JP7503632B2 - 液体タシメルテオン製剤及びそれを使用する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、共係属している2019年12月13日に出願された米国仮特許出願番号62/947,774、2020年2月11日に出願された米国仮特許出願番号62/972,902、及び2020年11月30日に出願された米国仮特許出願番号63/119,488からの優先権を主張し、これら米国仮特許出願それぞれの内容は、当該内容が完全に記載された場合と同様に、その全体が参照により本開示に取り込まれる。
内容物の均一性、沈殿、ケーキング、再懸濁性、結晶成長、及び望ましくない味若しくは臭いがありうる。Alok K. Kulshreshtha、Onkar N. Singh、及びG. Michael Wall(編)「Pharmaceutical Suspensions: From Formulation Development to Manufacturing」を参照のこと。患者への投与、特に小児患者への投与に適したタシメルテオンの薬学的に洗練された液体懸濁物の調製は、タシメルテオンのまずい味、適切な体積の液体での有効な単位用量を測りそして投与するのに適した粘度を達成する必要性、液体タシメルテオン製剤の化学的安定性、液体媒体(liquid vehicle)中におけるその溶解速度及び溶解度、並びにタシメルテオン懸濁物として調製された液体製剤の不透明性といった因子により特に複雑となる。タシメルテオンの薬学的に洗練された製剤を達成するためには、このような複雑な因子のそれぞれに対してうまく対処し、同時に得られる製剤が容易に製造可能であることを担保する必要がある。
タシメルテオン
(1)0.5~5mg/mLの濃度、例えば1~3mg/mLの濃度(あるいはより好ましくは1~2mg/mLあるいは最も好ましくは約1mg/mL)で存在する、ポリソルベート80であるノニオン性界面活性剤;上記の医薬組成物は、タシメルテオンが1~6mg/mL、2~5mg/mL、1mg/mL、又は4mg/mLで存在する医薬組成物を包含しうる。
(2)1~6mg/mL又は2~5mg/mL又は1mg/mL又は4mg/mLで存在するタシメルテオン、並びに、(1)0~30mg/mL又は10~20mg/mL又は20mg/mLの濃度で存在する、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムである懸濁剤
(3)不透明性付与剤(opacity imparting agent)として、(1)200mg/mL以下又は(2)200mg/mL未満又は(3)50~100mg/mL又は(4)100mg/mLの濃度で存在するマンニトール;甘味料として、(1)300mg/mL以下又は(2)300mg/mL未満又は(3)150~250mg/mL又は(4)200mg/mLの濃度で存在するスクロース;高甘味度甘味料;ノニオン性界面活性剤として、(1)1~5mg/mL又は(2)1~3mg/mL又は(3)2mg/mLの濃度で存在するポリソルベート;抗酸化剤、塩化ナトリウム、及び香味料
を含んでいてもよい。
(1)安定性:1ヶ月、2ヶ月、又は3ヶ月の連続(successive)期間にわたる(1)5±3℃、(2)25±2℃(相対湿度は60±5%)、及び(3)40±2℃(相対湿度は75±5%)のうちのそれぞれでの保存の後に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた総不純物量が、既知の不純物については1.5重量%以下、0.5重量%以下であり、未特定の不純物については0.2重量%以下である。
(2)粘度:(周囲環境条件(ambient conditions)において)5~30センチポワズ(cPあるいはcps)、例えば、約20cps
(3)比重:1.1~1.3mg/mL
(4)pH:4.0~5.0
(5)粒径分布:D90=100~150μm、D50=50~70μm、及びD10=15~40μm
(6)溶解:1規定HCl中における(毎分50回転(rpm)での)パドリングを15分行った後に90%以上
タシメルテオンの水中における溶解度は約1mg/mLである。しかし、製剤添加物(formulation excipients)の存在下では、この薬剤はほとんどの懸濁製剤において実質的に不溶である可能性が高い。とはいえ、微量(trace amount)が溶解し、製剤に苦味を与える。この苦みはマスクし難い。したがって、以下の製剤手法が味を改善すると考えられる。
● 甘味料/矯味剤としての、スクロースと、スクラロースと、塩化ナトリウムとの組み合わせの含有。
● 親水性ポリマーであるAvicel(登録商標)RC-591を懸濁剤として含有する。この親水性ポリマーは、水が存在すると水和して膨潤する。このポリマーを適切に水和及び分散するにはいくらかの量の水が必要であり、これに加えて、アスコルビン酸及び安息香酸ナトリウムを溶解させるのに追加量の水が必要である。この結果、スクロースを溶解させるのに利用可能な水の量は制限される。このため、200mg/mLのスクロースが、溶解させ得る最大量として同定された。
●スクロースの濃度を200mg/mL超に増加させることはできないため、1mg/mLでスクラロースも甘味料として含有される。これにより味はより甘くなり、このことは苦味をよりよくマスクするのを助ける。
●加えて、塩化ナトリウムを含むことは苦味をマスクし、また、5mg/mLの濃度において全体的な味も改善する。
タシメルテオン薬剤物質粒子を振とうの際に均一に懸濁した状態に維持するため、適切な増粘剤(viscosity building agent)及びその至適濃度を特定する必要がある。
メチルセルロースA15C、メチルセルロースA4M、及びAvicel(登録商標)RC-591(微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロース(CMC)ナトリウム)が懸濁剤として有用である。両グレードのメチルセルロースは、完全水和はしていないポリマー粒子を含む懸濁物を製造し、これらの粘度は高めであり、このことはこれらの溶解速度に悪影響を与えてきた。
タシメルテオンは酸化的分解を受けやすく、3種の分解産物が生じるため、製剤中に酸化防止剤を必要とする。
亜硫酸水素ナトリウム及び亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤が最初に考えられたが、子供においてアレルギー反応を起こすおそれがある。
プロトタイプの懸濁物製剤の初期溶解速度は急速であった(つまり、HETLIOZ(登録商標)カプセル製剤と類似していた)が、保存サンプルについては保存中に溶解はよりゆっくりになった。
ポリソルベート80を界面活性剤/溶解促進剤として評価したところ、初期溶解プロファイルを向上することが見出された。しかし、保存すると、ポリソルベート80を含むいくつかのプロトタイプの製剤はより遅い溶解を示した。
懸濁物中におけるタシメルテオンの濃度は4mg/mLに過ぎないため、懸濁物の外見はそこそこ(rather)半透明(translucent)であり、懸濁物様にはほど遠い。このため、100mg/mLのマンニトールを不透明性付与剤として用いる。
マンニトールの水に対する溶解度は約200mg/mLであるが、溶解あるいは水和する、スクロース、アスコルビン酸、安息香酸ナトリウム、及びAvicel(登録商標)RC591の存在のため、製剤中における溶解度はずっと低いものである可能性が高い。このことは、製剤中におけるマンニトールの溶解度を制限し、マンニトールは未溶解の粒子として残存し、懸濁物に不透明性を付与する。マンニトールのうち少量は懸濁物製剤に溶解して、総体的な甘みを増加させる可能性が高い。
製剤は精製水バッチ量に溶解あるいは分散されたいくつかの成分を含むため、複数の製剤成分のうちの別個の部分(portions)を調製した(つまり、スクロースは熱水に溶解させた(部分1);タシメルテオン、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、スクラロース、ポリソルベート80、及びマンニトールは溶解/分散させ、ホモジナイズした(部分2);並びに、Avicel(登録商標)RC-591はホモジナイズ無しに単に撹拌することによって水中に分散させた(部分3))。それから、これら3つの部分を混合して最終的な均一な懸濁物を得る。
経口投与で使用するためのタシメルテオンの液体医薬製剤を調製するには、活性成分が均質な溶解状態のままでいることを担保するために、望ましくないほど多量の溶媒が必要となりうる。このことは、製剤中の活性成分の水溶解度が限られている状況では特に言える。許容不能な濃度(level)の溶媒が必要とされる可能性に対処するために、本発明は、1又は複数の単位用量のタシメルテオンを至適体積(例えば、10mLの液体懸濁物に対して0.35mL)に収容することを可能とする水性液体懸濁物として製剤化されたタシメルテオンを含む医薬組成物を提供する。より具体的には、本発明の一実施形態は、単位用量1つが、薬が投与される対象の個体を処置するのに有効なタシメルテオン量を含むことを可能とする。
任意に(optionally)、製剤のpHを調製するために製剤に剤が含有される。このような剤は、例えば、酸、塩基、又は緩衝剤であり、水酸化ナトリウム、リン酸、又はクエン酸が挙げられる。
D10 ≦ 30μm
D50 ≦ 100μm
D90 ≦ 200μm
又は、
D10 ≦ 15μm
D50 ≦ 45μm
D90 ≦ 105μm.
が挙げられる。
そのような機器を用いた例示的な粒径分析では、10mgのポリソルベート80及び1gのタシメルテオンを1Lの蒸留水中で混合することで分散物が調製され、それから0.2μmのフィルタでろ過される。サンプラーアクセサリー(Hydro 2000S(A)モジュール)に分散剤を充填してバックグラウンド測定を得た。それから、約15mLの分散剤中に分散された80~90mgのサンプルを、約15%(例えば10%~20%)の吸光(obscuration)が得られるまで、サンプラーアクセサリーにゆっくり添加する。測定を始める前に、このサンプルを約2000rpmで約5秒間再循環させる。2つのサンプルランを行い、平均結果を計算してD90、D50、及び/又はD10の値を得る。
マンニトールは不透明性付与剤として有用であり、例えば100~300mg/mLで用いられた場合にそうである。100~200mg/mLの範囲、特に100mg/mL、は向上した溶解及び粘度をもたらし、これは特に300mg/mLから200mg/mLへとスクロースを減少させることと組み合わせた場合に言える。
タシメルテオンの溶解は、US Pharmacopeia (USP<711>)に従って判定することができ、例えば、
装置: 装置2(パドル)
容器サイズ/タイプ: 1000mL、透明ガラス、丸底
回転速度: 50rpm
試験温度: 37±0.5℃
溶解媒体: 0.1N HCl
サンプル取得体積(Pull Volume): 5mL
交換: 無し
シンカー: 無し
カニューラ: ステンレス鋼
フィルター: Whatman GF/F 0.7μm孔径、シリンジフィルター
廃棄(discard)体積: 2mL
良好な(satisfactory)pHは一般にpH3~pH7の範囲であり、例えばpH4~pH5又はpH4.0~pH4.5である。
安定性:(1)5±3℃、(2)25±2℃(相対湿度は60±5%)、及び40±2℃(相対湿度は75±5%)の保存条件での1ヶ月、2ヶ月、又は3ヶ月の保存後の総不純物(HPLC)は、既知の不純物について1.5重量%以下、0.5重量%以下であり、未特定の不純物については0.2重量%以下である。
粘度: 5~30cps、例えば20cps(周囲環境条件)
比重: 1.1~1.3mg/mL
pH: 4.0~5.0
粒径: D90=100~150μm、D50=50~70μm、及びD10=15~40μm
溶解: 1N HCl中における50rpmでの15分のパドリングの後で90%以上
スミス・マゲニス症候群(SMS)は、軽度の頭蓋顔面及び骨格の異常の明瞭なパターン、過度の発話/言語発達遅滞、精神運動及び発達の遅滞、並びに著しい神経行動学的表現型(常同症、自傷行動、及び攻撃行動)により特徴付けられる、希少で、臨床的に認識可能な症候群である。SMS及びタシメルテオンによるその処置は、例えば、参照により本開示に取り込まれるPCT公開番号WO2016/036619に記載されている。
本願発明の例示的な態様を以下に記載する。
<1>
0.35mL~10mLの体積を有する1つ又は複数の単位用量が、前記1つ又は複数の単位用量が投与される対象の個体を処置するのに有効な量のタシメルテオンを含むような濃度の、タシメルテオンの均質な水性懸濁物;
懸濁剤;
矯味剤;
不透明性付与剤;及び
界面活性剤
を含む医薬組成物であって、
周囲環境条件で前記組成物が150cps以下の粘度及び1超~1.5の比重を有する、
前記医薬組成物。
<2>
前記懸濁剤が、少なくとも1種のセルロース系懸濁剤を含む、<1>に記載の組成物。
<3>
前記少なくとも1種のセルロース系懸濁剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシプロピルメチルセルロースナトリウム(CPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微結晶セルロースからなる群から選択される、<2>に記載の組成物。
<4>
前記少なくとも1種のセルロース系懸濁剤が、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、<3>に記載の組成物。
<5>
前記微結晶セルロースが、0.2μm未満のD 60 を有する、<4>に記載の組成物。
<6>
前記不透明性付与剤が、不溶性粒子状固体及び難溶性粒子状固体からなる群から選択される、<1>に記載の組成物。
<7>
前記不透明性付与剤がマンニトールである、<1>に記載の組成物。
<8>
前記矯味剤が、単糖、二糖、及び高甘味度甘味料からなる群から選択される甘味料である、<1>に記載の組成物。
<9>
前記甘味料がスクロースである、<8>に記載の組成物。
<10>
総固形分含量が500mg/mL未満である、<9>に記載の組成物。
<11>
前記高甘味度甘味料が、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、アドバンテーム、及びシクラメート(cyclamate)か
らなる群から選択される、<8>に記載の組成物。
<12>
前記界面活性剤がノニオン性界面活性剤である、<1>に記載の組成物。
<13>
前記ノニオン性界面活性剤がポリソルベート80である、<12>に記載の組成物。
<14>
前記ポリソルベート80が0.5~5mg/mLの量で存在する、<13>に記載の組成物。
<15>
前記ポリソルベート80が1~3mg/mLの量で存在する、<14>に記載の組成物。
<16>
前記ポリソルベート80が1~2mg/mLの量で存在する、<15>に記載の組成物。
<17>
前記ポリソルベート80が約1mg/mLの量で存在する、<16>に記載の組成物。
<18>
前記タシメルテオンが1~6mg/mLの濃度で存在する、又は
前記タシメルテオンが2~5mg/mLの濃度で存在する、又は
前記タシメルテオンが1mg/mLの濃度で存在する、又は
前記タシメルテオンが4mg/mLの濃度で存在する、
<1>~<17>のうちいずれか一つに記載の組成物。
<19>
前記タシメルテオンが
1~6mg/mL、又は
2~5mg/mL、又は
1mg/mL、又は
4mg/mL
の濃度で存在し、
前記懸濁剤が微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムであって、
10~30mg/mL、又は
10~20mg/mL、又は
20mg/mL
の濃度で存在する、
<1>に記載の組成物。
<20>
前記不透明性付与剤としてマンニトールを
200mg/mL以下、又は
200mg/mL未満、又は
50~100mg/mL、又は
100mg/mL
の濃度で、
前記矯味剤としてスクロースを
300mg/mL以下、又は
300mg/mL未満、又は
150~250mg/mL、又は
200mg/mL
の濃度で、
高甘味度甘味料、
前記界面活性剤としてポリソルベート80を
1~5mg/mL、又は
1~3mg/mL、又は
2mg/mL
の濃度で、
酸化防止剤、
塩化ナトリウム、及び
香味料
を含む、<19>に記載の組成物。
<21>
4.0±0.5のpHを有する、<1>~<20>のうちいずれか一つに記載の組成物。
<22>
以下のリリース仕様を満たす、<1>~<21>のうちいずれか一つに記載の組成物:
安定性:1ヶ月、2ヶ月、又は3ヶ月にわたる5±3℃、25±2℃/相対湿度60±5%、及び40±2℃/相対湿度75±5%での保存の後に、総不純物量(HPLC)が、既知の不純物については1.5重量%以下、0.5重量%以下、未特定の不純物については0.2重量%以下;
粘度:5~30cps、例えば、約20cps(周囲環境条件(ambient conditions))
比重:1.1~1.3mg/mL
pH:4.0~5.0
粒径分布:D 90 =100~150μm、D 50 =50~70μm、及びD 10 =15~40μm
溶解:1規定HCl中における50rpmでのパドリングを15分行った後に90以上。
<23>
タシメルテオン及び懸濁剤を含み、さらに、
糖アルコール、
甘味料、
矯味剤、
香味料、
保存料、
ノニオン性界面活性剤、及び
酸化防止剤
のうちの1つ又は複数を含む、
タシメルテオンの均質な水性懸濁物。
<24>
C5又はC6の糖アルコール、例えばC6糖アルコール、あるいは具体的にはマンニトール、である糖アルコールを含む、<23>に記載の組成物。
<25>
前記マンニトールが、
50~500mg/mL、
50~300mg/mL、
100~200mg/mL、又は
100mg/mL
の濃度で存在する、<24>に記載の組成物。
<26>
例えばC6の単糖又は二糖、具体的にはスクロース、等のC5又はC6の糖である糖を含む、<23>に記載の組成物。
<27>
前記糖が
100~400mg/mL、
150~350mg/mL、又は
300mg/mL
の濃度で存在する、<25>又は<26>に記載の組成物。
<28>
さらに塩化ナトリウムを含む、<23>~<27>のうちいずれか一つに記載の組成物。
<29>
前記NaClが
1~10mg/mL、
3~8mg/mL、又は
5mg/mL
の濃度で存在する、<28>に記載の組成物。
<30>
高甘味度甘味料等の砂糖代用品をさらに含む、<23>~<29>のうちいずれか一つに記載の組成物。
<31>
前記タシメルテオンの粒径が、
D 90 <200μm、
D 50 <100、
D 10 <50μm;又は
D 90 =100~150μm、
D 50 =50~100μm、
D 10 =5~50μm;又は
D 90 <150μm、
D 50 <75μm、
D 10 <35μm;又は
D 90 =100~135μm、
D 50 =50~75μm、
D 10 =20~35μm
である、<23~30>のうちいずれか一つに記載の組成物。
<32>
1~6mg/mLのタシメルテオン、
1~15mg/mLのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、
200~400mg/mLのマンニトール、
50~200mg/mLのソルビトール、及び
酸化防止剤、
保存料、
高甘味度甘味料、及び
香味料
を含む、<23>に記載の組成物。
<33>
1~6mg/mLのタシメルテオン、
5~40mg/mLの微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、
100~400mg/mLのマンニトール、
200~400mg/mLのスクロース、
1~10mg/mLのNaCl、及び
酸化防止剤、
保存料、及び
香味料
を含む、<23>に記載の組成物。
<34>
1~6mg/mLのタシメルテオン、
10~20mg/mLの微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、
100~200mg/mLのマンニトール、
250~350mg/mLのスクロース、
2~8mg/mLのNaCl、及び
酸化防止剤、
保存料、及び
香味料
を含む、<23>に記載の組成物。
<35>
4.0±0.5のpHを有する、<1>~<34>のうちいずれか一つに記載の組成物。
<36>
以下のリリース仕様のうち1つ又は複数を満たす、<23>~<35>のうちいずれか一つに記載の組成物:
安定性:1ヶ月、2ヶ月、又は3ヶ月にわたる5±3℃、25±2℃/相対湿度60±5%、及び40±2℃/相対湿度75±5%での保存の後に、総不純物量(HPLC)が、既知の不純物については1.5重量%以下、未特定の不純物については0.2重量%以下;
粘度:5~30cps、例えば、5~20cps(周囲環境条件(ambient conditions))
比重:1.1~1.3mg/mL
pH:4.0~5.0
粒径分布:D 90 =100~150μm、D 50 =50~70μm、及びD 10 =15~40μm
溶解:1規定HCl中における50rpmでのパドリングを15分行った後に90以上。
<37>
患者の体重(body mass)を測定すること、及び
前記患者の体重が28kg以下の場合は前記患者に0.7mg/kgに等しいタシメルテオンの第1の用量を1日1回投与すること、あるいは
前記患者の体重が28kg超の場合は前記患者に20mgに等しいタシメルテオンの第2の用量を1日1回投与すること
を含む、処置を必要とする患者におけるスミス・マゲニス症候群(SMS)を処置する方法。
<38>
前記タシメルテオンの第1の用量が液体製剤で投与される、<37>に記載の方法。
<39>
前記液体製剤が、
タシメルテオンの均質な水性懸濁物、
懸濁剤、
矯味剤、
不透明性付与剤、及び
界面活性剤
を含み、
周囲環境条件で前記組成物が150cps以下の粘度及び1超~1.5の比重を有する、
<38>に記載の方法。
<40>
前記懸濁剤が、少なくとも1種のセルロース系懸濁剤を含む、<39>に記載の方法。
<41>
前記少なくとも1種のセルロース系懸濁剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシプロピルメチルセルロースナトリウム(CPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微結晶セルロースからなる群から選択される、<40>に記載の方法。
<42>
前記少なくとも1種のセルロース系懸濁剤が、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、<41>に記載の方法。
<43>
前記微結晶セルロースが、0.2μm未満のD 60 を有する、<42>に記載の方法。
<44>
前記不透明性付与剤が、不溶性粒子状固体及び難溶性粒子状固体からなる群から選択される、<39>に記載の方法。
<45>
前記不透明性付与剤がマンニトールである、<39>に記載の方法。
<46>
前記矯味剤が、単糖、二糖、及び高甘味度甘味料からなる群から選択される甘味料である、<39>に記載の方法。
<47>
前記甘味料がスクロースである、<46>に記載の方法。
<48>
総固形分含量が500mg/mL未満である、<47>に記載の方法。
<49>
前記高甘味度甘味料が、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、アドバンテーム、及びシクラメート(cyclamate)か
らなる群から選択される、<46>に記載の方法。
<50>
前記界面活性剤がノニオン性界面活性剤である、<39>に記載の方法。
<51>
前記ノニオン性界面活性剤がポリソルベート80である、<50>に記載の方法。
<52>
前記ポリソルベート80が0.5~5mg/mLの量で存在する、<51>に記載の方法。
<53>
前記ポリソルベート80が1~3mg/mLの量で存在する、<52>に記載の方法。
<54>
前記ポリソルベート80が1~2mg/mLの量で存在する、<53>に記載の方法。
<55>
前記ポリソルベート80が約1mg/mLの量で存在する、<54>に記載の方法。
<56>
前記タシメルテオンが前記液体製剤中に
1~6mg/mL、又は
2~5mg/mL、又は
1mg/mL、又は
4mg/mL
の濃度で存在する、<38>~<55>のうちいずれか一つに記載の方法。
<57>
前記懸濁剤が微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムであって、
10~30mg/mL、又は
10~20mg/mL、又は
20mg/mL
の濃度で存在する、<56>に記載の方法。
<58>
前記液体製剤は、
前記不透明性付与剤としてマンニトールを
200mg/mL以下、又は
200mg/mL未満、又は
50~100mg/mL、又は
100mg/mL
の濃度で、
前記矯味剤としてスクロースを
300mg/mL以下、又は
300mg/mL未満、又は
150~250mg/mL、又は
200mg/mL
の濃度で、
高甘味度甘味料、
前記界面活性剤としてポリソルベート80を
1~5mg/mL、又は
1~3mg/mL、又は
2mg/mL
の濃度で、
酸化防止剤、
塩化ナトリウム、及び
香味料
を含む、<57>に記載の方法。
<59>
前記液体製剤が4.0±0.5のpHを有する、<38>~<58>のうちいずれか一つに記載の方法。
<60>
前記液体製剤は以下のリリース仕様を満たす、<38>~<59>のうちいずれか一つに記載の方法:
安定性:1ヶ月、2ヶ月、又は3ヶ月にわたる5±3℃、25±2℃/相対湿度60±5%、及び40±2℃/相対湿度75±5%での保存の後に、総不純物量(HPLC)が、既知の不純物については1.5重量%以下、0.5重量%以下、未特定の不純物については0.2重量%以下;
粘度:5~30cps、例えば、約20cps(周囲環境条件(ambient conditions))
比重:1.1~1.3mg/mL
pH:4.0~5.0
粒径分布:D 90 =100~150μm、D 50 =50~70μm、及びD 10 =15~40μm
溶解:1規定HCl中における50rpmでのパドリングを15分行った後に90以上。
<61>
前記患者に投与する前に前記液体製剤を15秒以上振とうすることをさらに含む、<38>~<60>のうちいずれか一つに記載の方法。
<62>
前記患者に投与する前に前記液体製剤を15秒以上振とうすることは、前記患者に投与する前に前記液体製剤を30秒以上振とうすることを含む、<61>に記載の方法。
Claims (12)
- 0.35mL~10mLの体積を有する1つ又は複数の単位用量が、前記1つ又は複数の単位用量が投与される対象の個体を処置するのに有効な量のタシメルテオンを含むような濃度の、タシメルテオンの均質な水性懸濁物;
微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを、
10~30mg/mL、又は
10~20mg/mL、又は
20mg/mL
の濃度で含む懸濁剤;
矯味剤;
不透明性付与剤;及び
界面活性剤
を含む医薬組成物であって、
周囲環境条件で前記組成物が150cps以下の粘度及び1超~1.5の比重を有し、
前記タシメルテオンが、
1~6mg/mL、又は
2~5mg/mL、又は
1mg/mL、又は
4mg/mL
の濃度で存在する、
前記医薬組成物。 - 前記懸濁剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びカルボキシプロピルメチルセルロースナトリウム(CPMC)からなる群から選択される少なくとも1種のセルロース系懸濁剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記不透明性付与剤がマンニトールである、請求項1に記載の組成物。
- 前記矯味剤が、単糖、二糖、及び高甘味度甘味料からなる群から選択される甘味料である、請求項1に記載の組成物。
- 前記甘味料がスクロースである、請求項4に記載の組成物。
- 総固形分含量が500mg/mL未満である、請求項5に記載の組成物。
- 前記高甘味度甘味料が、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、アドバンテーム、及びシクラメート(cyclamate)か
らなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。 - 前記界面活性剤がノニオン性界面活性剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ノニオン性界面活性剤がポリソルベート80である、請求項8に記載の組成物。
- 前記ポリソルベート80が0.5~5mg/mL、1~3mg/mL、1~2mg/mL、又は1mg/mLの量で存在する、請求項9に記載の組成物。
- 1~6mg/mLのタシメルテオン、
5~40mg/mLの微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、
100~400mg/mLのマンニトール、
200~400mg/mLのスクロース、
1~10mg/mLのNaCl、及び
酸化防止剤、
保存料、及び
香味料
を含む、タシメルテオンの均質な水性懸濁物。 - 1~6mg/mLのタシメルテオン、
10~20mg/mLの微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、
100~200mg/mLのマンニトール、
250~350mg/mLのスクロース、
2~8mg/mLのNaCl、及び
酸化防止剤、
保存料、及び
香味料
を含む、タシメルテオンの均質な水性懸濁物。
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