JP7503278B1 - 低分子ヒアルロン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 次亜塩素酸ナトリウムを使用しなくても、出発物質である高分子ヒアルロン酸を低分子化可能な手法を提供する。【解決手段】 ヒアルロン酸水溶液に対して超音波を照射し、前記ヒアルロン酸水溶液中に含まれるヒアルロン酸を低分子化する工程を含む、低分子ヒアルロン酸の製造方法であって、前記工程において、前記ヒアルロン酸水溶液に印加される圧力が、大気圧よりも高いことを特徴とする製造方法。【選択図】 なし
Description
ヒアルロン酸は、高分子ヒアルロン酸と低分子ヒアルロン酸とに大別される。高分子ヒアルロン酸は、自然界にもともと存在する、分子量の大きいヒアルロン酸（通常５０万以上）である。他方、低分子ヒアルロン酸は、人工的に精製する、分子量の小さいヒアルロン酸である。ここで、低分子ヒアルロン酸は、様々な医薬用途を有する成分である。例えば、低分子ヒアルロン酸は、多糖類の血管新生を増加させる剤、ＴＮＦのような特定の抑制因子として炎症性の進行を阻害する剤、骨形成剤、抗ウイルス剤として有用である。
ここで、特許文献１には、低分子ヒアルロン酸を調製する手法として、出発物質である高分子ヒアルロン酸を次亜塩素酸ナトリウムと超音波とで同時に処理する手法が提案されている。
本発明は、出発物質である高分子ヒアルロン酸を低コストで低分子化可能な手法を提供することを課題とする。
本発明は、ヒアルロン酸水溶液に対して超音波を照射し、前記ヒアルロン酸水溶液中に含まれるヒアルロン酸を低分子化する工程を含む、低分子ヒアルロン酸の製造方法であって、前記工程において、前記ヒアルロン酸水溶液に印加される圧力が、大気圧よりも高いことを特徴とする製造方法である。ここで、前記ヒアルロン酸水溶液が、次亜塩素酸ナトリウムを実質的に含まなくてもよい。
本発明によれば、出発物質である高分子ヒアルロン酸を低コストで低分子化可能な手法を提供することが可能となる。また、本発明によれば、低分子ヒアルロン酸を大量且つ安全に生成できる。更に、本発明によれば、本発明に係る方法により得られた低分子ヒアルロン酸を含む組成物については、不純物が混じる可能性が他の手段に比べて少なく、そのため製品の安全性に優れるとの効果をも有する。
以下、本発明の具体的形態を説明する。但し、本発明は以下の具体的形態に限定されるものではない。また、以下において「A～B」は、A以上B以下を意味する。
本形態は、ヒアルロン酸水溶液に対して超音波を照射し、前記ヒアルロン酸水溶液中に含まれるヒアルロン酸を低分子化する工程を含む、低分子ヒアルロン酸の製造方法であって、前記工程において、前記ヒアルロン酸水溶液に印加される圧力が、大気圧よりも高いことを特徴とする製造方法である。以下、原料、プロセス、最終産物の順で説明する。
≪原料≫
（ヒアルロン酸）
原料であるヒアルロン酸は、特に限定されず、例えば、ヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸、ヒアルロン酸若しくはアセチルヒアルロン酸の誘導体、又はこれらの塩を挙げることができる。本形態でヒアルロン酸の分子量は、繰り返し単位の数や、種類によって様々であり、特に限定されない（通常は５０万以上）。ここで、本明細書にいう「分子量」は、サイズ排除クロマトグラフィーにより決定された重量平均分子量である。
（ヒアルロン酸）
原料であるヒアルロン酸は、特に限定されず、例えば、ヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸、ヒアルロン酸若しくはアセチルヒアルロン酸の誘導体、又はこれらの塩を挙げることができる。本形態でヒアルロン酸の分子量は、繰り返し単位の数や、種類によって様々であり、特に限定されない（通常は５０万以上）。ここで、本明細書にいう「分子量」は、サイズ排除クロマトグラフィーにより決定された重量平均分子量である。
（溶媒）
ヒアルロン酸の溶媒は、水を主成分とする液体媒体である限り特に限定されない。ここで、「主成分」とは、液体媒体の全質量を基準として、水を５０質量％以上（例えば、５５質量％以上、６０質量％以上、６５質量％以上、７０質量％以上、７５質量％以上、８０質量％以上、８５質量％以上、９０質量％以上、９２．５質量％以上、９５質量％以上、９７．５質量％以上、９８質量％以上、９９質量％以上、９９．５質量％以上）であることを意味する。
ヒアルロン酸の溶媒は、水を主成分とする液体媒体である限り特に限定されない。ここで、「主成分」とは、液体媒体の全質量を基準として、水を５０質量％以上（例えば、５５質量％以上、６０質量％以上、６５質量％以上、７０質量％以上、７５質量％以上、８０質量％以上、８５質量％以上、９０質量％以上、９２．５質量％以上、９５質量％以上、９７．５質量％以上、９８質量％以上、９９質量％以上、９９．５質量％以上）であることを意味する。
（他の成分）
ヒアルロン酸水溶液は、ヒアルロン酸及び液体媒体以外の成分を含有していてもよい。但し、ヒアルロン酸水溶液は、次亜塩素酸ナトリウムを実質的に含まないことが好適である。尚、本明細書において「実質的に含まない」とは、意図的に添加しないことを意味し、例えば、ヒアルロン酸水溶液の全質量に対する含有量が、０．１質量％以下（例えば０．０５質量％以下、典型的には０．０１質量％以下）である。
ヒアルロン酸水溶液は、ヒアルロン酸及び液体媒体以外の成分を含有していてもよい。但し、ヒアルロン酸水溶液は、次亜塩素酸ナトリウムを実質的に含まないことが好適である。尚、本明細書において「実質的に含まない」とは、意図的に添加しないことを意味し、例えば、ヒアルロン酸水溶液の全質量に対する含有量が、０．１質量％以下（例えば０．０５質量％以下、典型的には０．０１質量％以下）である。
≪プロセス≫
本形態に係る製造方法は、超音波照射装置にて、ヒアルロン酸水溶液に対して超音波を照射する工程を含む。以下、該工程について詳述する。
本形態に係る製造方法は、超音波照射装置にて、ヒアルロン酸水溶液に対して超音波を照射する工程を含む。以下、該工程について詳述する。
（装置）
図１に示すように、超音波照射装置１０は、ヒアルロン酸水溶液に超音波を照射するための容器である貯留槽１を含み、貯留槽１に脱気して圧力を付与したヒアルロン酸水溶液を循環させることができる。詳細には、超音波照射装置１０は、更に、ヒアルロン酸水溶液の脱気を行う脱気槽３１と、ヒアルロン酸水溶液を循環させる循環ポンプ３４と、ヒアルロン酸水溶液を所定の温度に制御するための熱交換部である冷却器３５と、ヒアルロン酸水溶液を加圧する加圧装置３６、ヒアルロン酸水溶液を保持するためのタンク３７と、を含む。
図１に示すように、超音波照射装置１０は、ヒアルロン酸水溶液に超音波を照射するための容器である貯留槽１を含み、貯留槽１に脱気して圧力を付与したヒアルロン酸水溶液を循環させることができる。詳細には、超音波照射装置１０は、更に、ヒアルロン酸水溶液の脱気を行う脱気槽３１と、ヒアルロン酸水溶液を循環させる循環ポンプ３４と、ヒアルロン酸水溶液を所定の温度に制御するための熱交換部である冷却器３５と、ヒアルロン酸水溶液を加圧する加圧装置３６、ヒアルロン酸水溶液を保持するためのタンク３７と、を含む。
脱気槽３１は、ヒアルロン酸水溶液の脱気を行うことができれば、特に形式を問われるものではなく、例えば中空糸を用いた一般的なものでもよいが、高い脱気能力を有することが好ましい。例えば、脱気槽３１は、真空引きと超音波照射を行う形式のものとすることができる。この場合、略円筒形の筒状容器を備え、内部の閉空間に液状媒体による液相及び真空引きのための気相を形成させる。筒状容器の上側には気相に通じるよう真空ポンプ３３が取り付けられるとともに、側面の下方には液相に超音波を照射できるよう超音波振動器３２を備える。これにより、脱気槽３１では真空引きしながらヒアルロン酸水溶液に超音波を照射できる。そして、ヒアルロン酸水溶液にキャビテーションを生じさせることで、ヒアルロン酸水溶液に溶存していた気体の気相への排出を促進させることができる。このような構成で、脱気槽３１は、高い脱気能力を有する。尚、脱気槽３１からヒアルロン酸水溶液を排出する管路に、超音波照射装置１０の外部へヒアルロン酸水溶液を排出する排出口３９が設けられている。
循環ポンプ３４は、脱気槽３１で脱気されたヒアルロン酸水溶液を冷却器３５へ送出させることで超音波照射装置１０内を循環させる。尚、後述するように、循環ポンプ３４は貯留槽１から排出されたヒアルロン酸水溶液を冷却器３５へ送出させるような循環をさせる場合もある。
冷却器３５は、貯留槽１へ供給するヒアルロン酸水溶液を所定の温度に制御することができる。ヒアルロン酸水溶液の温度を低く安定させることで、貯留槽１内で超音波によって生成されるキャビティのエネルギーを高く安定させ得る。尚、冷却器３５へのヒアルロン酸水溶液の導入路と排出路との間で熱交換を行うようにして熱交換の速度を向上させるようにすることも好ましい。
加圧装置３６は、冷却器３５と貯留槽１の間の管路に接続され、液密状態で循環するヒアルロン酸水溶液に所定の圧力を付与することができる。加圧装置３６としては、例えば、気相及び液相を有する空水圧変換シリンダを備えて空気圧を水圧に変換する気圧水圧変換器を用いることができる。空水圧変換シリンダはφ５０～１００ｍｍ、長さ２００～３００ｍｍ程度の縦置きの円筒であり、工場等で比較的容易に入手できる圧縮空気を用いることができ、圧力調整も容易である。この場合、加圧装置３６から管路までの接続路を細く且つ長くすることが好ましく、これによって空水圧変換シリンダ内で空気を溶存させたヒアルロン酸水溶液を貯留槽１に流入させないようにする。尚、加圧装置としてポンプを使用することも可能であるが、減圧弁等の圧量調整器を必要とする。
タンク３７は、超音波照射装置１０内に循環させるヒアルロン酸水溶液を大気圧下で貯留する。タンク３７は、貯留槽１又は冷却器３５からヒアルロン酸水溶液を受けて脱気槽３１にヒアルロン酸水溶液を供給できるように配管されるとともに、超音波照射装置１０の外部からのヒアルロン酸水溶液の供給を受ける給液口３８に接続される。
（超音波）
本工程で印加する超音波の周波数は、特に限定されず、例えば、１９．０ＫＨｚ～２５ＫＨｚである。また、本工程で印加する超音波の超音波出力密度は、特に限定されず、例えば １００Ｗ／ｌ以上である。また、超音波の印加時間は、特に限定されず、例えば、６０～２４０分である。
本工程で印加する超音波の周波数は、特に限定されず、例えば、１９．０ＫＨｚ～２５ＫＨｚである。また、本工程で印加する超音波の超音波出力密度は、特に限定されず、例えば １００Ｗ／ｌ以上である。また、超音波の印加時間は、特に限定されず、例えば、６０～２４０分である。
（圧力）
ヒアルロン酸水溶液に印加する圧力は、大気圧（例えば、標準大気圧＝１０１３２５パスカル）よりも高ければ特に限定されず、０．０１ＭＰａ以上、０．０１５ＭＰａ以上、０．０２ＭＰａ以上、０．０２５ＭＰａ以上、０．５ＭＰａ以下、０．２５ＭＰａ以下、０．１５ＭＰａ以下、０．１ＭＰａ以下、０．０７５ＭＰａ以下、０．０５ＭＰａ以下、大気圧よりも高いことが好適である。大気圧よりも高い圧力下で超音波を印加すると、ヒアルロン酸の低分子化が実現できる程度の、強力な衝撃波を引き起こすことが可能となる。
ヒアルロン酸水溶液に印加する圧力は、大気圧（例えば、標準大気圧＝１０１３２５パスカル）よりも高ければ特に限定されず、０．０１ＭＰａ以上、０．０１５ＭＰａ以上、０．０２ＭＰａ以上、０．０２５ＭＰａ以上、０．５ＭＰａ以下、０．２５ＭＰａ以下、０．１５ＭＰａ以下、０．１ＭＰａ以下、０．０７５ＭＰａ以下、０．０５ＭＰａ以下、大気圧よりも高いことが好適である。大気圧よりも高い圧力下で超音波を印加すると、ヒアルロン酸の低分子化が実現できる程度の、強力な衝撃波を引き起こすことが可能となる。
（溶存酸素量）
ヒアルロン酸水溶液の溶存酸素量は、１．５ｍｇ/ｌ以下であることが好適である。溶存酸素量が好適範囲内であると、超音波振動に起因して発生するキャビテーション現象において、負圧により発生した空洞の形状が球形により近くなる。そのため、該空洞が圧縮消滅する際により高い衝撃波を発生させることができる。その結果、効率的にヒアルロン酸を低分子化できる。
ヒアルロン酸水溶液の溶存酸素量は、１．５ｍｇ/ｌ以下であることが好適である。溶存酸素量が好適範囲内であると、超音波振動に起因して発生するキャビテーション現象において、負圧により発生した空洞の形状が球形により近くなる。そのため、該空洞が圧縮消滅する際により高い衝撃波を発生させることができる。その結果、効率的にヒアルロン酸を低分子化できる。
（温度）
ヒアルロン酸水溶液の温度（水温）は、４℃～９℃が好適である。該範囲内であると、キャビテーション現象にて発生する空洞が圧縮消滅する際、より高い衝撃波を発生させることができる。その結果、効率的にヒアルロン酸を低分子化できる。
ヒアルロン酸水溶液の温度（水温）は、４℃～９℃が好適である。該範囲内であると、キャビテーション現象にて発生する空洞が圧縮消滅する際、より高い衝撃波を発生させることができる。その結果、効率的にヒアルロン酸を低分子化できる。
≪最終産物≫
本形態に係る製造方法により得られる低分子ヒアルロン酸は、原料である高分子ヒアルロン酸の分子量より低ければ特に限定されず、例えば、分子量が３００，０００以下、１００，０００以下、３０，０００以下、１０，０００以下、３，０００以下、１，０００以下である。
本形態に係る製造方法により得られる低分子ヒアルロン酸は、原料である高分子ヒアルロン酸の分子量より低ければ特に限定されず、例えば、分子量が３００，０００以下、１００，０００以下、３０，０００以下、１０，０００以下、３，０００以下、１，０００以下である。
以下、実施例を参照しながら本発明をより具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
出発原料として同一のヒアルロン酸水溶液を用い、以下の条件にて、ヒアルロン酸の分子量を測定した。尚、分子量の測定は、ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＰＷＸＬカラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーにより実施した。具体的には、標準溶液｛Ｓｈｏｄｅｘ ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐ―８２（昭和電工株式会社）｝及び試験溶液について、サイズ排除カラムを用いる高速液体クロマトグラフ装置に注入した。得られた結果を４８０ＩＩデータステーション ＧＰＣプログラム（システム・インスツルメンツ株式会社）を用いて解析した。高速液体クロマトグラフ操作条件は下記の通りである：
機種：Ｓｈｏｄｅｘ ＧＰＣ－１０１
検出器：視差屈折計 ＲＩ－７１Ｓ（昭和電工株式会社）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＰＷＸＬカラム｛φ７．８ｍｍ×３００ｍｍ（東ソー株式会社）｝を２本連結したもの
カラム温度：４０℃
移動相：０．１ｍｏｌ／ｌ硝酸ナトリウム溶液
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：１００μｌ
機種：Ｓｈｏｄｅｘ ＧＰＣ－１０１
検出器：視差屈折計 ＲＩ－７１Ｓ（昭和電工株式会社）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＰＷＸＬカラム｛φ７．８ｍｍ×３００ｍｍ（東ソー株式会社）｝を２本連結したもの
カラム温度：４０℃
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流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：１００μｌ
（試験溶液／実施例１）
超音波の周波数：２０ＫＨｚ
超音波槽の直径：１００φ
超音波の出力：１６０Ｗ
超音波出力密度：１２８Ｗ／ｌ
温度：６℃
溶存酸素量：０．８ｍｇ／ｌ
超音波照射時間：６時間
加圧：大気圧＋０．０５ＭＰａ
（試験溶液／実施例２）
加圧が大気圧＋０．１５ＭＰａ以外、実施例１と同一
（試験溶液／比較例１：検体１）
超音波なし
（試験溶液／比較例２：検体２）
加圧が大気圧である以外、実施例と同一
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溶存酸素量：０．８ｍｇ／ｌ
超音波照射時間：６時間
加圧：大気圧＋０．０５ＭＰａ
（試験溶液／実施例２）
加圧が大気圧＋０．１５ＭＰａ以外、実施例１と同一
（試験溶液／比較例１：検体１）
超音波なし
（試験溶液／比較例２：検体２）
加圧が大気圧である以外、実施例と同一
表１（検体１、検体２）、表２（実施例１）及び表３（実施例２）に結果を示す。これら結果から明らかなように、超音波槽の水圧を加圧し、大気圧よりも高くしたときに、ヒアルロン酸が分解し、低分子ヒアルロン酸が生成することが明らかになった（表２及び表３の実施例１及び２）。尚、大気圧で超音波印加した場合には分子量に変化が無かった（表１の検体１及び検体２）。
本発明は、低分子ヒアルロン酸を利用した、例えば、化粧品、医薬部外品、医薬品、サプリメント、食品等の分野にて有用である。
Claims (2)
- ヒアルロン酸水溶液に対して超音波を照射し、前記ヒアルロン酸水溶液中に含まれるヒアルロン酸を低分子化する工程を含む、低分子ヒアルロン酸の製造方法であって、
前記工程において、前記ヒアルロン酸水溶液に印加される圧力が、大気圧よりも高い
ことを特徴とする製造方法。 - 前記工程において、前記ヒアルロン酸水溶液の液密状態にて、前記ヒアルロン酸水溶液に前記圧力を印加する、請求項１記載の製造方法。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000502141A (ja) | 1995-12-20 | 2000-02-22 | フィディア アドヴァンスド バイオポリマーズ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 低い多分散指数を有するヒアルロン酸分画の調製方法 |
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2024
- 2024-02-09 JP JP2024018947A patent/JP7503278B1/ja active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000502141A (ja) | 1995-12-20 | 2000-02-22 | フィディア アドヴァンスド バイオポリマーズ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 低い多分散指数を有するヒアルロン酸分画の調製方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Peter Chabrecek et al，Journal of Applied Polymer Science: Applied Polymer Symposium，1991年，Vol.48，p.233-241 |
| T MIYAZAKI et al.，"Ultrasonic depolymerization of hyaluronic acid"，Polymer Degradation and Stability，2001年，Vol. 74，No. 1，p.77-85，DOI: 10.1016/S0141-3910(01)00104-5 |
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