUCLA2再構成細胞株を作製した。
(化合物ライブラリのスクリーニング)
実験例3で作製したSUCLA2ノックアウト細胞、及び、実験例5で作製したSUCLA2再構成細胞を用いて、SUCLA2ノックアウト細胞特異的に細胞傷害性を示す化合物をスクリーニングした。
殺傷割合=SUCLA2再構成細胞の生存率/SUCLA2ノックアウト細胞の生存率 …(F2)
(チモキノンの細胞傷害性のSUCLA2欠失依存性の検証)
チモキノンの細胞傷害性が、SUCLA2欠失依存性であるか否かを検討した。具体的には、まず、実験例3で作製したSUCLA2ノックアウト細胞、及び、実験例5で作製したSUCLA2再構成細胞を、それぞれ3×105個/6cmディッシュとなるように播種した。播種と同時に培地に、0、5、10、15、20、25μg/mLのチモキノンを加え、5%CO2、37℃で48時間培養した。
(チモキノンによる細胞傷害性の検討)
チモキノンによる細胞傷害がアポトーシスを伴うか否かを検討した。具体的には、まず、実験例3で作製したSUCLA2ノックアウト細胞、及び、実験例5で作製したSUCLA2再構成細胞を、それぞれ6×105個/6cmディッシュとなるように播種した。播種と同時に培地に、10μg/mLのチモキノンを加え、5%CO2、37℃で48時間培養した。また、対照として、チモキノンの代わりに溶媒のみ(DMSO)を添加した細胞も用意した。
(チモキノンの頻回投与によるインビボでの薬効評価)
実験例3で作製したSUCLA2ノックアウト細胞、及び、実験例5で作製したSUCLA2再構成細胞を、それぞれ5×106個/マウスの細胞数でKSN/slcマウス(8週齢、雄)の背部皮下にマトリゲル(BDバイオサイエンス社)とともに移植し、担癌マウスモデルを作製した。担癌マウスモデルは、チモキノンを頻回投与するTQ投与群と、チモキノンの代わりに溶媒のみを投与する対照群とに各群5匹ずつに分けた。
(チモキノンを頻回投与した担癌マウスモデルの癌組織の免疫組織学的解析)
実験例10でTQ投与群及び対照群から摘出した腫瘍塊を4%パラホルムアルデヒド中、4℃で一晩固定し、定法にしたがってパラフィン包埋した。続いて、パラフィン包埋した腫瘍サンプルから、4μm厚の薄切標本を作製した。続いて、Histo-Clear(コスモバイオ社)を用いて脱パラフィンした後、エタノールでHisto-Clear(コスモバイオ社)を除去した。続いて、水道水を用いた流水洗浄を10分間行い、続いてPBSを用いて5分間の洗浄を3回行った。続いて、標準的なプロトコルにしたがって、ヘマトキシリン・エオジン染色及び免疫組織学染色を行った。
(Cap analysis gene expression(CAGE)シーケンス法による細胞死誘導遺伝子の発現解析)
実験例5で作製したSUCLA2再構成細胞を1.2×106個/10cmディッシュに播種した。続いて、24時間培養後、終濃度が10μg/mLとなるようにチモキノンを添加し、5%CO2、37℃で6時間培養した。続いて、細胞から全RNAを回収し、精製した。RNAの精製はRNeasy Mini Kit(キアゲン社)を用いてプロトコルにしたがって行った。
(チモキノンによるアポトーシス誘導効果の検討)
実験例3で作製したSUCLA2ノックアウト細胞、及び、実験例5で作製したSUCLA2再構成細胞を、それぞれ6×105個/6cmディッシュとなるように播種した。播種と同時にチモキノンを終濃度が10μg/mLとなるように培地に添加し、6時間培養した。
(チモキノンによるアポトーシス誘導効果のZ-VAD-FMKによる阻害)
実験例3で作製したSUCLA2ノックアウト細胞、及び、実験例5で作製したSUCLA2再構成細胞を、それぞれ6×105個/6cmディッシュとなるように播種した。播種と同時に、終濃度10μg/mLのチモキノンを単独で、又は、終濃度20μMの細胞透過性の全カスパーゼ阻害剤であるZ-VAD-FMK(プロメガ社)と共に培地に添加し、5%CO2、37℃で48時間培養した。
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KOKA, P.S., et al.,Experimental Biology and Medicine,2010年,Vol. 235,No. 6,pp.751-760. |
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リン パインほか,第78回日本癌学会学術総会抄録集,2019年09月28日,Article:E-3037,p.1496. |
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