JP7489390B2 - スルホンアミド除草剤プロセス中間生成物の調製 - Google Patents
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(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C6アルキルであり、Xは、Cl又はOHであり、Yは、ハロゲン、OH又はOR2であり、及びR2は、C1~C6アルキルである)
の化合物である。
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C8アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである)、及び
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C8アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである)、及び
(式中、Xは、Cl又はOHである)
である。
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C8アルキルであり、Xは、Cl又はOHであり、Yは、ハロゲン、OH又はOR2であり、及びR2は、C1~C6アルキルである)
の化合物である。
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C8アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである。)
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、Yは、ハロゲン、OH又はOR2であり、及びR2は、C1~C6アルキルである。)
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIの1つ又は複数を含むと理解され得る。
いくつかの態様では、式IXの化合物(式中、Yは、ハロゲン、OH又はOCH3である)を調製する方法の第一ステップは、スキーム3に例証されるように調製される、V又はVIとアルキルチオアセトニトリルIV(Mは、Li、Na又はKである)の金属アニオンとの反応による、式V又はVIの化合物の、式VII及び/又はVIIIのニトリルへの変換を含み得る。この反応ステップに使用する塩基としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)及びリチウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザン(LHMDS又はNaHMDS)などの有機リチウム試薬を挙げることができるが、これらに限定されない。ナトリウム及びカリウムtert-ブトキシド(Na-tBuO及びK-tBuO)並びにナトリウム及びカリウムtert-アミルオキシドなどの他の塩基も使用できる。Vとリチウムアセトニトリルとの反応は、その開示が参照により本明細書に含まれる米国特許第8,063,226号明細書に開示されているが、V又はVIを使用したVII(X=Cl又はOH)の生成は、以前には開示されていない。その反応は、酸で急冷される。この反応ステップで使用される酸としては、塩酸(HCl)、リン酸(H3PO4)若しくは硫酸(H2SO4)などの無機酸又は酢酸などの有機酸が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの態様では、緩衝系を使用し得、例えば式VIIの化合物の形成において緩衝系で達成し得る。緩衝液の例は、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液、酒石酸緩衝液、クエン酸緩衝液又はそれらの組み合わせであり得る。
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C8アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである。)
式IXの化合物を調製する方法の次のステップは、式VIIの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C6アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである)を反応物又は反応物の組み合わせと共に処理することにより、式VIIIの置換ピリジンに変換するステップ(スキーム4)を伴う。使用される反応物又は反応物の組み合わせは、ニトリルVIIのピリジンVIIIへの環化を促進する反応物を含む必要がある。
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、Yは、ハロゲン、OH又はOR2であり、及びR2は、C1~C6アルキルである。)
式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びR2は、C1~C6アルキルである)は、既に開示した方法を用いて式IIIdの化合物に変換できる。この変換は、スキーム5において示し、化合物IXをハロゲン化水素酸HY、ハロゲンY2(式中、Yは、Cl又はBrである)及び水で処理して、式IIIdの化合物(式中、Yは、Cl又はBrであり、及びR2は、C1~C6アルキルである)を提供することを含む。
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R2は、C1~C6であり、及びYは、Cl又はBrである)。
本明細書に記載した方法により、式III、VII及び/又はVIII並びにIXの化合物の調製後、標準的な単離及び精製技術を用いてその生成物を単離することができる。例えば、粗生成物を、本明細書に記載されているような標準的な方法を使用して単離することができ、単一の溶媒又は2種以上の溶媒の混合物を使用する結晶化により精製することができる。また、粗生成物を単成分、2成分又は3成分溶媒の混合物で洗浄するか、又は粗生成物をそれらの混合物中で撹拌することにより精製することができる。一態様では、水性アルコール溶媒の混合物中で撹拌することにより、粗生成物を精製することができる。
250mLの三口丸底フラスコ(サーマルウェル付き)にジクロロメタン(DCM;200ml)を投入し、その混合物を水/氷浴で冷却した。次に、プロパン-1-チオール(29.3ml、315ミリモル)をフラスコに投入し、ブリーチ(水中で5容量/容量%)スクラバーへの出口を備えたガラスバブラーを用いて、フラスコを一時的に窒素で充填させた。安定化した内部温度(4℃)まで透明な溶液を撹拌し、その後、添加漏斗を用いて、トリエチルアミン(47.9ml、344ミリモル)を5分かけて添加した(内部温度が6℃まで上昇)。約5mLのDCMで添加漏斗を濯いだ。内部温度が4℃で安定するまで混合物を撹拌し、その後、添加漏斗を用いて2-クロロアセトニトリル(21.62g、286ミリモル)を10分かけて徐々に添加した。(この漏斗を、トリエチルアミンを移すのに使用した後にDCMで濯いだが、クロロアセトニトリルの上面にオイルの暗い層を観察した(添加漏斗の内部に幾分の煙霧を暫くの間観察した)。添加中、内部温度が徐々に19℃まで上昇した。添加が完了した後、反応混合物は、透明(茶色がかった)から濁った色に徐々に変わった。約30分間撹拌した後、16℃まで温度を下げて、白色の沈殿が形成した(撹拌は、妨げられなかった)。氷浴からフラスコを取り出し、アリコート(2mL)をシリンジで取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、濃縮し(1.3gの透明なオイル)、1H NMR分析により分析し、それは、約10%の変換を示した)。氷浴からフラスコを取り出して30分以内に、反応温度は、徐々に32℃まで上昇し、その後、20分以内に室温(21℃)まで下がった。反応混合物をこの温度で更に2時間半撹拌した後、アリコート(0.3mL)を取り、濾過して、濃縮して、1H NMRにより分析し、それは、クロロアセトニトリルが生成物に約99%変換したことを示した。使い捨てのフィルターを用いて反応混合物を穏やかな真空下で濾過し、濾液(200mL、僅かに黄色がかった茶色)を減圧下で濃縮し、得られたスラリー(少量の固体が析出した)を、水冷却式の短経路蒸留ヘッドを用いて蒸留した。3種の留出液を回収した(合計25g、収量75%、1H NMRによる純度98~99%。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 3.30(s,2H),2.79-2.65(m,2H),1.69(h,J=7.3Hz,2H),1.03(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,クロロホルム-d)δ 116.67,34.58,21.99,16.92,13.20.
2Lのジャケット付きのガラス反応器をオーバーヘッドスターラー(350rpmに設定)に接続し、NaOH(水中で50重量%/重量、612.0g、7.68モル;Fisher)、次に脱イオン水(600.3g、33.35モル)及び触媒のテトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB、水中で50重量%/重量;52.4g、0.08モル;Sachem Inc.)を装入した。反応器の内容物を20℃の内部温度まで冷却し、その後、約10g/分(出発温度19.5℃;最終温度20.7℃)の割合でペリスタルティックポンプを用いてプロパンチオール(464.50g、6.10モル、Sigma Aldrich)を添加した。ジャケット温度を2℃に設定し、反応混合物を1時間45分撹拌した後、約3g/分の割合でペリスタルティックポンプを用いてクロロアセトニトリル(456.70g、6.05モル;Sigma Aldrich)を添加した。出発温度は、2.5℃であり、最初の約50gのPrSHに対して初めに約0.3℃/分で上昇させ;次の100gのPrSHに対して約0.2℃/分、その後、0.05℃/分で最終温度20.5Cに上昇させた。反応混合物を2℃まで放冷して、その温度で終夜撹拌した後、撹拌を止めて水性層を水切りした。但し、反応を終夜撹拌する必要はない。反応を11時間未満で行うことが望ましい。NMRで反応をモニターする。取得したオイルを重炭酸ナトリウム溶液(200g)で洗浄し、粗生成物の透明なオイル(約96%の収量、NMRによる純度約97%)約665gを得た。短経路蒸留ヘッドを用いる蒸留によりこの原料を精製した。原料を蒸留ポットに装入し、真空下に置き、徐々に加熱した。蒸留に使用した真空ポンプは、正常に1.0~3.0トルで比較的に一定した真空を保った。この圧力でのPTANの蒸留は、通常、85℃~91℃で行う。反応条件から原料に十分な水が残っている場合、共沸混合物が約70℃~85℃の範囲の温度で受けフラスコに回収されることが認識され、その共沸混合物を真空下で蒸留して、627g(収量90%、NMRによる純度約99%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 3.30(s,2H),2.79-2.65(m,2H),1.69(h,J=7.3Hz,2H),1.03(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,クロロホルム-d)δ 116.67,34.58,21.99,16.92,13.20.
攪拌棒を含む250mLの三口丸底フラスコにナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.97g、27.1ミリモル)及びトルエン(68mL)を投入し、固体が溶解する(僅かに黄色の透明溶液)までその混合物を撹拌した。撹拌しながらフラスコを窒素で充填させた後、ドライアイス/イソプロパノール浴に浸漬させて、内部温度が-72℃に達するまで冷却した。この溶液中に、2-(プロピルチオ)アセトニトリル(2.6g、22.57ミリモル)をトルエン(12mL)に溶かした溶液をシリンジにより内部温度を-65℃未満に保ちながら20分かけて添加した。この溶液に純(E)-4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロブタ-3-エン-2-オン(4.17g、24.83ミリモル)をシリンジにより20分かけて添加した。その後、反応混合物をリン酸(水中で5容量/容量%)で急冷した。有機層をMgSO4で乾燥させて、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(0~50容量/容量%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー(220g’Gold’カラム)により精製し、2種のジアステレオマーの混合物(橙黄色のオイル)として5-エトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロピルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ペンタ-4-エンニトリル(4.5g、15.88ミリモル、収量70.4%)を得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム-d)δ 6.88((d,J=12.5Hz)及び6.86(d,J=12.4Hz),1H),4.92((d,J=12.5Hz)及び4.87(d,J=12.6Hz),1H),3.31((s)及び3.28(s),1H),2.88-2.68(m,2H),1.81-1.56(m,2H),1.32(td,J=7.0,0.7Hz,3H),1.04(td,J=7.4,1.9Hz,3H).13C NMR:(101MHz,クロロホルム-d)δ 153.51,152.74,125.44,125.39,122.59,122.55,115.52,115.47,96.24,95.58,77.23,76.12,75.83,75.54,75.29,75.00,65.88,65.80,41.21,40.62,35.22,35.12,22.51,22.24,14.46,14.43,13.17.19F NMR:(376MHz,クロロホルム-d)δ -77.84,-78.95.
2-(プロピルチオ)アセトニトリル及び(E)-4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロブタ-3-エン-2-オンの溶液を溶媒1中で予備混合して、溶液1を形成し、ポンプ1(P1)に接続される。塩基は、溶媒1中で溶解されて溶液2を形成し、ポンプ2(P2)に接続される。酸は、THF又はCPME中で溶解されて溶液3を形成し、ポンプ3(P3)に接続される。3つのポンプの全ては、Lab AllianceデュアルヘッドHPLCポンプ(ピストン型)である。溶液1(反応物を含有)及び溶液2(塩基を含有)を熱交換器により予備冷却し、反応器1(R1)におけるスタティックミキサー内のT接合部により一緒に混合する。R1において必要とされる滞留時間を費やした後の混合物は、その後、反応器2(R2)におけるスタティックミキサーの中心部にあるT接合部を介して、予備冷却した酸急冷液(溶液3)(熱交換器から送出)と一緒に混合される。R2の出口を、背圧調節器を介して生成物回収タンクに接続する。連続フロープロセスの実行完了時、生成物回収タンク中の有機溶液を定量HPLC分析により検定し、生成物の収量を求める。連続フロープロセスに使用する塩基としては、t-アミルオキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド又はNaHMDSが挙げられ、及び溶媒としては、THF、CPME又はトルエン及びそれらの混合物が挙げられる。
乾燥させ、窒素で不活性化した、オーバーヘッド機械式撹拌機を備える1Lのジャケット付きの反応器(反応器1)に29.03グラムの固体ナトリウムt-ブトキシド(292.99ミリモル、1.35当量、白色粉末、微粒状、純度97重量%)を装入した。反応器を窒素で再び不活性化し、ペリスタルティックポンプを用いて597.3gのCPMEを装入した。4.63重量%のナトリウムt-ブトキシド溶液を約-71.0℃まで冷却した。ペリスタルティックポンプを用いて、25.0gの純PTAN(217ミリモル、限定試薬)を約15分かけて反応器1に添加してPTANアニオン溶液を供給した。添加速度は、反応器の反応温度を-69℃未満に維持するようにした。別々の容器に、37重量%のETFBO(48.9g、282.14ミリモル、1.3当量、純度97重量%)をCPMEに溶かした溶液を調製した。ペリスタルティックポンプを用いて、この溶液を連続的に反応器1に約40分かけて添加してアルコキシド溶液をもたらした。ラインに65gのCPMEを流した。添加速度は、反応器の反応温度を-66℃未満に維持するようにした。1.62当量のリン酸二水素カリウム(1モル、pH=4.5)の予備冷却した水溶液を含有する、0℃での内部温度の、オーバーヘッド機械式撹拌機を備える2Lのジャケット付きの反応器内に反応生成物(アルコキシド)を重力により直ちに移動させた。2Lのジャケット付きの反応器の含有物を25℃まで温めた。水相をデカントし、有機相をLC及びNMRにより分析した。有機相を次のステップで粗溶液として用いた。
攪拌棒を備える50mLの一口丸底フラスコ内に(E)-5-エトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロピルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ペンタ-4-エンニトリル(1g、3.53ミリモル、窒素雰囲気)を添加した。撹拌しながら、シクロペンチルメチルエーテル(CPME、3M)に溶かした無水塩酸(20.00ml、60.0ミリモル、17.0当量のHCl)を添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。TLC分析(ヘキサン中に20%酢酸エチル)は、完全な変換を示した。撹拌し、濃縮した100mLの重炭酸ナトリウム水溶液中に注意深く添加することにより、反応混合物を後処理した。ガスの発生がもはや観察されなくなり、且つ水相が僅かな塩基性を示すまで追加の重炭酸溶液を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮し、更に高真空下で一定の重量に達するまで乾燥させた。更なる後処理をすることなく、1H NMRにより残渣を分析した。未精製の2-クロロ-3-(プロピルチオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジンを、約88%の純度を有する黄色のオイルの形態で受け取った。(0.9057g、3.12ミリモル、収量88%、NMR純度に対して補正)。
255.8、257.9、296.8(MeCNアダクト)、298.8(MeCNアダクト)。
方法1:窒素雰囲気下で4mLのバイアル中に5-エトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロピルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ペンタ-4-エンニトリル(50mg、0.176ミリモル)及び乾燥トルエン(0.5mL)を加え、その後、塩化チオニル(38.6μl、0.529ミリモル)を加えた。混合物を1時間撹拌した後、エタノールであった(30μLを加えた)。反応物を2日間撹拌した。
5-エトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロピルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ペンタ-4-エンニトリル(50mg、0.176ミリモル)を撹拌棒付き4mLバイアルに加え、次にエタノール(30μL)及び濃硫酸(198μL、3.71ミリモル)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した後、80℃まで4時間加熱した。バイアルの含有物を、濃縮した重炭酸ナトリウム溶液に滴下し、塩化メチレンで抽出することにより後処理した。有機相を分離し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。生成物2-エトキシ-3-(プロピルチオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジンを暗黒残渣として単離した:30mg、0.113ミリモル、(64%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=4.7Hz,1H),6.49(d,4.7Hz,1H),4.74-4.39(m,2H),3.35-3.07(m,2H),1.77-1.56(m,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H),1.07(td,J=7.4,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -59.6;13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 170.0,158.4,144.3(t,J=31.3Hz),122.2(q,J=275.2),104.2(q,J=4.65),85.2,40.2,33.1,18.7,12.8、9.9;MS(ESI-)m/z=235.9(M-H+);MS(ESI+)m/z=237.9(M+H+).
5-エトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロピルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ペンタ-4-エンニトリル(50mg、0.176ミリモル)を撹拌棒付き4mLバイアルに加え、次にメタノール(30μL)及び濃硫酸(198μL、3.71ミリモル)を加えた後、60℃で終夜加熱した。バイアルの含有物を、濃縮した重炭酸ナトリウム溶液に滴下し、塩化メチレンで抽出することにより後処理した。有機相を分離し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。所望の生成物2-メトキシ-3-(プロピルチオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン[MS(ESI+)m/z=251.9(M+H+)]を、3-(プロピルチオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン[MS(ESI-)m/z=235.9(M-H+),MS(ESI+)m/z=237.9(M+H+)]と更なる未同定の不純物との混合物中に含有する暗黒色の残渣(約32mg)を受け取った。
125mLの平底三口のジャケット付きの反応器(プロピレングリコール/水浴流)は、機械的撹拌(PTFE半月型撹拌パドル)を備えていた。そのジャケット温度を0℃に設定し、66.3gの塩化メチレンに溶解させた2-メトキシ-3-(プロピルチオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(13.93ミリモル)、続いてメチルトリブチルアンモニウムクロリド(0.641ミリモル)の水(25g)溶液を投入した。撹拌を開始し(330rpm)、反応混合物が所望の温度に達したとき、塩素の添加を始めた。塩素(125.9ミリモル)を125分かけて添加した。約0.3gの塩素を添加した後、白色スラリーが形成し、添加が進むにつれて、それは、次第に薄くなり、一層黄色になった。塩素の添加の終了時、全ての固体が溶解していた。添加の全体にわたり、反応温度を2.5℃未満に維持した。塩素添加の終了時のHPLC分析は、73.8面積%の所望の生成物を示した。1、2及び3時間後に反応物をサンプリングし、1時間のサンプリングで最大75.5面積%の所望の生成物が得られた。過剰の塩素を40%の重亜硫酸ナトリウム水溶液4.62gで急冷した。反応混合物を分液漏斗に移した。有機相を切断し、ロータリーエバポレータで濃縮し、4.28gの無色のオイル、HPLC分析による76.0面積%の所望の生成物を得た。
I.スキームA
Claims (27)
- 式IVの化合物、第一塩基、及び式Vもしくは式VIの化合物
並びにそれらの混合物を組み合わせ、式VIIの化合物もしくは式VIIIの化合物
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C6アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである)、
又はそれらの混合物を形成するステップを含む方法。 - アルキルメルカプタンRSH、ハロアセトニトリルY-CH2CN及び第二塩基(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、ハロゲンである)を組み合わせる方法により、前記式IVの化合物を調製するステップを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記式VIIもしくは式VIIIの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C6アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである)又はそれらの混合物を、酸、アルコール、水、アルコキシド又は脱水ハロゲン化試薬及びそれらの組み合わせから選択される反応物と組み合わせて、式IX
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、ハロゲン、OH又はOR2であり、ここで、R2は、C1~C6アルキルである)
の化合物を形成するステップを更に含む、請求項1に記載の方法。 - 前記酸は、H2SO4、HCl、HBr、HI又はp-トルエンスルホン酸である、請求項3に記載の方法。
- 前記アルコールは、C1~C6アルコールである、請求項3に記載の方法。
- 前記アルコキシドは、C1~C6ナトリウム又はカリウムアルコキシドである、請求項3に記載の方法。
- 前記脱水ハロゲン化試薬は、SOCl2、SOBr2、POCl3、POBr3、PCl3、PBr3、PCl5若しくはPBr5又はオキサリルクロリド及びそれらの組み合わせである、請求項3に記載の方法。
- 前記アルコールは、メタノールである、請求項3又は5に記載の方法。
- 前記アルコキシドは、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドである、請求項3又は6に記載の方法。
- 前記ステップは、前記酸及び前記アルコールを前記式VII若しくは式VIIIの化合物又はそれらの混合物と同時に組み合わせて、前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、OR2であり、R2は、C1~C6アルキルである)を提供するステップを含む、請求項3~5又は8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップは、前記酸及び水を前記式VII又は式VIIIの化合物及びそれらの混合物と同時に組み合わせて、前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、OHである)を提供するステップを含む、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記ステップは、HCl又はHBrである酸及び次に前記アルコキシドを前記式VII又は式VIIIの化合物及びそれらの混合物と逐次組み合わせて、前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、OR2であり、ここで、R2は、C1~C6アルキルである)を提供するステップを含む、請求項3、4、6又は9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップは、前記脱水ハロゲン化試薬及び次に前記アルコキシドを前記式VII又は式VIIIの化合物及びそれらの混合物と逐次組み合わせて、前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、OR2であり、ここで、R2は、C1~C6アルキルである)を提供するステップを含む、請求項3、6、7又は9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、OHである)を、塩化チオニルである脱水ハロゲン化試薬と組み合わせて、前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、Clである)を形成するステップを更に含む、請求項3に記載の方法。
- 前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、ハロゲンである)をナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドと組み合わせて、前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、OCH3である)を形成するステップを更に含む、請求項3に記載の方法。
- 前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、OCH3である)を塩素及び水と組み合わせて、式III
の化合物を形成するステップを更に含む、請求項3に記載の方法。 - 前記第一塩基は、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)、ナトリウムtert-ブトキシド(Na-tBuO)、カリウムtert-ブトキシド(K-tBuO)、ナトリウムtert-アミルオキシド若しくはカリウムtert-アミルオキシド又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
- THF(テトラヒドロフラン)、DME(1,2-ジメトキシエタン)、2-メチル-THF、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはトルエン又はそれらの混合物を含む群から選択される溶媒を更に含む、請求項1又は17に記載の方法。
- 前記ステップは、25℃~-80℃で実施される、請求項1、17又は18のいずれか一項に記載の方法。
- バッチプロセスとして実施される、請求項1又は17~19のいずれか一項に記載の方法。
- 連続プロセスとして実施される、請求項1又は17~20のいずれか一項に記載の方法。
-
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、R1は、C1~C6アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである)
を含む化合物。 - 前記式IXの化合物(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びYは、OCH3である)を塩化ナトリウムの溶液と組み合わせて、式III
の化合物を形成するステップを更に含む、請求項3に記載の方法。 - 前記塩化ナトリウムの溶液は、飽和されている、請求項23に記載の方法。
- 前記式IXの化合物にトリフルオロ酢酸を添加して反応を促進して、式III
の化合物を形成するステップを更に含む、請求項3に記載の方法。 -
(式中、Rは、C1~C6アルキルであり、及びXは、Cl又はOHである)
を含む化合物。 -
(式中、Xは、Cl又はOHである)
を含む化合物。
Applications Claiming Priority (7)
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