JP3445191B2 - オキサゾール化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シクロオキシゲナ
ーゼ−２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害作用を有する下記
一般式〔７〕

【０００２】

【化１６】

【０００３】（式中、Ｒ^１は置換されてもよいシクロア
ルキル基、置換されてよいアリール基又は置換されても
よい複素環基であり、Ｒ^２は低級アルキル基又はハロゲ
ン化低級アルキル基であり、Ｒ^３はハロゲン原子又は水
素原子である）で示されるオキサゾール化合物の新規製
造方法に関する。本発明はまた、上記一般式〔７〕で示
される化合物を製造するための中間体の製造方法に関す
る。

【０００４】

【従来の技術】シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−
２）を選択的に阻害する上記化合物〔７〕は、例えば、
抗炎症剤として有用である。化合物〔７〕の製造方法に
ついては、ＷＯ９６／１９４６３号明細書で既に具体的
に開示されている。しかしながら、従来の製造方法にお
いては、多くの処理工程を経ることにより、最終生成物
及びそれらの中間体の収率という面では、未だ十分に満
足できるものではなかった。また、各々の各工程で使用
する試薬、溶媒等においては、実験室レベルでは使用可
能であるが、工業生産を考えた場合、使用困難な物質が
あり、実用性に欠けるという問題点があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は上記問題点
を解決すべく、各工程を詳細に検討し改善した。具体的
には、最も類似するＷＯ９６／１９４６３号記載の製造
方法（以下、「Ａ法」という）と比較検討した。例え
ば、Ａ法では以下の第１〜４工程を経て本願発明の目的
化合物の一つである化合物〔７'〕を製造している。

【０００６】

【化１７】

【０００７】第１工程 Ａ法では化合物〔１'〕を酢酸エチル中、トリエチルア
ミンの存在下、クロロ炭酸エチルと反応させ化合物
〔２'〕を得ている。この工程で、試薬としてクロロ炭
酸エチルを使用すると、副生成物としてエタノールが生
成され、これが化合物〔２'〕を分解する。このため主
反応である環化反応の後に、脱塩ろ過、濃縮という煩雑
な後処理工程を必要とした。このような煩雑な後処理工
程と副生成物の生成により化合物〔２'〕の収率が下が
るという問題点があった。本発明者らはこの問題点を解
決するために、クロロ炭酸エチルの代わりに安価な塩化
チオニルを使用することを検討した。その結果、塩化チ
オニルを使用することにより、驚くべきことに、上記の
煩雑な後処理工程を必要とせず、かつ、副生成物が生成
されないことを見出し、収率の向上が実現できた。また
不安定な化合物〔２'〕はそのまま単離精製せずに次工
程に用いることができることも、併せて見出した。これ
らのことにより、収率を上げるげることができた。

【０００８】第２工程 Ａ法では化合物〔２'〕を塩化マグネシウムのテトラヒ
ドロフラン懸濁液中で、トリエチルアミンの存在下、化
合物〔３'〕と反応させることにより、化合物〔４'〕を
得ている。この工程で試薬兼溶媒として使用しているテ
トラヒドロフランは、工業生産上、大量に使用する場
合、コストの点からは最適の溶媒とはいえなかった。そ
こで本発明者らは、安価でかつ、工業的生産に適した溶
媒、また収率向上という面からも溶媒の検討を行った。
その結果、ＷＯ９６／１９４６３号明細書中に一般的例
示としては挙げられているが、具体的な実施例として開
示されていない酢酸エチルを用いることによっても、こ
の反応を同様に行うことができることを見出した。この
ような溶媒の変更は、単なるコスト低減というメリット
があるだけではなく、次工程（第３工程）における抽出
前の反応溶媒濃縮工程を省略することも可能にした。こ
のことにより、コスト低減と収率向上という問題点を一
挙に解決することができた。併せて、不安定な化合物
〔４^'〕を単離精製することなしに次工程に用いること
を見出した。これらの改善により、収率の向上を達成し
た。

【０００９】第３工程 Ａ法ではテトラヒドロフラン中の化合物〔４'〕に、塩
酸を加え、加水分解及び脱炭酸反応を行っている。引き
続き、後処理として、反応溶媒（テトラヒドロフラン）
の濃縮、抽出、抽出溶媒の濃縮等の工程を経て化合物
〔５'〕を得ている。本発明者らは、前工程（第２工
程）で溶媒として使用しているテトラヒドロフランを酢
酸エチルに代えることにより、第３工程も引き続き酢酸
エチル中で行うことができ、抽出操作の前のテトラヒド
ロフランを濃縮する工程を省くことに成功した。このこ
とが化合物〔５'〕の収率向上へと繋がった。化合物
〔１'〕から化合物〔５'〕の収率で比較すると、Ａ法で
は６７．７％であったが、本発明法では８４．７％とな
り、１７％の収率の向上を達成することができた。

【００１０】第４工程 Ａ法では化合物〔５'〕をクロロホルム中、クロロスル
ホン酸と反応させることにより化合物〔６'〕を得てい
る。更に、これを単離することなく、テトラヒドロフラ
ン中、アンモニア水と反応させることにより目的化合物
〔７'〕を得ている。ここで、溶媒として使用している
クロロホルムは、毒性が強く、工業的使用という面では
問題があった。本発明者らは、ＷＯ９６／１９４６３号
明細書中に一般的例示はあるが、具体的な実施例として
開示されたいない方法を用いることによりこの問題点を
解決した。具体的には、驚くべきことに、無溶媒でもク
ロロホルムを使用したときと同様に反応がスムーズに進
行することを見出した。また、Ａ法は目的化合物
〔７'〕の収率という面でも未だ満足できるものではな
っかた。Ａ法では後処理として、反応溶媒（テトラヒド
ロフラン）の濃縮、抽出、抽出溶媒の濃縮等の工程を経
て化合物〔７'〕を得ている。本発明者らは、第２工程
と同様に、アミド化反応における溶媒をテトラヒドロフ
ランから酢酸エチルに代えることにより、抽出操作の前
のテトラヒドロフランを濃縮する工程を省くことに成功
した。これにより、化合物〔５'〕から化合物〔７'〕の
収率を７７．２％から８２．０％へと約５％向上させ、
従来法の問題点を解決することができ、発明を完成する
に到った。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の如
く、目的化合物の収率の向上と工業的に製造可能な方法
の確立を目的として、各工程における問題点を詳細に検
討した。その結果、各工程で使用する溶媒、試薬等を上
記の通り選択することにより、目的化合物を収率よく得
ることができ、しかも工業的に実用可能な製造方法を見
出し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は下記
（１）〜（９）に示す通りである。

【００１２】（１） 一般式〔１〕

【００１３】

【化１８】

【００１４】（式中、Ｒ^１は置換されてもよいシクロア
ルキル基、置換されてよいアリール基又は置換されても
よい複素環基であり、Ｒ^２は低級アルキル基又はハロゲ
ン化低級アルキル基である）で表される化合物を、不活
性溶媒中、塩基の存在下、塩化チオニルと反応させるこ
とによって、一般式〔２〕

【００１５】

【化１９】

【００１６】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じであ
る）で表されるオキサゾロン化合物となし、引き続きこ
の化合物を酢酸エチル中、マグネシウム塩及び塩基の存
在下に一般式〔３〕

【００１７】

【化２０】

【００１８】（式中、Ｒ^３はハロゲン原子又は水素原子
であり、Xはハロゲン原子である）で表される化合物と
反応させ、一般式〔４〕

【００１９】

【化２１】

【００２０】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ
である）で表される化合物を得、この化合物を酸により
加水分解及び脱炭酸反応に付し、一般式〔５〕

【００２１】

【化２２】

【００２２】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ
である）で表される化合物となし、この化合物をスルホ
ン化剤により環化及びスルホン化し、更に塩化チオニル
でクロロ化反応を行い、一般式〔６〕

【００２３】

【化２３】

【００２４】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ
である）で表される化合物となし、続いてこの化合物を
酢酸エチル中、アンモニア水でアミド化することを特徴
とする、一般式〔７〕

【００２５】

【化２４】

【００２６】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ
である）で示されるオキサゾール化合物の製造方法。

【００２７】（２） Ｒ^１がシクロアルキル基であり、
Ｒ^２が低級アルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子であ
る（１）記載の製造方法。

【００２８】（３） Ｒ^１がシクロヘキシル基であり、
Ｒ^２がメチル基であり、Ｒ^３がフッ素原子である（１）
記載の製造方法。

【００２９】（４） 一般式〔１〕

【００３０】

【化２５】

【００３１】（式中、Ｒ^１は置換されてもよいシクロア
ルキル基、置換されてよいアリール基又は置換されても
よい複素環基であり、Ｒ^２は低級アルキル基又はハロゲ
ン化低級アルキル基である）で表される化合物を、不活
性溶媒中、塩基の存在下、塩化チオニルと反応させるこ
とによって、一般式〔２〕

【００３２】

【化２６】

【００３３】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じであ
る）で表されるオキサゾロン化合物となし、引き続きこ
の化合物を酢酸エチル中、マグネシウム塩及び塩基の存
在下に一般式〔３〕

【００３４】

【化２７】

【００３５】（式中、Ｒ^３はハロゲン原子又は水素原子
であり、Xはハロゲン原子である）で表される化合物と
反応させ、一般式〔４〕

【００３６】

【化２８】

【００３７】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ
である）で表される化合物を得、この化合物を酸による
加水分解及び脱炭酸反応に付すことを特徴とする、一般
式〔５〕

【００３８】

【化２９】

【００３９】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ
である）で表されるアセトフェノン化合物の製造方法。

【００４０】（５） Ｒ^１がシクロアルキル基であり、
Ｒ^２が低級アルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子であ
る（４）記載の製造方法。

【００４１】（６） Ｒ^１がシクロヘキシル基であり、
Ｒ^２がメチル基であり、Ｒ^３がフッ素原子である（４）
記載の製造方法。

【００４２】（７） 一般式〔５〕

【００４３】

【化３０】

【００４４】（式中、Ｒ^１は置換されてもよいシクロア
ルキル基、置換されてよいアリール基又は置換されても
よい複素環基であり、Ｒ^２は低級アルキル基又はハロゲ
ン化低級アルキル基であり、Ｒ^３はハロゲン原子又は水
素原子である）で表される化合物をスルホン化剤により
環化及びスルホン化し、更に塩化チオニルでクロロ化反
応を行い、一般式〔６〕

【００４５】

【化３１】

【００４６】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ
である）で表される化合物となし、続いてこの化合物を
酢酸エチル中、アンモニア水でアミド化することを特徴
とする、一般式〔７〕

【００４７】

【化３２】

【００４８】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ
である）で示されるオキサゾール化合物の製造方法。

【００４９】（８） Ｒ^１がシクロアルキル基であり、
Ｒ^２が低級アルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子であ
る（７）記載の製造方法。

【００５０】（９） Ｒ^１がシクロヘキシル基であり、
Ｒ^２がメチル基であり、Ｒ^３がフッ素原子である（７）
記載の製造方法

【００５１】本明細書において使用する各置換基の定義
は次の通りである。

【００５２】「シクロアルキル基」とは炭素数３乃至８
個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基であ
る。好ましくは炭素数５乃至７個のシクロアルキル基で
あり、具体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基である。特に好ましくはシクロヘ
キシル基である。

【００５３】「複素環基」とは、環を構成する原子とし
て炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選
ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含む５乃至６員の芳香
族複素環、飽和複素環、不飽和複素環、又はこれらの複
素環とベンゼン環若しくはシクロヘキサン環とが縮合し
た縮合複素環を意味し、具体的には、チエニル基、フリ
ル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チ
アゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ピペ
ラジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、チオピラニル
基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル
基、インドリル基、４，５，６，７−テトラヒドロイン
ドリル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニ
ル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル基
等である。好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル
基、モルホリノ基、モルホリニル基、ピペラジニル基、
ピペリジル基である。特に好ましくはチエニル基であ
る。

【００５４】「アリール基」とは、例えば、フェニル
基、ナフチル基、ビフェニリル基等であり、好ましくは
フェニル基である。

【００５５】「置換されてもよい」とは、１乃至３個の
置換基により置換されてもよいことを意味し、該置換基
は同一又は異なってもよい。また、置換基の位置は任意
であって、特に制限されるものではない。具体的には、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；水酸
基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ
基等の低級アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素等のハロ
ゲン原子；ニトロ基；シアノ基；アシル基（例えば、ホ
ルミル基、又はアセチル基、プロピオニル基等の低級ア
ルキルカルボニル基）；ホルミルオキシ基、アセチルオ
キシ基、プロピオニルオキシ基等のアシルオキシ基（ア
シル部は前記と同じ）；メルカプト基；メチルチオ基、
エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブ
チルチオ基等の低級アルキルチオ基；アミノ基；メチル
アミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチル
アミノ基等の低級アルキルアミノ基；ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチル
アミノ基等のジ低級アルキルアミノ基；カルボキシ基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ア
ミド基；トリフルオロメチル基；メチルスルホニル基、
エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；ア
ミノスルホニル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル
基等の低級シクロアルキル基；フェニル基；アセトアミ
ド基、プロピオンアミド基等のアシルアミノ基（アシル
部は前記と同じ）等であり、好ましくは水酸基、低級ア
ルキル基、低級カルコキシ基、メルカプト基、低級アル
キルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低
級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル
基、アシルアミノ基である。ここで低級とは好ましくは
炭素数１乃至6個、より好ましくは１乃至４個である。

【００５６】より具体的には、「置換されてもよいアリ
ール基」とは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、ア
ミノスルホニル基等で置換されてもよいアリール基、特
にフェニル基を意味し、例えばフェニル基、フルオロフ
ェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、メ
チルスルホニルフェニル基、アミノスルホニルフェニル
基等、好ましくはフェニル基、４−フルオロフェニル基
を挙げることができる。

【００５７】「置換されてもよい複素環基」とは、ハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基等
で置換されてもよい複素環基であり、好ましくはチエニ
ル基、フリル基、５−メチルチエニル基、５−クロロチ
エニル基である。

【００５８】「置換されてもよいシクロアルキル基」と
は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニ
ル基等で置換されてもよいシクロアルキル基等であり、
好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキ
シル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−フルオ
ロシクロヘキシル基等であり、特に好ましくは、シクロ
ヘキシル基である。

【００５９】「低級アルキル基」とは炭素数１乃至６の
直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
１−エチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキ
シル基等であり、好ましくはメチル基である。

【００６０】「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子等であり、好ましくは塩素原子、フッ素
原子である。Ｒ^３において好ましくは、フッ素原子であ
り、Ｘにおいて好ましくは、塩素原子である。

【００６１】「ハロゲン化低級アルキル基」とは、上記
定義の低級アルキル基が上記定義のハロゲン原子で置換
されたものであり、具体的にはフルオロメチル基、クロ
ロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフル
オロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル
基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、クロロエ
チル基、ジフルオロエチル基、ジクロロエチル基、トリ
フルオロエチル基、トリクロロエチル基、テトラクロロ
エチル基、ペンタフルオロエチル基、フルオロプロピル
基等であり、好ましくはフルオロメチル基、クロロメチ
ル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリク
ロロメチル基、トリフルオロメチル基である。

【００６２】「不活性溶媒」とは、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等であり、好
ましくは酢酸エチルである。

【００６３】「塩基」とはトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン；ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン等の二級アミン；炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基であり、好ましくは
三級アミンであり、より好ましくはトリエチルアミンで
ある。

【００６４】「マグネシウム塩」とは、無水塩化マグネ
シウム、無水臭化マグネシウム等であり、好ましくは無
水塩化マグネシウムである。

【００６５】「酸」とは塩酸、しゅう酸、希硫酸、リン
酸等であり、好ましくは塩酸である。

【００６６】「スルホン化剤」とは、クロロスルホン
酸、無水硫酸、濃硫酸、発煙硫酸等であり、好ましくは
クロロスルホン酸である。

【００６７】次に、一般式〔７〕で表されるオキサゾー
ル化合物の製造方法について詳しく述べる。

【００６８】

【化３３】

【００６９】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは前記と
同じである）

【００７０】

【一般製法】第１工程 化合物〔１〕を不活性溶媒中、塩基の存在下、塩化チオ
ニルと反応させることにより化合物〔２〕を得ることが
出きる。反応に用いる不活性溶媒としては、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等
であり、好ましくは酢酸エチルである。塩基としては、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等
の三級アミン；ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン
等の二級アミン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無
機塩基等であり、好ましくは三級アミンであり、より好
ましくはトリエチルアミンである。反応温度は−２０℃
乃至２０℃、好ましくは−１０℃乃至０℃である。反応
時間は、０．５時間乃至１０時間、好ましくは０．５時
間乃至２時間である。なお、この反応を行う場合、水分
混入による収率低下を防ぐために、窒素等の不活性ガス
雰囲気下で反応を行うことが望ましい。また、得られた
化合物〔２〕は単離することなく、次の反応に用いるこ
とができる。

【００７１】第２工程 化合物〔２〕を酢酸エチル中、マグネシウム塩及び塩基
の存在下、化合物〔３〕と反応させることにより、化合
物〔４〕を得ることができる。マグネシウム塩として
は、無水塩化マグネシウム又は無水臭化マグネシウム等
であり、好ましくは、無水塩化マグネシウムである。塩
基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル
モルホリン等の三級アミン；ジエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン等の二級アミン；炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等の無機塩基等であり、好ましくは三級アミンで
あり、より好ましくはトリエチルアミンである。反応温
度は−２０℃乃至２０℃、好ましくは０℃乃至１０℃で
ある。反応時間は、１時間乃至２０時間、好ましくは６
時間乃至１５時間である。なお、この反応を行う場合も
工程１と同様に、水分混入による収率低下を防ぐため
に、窒素等の不活性ガス雰囲気下で反応を行うことが望
ましい。また、この工程では、試薬としてテトラヒドロ
フラン又はジエチルエーテル等のエーテル類、好ましく
はテトラヒドロフランを用いることにより、反応をスム
ーズに進行させることができる。エーテル類は化合物
〔２〕に対して２乃至５当量、好ましくは２当量程度の
量で使用する。更に、得られた化合物〔４〕は単離する
ことなく、次の反応に用いることができる。

【００７２】第３工程 化合物〔４〕を、酸による加水分解及び脱炭酸反応に付
すことにより化合物〔５〕を得ることができる。この反
応は、好ましくは酢酸エチル及び水の混合溶媒中で行う
ことができる。使用する酸としては、塩酸、しゅう酸、
希硫酸、リン酸等が挙げられ、好ましくは、塩酸であ
る。反応温度は−２０℃乃至１００℃、好ましくは３５
℃乃至４５℃である。反応時間は、１時間乃至２０時
間、好ましくは１時間乃至３時間である。

【００７３】第４工程 化合物〔５〕を、スルホン化剤により環化及びスルホン
化し、更に塩化チオニルでクロロ化することにより化合
物〔６〕を得ることができる。続いてその生成物を単離
することなく、酢酸エチル中、アンモニア水と反応させ
ることにより目的化合物〔７〕を得ることができる。環
化及びスルホン化の反応は、好ましくは無溶媒で行う。
使用するスルホン化剤としては、クロロスルホン酸、無
水硫酸、濃硫酸、発煙硫酸等であり、好ましくは、クロ
ロスルホン酸である。化合物〔５〕から化合物〔６〕を
得る反応の反応温度は、０℃乃至２００℃、好ましくは
７５℃乃至９５℃である。環化及びスルホン化の反応の
反応時間は、１時間乃至１０時間、好ましくは２時間乃
至５時間である。クロロ化の反応時間は、０．５時間乃
至１０時間、好ましくは、０．５時間乃至５時間であ
る。なお、化合物〔５〕から化合物〔６〕を得る反応に
おいては、第１工程と同様に水分混入による収率低下を
防ぐために、窒素等の不活性ガス雰囲気下で反応を行う
ことが望ましい。化合物〔６〕から化合物〔７〕を得る
反応の反応温度は、−２０℃乃至２００℃、好ましくは
−１０℃乃至１０℃である。反応時間は、１時間乃至２
４時間、好ましくは１時間乃至３時間である。

【００７４】

【実施例】実施例１ ２−Ｎ−アセチルアミノ−２−シクロヘキシル−３'−
フルオロアセトフェノン（化合物〔５〕（Ｒ¹＝シクロ
ヘキシル基、Ｒ²＝メチル基、Ｒ³＝３−フルオロ）の製
造方法） 窒素雰囲気下、ＤＬ−Ｎ−アセチル−２−シクロヘキシ
ルグリシン（６０．０ｇ）を酢酸エチル（４２０ｍＬ）
に懸濁させ、トリエチルアミン（４５．７ｇ）を添加し
溶解させた。氷塩冷下、塩化チオニル（３７．６ｇ）、
次いでトリエチルアミン（１０６．６ｇ）を内温が０℃
を越えないように滴下した。滴下終了後、−１０〜０℃
で３０分間以上撹拌し４−シクロヘキシル−２−メチル
−５−オキサゾロンの酢酸エチル混合液を得た。この４
−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾロンの酢
酸エチル混合液に、窒素雰囲気下、予め酢酸エチル（１
２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４３．４ｇ）に
無水塩化マグネシウム（２８．７ｇ）を添加して調製し
ておいた混合液を添加し、０〜１０℃で１時間以上撹拌
した。さらに、０〜１０℃で３−フルオロベンゾイルク
ロライド（４７．７ｇ）を滴下し、同温で６時間以上撹
拌して４−シクロヘキシル−４−（３−フルオロベンゾ
イル）−２−メチル−５−オキサゾロンの酢酸エチル混
合液を得た。この４−シクロヘキシル−４−（３−フル
オロベンゾイル）−２−メチル−５−オキサゾロンの酢
酸エチル混合液に３５％塩酸（７２．１ｇ）および水
（１７３ｍＬ）を内温が４５℃を越えないように滴下し
た。この反応液を３５〜４５℃で１時間以上撹拌後、１
０〜３０℃まで冷却し、静置分層して水層を除いた。得
られた有機層を水（４２０ｍＬ）、２０％炭酸カリウム
水溶液（４２０ｇ）、ついで１０％食塩水（４２０ｇ）
で洗浄した。静置分層して得られた有機層を１９８ｇま
で濃縮した後、残査を加温溶解してヘプタン（２１２ｍ
Ｌ）を添加した。内温を５５〜６５℃まで徐冷し、５５
〜６５℃で１時間以上晶析熟成、さらに−１０℃以下ま
で冷却し、−１０℃以下で１時間以上晶析熟成した。こ
の晶析液を濾過し、濾取した結晶を、−１０℃以下に冷
却した酢酸エチル（５４ｍＬ）とヘプタン（１６２ｍ
Ｌ）の混液で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物（化合物
〔５〕；７０．７ｇ、収率：８４．７％）を微黄白色結
晶として得た。 mp. : 116〜118℃ 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) :δ 0.9〜1.3 (5H, m),
1.5 (1H, m) 1.6〜1.9 (4H, m), 2.07 (3H, s), 5.52(1
H, dd), 6.27 (1H, br-d), 7.31 (1H, td), 7.49 (1H, td), 7.67 (1
H, td), 7.79 (1H,br-d) IR (KBr) : 3282, 2920, 1681, 1637, 1588, 1297 cm^-1 MS (FAB+) : 278 (MH⁺)

【００７５】実施例２ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール（化合
物〔７〕（Ｒ¹＝シクロヘキシル基、Ｒ²＝メチル基、Ｒ
³＝３−フルオロ）の製造方法） 窒素雰囲気下、クロロスルホン酸（１２６．１ｇ）に２
−Ｎ−アセチルアミノ−２−シクロヘキシル−３'−フ
ルオロアセトフェノン（６０．０ｇ）を内温が２０℃を
越えないように分割投入した。内温７５〜９５℃で２時
間以上撹拌後、７５〜９５℃で塩化チオニル（７７．２
ｇ）を滴下し、７５〜９５℃で３０分間以上撹拌した。
反応液を５℃以下まで冷却した中に酢酸エチル（１８０
ｍＬ）を、内温が１０℃を越えないように滴下し、さら
に５℃以下まで冷却した。この反応液を冷却した酢酸エ
チル−水混液（１２０ｍＬ−４８０ｍＬ；５℃以下）の
中へ、内温が１０℃を越えないように滴下した。滴下容
器を酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗
浄し、反応液と洗液を併せた後、静置分層して水層を除
いた。得られた有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄して５
−（４−クロロスルホニル−３−フルオロフェニル）−
４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの酢酸エ
チル溶液を得た。この５−（４−クロロスルホニル−３
−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチ
ルオキサゾールの酢酸エチル溶液を０℃以下に冷却後、
予め０℃以下に冷却した２５％アンモニア水（７３．７
ｇ）と酢酸エチル（１８０ｍＬ）の混液へ、内温が１０
℃を越えないように滴下し、−１０〜１０℃で１時間以
上撹拌した。この反応液に２５％食塩水（２２６ｇ）を
加え、静置分層して水層を除き、有機層を２５％食塩水
（２２６ｇ）で洗浄した。静置分層して得られた酢酸エ
チル抽出液を濃縮してイソプロピルアルコール晶析液に
溶媒置換した。このスラリーを加温溶解後３０〜５０℃
まで徐冷し、同温で１時間以上晶析熟成、さらに１０℃
以下まで冷却し、同温で２時間以上晶析熟成した。晶析
液を濾過し、イソプロピルアルコール（１８０ｍＬ）を
１０℃以下に冷却した溶液で洗浄し、減圧乾燥し、表題
化合物（化合物〔７〕；６０．０ｇ、収率：８２．０
％）を白色結晶として得た。 mp. : 166〜167℃ 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) :δ 1.3〜1.5 (3H, m),
1.7〜1.9 (7H, m), 2.51 (3H, s), 2.79 (1H, tt, J=3.
7, 11.3Hz), 5.19 (2H, br-s), 7.36〜7.43 (2H, m), 7.94 (1H, t) IR (KBr) : 3342, 3244, 2932, 1612, 1344, 1168 cm^-1 MS (FAB+) : 339 (MH⁺)

【００７６】

【発明の効果】上記から明らかなとおり、本発明によれ
ば、従来の方法に比べて極めて効率よく、高収率で希望
するシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的
に阻害する化合物〔７〕を製造することが可能である。
また、本発明の製造方法は実用性の高い、工業的にも非
常に有用な製造方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平10−120566（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−70425（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／019463（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 263/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒ^１は置換されてもよいシクロアルキル基、置
   換されてよいアリール基又は置換されてもよい複素環基
   であり、Ｒ^２は低級アルキル基又はハロゲン化低級アル
   キル基である）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩
   基の存在下、塩化チオニルと反応させることによって、
   一般式〔２〕 【化２】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じである）で表される
   オキサゾロン化合物となし、引き続きこの化合物を酢酸
   エチル及びテトラヒドロフラン中、マグネシウム塩及び
   塩基の存在下に一般式〔３〕 【化３】 （式中、Ｒ^３はハロゲン原子又は水素原子であり、Xは
   ハロゲン原子である）で表される化合物と反応させ、一
   般式〔４〕 【化４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表
   される化合物を得、この化合物を酸による加水分解及び
   脱炭酸反応に付し、一般式〔５〕 【化５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表
   される化合物となし、この化合物をスルホン化剤により
   環化及びスルホン化し、更に塩化チオニルでクロロ化反
   応を行い、一般式〔６〕 【化６】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表
   される化合物となし、続いてこの化合物を酢酸エチル
   中、アンモニア水でアミド化することを特徴とする、一
   般式〔７〕 【化７】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で示
   されるオキサゾール化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 Ｒ^１がシクロアルキル基であり、Ｒ^２が
   低級アルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子である請求
   項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｒ^１がシクロヘキシル基であり、Ｒ^２が
   メチル基であり、Ｒ ^３がフッ素原子である請求項１記載
   の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式〔１〕 【化８】 （式中、Ｒ^１は置換されてもよいシクロアルキル基、置
   換されてよいアリール基又は置換されてもよい複素環基
   であり、Ｒ^２は低級アルキル基又はハロゲン化低級アル
   キル基である）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩
   基の存在下、塩化チオニルと反応させることによって、
   一般式〔２〕 【化９】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じである）で表される
   オキサゾロン化合物となし、引き続きこの化合物を酢酸
   エチル及びテトラヒドロフラン中、マグネシウム塩及び
   塩基の存在下に一般式〔３〕 【化１０】 （式中、Ｒ^３はハロゲン原子又は水素原子であり、Xは
   ハロゲン原子である）で表される化合物と反応させ、一
   般式〔４〕 【化１１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表
   される化合物を得、この化合物を酸による加水分解及び
   脱炭酸反応に付すことを特徴とする、一般式〔５〕 【化１２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表
   されるアセトフェノン化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 Ｒ^１がシクロアルキル基であり、Ｒ^２が
   低級アルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子である請求
   項４記載の製造方法。
6. 【請求項６】 Ｒ^１がシクロヘキシル基であり、Ｒ^２が
   メチル基であり、Ｒ ^３がフッ素原子である請求項４記載
   の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式〔５〕 【化１３】 （式中、Ｒ^１は置換されてもよいシクロアルキル基、置
   換されてよいアリール基又は置換されてもよい複素環基
   であり、Ｒ^２は低級アルキル基又はハロゲン化低級アル
   キル基であり、Ｒ^３はハロゲン原子又は水素原子であ
   る）で表される化合物をスルホン化剤により環化及びス
   ルホン化し、更に塩化チオニルでクロロ化反応を行い、
   一般式〔６〕 【化１４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表
   される化合物となし、続いてこの化合物を酢酸エチル
   中、アンモニア水でアミド化することを特徴とする、一
   般式〔７〕 【化１５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で示
   されるオキサゾール化合物の製造方法。
8. 【請求項８】 Ｒ¹がシクロアルキル基であり、Ｒ²が低
   級アルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子である請求項
   ７記載の製造方法。
9. 【請求項９】 Ｒ^１がシクロヘキシル基であり、Ｒ^２が
   メチル基であり、Ｒ ^３がフッ素原子である請求項７記載
   の製造方法。