JP7500721B2 - テトラフルオロエチレン及びビニル部分コポリマーを含む液体組成物及び多孔質硬化材料 - Google Patents
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本出願は、２０１９年１１月１３日に出願された米国仮特許出願番号第６２／９３４，６５０号の優先権を主張し、その開示の全体を、参照により本明細書に明示的に組み込む。
本出願は、２０１９年１１月１３日に出願された米国仮特許出願番号第６２／９３４，６５０号の優先権を主張し、その開示の全体を、参照により本明細書に明示的に組み込む。
本開示は、フッ素化コポリマー、より具体的には、医療用途のためのテトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分とビニル部分とを含むフッ素化コポリマーに関する。
ＴＦＥコポリマーは当該技術分野でよく知られている。ＴＦＥコポリマーは多くの産業で非常に有用であるが、その不活性及び生体適合性のために、医療用途で特に有用である。
多くの点で有用であるが、医療用途のための溶液として、溶解した又は他の方法で調製されたＴＦＥコポリマーを利用することは困難をもたらす。水溶性のＴＦＥコポリマーは、不活性でなく、又は、水性環境での溶解に耐性でないので、多くの医療用途のために有用ではない。他方、水、又は血液、血清、脳脊髄液、間質液などの生体液に不溶性であるＴＦＥコポリマーは、しばしば非常に疎水性であり、これもまた問題がある。特に、これらのタイプのテトラフルオロエチレンコポリマーを溶解させ又は他の方法で可溶化するために使用される溶媒は、インビボでの使用には不適切である可能性がある。該溶媒の例としては、ハロゲン化溶媒、フッ素化灯油溶媒、芳香族溶媒及び鉱酸溶媒が挙げられる。
細孔を含むゲル及びヒドロゲルなどの多孔質硬化材料は、生物学的基材の機械的特性に近いそれらの機械的特性のために、医療用途において有用である。これらの機械的特性としては、レオロジー係数、細孔サイズ及び細孔分布が挙げられる。
したがって、親水性であるが水に溶解せず、生体適合性溶媒、生体適合性溶媒の非水性混合物又は生体適合性溶媒の水性混合物などの、生体適合性溶媒系に溶解できるＴＦＥコポリマーを作成する必要性が引き続き存在する。さらに、親水性であるが水又は生体液に溶解しないＴＦＥコポリマーを含む液体組成物を作成する必要性が引き続き存在する。さらに、上記の制限なしに、親水性であるが水に可溶ではなく、多孔質硬化構造を含むＴＦＥコポリマーを作成する必要性が引き続き存在する。
多孔質硬化材料は、生物学的基材の強化、支持、移動、分離、単離、補強及び／又はバルク化を含む、様々な医療用途のために提供される。硬化材料は、フッ素化コポリマーと、生体適合性有機溶媒、生体適合性有機溶媒の混合物又は生体適合性有機溶媒の水性混合物を含む生体適合性溶媒系とを含む液体組成物から形成される。フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含み、該ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を含む。
１つの例（「例１」）によれば、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを有するフッ素化コポリマーを含む複数のフィラメント構造を含んでなる多孔質材料が開示される。該フィラメント構造は協働して、平均直径が１μｍより大きく、かつ、少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定することができる。
例１において、マクロポアの平均直径は、１５μｍ～４５μｍ、又は１７μｍ～４４μｍであることができる。
例１において、マクロポアは、２０％～８０％のボイド体積、又は３４％～８０％のボイド体積を占めることができる。
例１において、マクロポアの平均直径は、少なくとも０．５ｍｍの厚さにわたって均一であることができる。
例１において、フッ素化コポリマーは、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアセテート）（ＴＦＥ－ＶＡｃ）又はポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール）（ＴＦＥ－ＶＯＨ）であることができる。
例１において、フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分のモル含有量が１５．５％～２３．５％であり、かつ、ビニル部分のモル含有量が７６．５％～８４．５％であることができる。
例１において、各フィラメント構造は、複数のミクロポアを含むことができる。ミクロポアは、０．１μｍ～０．６μｍなどの１μｍ以下の平均直径を有することができ、そして１％～２０％のボイド体積などの少なくとも１％のボイド体積を占めることができる。
例１において、多孔質材料はまた、フィラメント構造内に溶解され、フィラメント構造に物理吸着又は化学吸着され、フィラメント構造に生体共役結合され、又はマクロポア内に含まれる少なくとも１つの治療剤を含むことができる。
例１において、多孔質材料は、生物学的基材に導入され、堆積され又は適用されうる。
例１において、複数のマクロポアは相互接続されうる。
例１において、多孔質材料は、フッ素化コポリマー、生体適合性溶媒系及び治療剤から本質的になる製剤から形成されうる。
別の例（「例２」）によれば、生体適合性溶媒系、及び、該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマーを含む製剤であって、該フッ素化コポリマーはテトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含む、製剤が開示される。生体適合性溶媒系は、体液と接触するとフッ素化コポリマーから拡散し、多孔質塊を残すように構成されうる。
例２において、多孔質塊は、５０Ｐａ～５００，０００Ｐａのゲル化貯蔵弾性率を有することができる。
例２において、生体適合性溶媒系は水を含むことができる。
例２において、製剤は、治療剤をさらに含むことができる。
例２において、製剤は、フッ素化コポリマー、生体適合性溶媒系及び治療剤から本質的になることができる。
例２において、治療剤は、造影剤、タンパク質、ペプチド、抗凝固剤、血管細胞増殖阻害剤、プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤、鎮痛剤、抗炎症剤、細胞、哺乳動物細胞、真核生物、原核生物、体細胞、生殖細胞、赤血球、血小板、ウイルス、プリオン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ベクター、細胞画分、ミトコンドリア、抗腫瘍剤/抗増殖剤/抗有糸***剤及び麻酔剤から選ばれることができる。
例２において、生体適合性溶媒系は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、酢酸メチル、トリエチルアミン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドのうちの少なくとも１つを含むことができる。
さらに別の例（「例３」）によれば、生体適合性溶媒系、及び該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマーを含む製剤を、生物学的基材及び体液を含む治療部位に注入すること、及び、該生体適合性溶媒系を該フッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成することを含む方法が開示される。多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、該多孔質塊の少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定するために協働する複数のフィラメント構造を含むことができる。
例３において、該生物学的基材は、患者の心臓、血管、食道、胃、肝臓、腸、脊椎、洞、脳溝、皮膚組織、骨組織、筋肉組織又は神経組織から選ばれることができる。生物学的基材は、束、線維、神経節、筋肉束、筋周膜、筋内膜、筋外膜、筋鞘、インターカレーション、細胞外マトリックスなどの器官構造又は組織構造からさらに選ばれることができる。
例３において、この方法は、インプラント処置されたメディカルデバイスを多孔質塊内に固定することをさらに含むことができる。
例３において、該治療部位は、患者の乳頭筋の下、患者の血管壁内、又は、患者の隣接する器官構造又は組織構造の間にあることができる。
例３において、注入工程中に、該製剤は治療剤を含むことができ、形成工程中に、該治療剤は、該フィラメント構造内に溶解され、該フィラメント構造に物理吸着又は化学吸着され、該フィラメント構造に生体共役結合され、又はマクロポア内に含まれている。
さらに別の例（「例４」）によれば、生物学的基質及び体液を含む治療部位に製剤を注入することを含む方法であって、該製剤は、生体適合性溶媒系及び該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマーを含み、該フッ素化コポリマーはテトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミ及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含む、方法が開示される。この方法はまた、生体適合性溶媒系をフッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成することを含み、多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、少なくとも２０％のボイド体積％を占める複数のマクロポアを画定するように協働する複数のフィラメント構造を含む。この方法は、インプラント処置されたメディカルデバイスを多孔質塊に固定することをさらに含む。
さらに別の例（「例５」）によれば、患者の隣接する器官構造又は組織構造の間にあり、そして体液を含む治療部位に製剤を注入することを含む方法であって、ここで、該製剤は、生体適合性溶媒系、及び、該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマーを含み、該フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含む、方法は開示される。この方法はまた、該生体適合性溶媒系を該フッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成することを含み、該多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、該多孔質塊の少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定するように協働する複数のフィラメント構造を含み、該多孔質塊は、患者の隣接する器官構造又は組織構造を分離する。
上述の例はまさに実施例であり、本開示によって他の方法で提供される本発明の概念のいずれかの範囲を制限又は他の方法で狭めるために読まれるべきではない。複数の例が開示されているが、さらに他の実施形態は、例示的な例を示して説明する以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。したがって、図面及び詳細な説明は、本質的に限定的なものではなく、本質的に例示的なものと考えられるべきである。
添付の図面は、本開示のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、その一部を構成し、実施形態を示し、記載とともに、本開示の原理を説明するのに役立つ。
定義及び用語
本開示は、限定的な方法で読まれることが意図されていない。例えば、本出願で使用される用語は、その分野における用語がそのような用語に帰する意味の関係で広く読まれるべきである。
本開示は、限定的な方法で読まれることが意図されていない。例えば、本出願で使用される用語は、その分野における用語がそのような用語に帰する意味の関係で広く読まれるべきである。
不正確さの用語に関して、「約」及び「およそ」という用語は、互換的に、記載された測定値を含み、また、記載された測定値に合理的に近い測定値を含む測定値を指すために使用されうる。記載された測定値に合理的に近い測定値は、関連技術の当業者によって理解され、容易に確認されるように、合理的に少量だけ記載された測定値から逸脱している。このような逸脱は、測定誤差、測定及び/又は製造装置の校正における差異、測定値の読み取り及び/又は設定の人為的エラー、他の構成要素に関連する測定値の違いを考慮した性能及び/又は構造パラメータを最適化するために行われる調整、特定の実装シナリオ、又は人又は機械による対象物の不正確な調整及び／又は操作などに起因する可能性がある。関連技術の当業者がそのような合理的に小さな差異の値を容易に確認できないと判断された場合、「約」及び「およそ」という用語は、記載された値の±１０％を意味すると理解することができる。
本明細書では、便宜上、特定の用語を使用している。例えば、「上(top)」、「下(bottom)」、「上(upper)」、「下(lower)」、「左」、「右」、「水平」、「垂直」、「上向き」、「下向き」などの単語は、単に、図中に示される構成又は取り付け位置での部品の向きを記載する。実際、参照される構成要素は、あらゆる方向に向けることができる。同様に、プロセス又は方法が示され又は説明される本開示全体を通して、方法が最初に実行される特定の動作に依存することが文脈から明らかでない限り、方法は任意の順序で又は同時に実行されることができる。
座標系は、図に示され、記載において参照され、「Ｙ」軸は垂直方向に対応し、「Ｘ」軸は水平又は横方向に対応し、「Ｚ」軸は内/外方向に対応する。
様々な実施形態の説明
当業者は、本開示の様々な態様が、意図された機能を発揮するように構成された任意の数の方法及び装置によって実現できることを容易に理解するであろう。本明細書で参照される添付の図面は、必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、本開示の様々な態様を説明するために誇張されていることがあり、その点で、図面は限定として解釈されるべきではないことにも留意されたい。
当業者は、本開示の様々な態様が、意図された機能を発揮するように構成された任意の数の方法及び装置によって実現できることを容易に理解するであろう。本明細書で参照される添付の図面は、必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、本開示の様々な態様を説明するために誇張されていることがあり、その点で、図面は限定として解釈されるべきではないことにも留意されたい。
液体組成物
最初に図１を参照すると、液体組成物１００は、生体適合性溶媒系１０４に溶解又は乳化されたフッ素化コポリマー１０２を含む。液体組成物１００は、生体適合性溶媒系１０４に溶解又は乳化された任意選択的な治療剤１０８をさらに含むことができる。液体組成物１００の各要素を以下でさらに説明する。
最初に図１を参照すると、液体組成物１００は、生体適合性溶媒系１０４に溶解又は乳化されたフッ素化コポリマー１０２を含む。液体組成物１００は、生体適合性溶媒系１０４に溶解又は乳化された任意選択的な治療剤１０８をさらに含むことができる。液体組成物１００の各要素を以下でさらに説明する。
液体組成物１００のフッ素化コポリマー１０２は、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分とビニル部分とを含み、該ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を含む。適切なフッ素化コポリマー１０２としては、限定するわけではないが、例えば、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアセテート）（ＴＦＥ－ＶＡｃ）、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール）（ＴＦＥ－ＶＯＨ）及び／又はポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール-コ-ビニル[アミノブチルアルデヒドアセタール]）（ＴＦＥ－ＶＯＨ－ＡｃＡｍ）が挙げられる。フッ素化コポリマー１０２は、約１０：９０、約２０：８０、約３０：７０、約４０：６０、約５０：５０、約６０：４０、約７０：３０、約８０：２０、又は約９０：１０のＴＦＥ部分モル含有量／ビニル部分モル含有量を有することができる。特定の実施形態において、フッ素化コポリマー１０２は、約１５．５％～約２３．５％のＴＦＥ部分モル含有量、及び約７６．５％～約８４．５％のビニル部分モル含有量を有することができる。
生体適合性溶媒系１０４中のフッ素化コポリマー１０２の濃度（以下、「固形分含有量」）は、意図される用途に応じて変化することができる。例えば、生体適合性溶媒系１０４中のフッ素化コポリマー１０２の濃度は、約２質量／体積％～約２０質量／体積％であることができ、例えば、約２質量／体積％、約４質量／体積％、約６質量／体積％、約８質量／体積％、約１０質量／体積％、約１２質量／体積％、約１４質量／体積％、約１６質量／体積％、約１８質量／体積％、又は約２０質量／体積％である。特定の実施形態において、濃度は、約４質量／体積％～約１０質量／体積％、より具体的には約４質量／体積％～約８質量／体積％であることができる。他の実施形態において、濃度は約６質量／体積％～約１４質量／体積％、より具体的には約８質量／体積％～約１２質量／体積％であることができる。以下でさらに議論されるように、濃度は、所望の機械的特性、レオロジー、多孔性及び／又は治療効果を有する硬化材料２０２（図２）を生成するように制御されうる。
液体組成物１００の生体適合性溶媒系１０４は、フッ素化コポリマー１０２を溶解することができる低毒性水混和性溶媒であることができる。適切な低毒性溶媒としては、「クラス３溶媒」及び／又は「米国食品医薬品局（ＦＤＡ）又はヒト用医薬品の登録に関する技術要件の調和に関する国際会議（ＩＣＨ）によって定義されている「一般的に安全であると認識されている」溶媒（ＧＲＡＳ）が挙げられる。低毒性有機溶媒の例としては、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、酢酸メチル、トリエチルアミン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレンオキシドなどが挙げられる。他の実施形態において、生体適合性溶媒系１０４としては、アセトニトリル、ジオキサン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、エチレングリコール、メチオキシメタノール、ピリジン、ピペリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、トリクロロ酢酸などを挙げることができる。
液体組成物１００の粘度及び／又は溶媒特性（例えば、希釈）を制御するために、生体適合性溶媒系１０４に水を含めることができる。例えば、生体適合性溶媒系１０４は、約５ｖｏｌ％、約１０ｖｏｌ％、約２０ｖｏｌ％、約３０ｖｏｌ％、約４０ｖｏｌ％、約５０ｖｏｌ％又はそれ以上の水を含むことができ、例えば米国特許第１０，０９２，６５３号明細書に記載されているとおりである。
任意選択的な治療剤１０８は、例えば、診断的、外科的又は介入的であるかどうかにかかわらず、治療手順及び／又は治療結果を支援するために液体組成物１００に含まれることができる。適切な治療剤１０８としては、例えば、イオヘキソール、イオパミドールイオプロミド、金ナノ粒子、タンタル微粒子などの造影剤、平滑筋細胞の増殖を阻止することができるモノクローナル抗体、阻害抗体、成長因子に対する抗体、及びチミジンキナーゼ阻害剤などのタンパク質及びペプチド、D-Phe-Pro-Arg、クロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗血小板抗体、抗血小板受容体抗体、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、抗血小板ペプチドなどの抗凝固剤、成長因子などの血管細胞成長促進剤などの成長因子、転写活性化因子、翻訳促進剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、成長因子と細胞毒素からなる二機能性分子、抗体と細胞毒素からなる二機能性分子などの血管細胞成長阻害剤、プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チルホスチン、ゲニスタイン、キノキサリン）、プロスタサイクリン類似体、コレステロール低下剤、スタチン、アンギオポイエチン、内因性血管作用機構に干渉する薬剤、モノクローナル抗体などの白血球動員の阻害剤、サイトカイン、β-エストラジオール3-（β-D-グルクロニド）ナトリウム塩、β-エストラジオール3-硫酸ナトリウム塩、-β-エストラジオール17-（β-D-グルクロニド）ナトリウム塩、エストロン3-硫酸ナトリウム塩、エストロン3-硫酸カリウム塩、酢酸エストラジオール、エストラジオールシピオネートなどのホルモン、アセチルサリチル酸、α-メチル-4-（イソブチル）フェニル酢酸、ジクロフェナクナトリウム塩、ベータヒドロキシ酸、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ナプロキセンナトリウム、抗生物質などの鎮痛剤、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾンナトリウム、エストラジオール、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミン、シロリムス及びエベロリムス（及び関連する類似体）及びそれらの組み合わせなどの抗炎症剤、細胞、哺乳動物細胞、真核生物、原核生物、体細胞、生殖細胞、赤血球、血小板、ウイルス、プリオン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ベクター、細胞画分、ミトコンドリアなど、パクリタキセル、ジクマロール及びその類似体、ラパマイシン及びその類似体、ベータラパコン及びその類似体、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン及びそれらの組み合わせなどの抗腫瘍剤/抗増殖剤/抗有糸***剤、アスピリン、リドカイン、ケタミン塩、ブピバカイン及びロピバカインなどの麻酔剤、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、ドセタキセル、ドキソルビシン、パクリタキセル及びフルオロウラシル及びそれらの類似体などの細胞毒性剤、細胞静止剤、細胞増殖エフェクター、血管拡張剤、シロスタゾール、カルベジロール、抗生物質、エタノールなどの硬化剤、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
液体組成物１００は特定の添加剤を含むことができる。そのような添加剤の１つは、診断又は視覚化の目的で使用されうる造影媒体（例えば、バリウム塩、イオヘキソール）である。別のそのような添加剤は、標的化サーマルアブレーションに使用されうるエネルギー吸収体（例えば、金ナノ粒子）である。
幾つかの実施形態によれば、液体組成物１００は、フッ素化コポリマー１０２、生体適合性溶媒系１０４及び治療剤１０８のみからなるか、又はそれらから本質的になる。他の実施形態において、液体組成物１００は、フッ素化コポリマー１０２及び生体適合性溶媒系１０４のみからなるか、又はそれらから本質的になる。
液体組成物１００は、意図される用途に応じてカスタマイズすることができる。例えば、液体組成物１００は、所望の機械的特性、レオロジー、多孔性及び／又は治療効果を有する硬化材料２０２（図２）を生成しながら、所望の粘度及び／又は貯蔵安定性を有するようにカスタマイズすることができる。
硬化性/硬化材料
次に図２を参照すると、液体組成物１００は、患者の治療部位にインビボで注入又は他の方法でデリバリーすることができる。液体組成物１００は、デリバリーデバイス２００（例えば、注射器、カテーテル）から治療部位にデリバリーされうる。治療部位は、患者の組織又は器官（以下、生物学的基材Ｓと呼ぶ）を含むことができる。図２の示された実施形態において、基材Ｓは患者の血管であるが、他の適切な生物学的基材Ｓ及び用途は、以下でさらに説明される。
次に図２を参照すると、液体組成物１００は、患者の治療部位にインビボで注入又は他の方法でデリバリーすることができる。液体組成物１００は、デリバリーデバイス２００（例えば、注射器、カテーテル）から治療部位にデリバリーされうる。治療部位は、患者の組織又は器官（以下、生物学的基材Ｓと呼ぶ）を含むことができる。図２の示された実施形態において、基材Ｓは患者の血管であるが、他の適切な生物学的基材Ｓ及び用途は、以下でさらに説明される。
図２に示されるように、基材Ｓにデリバリーされた後に、液体組成物１００は、血液又は他の体液Ｆと接触することができる。本明細書で「硬化(hardening)」、「ゲル化」、又は「硬化(curing)」と呼ばれるプロセスにおいて、液体組成物１００の生体適合性溶媒系１０４（図１）は患者の体内に放散し、基材Ｓ及び／又は体液Ｆ及び液体組成物１００の水不溶性フッ素化コポリマー１０２（図１）は、治療部位で沈殿及び／又はゲル化して、硬化材料２０２を形成する。「硬化材料」という用語は、固体状態又はゲル状態でコヒーレント塊又はコヒーレント多孔質塊に沈殿及び／又はゲル化されるフッ素化コポリマーを定義することが意図される。
次に図３を参照すると、硬化プロセスは、時間の経過とともにグラフ表示されている。デリバリー中、液体組成物１００は、初期レオロジーゲル化貯蔵弾性率３００を有する。デリバリー後に、硬化が始まる前に活性化期間３０２が存在しうる。活性化期間３０２の持続時間は様々であることができる。幾つかの実施形態において、活性化期間３０２は、例えば、約６０秒、約９０秒、約１２０秒、約１５０秒、約１８０秒、約２１０秒、約２４０秒又はそれ以上であることができる。活性化期間３０２の後に、材料は、液体組成物１００の初期レオロジーゲル化貯蔵弾性率３００から硬化材料２０２の最終レオロジーゲル化貯蔵弾性率３０８まで連続的に進行することができる（図３に示されるとおり）。
図２に戻ると、得られる硬化材料２０２は粘弾性材料であることができ、固体状態又はゲル状態のコヒーレント塊又はコヒーレント多孔質塊で存在することができる。硬化材料２０２の最終的なレオロジーゲル化貯蔵弾性率は、意図された用途及び意図された基材Ｓ（図２）に応じて変化することができる。例えば、硬化材料２０２のゲル化貯蔵弾性率は、約５０Ｐａ～約５０００，０００Ｐａ（５００ｋＰａ）、例えば、約５０Ｐａ、約１００Ｐａ、約５００Ｐａ、約１，０００Ｐａ、約５，０００Ｐａ、約１０，０００Ｐａ、約５０，０００Ｐａ、約１００，０００Ｐａ、約２００，０００Ｐａ又は約５００，０００Ｐａであることができる。幾つかの実施形態において、硬化材料２０２のゲル化貯蔵弾性率は、約１０，０００Ｐａ～約２００，０００Ｐａである。硬化材料２０２の最終レオロジーゲル化貯蔵弾性率は、意図された基材Ｓ（図２）の柔らかさ又は硬さと適合することができる。例えば、意図された基材Ｓが非常に柔らかい場合（例えば、脳）、約５０Ｐａ～約５００Ｐａの低い弾性率が望ましい場合があり、意図された基材Ｓが柔らかい場合（心臓、血管）、約５００Ｐａ～約５，０００Ｐａの中程度の弾性率が望ましい場合があり、意図された基材Ｓが硬い場合（例えば、脊椎骨）、約５，０００Ｐａ～約５００，０００Ｐａの高い弾性率が望ましい場合がある。
硬化材料２０２は、マクロポーラス及び／又はミクロポーラス構造を有する多孔質塊であることができる。硬化材料２０２の細孔構造及び多孔性は、意図される用途に応じて変化しうる。特定の実施形態において、硬化材料２０２は、硬化材料２０２にわたって実質的に均一な多孔性を有する、ボーラス又はプラグなどのコヒーレントな等方性多孔質塊であることができる。他の実施形態において、硬化材料２０２は、拡散異方性多孔質塊であることができ、例えば、直径が約１００μｍ以下の離散粒子であり、又は厚さが約１００μｍ以下の薄いマトリックスであり、多孔性が拡散塊全体で実質的に均一である。硬化材料２０２の多孔性の性質は、特定の実施形態において、生体適合性及び組織の内部成長を促進することができる。
マクロポーラス構造は、図２に示されるように、複数の相互接続された又は分離されたマクロポア２０６を画定するために協働する複数のフッ素化コポリマーフィラメント構造２０４を含むことができる。マクロポア２０６の平均直径は、約５μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ又はそれ以上など、約１μｍより大きくすることができる。幾つかの実施形態では、マクロポア２０６の平均直径は、約１０μｍ～約５０μｍ、より具体的には約１５μｍ～約４５μｍ、より具体的には約２０μｍ～約２５μｍである。マクロポア２０６は、硬化材料２０２の約２０％以上を占めることができ（これは、ポア面積比として測定されうる）、例えば、硬化材料２０２の約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又はそれ以上を占める。特定の実施形態において、マクロポア２０６は、硬化材料２０２の約２０％～約８０％、より具体的には約３０％～約５０％を占める。
ミクロポア構造は、図２に示されるように、複数の相互接続又は分離されたミクロポア２１０を画定するために協働する複数のフッ素化コポリマーフィラメント構造２０８を含むことができる。ミクロポア２１０の平均直径は、約１μｍ以下、例えば、約０．０１μｍ、約０．１μｍ、約０．２μｍ、約０．４μｍ、約０．６μｍ、約０．８μｍ又は約１μｍであることができる。幾つかの実施形態において、ミクロポア２１０の平均直径は、約０．１μｍ～約０．６μｍ、より具体的には、約０．１μｍ～約０．２μｍである。ミクロポア２１０は、硬化材料２０２の約１％以上を占めることができ（ポア面積比として測定されうる）、例えば、硬化材料２０２の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％以上を占める。特定の実施形態において、ミクロポア２１０は、硬化材料２０２の約１％～約２０％を占める。
特定の実施形態において、硬化材料２０２は、マクロポーラス／ミクロポーラス構造の組み合わせを有することができ、ミクロポア２１０は、マクロポア２０６を取り囲むフッ素化コポリマーフィラメント構造２０４内に存在することができる。この構成において、各フッ素化コポリマーフィラメント構造は、複数のより小さなフッ素化コポリマーフィラメント構造２０８及びそれらの対応するミクロポア２１０を含む。したがって、より大きなマクロポア２０６は、複数のより小さなミクロポア２１０によって取り囲まれることができる。
上記のように、液体組成物１００は、硬化材料２０２の機械的特性、レオロジー、多孔性及び／又は治療効果を制御するようにカスタマイズすることができる。例えば、より低い濃度のフッ素化コポリマー１０２（例えば、４質量／体積％）を有する第一の液体組成物１００は、より高濃度のフッ素化コポリマー１０２（例えば、６質量／体積％）を有する第二の液体組成物１００よりも多くのボイド体積及びより大きな細孔を有する硬化材料２０２を生成することができる。このようにして、硬化材料２０２の多孔性は、液体組成物１００の濃度及び他の特性を変えることによって制御することができる。
治療剤１０８が液体組成物１００中に存在するならば、治療剤１０８は、硬化材料２０２にも存在することができる。少なくとも最初に、治療剤１０８は、フッ素化コポリマーフィラメント構造２０４、２０８内に溶解され、フッ素化コポリマーフィラメント構造２０４、２０８に物理吸着又は化学吸着され、フッ素化コポリマーフィラメント構造２０４、２０８に生体共役結合され、及び／又は硬化材料２０２のマクロポア２０６及び／又はミクロポア２１０内に含まれることができる。時間経過とともに、治療剤１０８の一部又はすべては、硬化材料から患者内に分散されうる。別の実施形態において、時間経過とともに、治療剤１０８の一部又はすべては、硬化材料２０２から患者内に分散しない可能性がある。
医療用途
硬化材料２０２は、異なる医療用途のために異なる治療部位にデリバリーされることができる。硬化材料２０２を受け入れるように構成された適切な生物学的基材Ｓは、患者の心臓血管系（例えば、心膜、心膜腔、心筋又は心臓の乳頭筋）、血管系（例えば、血管の内膜、中膜又は外膜）、筋肉系（例えば、骨格筋組織、心臓筋組織、平滑筋組織）及び神経系（例えば、心臓神経、末梢神経）を含めて、患者の体にわたって見出すことができる。他の適切な生物学的基材Ｓとしては、例えば、患者の食道、胃、肝臓、腸、脊椎、洞、脳溝、皮膚組織及び他の任意の生物学的組織又は器官が挙げられる。他の適切な生物学的基材Ｓとしては、例えば、器官構造及び組織構造、例えば、束、神経節、線維、筋肉束、筋周膜、筋内膜、筋外膜、筋鞘、インターカレーション、細胞外マトリックス及び任意の他の構造が挙げられる。所望の用途に応じて、硬化材料２０２は、基材Ｓを強化、支持、移動、補強、分離、単離及び／又はバルク化することができる。
硬化材料２０２は、異なる医療用途のために異なる治療部位にデリバリーされることができる。硬化材料２０２を受け入れるように構成された適切な生物学的基材Ｓは、患者の心臓血管系（例えば、心膜、心膜腔、心筋又は心臓の乳頭筋）、血管系（例えば、血管の内膜、中膜又は外膜）、筋肉系（例えば、骨格筋組織、心臓筋組織、平滑筋組織）及び神経系（例えば、心臓神経、末梢神経）を含めて、患者の体にわたって見出すことができる。他の適切な生物学的基材Ｓとしては、例えば、患者の食道、胃、肝臓、腸、脊椎、洞、脳溝、皮膚組織及び他の任意の生物学的組織又は器官が挙げられる。他の適切な生物学的基材Ｓとしては、例えば、器官構造及び組織構造、例えば、束、神経節、線維、筋肉束、筋周膜、筋内膜、筋外膜、筋鞘、インターカレーション、細胞外マトリックス及び任意の他の構造が挙げられる。所望の用途に応じて、硬化材料２０２は、基材Ｓを強化、支持、移動、補強、分離、単離及び／又はバルク化することができる。
図４の例示された実施形態において、基材Ｓは、患者の心臓Ｈの壁Ｗである。インプラント処置されたデバイスは、アンカー端部４０２（例えば、らせんねじ）を有する人工コード４００の形態で提供される。硬化材料２０２は、患者の心臓壁Ｗの心膜、心膜腔及び／又は心筋内などに、当該技術分野で知られている方法を使用して、患者の心臓壁Ｗ内の１つ以上の場所に導入され、堆積され、又は他の方法で適用されることができる。アンカー端部４０２を硬化材料２０２に固定することは、人工コード４００と心臓壁Ｗとの間の接続を強化し、人工コード４００に作用する引き抜き力に抵抗することができる。他の実施形態において、硬化材料２０２は、他の基材Ｓを強化するために及び/又は他のインプラント処置されたデバイスを固定するために使用されうる。
図５の例示された実施形態において、基材Ｓは、患者の肥大した心臓Ｈの乳頭筋Ｐである。乳頭筋Ｐは、水平方向に下向きに垂れ下がりやすく（図５に幻線で示される）、これは「テザリング」とも呼ばれる。硬化材料２０２は、乳頭筋Ｐの下に配置されて、乳頭筋Ｐをその法線垂直方向で動かして支持し（図５に実線で示される）、それによって乳頭筋Ｐのバットレスとして機能することができる。硬化材料２０２は、乳頭筋Ｐに対して内部及び／又は外部に配置することができる。他の実施形態において、硬化材料２０２を使用して、他の基材Ｓを移動及び／又は支持することができる。
図６の例示された実施形態において、基材Ｓは、半径方向及び／又は周方向の強度が低い患者の弱くなった血管壁Ｖである。硬化材料２０２は、血管壁Ｖの内膜、中膜及び／又は外膜内などの当該技術分野で知られている方法を使用して、血管壁Ｖ内の１つ以上の位置に導入され、堆積され又は他の方法で適用され、それによって血管壁Ｖを補強することができる。硬化材料２０２は、血管壁Ｖを通る血管疾患の進行を阻害することができる。幾つかの用途において、硬化材料２０２はまた、図６の例示のステントグラフト６００のような、血管壁Ｖに対してインプラント処置されたデバイスを支持することができる。他の実施形態において、硬化材料２０２を使用して、他の基材Ｓを補強することができる。
図７の例示された実施形態において、基材Ｓは、患者の骨格筋Ｍの筋肉束Ｆである。硬化材料２０２は、１つ以上の筋肉束Ｆの間に配置されて、隣接する筋肉束Ｆを分離及び／又は単離することができる。このようにして、硬化材料２０２は、隣接する筋肉束Ｆ間の動き（例えば、収縮、滑り）を促進し、筋肉束Ｆの伸長を減少させることができる。硬化材料２０２はまた、隣接する筋肉束Ｆ間の瘢痕組織又は他の障害物を破壊することができる。したがって、硬化材料２０２は、梗塞を含む細胞外マトリックスのリモデリングを介して治癒及び肉腫形成を誘導することができる。患者の骨格筋Ｍが図７に示されているが、そのような分離及び／又は単離はまた、心筋組織又は平滑筋組織において実施されうる。さらに、そのような分離及び／又は単離はまた、神経組織において、例えば、心臓神経において、筋肉束の崩壊を軽減して正常な細胞間伝導及び信号伝達を回復し、そして、末梢神経において、神経対応プロテーゼの標的としそしてインターフェース形成し、神経痛を軽減するように実施されうる。
硬化材料２０２の他の用途としては、例えば、弁輪のバルク化及び偽大動脈内腔解離などの血管解離の充填が挙げられる。
図４～７に示される用途は、本開示の様々な特徴の例として提供され、これらの図示された特徴の組み合わせは明らかに本発明の範囲内であるが、これらの例及びその図は、本明細書で提供される本発明の概念がより少ない特徴、追加の特徴、又は図４～７に示されるそれらの機能のうちの１つ以上に対する代替特徴から限定されることを示唆することは意図されない。例えば、様々な実施形態において、図４を参照して記載された固定特徴はまた、図６を参照して記載された補強特徴を含むことができる。逆もまた真であることも理解されるべきである。別の例では、様々な実施形態において、硬化材料２０２は、治療剤１０８を含むことができ、時間の経過とともに、治療剤１０８の一部又はすべては、硬化材料２０２から患者内に分散することができる。別の例では、様々な実施形態において、硬化材料２０２は、治療剤１０８を含むことができ、時間の経過とともに、治療剤１０８の一部又はすべては、硬化材料２０２から患者内に分散しない。
例Ａ：テトラフルオロエチレン及び官能基を含む酢酸ビニルを含むフッ素化コポリマー（ＴＦＥ－ＶＡｃ）の合成
酢酸ビニル／テトラフルオロエチレン（ＶＡｃ：ＴＦＥ）の様々なモル比を含むコポリマーを、以下の一般的な合成スキームに従って調製した。真空下で窒素パージした１Ｌ圧力反応器に、５００ｇのＤＩ水、２．０ｇの２０％水性界面活性剤、３０ｍｌの蒸留酢酸ビニル、１０ｇのｎ－ブタノール及び０．２ｇの過硫酸アンモニウムを加えた。次に、テトラフルオロエチレンモノマーを、反応器の圧力が１５００ＫＰａに達するまで反応器に供給した。混合物を撹拌し、５０℃に加熱した。圧力降下が観察されたときに、２５ｍｌの追加の酢酸ビニルをゆっくりと反応器に供給した。酢酸ビニル添加後に、圧力がさらに１５０ＫＰａ低下したときに反応を停止させた。コポリマーは、ラテックスエマルジョンの凍結融解凝固から得られ、メタノール/水抽出で洗浄され、空気乾燥された。
酢酸ビニル／テトラフルオロエチレン（ＶＡｃ：ＴＦＥ）の様々なモル比を含むコポリマーを、以下の一般的な合成スキームに従って調製した。真空下で窒素パージした１Ｌ圧力反応器に、５００ｇのＤＩ水、２．０ｇの２０％水性界面活性剤、３０ｍｌの蒸留酢酸ビニル、１０ｇのｎ－ブタノール及び０．２ｇの過硫酸アンモニウムを加えた。次に、テトラフルオロエチレンモノマーを、反応器の圧力が１５００ＫＰａに達するまで反応器に供給した。混合物を撹拌し、５０℃に加熱した。圧力降下が観察されたときに、２５ｍｌの追加の酢酸ビニルをゆっくりと反応器に供給した。酢酸ビニル添加後に、圧力がさらに１５０ＫＰａ低下したときに反応を停止させた。コポリマーは、ラテックスエマルジョンの凍結融解凝固から得られ、メタノール/水抽出で洗浄され、空気乾燥された。
コポリマーの組成及び分子量は以下の表１に記載されている。
例Ｂ：テトラフルオロエチレン及び官能基を含むアルコールを含むフッ素化コポリマー（ＴＦＥ－ＶＯＨ）の合成
例Ａのコポリマー＃１００－０の酢酸ビニル基を、以下のようにビニルアルコールに加水分解した。５０ｍｌの丸底フラスコに、０．５ｇのコポリマー＃１００－０（１０ｍｌのメタノールに予備溶解）及び０．４６ｇのＮａＯＨ（２ｍｌのＤＩ水に予備溶解）を加えた。混合物を撹拌し、６０℃に５時間加熱した。次に、反応混合物を酸性化してｐＨ４とし、ＤＩ水中に沈殿させ、メタノール中に溶解し、再びＤＩ水中に沈殿させ、そして風乾した。得られた生成物はＴＦＥ－ＶＯＨのコポリマーであった。
例Ａのコポリマー＃１００－０の酢酸ビニル基を、以下のようにビニルアルコールに加水分解した。５０ｍｌの丸底フラスコに、０．５ｇのコポリマー＃１００－０（１０ｍｌのメタノールに予備溶解）及び０．４６ｇのＮａＯＨ（２ｍｌのＤＩ水に予備溶解）を加えた。混合物を撹拌し、６０℃に５時間加熱した。次に、反応混合物を酸性化してｐＨ４とし、ＤＩ水中に沈殿させ、メタノール中に溶解し、再びＤＩ水中に沈殿させ、そして風乾した。得られた生成物はＴＦＥ－ＶＯＨのコポリマーであった。
例Ｃ：フッ素化コポリマー液体組成物の調製
例Ａのフッ素化コポリマー＃１００－０（ＴＦＥ－ＶＡｃ）及び例Ｂのフッ素化コポリマー（ＴＦＥ－ＶＯＨ）を使用して、以下の表２に従って８つの異なる液体組成物を調製した。端的には、バイアル内の生体適合性溶媒系にフッ素化コポリマーを添加し、バイアルのヘッドスペースを窒素でパージしてから蓋をし、蓋をしたバイアルを６０℃の炉に入れ、蓋をしたバイアルを２４時間穏やかに振盪させ、室温まで冷却させ、フッ素化コポリマー液体組成物を生成した。
例Ａのフッ素化コポリマー＃１００－０（ＴＦＥ－ＶＡｃ）及び例Ｂのフッ素化コポリマー（ＴＦＥ－ＶＯＨ）を使用して、以下の表２に従って８つの異なる液体組成物を調製した。端的には、バイアル内の生体適合性溶媒系にフッ素化コポリマーを添加し、バイアルのヘッドスペースを窒素でパージしてから蓋をし、蓋をしたバイアルを６０℃の炉に入れ、蓋をしたバイアルを２４時間穏やかに振盪させ、室温まで冷却させ、フッ素化コポリマー液体組成物を生成した。
例Ｄ：多孔性及びゲル化貯蔵弾性率に対するフッ素化コポリマー液体組成の影響
コヒーレント塊への硬化プロセス中の例Ｃのフッ素化コポリマー液体組成物のレオロジーを以下のように測定した。液体組成物をレオメーター（TA DHR-2, TA Instruments, New Castle, Delaware）の２５ｍｍプレート上に置き、コーンを５ｕＮ-ｍの応力で１０ｒａｄ/秒の周波数で振動モードで適用し、サンプルの貯蔵弾性率は、コヒーレント塊の硬化を開始するためにコーンプレートギャップに水が注入されたときに、１２００秒の時間スウィープにわたって測定された。
コヒーレント塊への硬化プロセス中の例Ｃのフッ素化コポリマー液体組成物のレオロジーを以下のように測定した。液体組成物をレオメーター（TA DHR-2, TA Instruments, New Castle, Delaware）の２５ｍｍプレート上に置き、コーンを５ｕＮ-ｍの応力で１０ｒａｄ/秒の周波数で振動モードで適用し、サンプルの貯蔵弾性率は、コヒーレント塊の硬化を開始するためにコーンプレートギャップに水が注入されたときに、１２００秒の時間スウィープにわたって測定された。
硬化したコヒーレント薄膜の形態の例Ｃのフッ素化コポリマー液体組成物の多孔度を以下のように測定した。約５ｍｌの液体組成物をきれいなガラス板上に注ぎ、キャスティングナイフ（ＢＹＫ, Columbia, Maryland）を液体組成物全体に引き、ガラス板を脱イオン水又は塩類溶液に少なくとも４時間浸漬し、そして取り出した。硬化したフィルムをガラス板から静かに持ち上げ、硬化したフィルムを室温で風乾して、約２５μｍ～約１００μｍの厚さの乾燥硬化フィルムを製造した。
乾燥硬化フィルムを走査型電子顕微鏡（Ｈｉｔａｃｈｉ ＳＵ８２００）下で画像化し、画像Ｊ画像分析ソフトウェア（国立衛生研究所、米国）を使用して、ボイド体積及び細孔サイズを測定するための当該技術分野で周知の方法を使用して分析した。端的には、ＳＥＭ画像は約２５μｍ２の総面積にわたって細孔についてスキャンした。細孔面積／約２５μｍ２の総面積の比率はミクロボイド体積を構成し、細孔の平均直径はミクロポア直径を構成した。さらに、ＳＥＭ画像は、約０．１ｍｍ２の総面積にわたって細孔についてスキャンした。細孔面積／約０．１ｍｍ２の総面積の比率はマクロボイド体積を構成し、細孔の平均直径はマクロポア直径を構成した。
表３は、計算されたボイド体積、細孔サイズ及び貯蔵弾性率を提供する。データからわかるように、ＴＦＥ－ＶＡｃサンプルのボイド体積及び細孔サイズは固形分含有量と負の相関があり、貯蔵弾性率は固形分含有量と正の相関があった。ＴＦＥ－ＶＯＨサンプルのボイド体積及び細孔サイズは、生体適合性溶媒系にほぼ独立していたが、貯蔵弾性率はほぼ同じ大きさのままであった。
４つのサンプル－具体的には、サンプルＰ１（図８（ａ）及び（ｂ））、サンプルＰ２、サンプルＰ２２（図９（ａ）及び（ｂ））及びサンプルＰ１９は、マクロポーラス構造を有していた。これらの４つのサンプルのうち、２つのＴＦＥ-ＶＡｃサンプル－具体的には、サンプルＰ１（図８（ｃ））及びサンプルＰ２はまた、マクロポアを取り巻くフッ素化コポリマーフィラメント構造内にミクロポアが存在するミクロポーラス構造を有し、一方、２つのＴＦＥ－ＶＯＨサンプル－具体的にはサンプルＰ２２（図９（ｃ））及びサンプルＰ１９はマクロポーラス構造のみを有し、マクロポアを取り巻くフッ素化コポリマーフィラメント構造に追加の多孔性は見られなかった。
表３及び図１０（ａ）～（ｅ）に示されるように、固形分含有量パーセントは、ＴＦＥ－ＶＡｃサンプルの多孔度に間接的な影響を及ぼした。サンプルＰ１は、最低のパーセント固形分含有量及び最高のマクロ多孔度を有していた（図１０（ａ））。サンプルＰ２は、サンプルＰ１よりも高いパーセント固形分含有量を有し、より低いマクロ多孔度を有した（図１０（ｂ））。サンプルＰＰ８は、サンプルＰ２よりも高いパーセント固形分含有量を有し、測定可能なマクロ多孔度はなく、ミクロ多孔度のみであった（図１０（ｃ））。サンプルＰ４は、最高のパーセント固形分含有量及び最低のマクロ多孔度及びミクロ多孔度を有していた（図１０（ｅ））。
表３及び図１１（ａ）～（ｂ）に示されるように、フッ素化コポリマータイプも多孔度に影響を与えた。サンプルＰ３は１０％のＴＦＥ-ＶＡｃ固形分を含み、約０％のマクロ多孔度及び０．５％のミクロ多孔度（図１１（ａ））を示し、一方、サンプルＰ２２は１０％のＴＦＥ-ＶＯＨ固形分を含み、４４％マクロ多孔度（図１１（ｂ））を有し、測定可能なミクロ多孔度はなかった（図９（ｃ））。
表３及び図１２及び図１３に示されるように、固形分含有量は貯蔵弾性率に直接影響を与えた。サンプルＰ４は、高いパーセント固形分含有量及び高い弾性率を有していたが、一方、サンプルＰ１は、低いパーセント固形分含有量及び低い弾性率を有していた。フッ素化コポリマータイプも貯蔵弾性率に影響を与えた。１０％のＴＦＥ－ＶＡｃ固形物を含むサンプルＰ３の貯蔵弾性率は、１０％のＴＦＥ－ＶＯＨを含むサンプルＰ２２よりも約２桁高い貯蔵弾性率を有していた。
例Ｅ：ＴＦＥ－ＶＯＨの注入可能な製剤の調製
例ＢのＴＦＥ－ＶＯＨを、８０℃でプロピレングリコール中に、約４８～７２時間穏やかに振とうしながら溶解させた。リン酸緩衝塩類溶液（Invitrogen）を６０：４０のｖ/ｖの濃度で７０℃にて約２４時間穏やかに振とうしながら添加し、８％ｗ/ｖのＴＦＥ－ＶＯＨを含む注入可能な製剤を形成した。
例ＢのＴＦＥ－ＶＯＨを、８０℃でプロピレングリコール中に、約４８～７２時間穏やかに振とうしながら溶解させた。リン酸緩衝塩類溶液（Invitrogen）を６０：４０のｖ/ｖの濃度で７０℃にて約２４時間穏やかに振とうしながら添加し、８％ｗ/ｖのＴＦＥ－ＶＯＨを含む注入可能な製剤を形成した。
例Ｆ：ＴＦＥ－ＶＯＨの溶液を含む滅菌予備充填シリンジの調製
例Ｅの注射可能な製剤を、３ｍｌの滅菌使い捨てルアーロックシリンジ（Beckton-Dickinson）に、１．５ｍｌマークまで引き込んだ。次に、シリンジをルアースレッドキャップ（ThermoFisher）でシールした。蓋をしたシリンジを蒸気滅菌した。滅菌及び冷却後に、滅菌針を予備充填シリンジに取り付けた。結果として、ＴＦＥ―ＶＯＨの溶液を含む滅菌予備充填シリンジとなった。
例Ｅの注射可能な製剤を、３ｍｌの滅菌使い捨てルアーロックシリンジ（Beckton-Dickinson）に、１．５ｍｌマークまで引き込んだ。次に、シリンジをルアースレッドキャップ（ThermoFisher）でシールした。蓋をしたシリンジを蒸気滅菌した。滅菌及び冷却後に、滅菌針を予備充填シリンジに取り付けた。結果として、ＴＦＥ―ＶＯＨの溶液を含む滅菌予備充填シリンジとなった。
例Ｇ：ＴＦＥ－ＶＯＨを含む多孔質硬化材料の骨格筋へのインビボ注入
例Ｆの滅菌予備充填シリンジからのＴＦＥ―ＶＯＨ溶液を、筋線維にほぼ平行に針挿入を向けて、棘筋に注入した。製剤をその場で２時間硬化させた後に、棘筋をＨ＆Ｅ組織検査で評価した。
例Ｆの滅菌予備充填シリンジからのＴＦＥ―ＶＯＨ溶液を、筋線維にほぼ平行に針挿入を向けて、棘筋に注入した。製剤をその場で２時間硬化させた後に、棘筋をＨ＆Ｅ組織検査で評価した。
図１４は、注射部位１４－１０２の境界における筋肉１４－１００の構造を示している。注入されなかった筋肉１４－１０６は正常な組織構造を示した。ＴＦＥ－ＶＯＨが注入された筋肉１４－１０４は、筋内膜の周囲にＴＦＥ－ＶＯＨポリマーが存在し、個々の筋細胞を分離していることが観察された。
例Ｈ：ＴＦＥ－ＶＯＨを含む多孔質硬化材料の骨格筋へのインビボインプラント処置
標的筋肉の厚さ及びその筋線維の配向を検証するために、超音波（Vivid IQ； 35フレーム／秒、周波数4.0/8/0 MHz、深さ2.5cm）を使用して筋肉を事前にスキャンした。
標的筋肉の厚さ及びその筋線維の配向を検証するために、超音波（Vivid IQ； 35フレーム／秒、周波数4.0/8/0 MHz、深さ2.5cm）を使用して筋肉を事前にスキャンした。
超音波ガイダンスを使用して、例Ｆの滅菌予備充填シリンジからの針を筋線維に平行に向けた。シリンジの内容物を５秒間にわたって注入した。製剤を１時間硬化させた。筋肉をＨ＆Ｅ組織検査及び凍結切片組織検査について評価した。
図１５は、注入されたＴＦＥ－ＶＯＨに対する筋肉１５－１００の治癒反応をＨ＆Ｅ組織検査によって評価して示している。筋細胞の変性/再生を伴う最小から軽度の炎症反応が観察され、筋周膜と筋外膜との空間１５－１０２が拡大した。対照的に、塩類溶液を用いた対照注射は、筋周膜又は筋外膜の空間の拡大も示さなかった。
図１６は、凍結切片組織検査によって評価した、筋肉１６－１００におけるＴＦＥ―ＶＯＨの構造を示している。ＴＦＥ－ＶＯＨ１６－１０２は、個々の筋肉束１６－１０４が流れて分離していることが観察され、拡張された筋周膜及び筋外膜の空間１６－１０６でしばしば確認された。対照的に、塩類溶液を用いた対照注射は、筋肉束の分離も、筋周膜又は筋外膜の空間の拡大も示さなかった。
本出願の発明は、一般的に及び特定の実施形態に関しての両方で上記に記載されてきた。本開示の範囲から逸脱することなく、実施形態において様々な変更及び変形を行うことができることは、当業者に明らかであろう。したがって、実施形態は、それらが添付の特許請求の範囲及びそれらの均等形態の範囲内に入るかぎり、本発明の変更及び変形を網羅することが意図されている。以下、本発明の態様を列挙する。
［態様１］
テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを有するフッ素化コポリマーを含む複数のフィラメント構造を含んでなる多孔質材料であって、該フィラメント構造が協働して、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定していることを特徴とする、多孔質材料。
［態様２］
前記マクロポアの平均直径が１５μｍ～４５μｍである、態様１記載の多孔質材料。
［態様３］
前記マクロポアの平均直径が１７μｍ～４４μｍである、態様２記載の多孔質材料。
［態様４］
前記マクロポアは２０％～８０％のボイド体積を占める、態様１～３のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様５］
前記マクロポアは３４％～８０％のボイド体積を占める、態様４記載の多孔質材料。
［態様６］
前記マクロポアの平均直径が、少なくとも０．５ｍｍの厚さにわたって均一である、態様１～５のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様７］
前記フッ素化コポリマーは、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアセテート）（ＴＦＥ－ＶＡｃ）及びポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール）（ＴＦＥ－ＶＯＨ）のうちの１つである、態様１～６のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様８］
前記フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分のモル含有量が１５．５％～２３．５％であり、かつ、ビニル部分のモル含有量が７６．５％～８４．５％である、態様１～７のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様９］
各フィラメント構造は複数のミクロポアを含む、態様１～８のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１０］
前記ミクロポアは、１μｍ以下の平均直径を有し、かつ、少なくとも１％のボイド体積を占める、態様９記載の多孔質材料。
［態様１１］
前記ミクロポアは、０．１μｍ～０．６μｍの平均直径を有し、かつ、１％～２０％のボイド体積を占める、態様９又は１０記載の多孔質材料。
［態様１２］
前記フィラメント構造内に溶解されたか、前記フィラメント構造に物理吸着もしくは化学吸着されたか、前記フィラメント構造に生体共役結合されたか、又は、前記マクロポア内に含まれた、少なくとも１つの治療剤をさらに含む、態様１～１１のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１３］
前記多孔質材料は生物学的基材に導入、堆積又は適用される、態様１～１２のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１４］
前記複数のマクロポアは相互接続されている、態様１～１３のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１５］
前記多孔質材料は、フッ素化コポリマー、生体適合性溶媒系及び治療剤から本質的になる製剤から形成されている、態様１～１４のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１６］
生体適合性溶媒系、及び
該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマー、
を含んでなる製剤であって、
該フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含み、
該生体適合性溶媒系は、体液と接触すると該フッ素化コポリマーから拡散して多孔質塊を残すように構成されている、製剤。
［態様１７］
前記多孔質塊は、５０Ｐａ～５００，０００Ｐａのゲル化貯蔵弾性率を有する、態様１６記載の製剤。
［態様１８］
前記生体適合性溶媒系は水を含む、態様１６又は１７記載の製剤。
［態様１９］
治療剤をさらに含む、態様１６～１８のいずれか１項記載の製剤。
［態様２０］
前記製剤は、フッ素化コポリマー、生体適合性溶媒系及び治療剤から本質的になる、態様１９記載の製剤。
［態様２１］
前記治療剤は、造影剤、タンパク質、ペプチド、抗凝固剤、血管細胞増殖阻害剤、プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤、鎮痛剤、抗炎症剤、細胞、哺乳動物細胞、真核生物、原核生物、体細胞、生殖細胞、赤血球、血小板、ウイルス、プリオン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ベクター、細胞画分、ミトコンドリア、抗腫瘍剤/抗増殖剤/抗有糸***剤及び麻酔剤から選ばれる、態様１９又は２０記載の製剤。
［態様２２］
前記生体適合性溶媒系は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、酢酸メチル、トリエチルアミン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドのうちの少なくとも１つを含む、態様１６～２１のいずれか１項記載の製剤。
［態様２３］
生物学的基材及び体液を含む治療部位に、態様１６～２２のいずれか１項記載の製剤を注入すること、及び
前記生体適合性溶媒系を前記フッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成すること、ここで、前記多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、前記多孔質塊の少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定するように協働する複数のフィラメント構造を含む、
を含む、方法。
［態様２４］
前記生物学的基材は、患者の心臓、血管、食道、胃、肝臓、腸、脊椎、洞、脳溝、皮膚組織、骨組織、筋肉組織、神経組織、束、線維、神経節、筋肉束、筋周膜、筋内膜、筋外膜、筋鞘、インターカレーション又は細胞外マトリックスから選ばれる、態様２３記載の方法。
［態様２５］
インプラント処置されたメディカルデバイスを前記多孔質塊に固定することをさらに含む、態様２３又は２４記載の方法。
［態様２６］
前記治療部位は患者の乳頭筋の下にある、態様２３又は２４記載の方法。
［態様２７］
前記治療部位は患者の血管壁内にある、態様２３又は２４記載の方法。
［態様２８］
前記治療部位は、患者の隣接する器官構造又は組織構造の間にある、態様２３又は２４記載の方法。
［態様２９］
注入工程の間に、前記製剤は治療剤を含み、そして、
形成工程の間に、前記治療剤は、前記フィラメント構造内に溶解され、前記フィラメント構造に物理吸着又は化学吸着され、前記フィラメント構造に生体共役結合され、又は、前記マクロポア内に含まれている、態様２３～２８のいずれか１項記載の方法。
［態様３０］
生物学的基材及び体液を含む治療部位に製剤を注入すること、ここで、該製剤は、
生体適合性溶媒系、及び、
該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマー、ここで、該フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含む、
を含む、
該生体適合性溶媒系を該フッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成すること、ここで、該多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、該多孔質塊の少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定するように協働する複数のフィラメント構造を含む、及び、
インプラント処置されたメディカルデバイスを該多孔質塊に固定すること、
を含む、方法。
［態様３１］
患者の隣接する器官構造又は組織構造の間にありそして体液を含む治療部位に製剤を注入すること、ここで、該製剤は、
生体適合性溶媒系、及び、
該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマー、ここで、該フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含む、
を含む、及び、
該生体適合性溶媒系を該フッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成すること、ここで、該多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、該多孔質塊の少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定するように協働する複数のフィラメント構造を含み、該多孔質塊は患者の隣接する器官構造又は組織構造を分離する、
を含む、方法。
［態様１］
テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを有するフッ素化コポリマーを含む複数のフィラメント構造を含んでなる多孔質材料であって、該フィラメント構造が協働して、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定していることを特徴とする、多孔質材料。
［態様２］
前記マクロポアの平均直径が１５μｍ～４５μｍである、態様１記載の多孔質材料。
［態様３］
前記マクロポアの平均直径が１７μｍ～４４μｍである、態様２記載の多孔質材料。
［態様４］
前記マクロポアは２０％～８０％のボイド体積を占める、態様１～３のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様５］
前記マクロポアは３４％～８０％のボイド体積を占める、態様４記載の多孔質材料。
［態様６］
前記マクロポアの平均直径が、少なくとも０．５ｍｍの厚さにわたって均一である、態様１～５のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様７］
前記フッ素化コポリマーは、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアセテート）（ＴＦＥ－ＶＡｃ）及びポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール）（ＴＦＥ－ＶＯＨ）のうちの１つである、態様１～６のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様８］
前記フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分のモル含有量が１５．５％～２３．５％であり、かつ、ビニル部分のモル含有量が７６．５％～８４．５％である、態様１～７のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様９］
各フィラメント構造は複数のミクロポアを含む、態様１～８のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１０］
前記ミクロポアは、１μｍ以下の平均直径を有し、かつ、少なくとも１％のボイド体積を占める、態様９記載の多孔質材料。
［態様１１］
前記ミクロポアは、０．１μｍ～０．６μｍの平均直径を有し、かつ、１％～２０％のボイド体積を占める、態様９又は１０記載の多孔質材料。
［態様１２］
前記フィラメント構造内に溶解されたか、前記フィラメント構造に物理吸着もしくは化学吸着されたか、前記フィラメント構造に生体共役結合されたか、又は、前記マクロポア内に含まれた、少なくとも１つの治療剤をさらに含む、態様１～１１のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１３］
前記多孔質材料は生物学的基材に導入、堆積又は適用される、態様１～１２のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１４］
前記複数のマクロポアは相互接続されている、態様１～１３のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１５］
前記多孔質材料は、フッ素化コポリマー、生体適合性溶媒系及び治療剤から本質的になる製剤から形成されている、態様１～１４のいずれか１項記載の多孔質材料。
［態様１６］
生体適合性溶媒系、及び
該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマー、
を含んでなる製剤であって、
該フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含み、
該生体適合性溶媒系は、体液と接触すると該フッ素化コポリマーから拡散して多孔質塊を残すように構成されている、製剤。
［態様１７］
前記多孔質塊は、５０Ｐａ～５００，０００Ｐａのゲル化貯蔵弾性率を有する、態様１６記載の製剤。
［態様１８］
前記生体適合性溶媒系は水を含む、態様１６又は１７記載の製剤。
［態様１９］
治療剤をさらに含む、態様１６～１８のいずれか１項記載の製剤。
［態様２０］
前記製剤は、フッ素化コポリマー、生体適合性溶媒系及び治療剤から本質的になる、態様１９記載の製剤。
［態様２１］
前記治療剤は、造影剤、タンパク質、ペプチド、抗凝固剤、血管細胞増殖阻害剤、プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤、鎮痛剤、抗炎症剤、細胞、哺乳動物細胞、真核生物、原核生物、体細胞、生殖細胞、赤血球、血小板、ウイルス、プリオン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ベクター、細胞画分、ミトコンドリア、抗腫瘍剤/抗増殖剤/抗有糸***剤及び麻酔剤から選ばれる、態様１９又は２０記載の製剤。
［態様２２］
前記生体適合性溶媒系は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、酢酸メチル、トリエチルアミン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドのうちの少なくとも１つを含む、態様１６～２１のいずれか１項記載の製剤。
［態様２３］
生物学的基材及び体液を含む治療部位に、態様１６～２２のいずれか１項記載の製剤を注入すること、及び
前記生体適合性溶媒系を前記フッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成すること、ここで、前記多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、前記多孔質塊の少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定するように協働する複数のフィラメント構造を含む、
を含む、方法。
［態様２４］
前記生物学的基材は、患者の心臓、血管、食道、胃、肝臓、腸、脊椎、洞、脳溝、皮膚組織、骨組織、筋肉組織、神経組織、束、線維、神経節、筋肉束、筋周膜、筋内膜、筋外膜、筋鞘、インターカレーション又は細胞外マトリックスから選ばれる、態様２３記載の方法。
［態様２５］
インプラント処置されたメディカルデバイスを前記多孔質塊に固定することをさらに含む、態様２３又は２４記載の方法。
［態様２６］
前記治療部位は患者の乳頭筋の下にある、態様２３又は２４記載の方法。
［態様２７］
前記治療部位は患者の血管壁内にある、態様２３又は２４記載の方法。
［態様２８］
前記治療部位は、患者の隣接する器官構造又は組織構造の間にある、態様２３又は２４記載の方法。
［態様２９］
注入工程の間に、前記製剤は治療剤を含み、そして、
形成工程の間に、前記治療剤は、前記フィラメント構造内に溶解され、前記フィラメント構造に物理吸着又は化学吸着され、前記フィラメント構造に生体共役結合され、又は、前記マクロポア内に含まれている、態様２３～２８のいずれか１項記載の方法。
［態様３０］
生物学的基材及び体液を含む治療部位に製剤を注入すること、ここで、該製剤は、
生体適合性溶媒系、及び、
該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマー、ここで、該フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含む、
を含む、
該生体適合性溶媒系を該フッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成すること、ここで、該多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、該多孔質塊の少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定するように協働する複数のフィラメント構造を含む、及び、
インプラント処置されたメディカルデバイスを該多孔質塊に固定すること、
を含む、方法。
［態様３１］
患者の隣接する器官構造又は組織構造の間にありそして体液を含む治療部位に製剤を注入すること、ここで、該製剤は、
生体適合性溶媒系、及び、
該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマー、ここで、該フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含む、
を含む、及び、
該生体適合性溶媒系を該フッ素化コポリマーから体液に拡散させることによって多孔質塊を形成すること、ここで、該多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、該多孔質塊の少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定するように協働する複数のフィラメント構造を含み、該多孔質塊は患者の隣接する器官構造又は組織構造を分離する、
を含む、方法。
Claims (18)
- テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを有するフッ素化コポリマーを含む複数のフィラメント構造を含んでなる多孔質材料であって、該フィラメント構造が協働して、１μｍより大きな平均直径を有し、かつ、少なくとも２０％のボイド体積を占める複数のマクロポアを画定している多孔質材料であって、
前記フッ素化コポリマーは、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアセテート）（ＴＦＥ－ＶＡｃ）及びポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール）（ＴＦＥ－ＶＯＨ）のうちの１つであり、かつ
前記フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分のモル含有量が１５．５％～２３．５％であり、かつ、ビニル部分のモル含有量が７６．５％～８４．５％である
ことを特徴とする、多孔質材料。 - 前記マクロポアの平均直径が１５μｍ～４５μｍである、請求項１記載の多孔質材料。
- 前記マクロポアの平均直径が１７μｍ～４４μｍである、請求項２記載の多孔質材料。
- 前記マクロポアは２０％～８０％のボイド体積を占める、請求項１～３のいずれか１項記載の多孔質材料。
- 前記マクロポアは３４％～８０％のボイド体積を占める、請求項４記載の多孔質材料。
- 前記マクロポアの平均直径が、少なくとも０．５ｍｍの厚さにわたって均一である、請求項１～５のいずれか１項記載の多孔質材料。
- 各フィラメント構造は複数のミクロポアを含む、請求項１～６のいずれか１項記載の多孔質材料。
- 前記ミクロポアは、１μｍ以下の平均直径を有し、かつ、少なくとも１％のボイド体積を占める、請求項７記載の多孔質材料。
- 前記ミクロポアは、０．１μｍ～０．６μｍの平均直径を有し、かつ、１％～２０％のボイド体積を占める、請求項７又は８記載の多孔質材料。
- 前記フィラメント構造内に溶解されたか、前記フィラメント構造に物理吸着もしくは化学吸着されたか、前記フィラメント構造に生体共役結合されたか、又は、前記マクロポア内に含まれた、少なくとも１つの治療剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか１項記載の多孔質材料。
- 前記多孔質材料は生物学的基材に導入、堆積又は適用される、請求項１～１０のいずれか１項記載の多孔質材料。
- 前記複数のマクロポアは相互接続されている、請求項１～１１のいずれか１項記載の多孔質材料。
- 前記多孔質材料は、フッ素化コポリマー、生体適合性溶媒系及び治療剤から本質的になる製剤から形成されている、請求項１～１２のいずれか１項記載の多孔質材料。
- 生体適合性溶媒系、及び
該生体適合性溶媒系に２質量／体積％～２０質量／体積％の濃度で溶解されたフッ素化コポリマー、
を含んでなる製剤であって、
該フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分と、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を有するビニル部分とを含み、
該生体適合性溶媒系は、体液と接触すると該フッ素化コポリマーから拡散して多孔質塊を残すように構成され、該多孔質塊は、１μｍより大きな平均直径を有する複数のマクロポアを画定するために協働する複数のフィラメント構造を含む、
前記フッ素化コポリマーは、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアセテート）（ＴＦＥ－ＶＡｃ）及びポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール）（ＴＦＥ－ＶＯＨ）のうちの１つであり、
前記フッ素化コポリマーは、テトラフルオロエチレン部分のモル含有量が１５．５％～２３．５％であり、かつ、ビニル部分のモル含有量が７６．５％～８４．５％であり、かつ、
前記生体適合性溶媒系は、水を含むか、又は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、酢酸メチル、トリエチルアミン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドのうちの少なくとも１つを含む、製剤。 - 前記多孔質塊は、５０Ｐａ～５００，０００Ｐａのゲル化貯蔵弾性率を有する、請求項１４記載の製剤。
- 治療剤をさらに含む、請求項１４又は１５記載の製剤。
- 前記製剤は、フッ素化コポリマー、生体適合性溶媒系及び治療剤から本質的になる、請求項１６記載の製剤。
- 前記治療剤は、造影剤、タンパク質、ペプチド、抗凝固剤、血管細胞増殖阻害剤、プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤、鎮痛剤、抗炎症剤、細胞、哺乳動物細胞、真核生物、原核生物、体細胞、生殖細胞、赤血球、血小板、ウイルス、プリオン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ベクター、細胞画分、ミトコンドリア、抗腫瘍剤/抗増殖剤/抗有糸***剤及び麻酔剤から選ばれる、請求項１６又は１７記載の製剤。
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