JP7483630B2 - 神経発達障害の予防または治療剤としてのｒ－ケタミンおよびその誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、Ｒ－ケタミンおよびその誘導体を含む神経発達障害の予防または治療剤に関する。
神経発達障害として、統合失調症は、人種や地域に関係なく人口の約１％の割合で起こり、その多くは思春期から青年期に発症する代表的な精神疾患である。統合失調症による入院患者は日本においては、病院の総ベッド数の約１５％を占めており、医療経済という点からも大きな問題となっている。症状としては、幻覚、妄想などの陽性症状、感情の鈍麻・平板化、意欲の減退、思考の低下、社会的引きこもりなどの陰性症状、および注意力の低下、作業記憶の低下、遂行機能の低下などの認知機能障害などがある。これらの症状のうち、特に認知機能障害は、統合失調症の中核的な症状である可能性があり、患者の生活の質（ＱＯＬ）を低下させていると考えられており、患者の社会復帰の妨げになっている（非特許文献１、２）。
統合失調症の治療には、薬物治療が不可欠であり、フェノチアジン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ベンズアミド系化合物、イミノジベンジル系化合物、チエピン系化合物、インドール系化合物およびセロトニン・ドーパミン受容体遮断薬などの抗精神病薬が使用されている。臨床の場で実際に使用されている抗精神病薬は、幻覚・妄想などの陽性症状には有効であるが、陰性症状や認知機能障害にはほとんど効果が無いことから、国内外において陰性症状や認知機能障害の治療薬の開発が強く切望されている。
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであることが知られるフェンサイクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ、以下、「ＰＣＰ」と記載する場合がある。）を健常者に投与すると、統合失調症と酷似した症状（陽性症状、陰性症状、認知機能障害）を惹起することから（非特許文献３，４）、ＰＣＰは統合失調症の動物モデルを作成する際に幅広く使用されている（非特許文献５）。特にＰＣＰを繰り返し投与したマウスで新規物体再認識試験（ＮＯＲＴ：ｎｏｖｅｌ ｏｂｊｅｃｔ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）を用いた系は、統合失調症の陰性症状や認知機能障害の動物モデルとして有用であることが報告されている（非特許文献６－８）。
またＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるＲＳ－ケタミンも、統合失調症のモデルとして健常者や動物に投与されている（非特許文献９，１０）。
またＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるＲＳ－ケタミンも、統合失調症のモデルとして健常者や動物に投与されている（非特許文献９，１０）。
ＲＳ－ケタミンは、麻酔薬として使用されているが、幻覚や妄想などの精神症状、解離症状および依存性などの副作用が問題となり、麻薬指定されているため、臨床的実用化には困難性がある。
また、ＲＳ－ケタミンのうち、Ｓ－異性体であるＳ－ケタミンはＮＭＤＡ受容体に対する親和性がＲ－異性体であるＲ－ケタミンより約４倍高いことが知られている（非特許文献１１）。一方、動物実験において、Ｒ－ケタミンは、Ｓ－ケタミンと比較して、副作用（精神病惹起作用、薬物依存など）が少ないことが報告されており、ケタミンの精神病症状惹起作用の強度はＮＭＤＡ受容体の遮断強度と相関する（非特許文献１２－１４）。
さらに、ＲＳ－ケタミンの鎮痛作用および精神病症状惹起作用はいずれも、主としてＮＭＤＡ受容体の遮断により媒介されていると一般的に理解されており（非特許文献３）、Ｓ－ケタミンのＮＭＤＡ受容体への親和性が高いことから、ＲＳ－ケタミンの作用は、主にＳ－ケタミンにより引き起こされると考えられている。
さらに、ＲＳ－ケタミンの鎮痛作用および精神病症状惹起作用はいずれも、主としてＮＭＤＡ受容体の遮断により媒介されていると一般的に理解されており（非特許文献３）、Ｓ－ケタミンのＮＭＤＡ受容体への親和性が高いことから、ＲＳ－ケタミンの作用は、主にＳ－ケタミンにより引き起こされると考えられている。
認知機能障害は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、学習性障害、注意欠陥多動性障害などの神経発達障害を含む多くの精神疾患患者で観察されるが（非特許文献１５）、これらの認知機能障害を予防・治療する薬剤は無い。
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本発明が解決しようとする課題は、神経発達障害に対して予防または治療効果を有する新たな化合物を提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行って、神経発達障害に対して予防または治療効果を有する新たな化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）
有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、神経発達障害の予防または治療剤。
式（Ｉ）：
（式（Ｉ）中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
（２）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、（１）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（３）
神経発達障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害または学習性障害であり、好ましくは統合失調症または自閉症スペクトラム障害であり、より好ましくは統合失調症である、（１）または（２）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（４）
神経発達障害が、小児期の神経発達障害である、（１）～（３）のいずれかに記載の神経発達障害の予防剤または治療剤。
（５）
神経発達障害が胎児または乳児の神経発達障害である、（１）～（３）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（６）
神経発達障害が、妊娠中の母体の炎症に関連する、（１）～（５）のいずれかに記載の神経発達障害のための予防剤または治療剤。
（７）
認知機能障害または陰性症状の予防または治療に用いられ、好ましくは神経発達障害に基づく認知機能障害または陰性症状に用いられ、より好ましくは統合失調症に基づく認知機能障害または陰性症状に用いられる、（１）～（６）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（８）
認知機能障害が、注意力の障害、言語の流動性の低下、言語情報の学習および保持の低下、処理速度の低下、陳述記憶の低下、作業記憶の障害、実行機能の低下、またはそれらの組み合わせを含む、（７）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（９）
陰性症状が、社会的引きこもり、社会的関心の欠如、快感消失、感情鈍麻、社会的あるいは認知的入力に対する無関心または不注意、またはそれらの組み合わせを含む、（７）に記載の神経発達障害の予防または治療薬。
（１０）
下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（１）～（９）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤。
式（ＩＩ）：
（式（ＩＩ）中、
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
（１１）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（１）～（１０）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（１２）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、２重量％以下または０．１５重量％以下である、（１１）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（１３）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が示されないＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量である、（１１）または（１２）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（１４）
副作用が精神異常発現作用である、（１３）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（１５）
有効成分として、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる神経発達障害の予防または治療剤。
（１６）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなる神経発達障害の予防または治療剤。
（１７）
（１）～（１６）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤を含む、医薬組成物。
（１８）
静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、経口、舌下、直腸または経皮投与に適している、（１７）に記載の医薬組成物。
（１９）
液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、ゲル、パッチ、リニメントまたはエーロゾルの形態である、（１７）または（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）
神経発達障害を治療するのに有効な量のＲ－ケタミンを含む、（１７）～（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１）
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、患者における認知機能障害の予防または治療剤。
式（Ｉ）：
（式（Ｉ）中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニルあるいはアリールであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
（２２）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、（２１）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２３）
下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（２１）または（２２）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
式（ＩＩ）：
（式（ＩＩ）中、
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
（２４）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（２１）～（２３）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２５）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、２重量％以下または０．１５重量％以下である、（２４）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２６）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が示されないＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量である、（２４）または（２５）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２７）
副作用が精神異常発現作用である、（２６）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２８）
認知機能障害が神経発達障害に由来する、（２１）～（２７）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２９）
神経発達障害が、小児期の神経発達障害である、（２８）に記載の認知機能障害の予防剤または治療剤。
（３０）
神経発達障害が胎児または乳児の神経発達障害である、（２８）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（３１）
神経発達障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、学習性障害または注意欠陥多動性障害である、（２８）～（３０）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（３２）
神経発達障害が、妊娠中の母体の炎症に関連する、（２８）～（３０）のいずれかに記載の認知機能障害の予防剤または治療剤。
（３３）
認知機能障害が、注意力の障害、言語の流動性の低下、言語情報の学習および保持の低下、処理速度の低下、陳述記憶の低下、作業記憶の障害、実行機能の低下、またはそれらの組み合わせを含む、（２１）～（３２）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（３４）
（２１）～（３３）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
（３５）
静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、経口、舌下、直腸または経皮投与に適している、（３４）に記載の医薬組成物。
（３６）
液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、ゲル、パッチ、リニメントまたはエーロゾルの形態である、（３４）または（３５）に記載の医薬組成物。
（３７）
認知機能障害を治療するのに有効な量のＲ－ケタミンを含む、（３４）～（３６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３８）
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を神経発達障害の症状の軽減に有効な量を含有し、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経発達障害の予防または治療用医薬組成物。
（３９）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を神経発達障害の症状の軽減に有効な量を含有し、Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経発達障害の予防または治療用医薬組成物。
（４０）
神経発達障害の予防または治療のための上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（４２）
神経発達障害の予防または治療のためのＲ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４３）
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する、神経発達障害の予防または治療方法。
（４４）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する、神経発達障害の予防または治療方法。
（４５）
（３８）～（４４）において、神経発達障害は、神経発達障害の陽性症状、陰性症状および／または認知機能障害と読み替えてもよく、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害または学習性障害であってもよく、神経発達障害は、神経発達障害による認知機能障害であってもよい。
（１）
有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、神経発達障害の予防または治療剤。
式（Ｉ）：
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
（２）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、（１）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（３）
神経発達障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害または学習性障害であり、好ましくは統合失調症または自閉症スペクトラム障害であり、より好ましくは統合失調症である、（１）または（２）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（４）
神経発達障害が、小児期の神経発達障害である、（１）～（３）のいずれかに記載の神経発達障害の予防剤または治療剤。
（５）
神経発達障害が胎児または乳児の神経発達障害である、（１）～（３）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（６）
神経発達障害が、妊娠中の母体の炎症に関連する、（１）～（５）のいずれかに記載の神経発達障害のための予防剤または治療剤。
（７）
認知機能障害または陰性症状の予防または治療に用いられ、好ましくは神経発達障害に基づく認知機能障害または陰性症状に用いられ、より好ましくは統合失調症に基づく認知機能障害または陰性症状に用いられる、（１）～（６）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（８）
認知機能障害が、注意力の障害、言語の流動性の低下、言語情報の学習および保持の低下、処理速度の低下、陳述記憶の低下、作業記憶の障害、実行機能の低下、またはそれらの組み合わせを含む、（７）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（９）
陰性症状が、社会的引きこもり、社会的関心の欠如、快感消失、感情鈍麻、社会的あるいは認知的入力に対する無関心または不注意、またはそれらの組み合わせを含む、（７）に記載の神経発達障害の予防または治療薬。
（１０）
下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（１）～（９）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤。
式（ＩＩ）：
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
（１１）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（１）～（１０）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（１２）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、２重量％以下または０．１５重量％以下である、（１１）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（１３）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が示されないＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量である、（１１）または（１２）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（１４）
副作用が精神異常発現作用である、（１３）に記載の神経発達障害の予防または治療剤。
（１５）
有効成分として、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる神経発達障害の予防または治療剤。
（１６）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなる神経発達障害の予防または治療剤。
（１７）
（１）～（１６）のいずれかに記載の神経発達障害の予防または治療剤を含む、医薬組成物。
（１８）
静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、経口、舌下、直腸または経皮投与に適している、（１７）に記載の医薬組成物。
（１９）
液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、ゲル、パッチ、リニメントまたはエーロゾルの形態である、（１７）または（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）
神経発達障害を治療するのに有効な量のＲ－ケタミンを含む、（１７）～（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１）
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、患者における認知機能障害の予防または治療剤。
式（Ｉ）：
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニルあるいはアリールであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
（２２）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、（２１）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２３）
下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（２１）または（２２）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
式（ＩＩ）：
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
（２４）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（２１）～（２３）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２５）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、２重量％以下または０．１５重量％以下である、（２４）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２６）
Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が示されないＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量である、（２４）または（２５）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２７）
副作用が精神異常発現作用である、（２６）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２８）
認知機能障害が神経発達障害に由来する、（２１）～（２７）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（２９）
神経発達障害が、小児期の神経発達障害である、（２８）に記載の認知機能障害の予防剤または治療剤。
（３０）
神経発達障害が胎児または乳児の神経発達障害である、（２８）に記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（３１）
神経発達障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、学習性障害または注意欠陥多動性障害である、（２８）～（３０）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（３２）
神経発達障害が、妊娠中の母体の炎症に関連する、（２８）～（３０）のいずれかに記載の認知機能障害の予防剤または治療剤。
（３３）
認知機能障害が、注意力の障害、言語の流動性の低下、言語情報の学習および保持の低下、処理速度の低下、陳述記憶の低下、作業記憶の障害、実行機能の低下、またはそれらの組み合わせを含む、（２１）～（３２）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤。
（３４）
（２１）～（３３）のいずれかに記載の認知機能障害の予防または治療剤、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
（３５）
静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、経口、舌下、直腸または経皮投与に適している、（３４）に記載の医薬組成物。
（３６）
液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、ゲル、パッチ、リニメントまたはエーロゾルの形態である、（３４）または（３５）に記載の医薬組成物。
（３７）
認知機能障害を治療するのに有効な量のＲ－ケタミンを含む、（３４）～（３６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３８）
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を神経発達障害の症状の軽減に有効な量を含有し、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経発達障害の予防または治療用医薬組成物。
（３９）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を神経発達障害の症状の軽減に有効な量を含有し、Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経発達障害の予防または治療用医薬組成物。
（４０）
神経発達障害の予防または治療のための上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（４２）
神経発達障害の予防または治療のためのＲ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４３）
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する、神経発達障害の予防または治療方法。
（４４）
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する、神経発達障害の予防または治療方法。
（４５）
（３８）～（４４）において、神経発達障害は、神経発達障害の陽性症状、陰性症状および／または認知機能障害と読み替えてもよく、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害または学習性障害であってもよく、神経発達障害は、神経発達障害による認知機能障害であってもよい。
Ｒ－ケタミンに代表される式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩は、神経発達障害の予防または治療に有効である。
本発明の神経発達障害の予防または治療剤は、有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む（以下、式（Ｉ）で表される化合物を、単に、「化合物Ｉ」と記載する場合がある。）。
式（Ｉ）：
（式（Ｉ）中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
式（Ｉ）：
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、好ましくは、ＦまたはＣｌ、より好ましくは、Ｃｌである。
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。
本発明において、アルキルおよびアルケニルの炭素数としては、好ましくは、１～１０、より好ましくは、１～６、さらに好ましくは、１～５である。
ＸおよびＲ１がアルキルである場合、特に限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、シクロペンチルなどが挙げられ、好ましくは、直鎖アルキル、より好ましくは、炭素数１～５の直鎖アルキル、さらに好ましくは、メチルまたはエチル、よりさらに好ましくは、メチルである。
ＸおよびＲ１がアルケニルである場合、アルキルとして列記される基に１つまたは２つ以上の二重結合を有する基であるアルケニルであってもよく、特に限定されないが、例えば、ビニル、アリルなどが挙げられる。
ＸおよびＲ１がアリールである場合、特に限定されないが、例えば、フェニルなどが挙げられる。
ＸおよびＲ１がアルキルである場合、特に限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、シクロペンチルなどが挙げられ、好ましくは、直鎖アルキル、より好ましくは、炭素数１～５の直鎖アルキル、さらに好ましくは、メチルまたはエチル、よりさらに好ましくは、メチルである。
ＸおよびＲ１がアルケニルである場合、アルキルとして列記される基に１つまたは２つ以上の二重結合を有する基であるアルケニルであってもよく、特に限定されないが、例えば、ビニル、アリルなどが挙げられる。
ＸおよびＲ１がアリールである場合、特に限定されないが、例えば、フェニルなどが挙げられる。
式（Ｉ）中、ＸがＣｌであり、Ｒ１がメチルである化合物は、Ｒ－ケタミンである。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤は、有効成分として、好ましくは、Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤は、有効成分として、好ましくは、Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む。
本発明は、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩からなる神経発達障害の予防または治療用薬剤に関する。さらに、本発明は、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩を神経発達障害の症状の軽減に有効な量を含有し、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経発達障害の予防または治療用医薬組成物に関する（以下、式（ＩＩ）で表される化合物を、単に、「化合物ＩＩ」と記載する場合がある。）。
式（ＩＩ）：
（式（ＩＩ）中、
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
式（ＩＩ）：
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
本発明において、用語「有効成分として」とは、主要な活性成分として含むという意味であり、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩を薬効成分として含むものであれば、その含有量は特に限定されない。
有効成分として、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩を含む場合、化合物ＩＩまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まないことが好ましい。
有効成分として、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩を含む場合、化合物ＩＩまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まないことが好ましい。
本発明において、用語「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、化合物ＩＩまたはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、化合物ＩＩまたはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。
また、用語「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、医薬品とした場合の原薬である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に対して、「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン」における不純物としては、「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩」を含んでもいいことを意味してもよく、原薬中０．１５％以下で化合物ＩＩを含んでもよい。
また、用語「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、医薬品とした場合の原薬である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に対して、「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン」における不純物としては、「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩」を含んでもいいことを意味してもよく、原薬中０．１５％以下で化合物ＩＩを含んでもよい。
本発明において、「式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩」における「式（Ｉ）で表される化合物」は、好ましくは、Ｒ－ケタミンであり、「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩」における「式（ＩＩ）で表される化合物」は、好ましくは、Ｓ－ケタミンである。
なお、ＲＳ－ケタミンは、Ｒ－ケタミンとＳ－ケタミンの均等混合物であるラセミ体である。
なお、ＲＳ－ケタミンは、Ｒ－ケタミンとＳ－ケタミンの均等混合物であるラセミ体である。
本発明の神経発達障害の予防または治療剤は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まないことが好ましいが、その場合の式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の量、あるいはＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量は、２重量％以下であることが好ましく、０．１５重量％以下であることが好ましい。式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の量、あるいはＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量は、０重量％であってもよく、０重量％以上であってもよく、０重量％を超える量であってもよい。式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の量、あるいはＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量は、神経発達障害の予防または治療剤の総量中での含有量であってよく、重量％は、質量％と読み替えてもよい。
また、本発明の神経発達障害の予防または治療剤は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まないことが好ましいが、その場合の式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の量、あるいはＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の副作用が示されない式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の量であるか、あるいはＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が示されないＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量であってよい。
ここでいう副作用としては、精神病惹起作用や薬物依存などであってよく、精神異常発現作用であってもよい。
また、本発明の神経発達障害の予防または治療剤は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まないことが好ましいが、その場合の式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の量、あるいはＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の副作用が示されない式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の量であるか、あるいはＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が示されないＳ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量であってよい。
ここでいう副作用としては、精神病惹起作用や薬物依存などであってよく、精神異常発現作用であってもよい。
本発明において、用語「神経発達障害」とは、神経系の発達期（胎児期、幼児期、小児期、思春期など）の不具合で生じる一群の疾患である。
神経発達障害としては、特に限定されないが、例えば、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害または学習性障害などが挙げられる。
神経発達障害としては、好ましくは、統合失調症である。
ここで、神経発達障害の原因の一つとして、疫学的調査結果として、母体の炎症の関与が挙げられる。したがって、神経発達障害が、妊娠中の母体の炎症に関連する神経発達障害であってもよい。
神経発達障害としては、特に限定されないが、例えば、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害または学習性障害などが挙げられる。
神経発達障害としては、好ましくは、統合失調症である。
ここで、神経発達障害の原因の一つとして、疫学的調査結果として、母体の炎症の関与が挙げられる。したがって、神経発達障害が、妊娠中の母体の炎症に関連する神経発達障害であってもよい。
神経発達障害の一つである統合失調症においては、幻覚、妄想などの陽性症状、感情の鈍麻・平板化、意欲の減退、思考の低下、社会的引きこもりなどの陰性症状、および注意力の低下、作業記憶の低下、遂行機能の低下などの認知機能障害といった症状が確認される。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤は、神経発達障害の陽性症状、陰性症状および／または認知機能障害の予防または治療に用いることができる。
陰性症状としては、上記に加え、例えば、社会的引きこもり、社会的関心の欠如、快感消失、感情鈍麻、社会的あるいは認知的入力に対する無関心または不注意、またはそれらの組み合わせであってもよい。
また、認知機能障害としては、上記に加え、例えば、注意力の障害、言語の流動性の低下、言語情報の学習および保持の低下、処理速度の低下、陳述記憶の低下、作業記憶の障害、実行機能の低下、またはそれらの組み合わせであってもよい。
中でも、本発明における神経発達障害の予防または治療剤は、上述の認知機能障害または陰性症状の予防または治療に用いてもよく、統合失調症に基づく認知機能障害または陰性症状の予防または治療に用いることが好ましい。
本発明においては、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容しうる塩は、神経栄養因子作用を有するため、神経発達障害の各種症状を発症する前に投与することにより、神経発達障害の予防に用いてもよく、神経発達障害に関わる神経細胞の脱落軽減作用による、神経発達障害の認知機能障害、陰性症状の治療に用いてもよい。
また、多くの疫学研究から、母体免疫活性化（母体の炎症）で生まれた子供が、神経発達障害を発症するリスクが高くなることが知られている。母体免疫活性化を用いたマウスモデルを用いた薬理試験結果により、Ｒ－ケタミンが神経発達障害の予防または治療剤になり得ることとなる。
本発明の神経発達障害の予防または治療剤は、特に限定されるものではないが、神経系の発達期（胎児期、幼児期、小児期、思春期など）の、中でも、胎児期、乳児期または小児期の神経発達障害（胎児、乳児または小児の神経発達障害）であってよい。
加えて、神経発達障害、好ましくは統合失調症の中核症状である認知機能障害が改善されることで、神経発達障害、好ましくは統合失調症の陽性症状の改善にも繋がり得る。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤は、神経発達障害の陽性症状、陰性症状および／または認知機能障害の予防または治療に用いることができる。
陰性症状としては、上記に加え、例えば、社会的引きこもり、社会的関心の欠如、快感消失、感情鈍麻、社会的あるいは認知的入力に対する無関心または不注意、またはそれらの組み合わせであってもよい。
また、認知機能障害としては、上記に加え、例えば、注意力の障害、言語の流動性の低下、言語情報の学習および保持の低下、処理速度の低下、陳述記憶の低下、作業記憶の障害、実行機能の低下、またはそれらの組み合わせであってもよい。
中でも、本発明における神経発達障害の予防または治療剤は、上述の認知機能障害または陰性症状の予防または治療に用いてもよく、統合失調症に基づく認知機能障害または陰性症状の予防または治療に用いることが好ましい。
本発明においては、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容しうる塩は、神経栄養因子作用を有するため、神経発達障害の各種症状を発症する前に投与することにより、神経発達障害の予防に用いてもよく、神経発達障害に関わる神経細胞の脱落軽減作用による、神経発達障害の認知機能障害、陰性症状の治療に用いてもよい。
また、多くの疫学研究から、母体免疫活性化（母体の炎症）で生まれた子供が、神経発達障害を発症するリスクが高くなることが知られている。母体免疫活性化を用いたマウスモデルを用いた薬理試験結果により、Ｒ－ケタミンが神経発達障害の予防または治療剤になり得ることとなる。
本発明の神経発達障害の予防または治療剤は、特に限定されるものではないが、神経系の発達期（胎児期、幼児期、小児期、思春期など）の、中でも、胎児期、乳児期または小児期の神経発達障害（胎児、乳児または小児の神経発達障害）であってよい。
加えて、神経発達障害、好ましくは統合失調症の中核症状である認知機能障害が改善されることで、神経発達障害、好ましくは統合失調症の陽性症状の改善にも繋がり得る。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤を用いることにより、神経発達障害の発症を未然に防いだり、神経発達障害を罹患する患者における症状の緩和や改善といった治療効果を発揮する。
神経発達障害は、長期間（年単位）にわたり存在する症状であることから、早期に治療を開始することで、症状の進行を予防することもでき、患者の社会復帰を可能にすることが期待される。
本発明においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、神経発達障害の予防または治療に用いるため、長期間に渡る投薬が予定されるものである。
そこで、Ｒ－体である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を用いることにより、副作用を発揮せずに、長期に渡る投薬が可能となるため、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を神経発達障害の予防または治療剤として用いることができる。
本発明における神経発達障害の予防剤としては、神経発達障害の発症予防剤であってもよく、症状の進行予防剤であってもよい。また、本発明における神経発達障害の治療剤は、症状の進行を防止したり、症状の緩和や改善するといった、治療効果を有する。
神経発達障害は、長期間（年単位）にわたり存在する症状であることから、早期に治療を開始することで、症状の進行を予防することもでき、患者の社会復帰を可能にすることが期待される。
本発明においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、神経発達障害の予防または治療に用いるため、長期間に渡る投薬が予定されるものである。
そこで、Ｒ－体である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を用いることにより、副作用を発揮せずに、長期に渡る投薬が可能となるため、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を神経発達障害の予防または治療剤として用いることができる。
本発明における神経発達障害の予防剤としては、神経発達障害の発症予防剤であってもよく、症状の進行予防剤であってもよい。また、本発明における神経発達障害の治療剤は、症状の進行を防止したり、症状の緩和や改善するといった、治療効果を有する。
本発明における有効成分である式（Ｉ）で表される化合物は遊離塩基またはその薬理学的に許容し得る塩の両方の形態で用いることができる。
以下、Ｒ－ケタミンを例示して、説明する。Ｒ－ケタミンについて説明する事項は、式（Ｉ）で表される化合物についても適用され得る。その場合に、Ｓ－ケタミンとして記載されている箇所は、式（ＩＩ）で表される化合物として読み替えられる。
Ｒ－ケタミンは、遊離塩基であり、下記式（ＩＩＩ）で表される化学構造を有する。
式（ＩＩＩ）：
以下、Ｒ－ケタミンを例示して、説明する。Ｒ－ケタミンについて説明する事項は、式（Ｉ）で表される化合物についても適用され得る。その場合に、Ｓ－ケタミンとして記載されている箇所は、式（ＩＩ）で表される化合物として読み替えられる。
Ｒ－ケタミンは、遊離塩基であり、下記式（ＩＩＩ）で表される化学構造を有する。
式（ＩＩＩ）：
Ｒ－ケタミンの薬理学的に許容し得る塩としては、薬理学的に許容し得る酸の付加塩が好ましく、薬理学的に許容し得る酸は特に限定されないが、好ましくは塩酸である。
Ｒ－ケタミン塩酸塩は、下記式（ＩＶ）で表される化学構造を有する。
式（ＩＶ）：
式（ＩＶ）：
本発明において用いられるＲ－ケタミンまたはその薬理学的に許容し得る塩は、水和物の形態であってもよく、溶媒和物の形態であってもよい。
また、Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容し得る塩は、同位元素標識されていてもよい。
同位元素としては、特に限定されないが、例えば、安定性同位体である１３Ｃや２Ｈ（Ｄ）などが挙げられる。
同位元素標識を行うことで、同位元素標識を行う前のＲ－ケタミンまたはその薬理学的に許容し得る塩の生体内動態を変えることができる。例えば、下記式（Ｖ）で表される化学構造を有する（式（Ｖ）中、Ｄが重水素原子を表す。）、重水素で標識したＲ－ケタミン塩酸塩は代謝が遅くなると考えられ、持続時間が長くなると期待される。
式（Ｖ）：
また、Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容し得る塩は、同位元素標識されていてもよい。
同位元素としては、特に限定されないが、例えば、安定性同位体である１３Ｃや２Ｈ（Ｄ）などが挙げられる。
同位元素標識を行うことで、同位元素標識を行う前のＲ－ケタミンまたはその薬理学的に許容し得る塩の生体内動態を変えることができる。例えば、下記式（Ｖ）で表される化学構造を有する（式（Ｖ）中、Ｄが重水素原子を表す。）、重水素で標識したＲ－ケタミン塩酸塩は代謝が遅くなると考えられ、持続時間が長くなると期待される。
式（Ｖ）：
本発明における神経発達障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。
経口投与には、錠剤（被覆錠剤を含む）、カプセル、コーティング錠、トローチ、液体、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与用剤形を用いることができる。経口投与としては、舌下投与であってもよい。また、非経口投与は、注射による静脈内、筋肉内または皮下への投与、粉末、滴剤、スプレーまたはエアロゾルなどを用いた経鼻腔や口腔などの経粘膜投与、クリームまたは坐薬などを用いた直腸投与、パッチ、リニメントまたはゲルなどを用いた経皮投与などが挙げられる。
投与経路は、好ましくは経皮投与、経口投与、経鼻腔投与または注射による静脈内投与や皮下投与、筋肉内投与である。
経口投与には、錠剤（被覆錠剤を含む）、カプセル、コーティング錠、トローチ、液体、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与用剤形を用いることができる。経口投与としては、舌下投与であってもよい。また、非経口投与は、注射による静脈内、筋肉内または皮下への投与、粉末、滴剤、スプレーまたはエアロゾルなどを用いた経鼻腔や口腔などの経粘膜投与、クリームまたは坐薬などを用いた直腸投与、パッチ、リニメントまたはゲルなどを用いた経皮投与などが挙げられる。
投与経路は、好ましくは経皮投与、経口投与、経鼻腔投与または注射による静脈内投与や皮下投与、筋肉内投与である。
本発明における医薬組成物は、Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩に加え、Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩以外の神経保護効果のある他の薬効成分や、神経発達障害の治療に用い得る他の薬効成分を含んでもよい。
また、医薬組成物は、これら薬効成分の他に、適宜、投与形態などに応じて、当業者によく知られた適切な薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
薬学的に許容される添加剤としては、特に限定されないが、例えば、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、担体、希釈剤、賦形剤およびｐＨ調整剤などが挙げられる。
また、医薬組成物は、これら薬効成分の他に、適宜、投与形態などに応じて、当業者によく知られた適切な薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
薬学的に許容される添加剤としては、特に限定されないが、例えば、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、担体、希釈剤、賦形剤およびｐＨ調整剤などが挙げられる。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物を注射用製剤として調製する場合は、溶液剤または懸濁剤の製剤の形態が好ましく、経鼻腔や口腔などの経粘膜投与用製剤として調製する場合は、粉末、滴剤またはエアロゾル剤の製剤の形態が好ましく、直腸投与用製剤として調製する場合は、クリ－ム剤または坐剤のような半固形剤の製剤の形態が好ましい。
経口的または非経口的に投与される製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ＰＡ、１９７０年）に記載されているような製薬技術上当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。
注射用製剤は、担体として、例えば、アルブミンなどの血漿由来タンパク、グリシンなどのアミノ酸、およびマンニトールなどの糖を用いてもよく、さらに緩衝剤、溶解補助剤および等張剤などを用いてもよい。また、水溶製剤または凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐために、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）２０などの界面活性剤を用いてもよい。
注射用製剤以外の非経口投与用製剤は、担体として、例えば、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコ－ルのようなポリアルキレングリコ－ル、植物起源の油、および水素化したナフタレンなどを用いてもよい。例えば、坐剤のような直腸投与用製剤は、賦形剤として、例えば、ポリアキレングリコ－ル、ワセリンおよびカカオ油脂などを用いてもよい。膣投与用製剤では、担体として、例えば、胆汁塩、エチレンジアミン塩、およびクエン酸塩などの吸収促進剤を用いてもよい。吸入用製剤は、固体でもよく、賦形剤として、例えば、ラクト－スを用いてもよい。経鼻腔投与用滴剤は、水または油溶液であってもよい。
経口的または非経口的に投与される製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ＰＡ、１９７０年）に記載されているような製薬技術上当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。
注射用製剤は、担体として、例えば、アルブミンなどの血漿由来タンパク、グリシンなどのアミノ酸、およびマンニトールなどの糖を用いてもよく、さらに緩衝剤、溶解補助剤および等張剤などを用いてもよい。また、水溶製剤または凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐために、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）２０などの界面活性剤を用いてもよい。
注射用製剤以外の非経口投与用製剤は、担体として、例えば、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコ－ルのようなポリアルキレングリコ－ル、植物起源の油、および水素化したナフタレンなどを用いてもよい。例えば、坐剤のような直腸投与用製剤は、賦形剤として、例えば、ポリアキレングリコ－ル、ワセリンおよびカカオ油脂などを用いてもよい。膣投与用製剤では、担体として、例えば、胆汁塩、エチレンジアミン塩、およびクエン酸塩などの吸収促進剤を用いてもよい。吸入用製剤は、固体でもよく、賦形剤として、例えば、ラクト－スを用いてもよい。経鼻腔投与用滴剤は、水または油溶液であってもよい。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物の正確な投与量および投与計画は、個々の治療対象毎の所要量、治療方法、疾病または必要性の程度などに依存して調整される。
投与量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、薬物の組合せ、および患者の病状などに応じて決めることができ、さらに、その他の要因を考慮して決定してもよい。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物を、神経発達障害の認知機能障害や陰性症状を有する患者に投与する場合は、Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、好ましくは神経発達障害患者の認知機能障害や陰性症状の軽減に有効な量で含むことが好ましい。
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容しうる塩は、Ｓ－ケタミンやＲＳ－ケタミンに認められる副作用が少ないため、安全に使用することができ、１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、非経口投与の場合は、通常、約０．０１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１～５００ｍｇ／人／日であり、また、経口投与の場合は、通常、約０．０１～５００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１～１００ｍｇ／人／日である。
投与量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、薬物の組合せ、および患者の病状などに応じて決めることができ、さらに、その他の要因を考慮して決定してもよい。
本発明における神経発達障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物を、神経発達障害の認知機能障害や陰性症状を有する患者に投与する場合は、Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、好ましくは神経発達障害患者の認知機能障害や陰性症状の軽減に有効な量で含むことが好ましい。
Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容しうる塩は、Ｓ－ケタミンやＲＳ－ケタミンに認められる副作用が少ないため、安全に使用することができ、１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、非経口投与の場合は、通常、約０．０１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１～５００ｍｇ／人／日であり、また、経口投与の場合は、通常、約０．０１～５００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１～１００ｍｇ／人／日である。
本発明において、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、神経発達障害の予防または治療方法であってもよい。
それを必要とする患者は、特に限定されず、哺乳動物であり、好ましくは、ヒトである。
化合物Ｉまたはその薬理学的に許容しうる塩は、治療上有効量で投与されることが好ましい。
それを必要とする患者は、特に限定されず、哺乳動物であり、好ましくは、ヒトである。
化合物Ｉまたはその薬理学的に許容しうる塩は、治療上有効量で投与されることが好ましい。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。
全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。
全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。
これまで多くの研究グループで使用されているＰＣＰ投与による統合失調症の動物モデルを使用し、該モデル動物の認知機能障害に対する、Ｒ－ケタミンおよびＳ－ケタミンの治療効果を検討した。
Ｒ－ケタミン塩酸塩およびＳ－ケタミン塩酸塩は、ＲＳ－ケタミン（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標）、ケタミン塩酸塩、第一三共株式会社、東京、日本）から、Ｄ－酒石酸またはＬ－酒石酸を使用して、米国特許第６０４０４７９号明細書に記載の方法で調製した。各異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、移動相；ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルアミン（７５／２５／０．１）、Ｓ－ケタミンの保持時間＝６．９９分、Ｒ－ケタミンの保持時間＝１０．５６分、株式会社ダイセル、東京、日本）により確認した。
統合失調症の認知機能障害モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図１）。マウスは、雄性のＩＣＲマウス（８週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を購入した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。実験第１日目に、生理食塩水（１０ｍＬ／ｋｇ体重）あるいはＰＣＰ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１日に１回１０日間皮下投与した（実験１日目から実験５日目および実験８日目から実験１２日目：実験６日目と７日目は休薬）。実験１５日目、実験１８日目、実験２２日目、験２５日目に、Ｒ－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）あるいは媒体（生理食塩水１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。（Ａ）生理食塩水＋生理食塩水投与群、（Ｂ）ＰＣＰ＋生理食塩水投与群、（Ｃ）ＰＣＰ＋Ｒ－ケタミン投与群とした。
新規物体再認識試験（ＮＯＲＴ：Ｎｏｖｂｅｌ Ｏｂｊｅｃｔ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）は、認知機能の評価に使用されている系である。ＮＯＲＴは既報（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５； ５１９（１－２）：１１４－１１７ ）に準じて実施した。実験日２６日から２８日まで、１日１０分間ＮＯＲＴ装置（５０．８ Ｘ ５０．８ Ｘ ２５．４ ｃｍ）での馴化を行った。実験日２９日にＮＯＲＴ装置に二つの形と色の異なる物体を３５．５ｃｍ離して置き、それぞれの物体を探索する時間を計測する。トレーニングセッション（１０分間）を実施し、翌日の実験日３０日にテストセッション（５分間）を実施した（図１）。翌日のテストセッションでは、一つの物体を新しい別の物体（新規物体）に変える。二つの物体を探索する時間を計測し、２日目のテストセッションにいて、二つの物体を探索する時間に対する新規物体を探索した時間の割合を計算した。
行動試験終了の翌日にマウスの脳部位（前頭皮質、海馬）を摘出し、脳組織を冷凍庫に保管した。ウェスタンブロット法にて、脳組織における脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：ｂｒａｉｎ－ｄｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）およびＢＤＮＦ受容体であるＴｒｋＢおよびリン酸化したＴｒｋＢを定量した（図３）。
新規物体再認識試験（ＮＯＲＴ：Ｎｏｖｂｅｌ Ｏｂｊｅｃｔ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）は、認知機能の評価に使用されている系である。ＮＯＲＴは既報（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５； ５１９（１－２）：１１４－１１７ ）に準じて実施した。実験日２６日から２８日まで、１日１０分間ＮＯＲＴ装置（５０．８ Ｘ ５０．８ Ｘ ２５．４ ｃｍ）での馴化を行った。実験日２９日にＮＯＲＴ装置に二つの形と色の異なる物体を３５．５ｃｍ離して置き、それぞれの物体を探索する時間を計測する。トレーニングセッション（１０分間）を実施し、翌日の実験日３０日にテストセッション（５分間）を実施した（図１）。翌日のテストセッションでは、一つの物体を新しい別の物体（新規物体）に変える。二つの物体を探索する時間を計測し、２日目のテストセッションにいて、二つの物体を探索する時間に対する新規物体を探索した時間の割合を計算した。
行動試験終了の翌日にマウスの脳部位（前頭皮質、海馬）を摘出し、脳組織を冷凍庫に保管した。ウェスタンブロット法にて、脳組織における脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：ｂｒａｉｎ－ｄｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）およびＢＤＮＦ受容体であるＴｒｋＢおよびリン酸化したＴｒｋＢを定量した（図３）。
前述した方法に従い、Ｓ－ケタミンの効果を検討した。実験第１日目に、生理食塩水（１０ｍＬ／ｋｇ体重）あるいはＰＣＰ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１日に１回１０日間皮下投与した（実験１日目から実験５日目および実験８日目から実験１２日目：実験６日目と７日目は休薬）。実験１５日目、実験１８日目、実験２２日目、実験２５日目に、Ｓ－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）あるいは媒体（生理食塩水１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。（Ａ）生理食塩水＋生理食塩水投与群、（Ｂ）ＰＣＰ＋生理食塩水投与群、（Ｃ）ＰＣＰ＋Ｓ－ケタミン投与群とした。ＮＯＲＴは上述した方法に準じて実施した。
前述した方法に従い、Ｒ－ケタミンの効果に対するＴｒｋＢ受容体の役割を検討した。実験第１日目に、生理食塩水（１０ｍＬ／ｋｇ体重）あるいはＰＣＰ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１日に１回１０日間皮下投与した（実験１日目から実験５日目および実験８日目から実験１２日目：実験６日目と７日目は休薬）。実験１５日目、実験１８日目、実験２２日目、実験２５日目に、溶媒（１７％ＤＭＳＯを含むＰＢＳ１０ｍＬ／ｋｇ体重）／生理食塩水（１０ｍＬ／ｋｇ体重）、溶媒（１０ｍＬ／ｋｇ体重）／Ｒ－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、ＡＮＡ－１２（０．５ｍｇ／ｋｇ体重）／Ｒ－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、あるいはＡＮＡ－１２（０．５ｍｇ／ｋｇ体重）／生理食塩水（１０ｍＬ／ｋｇ体重）を腹腔内投与した。（Ａ）生理食塩水＋溶媒／生理食塩水投与群、（Ｂ）ＰＣＰ＋溶媒／生理食塩水投与群、（Ｃ）ＰＣＰ＋溶媒／Ｒ－ケタミン投与群、（Ｄ）ＰＣＰ＋ＡＮＡ－１２／Ｒ－ケタミン投与群、（Ｃ）ＰＣＰ＋ＡＮＡ－１２／生理食塩水投与群とした。溶媒あるいはＡＮＡ－１２は、Ｒ－ケタミンあるいは生理食塩水投与３０分前に腹腔内投与した。ＮＯＲＴは上述した方法に準じて実施した。
統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いてフィッシャーＬＳＤ（Ｆｉｓｈｅｒ ＬＳＤ）を行うことにより実施した。図１のデータは、平均±標準誤差（ｎ＝６～８マウス／群）で表す。図２のデータは、平均±標準誤差（ｎ＝７～９マウス／群）で表す。図３のデータは、平均±標準誤差（ｎ＝１０～１２マウス／群）で表す。図４のデータは、平均±標準誤差（ｎ＝６～９マウス／群）で表す。＊＊＊ｐ＜０．００１はＰＣＰ＋生理食塩水処理マウス群と比較した有意差を示す。
雄性マウスにＰＣＰを投与したマウスでは、有意な認知機能の低下が認められた。Ｒ－ケタミンの腹腔内投与は、ＰＣＰ投与による認知機能の低下を有意に改善した（図１）。
一方、Ｓ－ケタミンの腹腔内投与により、ＰＣＰ投与による認知機能の低下を改善しなかった（図２）。
一方、Ｓ－ケタミンの腹腔内投与により、ＰＣＰ投与による認知機能の低下を改善しなかった（図２）。
これまでの報告から、Ｒ－ケタミンの薬理作用にはＢＤＮＦおよびその受容体ＴｒｋＢが関与していることを報告しているので（Ｙａｎｇ Ｃ， ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｌａ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５；５：ｅ６３２．Ｆｕｊｉｔａ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ） ２０１９ Ａｕｇ １５；ＤＯＩ： １０．１００７／Ｓ００２１３－０１９－０５３４６－５）、上記の行動試験後に採取した前頭皮質および海馬におけるＢＤＮＦ、ＴｒｋＢ受容体およびリン酸化ＴｒｋＢのタンパク発現を測定した。その結果、ＰＣＰ投与により、前頭皮質および海馬におけるＢＤＮＦおよびｐ－ＴｒｋＢ／ＴｒｋＢの比が有意に低下している事、またＲ－ケタミンにより有意に改善することが判った（図３）。この知見は、ＰＣＰ投与後の認知機能障害にＢＤＮＦ－ＴｒｋＢ系の低下が寄与していることが示唆され、Ｒ－ケタミンにより改善されることが判った。
雄性マウスにＰＣＰを投与したマウスでは、有意な認知機能の低下が認められた。Ｒ－ケタミンの腹腔内投与は、ＰＣＰ投与による認知機能の低下を有意に改善し、ＡＮＡ－１２の腹腔内前投与により、Ｒ－ケタミンの治療効果を抑制した（図４）。この知見は、ＰＣＰ投与後の認知機能障害に対するＲ－ケタミンの治療効果にＴｒｋＢ受容体が関与していることを示唆した。
上記結果から、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＲ－ケタミンの腹腔内投与が、統合失調症の動物モデルであるＰＣＰ処置マウスにおいて、治療効果（認知機能障害や陰性症状に対する改善作用）を示すことが明らかになった。しかしながら、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＳ－ケタミンの腹腔内投与が、統合失調症の動物モデルであるＰＣＰ処置マウスにおいて、治療効果を示さなかった。ケタミンの両異性体の薬理動態は、同じであることから、薬物動態の相違に起因するものではないと考えられた。
また、本実施例の結果から、Ｓ－ケタミンに効果がなく、Ｒ－ケタミンに効果が確認されている。ＮＭＤＡ受容体への親和性はＳ－ケタミンの方が強いため、統合失調症の動物モデルであるＰＣＰ処置マウスにおけるＲ－ケタミンによる治療効果は、ＮＭＤＡ受容体遮断作用以外の機序によるものであると考えられた。また、本実施例の結果から、統合失調症の動物モデルであるＰＣＰ処置マウスにおけるＲ－ケタミンによる治療効果は、ＢＤＮＦ－ＴｒｋＢ系を介していることが判った。
認知機能障害は、統合失調症の中核症状であり、現在の抗精神病薬での改善効果が期待できない。本実施例の結果から、Ｒ－ケタミンは統合失調症などの神経発達障害の認知機能障害に有効であると期待される。
また、本実施例の結果から、Ｓ－ケタミンに効果がなく、Ｒ－ケタミンに効果が確認されている。ＮＭＤＡ受容体への親和性はＳ－ケタミンの方が強いため、統合失調症の動物モデルであるＰＣＰ処置マウスにおけるＲ－ケタミンによる治療効果は、ＮＭＤＡ受容体遮断作用以外の機序によるものであると考えられた。また、本実施例の結果から、統合失調症の動物モデルであるＰＣＰ処置マウスにおけるＲ－ケタミンによる治療効果は、ＢＤＮＦ－ＴｒｋＢ系を介していることが判った。
認知機能障害は、統合失調症の中核症状であり、現在の抗精神病薬での改善効果が期待できない。本実施例の結果から、Ｒ－ケタミンは統合失調症などの神経発達障害の認知機能障害に有効であると期待される。
統合失調症や自閉症スペクトラム障害などの神経発達障害モデル動物（母体免疫活性化モデル）の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図５）。マウスは、妊娠ｄｄＹマウス（８－１０週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を購入した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。既報に従い（Ｈａｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１６；６：３６０８７．Ｍａｔｓｕｕｒａ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１８；８：２１５８．Ｍａ Ｍ， ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１９；１１６：７０８３－７０８８）、妊娠１２日から妊娠１７日まで６日間、生理食塩水（５ｍＬ／ｋｇ体重）あるいはＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（シグマ・アルドリッチ社：５ｍｇ／ｋｇ体重）を腹腔内投与した。出産後、通常の飼育を行い、生後３週齢時に雄マウスだけを離乳して飼育した。生後４週から生後８週まで、週に２回４週間、Ｒ－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）あるいは媒体（生理食塩水１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。（Ａ）生理食塩水＋生理食塩水投与群、（Ｂ）Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）＋生理食塩水投与群、（Ｃ）Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）＋Ｒ－ケタミン投与群とした。８週齢以降は通常の飼育を行った。１０週齢以降に上記のＮＯＲＴを実施した。
統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いてフィッシャーＬＳＤ（Ｆｉｓｈｅｒ ＬＳＤ）を行うことにより実施した。図５のデータは、平均±標準誤差（ｎ＝８マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５はＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）＋生理食塩水処理マウス群と比較した有意差を示す。
Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）を投与した妊娠マウスから生まれた仔マウス（雄性）は、成熟期（１０週齢以降）に有意な認知機能の低下を認めた。Ｒ－ケタミンの腹腔内投与（週に２回、４週間）は、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）を投与した妊娠マウスから生まれた仔マウスの成熟期における認知機能障害を抑制した（図５）。
Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）を投与した妊娠マウスから生まれた仔マウスは、小児期には自閉症様行動異常や統合失調症の前駆症状を示し、成熟期には自閉症および統合失調症様の行動異常を示すことから、Ｒ－ケタミンは自閉症スペクトラム障害や統合失調症などの神経発達障害の予防薬・治療薬として有用であると思われる。
Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）を投与した妊娠マウスから生まれた仔マウスは、小児期には自閉症様行動異常や統合失調症の前駆症状を示し、成熟期には自閉症および統合失調症様の行動異常を示すことから、Ｒ－ケタミンは自閉症スペクトラム障害や統合失調症などの神経発達障害の予防薬・治療薬として有用であると思われる。
本発明において、有効成分として、化合物Ｉ、好ましくは、Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む神経発達障害の予防または治療剤は、新規医薬品として有用である。
Claims (22)
- 有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防または治療剤であって、前記予防または治療剤が、下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まず、前記神経発達障害が、学習障害および注意欠陥多動性障害からなる群から選択される、神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防または治療剤。
式（Ｉ）：
式（ＩＩ）：
（式（Ｉ）および式（ＩＩ）中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニルあるいはアリールであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。） - Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防または治療剤。
- 神経発達障害が、小児期の神経発達障害である、請求項１または２に記載の神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防剤または治療剤。
- 神経発達障害が、胎児または乳児の神経発達障害である、請求項１または２に記載の神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防または治療剤。
- 神経発達障害が、妊娠中の母体の炎症に関連する、請求項１～４のいずれか１項に記載の神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防剤または治療剤。
- 認知機能障害が、注意力の障害、言語の流動性の低下、言語情報の学習および保持の低下、処理速度の低下、陳述記憶の低下、作業記憶の障害、実行機能の低下、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防または治療剤。
- Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、請求項１～６のいずれか１項に記載の神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防または治療剤。
- Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、２重量％以下である、請求項７に記載の神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防または治療剤。
- 請求項１～８のいずれか１項に記載の神経発達障害の認知機能障害を治療または予防するための予防または治療剤を含む、医薬組成物。
- 静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、経口、舌下、直腸または経皮投与に適している、請求項９に記載の医薬組成物。
- 液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、ゲル、パッチ、リニメントまたはエーロゾルの形態である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
- 前記認知機能障害を治療するのに有効な量のＲ－ケタミンを含む、請求項９～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- Ｒ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、患者における神経発達障害の認知機能障害の予防または治療剤であって、前記予防または治療剤が、Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まず、前記認知機能障害が、学習障害または注意欠陥多動性障害に起因する、神経発達障害の認知機能障害の予防または治療剤。
- Ｓ－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の量が、２重量％以下である、請求項１３に記載の神経発達障害の認知機能障害の予防または治療剤。
- 神経発達障害が、小児期の神経発達障害である、請求項１３または１４に記載の神経発達障害の認知機能障害の予防剤または治療剤。
- 神経発達障害が、胎児または乳児の神経発達障害である、請求項１３または１４に記載の神経発達障害の認知機能障害の予防または治療剤。
- 神経発達障害が、妊娠中の母体の炎症に関連する、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の神経発達障害の認知機能障害の予防剤または治療剤。
- 認知機能障害が、注意力の障害、言語の流動性の低下、言語情報の学習および保持の低下、処理速度の低下、陳述記憶の低下、作業記憶の障害、実行機能の低下、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の神経発達障害の認知機能障害の予防または治療剤。
- 請求項１３～１８のいずれか１項に記載の神経発達障害の認知機能障害の予防または治療剤、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、経口、舌下、直腸または経皮投与に適している、請求項１９に記載の医薬組成物。
- 液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、ゲル、パッチ、リニメントまたはエーロゾルの形態である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
- 認知機能障害を治療するのに有効な量のＲ－ケタミンを含む、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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