JP7483193B2 - 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法 - Google Patents
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Description
式B:
ここで、n、q、p、L、およびRは、本明細書中の他の場所に記載されている。さらに、または代替的に、いくつかの実施形態では、式Bの化合物は、
式:
X、Y、およびRは、本明細書の他の場所で定義される。
RA、n、S、およびX5は、本明細書の他の箇所に記載されている。そのような連結の様々な追加の構成が、本明細書に記載される。内皮細胞内で開裂可能なこの連結は、血液脳関門および他のバリアを越えて物質を運搬するこれらのナノ粒子の性能にとって重要である。
治療を必要とする患者に第1の低分子治療剤および/または高分子治療剤を全身的に投与することを含み、
(a)前記第1の低分子治療剤および/または高分子治療剤が、ナノ粒子コアとターゲティング剤とを含むナノ粒子に結合されており、前記ターゲティング剤が、開裂可能な結合を有するリンカーによって前記ナノ粒子コアの外表面に結合された少なくとも1つのターゲティングリガンドを含み、
(i)中性および/または負に帯電したムチン酸含有ポリマー(MAP)を含むナノ粒子の外表面(カチオン性ムチン酸含有ポリマー(cMAP)から実質的に遊離していることを含む)であり、
(ii)血液脳関門の内皮細胞によって発現される受容体に結合するための親和性を有する少なくとも1つのターゲティングリガンドであり、
(iii)血液脳関門の内皮細胞内の条件に供されると開裂される、開裂可能な結合であり、開裂はリンカーの加水分解、化学的還元、または酵素的開裂を含み、
以下のうちの1つまたは両方を含み、
(iv)低分子治療剤は、任意のリンカーを介してナノ粒子コアに任意に結合されている、および/または
(v)高分子治療剤が、任意のリンカーを介してナノ粒子に結合されている、
(b)前記第1の低分子治療剤および/またはナノ粒子に結合した高分子治療剤の投与は、第1の低分子治療剤および/または高分子治療剤が、対象の血液脳関門を通過して脳実質に送達されるのが、第1の低分子治療剤および/または高分子治療剤がナノ粒子に結合していなかった場合に送達されるよりも、量的に多い結果をもたらす、方法。
yは10~25の範囲であり、
Rは、第3の官能基を含むアミノ酸に対応する官能基残基、例えば、アルギニン(RはCH2CH2CH2NHC(NH2)2 +)、ヒスチジン(RはCH2-イミダゾリル)、リジン(RはCH2-CH2-CH2-CH2-NH2)、アスパラギン酸(RはCH2-COOH)、グルタミン酸(RはCH2-CH2-COOH)、セリン(RはCH2-OH)、スレオニン(RはCH(OH)(CH3))、アスパラギン(RはCH2-C(O)NH2)、グルタミン(RはCH2-CH2-C(O)NH2)、チロシン(RはCH2-Ph-OH)、トリプトファン(RはCH2-インドリル)、またはその塩であり、並びに/または、Rは、前記ターゲティング剤、前記第1の低分子治療剤、および/もしくは前記高分子治療剤のうちの1つ以上に結合されている、態様1から9のいずれか1つの方法。
前記式Aの化合物は、
ここで、nは1から20までの数であり、
Rは、第3の官能基を含むアミノ酸に対応する官能基残基、例えば、アルギニン(RはCH2CH2CH2NHC(NH2)2 +)、ヒスチジン(RはCH2-イミダゾリル)、リジン(RはCH2-CH2-CH2-CH2-NH2)、アスパラギン酸(RはCH2-COOH)、グルタミン酸(RはCH2-CH2-COOH)、セリン(RはCH2-OH)、スレオニン(RはCH(OH)(CH3))、アスパラギン(RはCH2-C(O)NH2)、グルタミン(RはCH2-CH2-C(O)NH2)、チロシン(RはCH2-Ph-OH)、トリプトファン(RはCH2-インドリル)、またはその塩であり、
式Bの化合物は、
Lは脱離基である、態様1から10のいずれか1つの方法。
nは1から20までの数であり、
pは20から200までの数である、態様1から11のいずれか1つの方法。
態様13:前記開裂可能な結合が、アセタール、ホウ酸エステル、カーボネート、カルボン酸エステル、ジアミノケタール、ジスルフィド、ヒドラゾン、イミン、ケタール、オルトエステル、またはペプチド結合を含む、、態様1から13のいずれか1つの方法。
ナノ粒子コアおよび(ニトロ)フェニルボロン酸含有ポリマーは、(ニトロ)フェニルボロン酸含有ポリマーの(ニトロ)フェニルボロン酸部位とナノ粒子コアの少なくとも1組のビシナルジオールとの間のホウ酸縮合連結によって互いに可逆的に連結されており、X5はこの連結の遠位端にある。
RAはニトロであり、
nは1であり、
sは2~2000の範囲の数であり、
Lは、フェニル環とポリエチレンオキシド結合の間の連結基であり、連結基は、アミド基、カーボネート基、エステル基、またはジスルフィド基を含み、
X5は、-OH、-COOH、-B(OH)2-、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、または-SHで任意に置換されたC1-6アルキルであり、少なくとも1つの前記ターゲティング剤は、それに結合されている、態様1から13のいずれか1つの方法。
分子量は≦600、
油/水の分配係数(LogP)は≦5、
水素結合ドナー≦3~5(OHとNHの合計として表される)、
水素結合アクセプター≦7~10(NsおよびOsの和として表される)、および、
回転可能な結合の数≦5~10である。
本開示の目的のために、低分子治療剤は、別段の記載がない限り、通過することが知られているか、またはこれらの基準を満たす場合、開示されたナノ粒子システムなしで血液脳関門を通過することが可能であるとみなされるであろう。同様に、別段の記載がない限り、低分子治療薬は、これらの基準を満たさない場合、本開示のナノ粒子系なしでは、治療効果量を送達するために血液脳関門を通過することができないとみなされる。この文脈に対して、文献調査に基づいて、この点での教示のために参照により本明細書に組み込まれるが、H. Pajouhesh, et al., "Medicinal Chemical Properties of Successful Central Nervous System Drugs" NeuroRx, 2005 Oct; 2(4) 541-553は、成功したCNS薬剤が、以下のように結論づけられている。
分子量‐好ましくは400~600Daの範囲以下、
油水分配係数(LogP)-好ましくは1.5~2.7の範囲、
水素結合ドナーおよびアクセプター-集合的に(O+N)=4.32:2.12の水素結合アクセプターおよび1.5の水素結合ドナー、
PSA(極性表面積)(窒素原子および酸素原子、およびそれらに結合した極性水素によって占有される表面積(Å2)として定義され、水素結合容量および極性を強く反映している60~70Å2未満、
水溶性>60μg/ml、
回転可能な結合の数-5未満。
(OH + NH)結合の数(≦1.5~2)、(O + N)結合の数(≦4.3~6)、水素結合アクセプター(≦2.5~4)、および回転可能な結合の数(≦4.7~7)は、1983年から2002年の間に販売された中枢神経系薬剤(74)と消化管代謝系薬剤(38)を区別するために現れ、これらのパラメータが最も重要であることを示唆している。一般的に、市販されている中枢神経系薬剤は、よりコンパクトで柔軟性の低い構造を持ち、表面には水素結合のドナーやアクセプターとして機能する極性基が少なく、表面積の合計に比べてPSAが減少する傾向がある。これらは、血液脳関門を通過することが可能な低分子にさらなる定義を与えることができる。
ポリマー、ポリマー結合体、または以下を含む、ナノ粒子組成物:
結合されているポリマーまたはナノ粒子コア、
(a)少なくとも1つのターゲティング剤であって、前記ターゲティング剤は、リンカーによってナノ粒子コアの外表面に結合されたリガンドを含み、
前記リガンドは、血液脳関門の内皮細胞によって発現される受容体に結合するための親和性を有し、
前記リンカーは、血液脳関門の内皮細胞内の条件に従うと開裂可能であり、ここで、開裂は、リンカーの加水分解、化学的還元、または酵素的開裂を含み、
以下のうちの1つまたは両方を含む:
(b)任意に、任意のリンカーの方法でナノ粒子コアに連結された少なくとも1つの低分子治療剤、および/または、
(c)任意のリンカーの方法でナノ粒子に連結された少なくとも1つの高分子治療剤、
ナノ粒子が、粘膜酸含有ポリマー(MAP)またはカチオン性粘膜酸ポリマー(cMAP)のようなポリオール含有ポリマー、ペプチド、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)ポリマー、キトサン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、金、および/または酸化鉄のような合成ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含み、ここでさらに、
存在する場合、高分子治療剤とターゲティング剤は、異なる化学的実体を含む。さらに、または代替的に、本実施形態の特定の独立した態様において、カチオン性粘膜酸ポリマー(cMAP)の存在は、特に除外される。
ポリマーまたはナノ粒子コアが、粘膜酸ポリマー(MAP)、カチオン性粘膜酸ポリマー(cMAP)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、キトサン、ポリエチレンイミン、多糖類、ポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリカーボネート、ポリアクリル酸、酸化鉄、または金を含む、または本質的にこれらからなる、またはこれらからなる、実施形態1のポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。これらの材料の各々は、本実施形態の独立した態様を含む。
実施形態1または2のポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、ポリマーまたはナノ粒子コアが、ポリオール含有ポリマー、好ましくは糖含有ポリマー、例えば、グルコース、フルクトース、マンニトール、ムチン酸、スクロース、ガラクトース、ソルビトールに由来するポリマー、キシロースまたはガラクトース、より好ましくはムチン酸に由来するポリマーを含む、またはこれらから本質的になる、またはこれらからなる。さらに、または代替的に、本実施形態の特定の態様において、ポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物のポリオール含有ポリマーは、ポリオール部位間のジヒドロキシ、ヒドロキシアミン、および/またはジアミン連結をさらに含み、ここで、ジヒドロキシ、ヒドロキシアミン、および/またはジアミン連結は、それぞれのヒドロキシ官能基およびアミン官能基の間で独立して1から6個の炭素原子を含む。
ポリマーまたはナノ粒子コアが電荷中性および/または負に帯電している、実施形態1から3のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。本実施形態の特定の態様において、ポリマーまたはナノ粒子コアは、カチオン性部位を含まない(例えば、カチオン性粘膜酸ポリマー(cMaP)またはポリマー部分を含まない)。
ポリマーまたはナノ粒子コアが、少なくとも1つのカチオン性および/または少なくとも1つのアニオン性部位を含む、実施形態1から3のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。さらに、または代替的に、本実施形態の独立した態様において、ポリマーまたはナノ粒子コアは、正味のカチオン性電荷、正味のアニオン性電荷を含み、または電荷バランスのとれた中性である。本実施形態内の特定の独立した態様において、正味のカチオン性電荷は、アミジン、第四級アンモニウム、第一級、第二級、または第三級アミン基(それらのpKa以下にプロトン化された)、およびイミダゾリウム基の組み込みによって提供されてもよい。本実施形態内の特定の独立した態様において、正味のアニオン性電荷は、スルホン酸塩、硝酸塩、カルボン酸塩、およびホスホン酸塩を含む官能基の組み込みによって提供されてもよい。
実施形態1から5のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、ポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子コアが独立して式:
実施形態1から6のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、ポリマーまたはナノ粒子コアがポリオールを含むポリマーを含み、ここで、ポリオールを含むポリマーは、式Aの化合物と式Bの化合物とのカップリングから得られ、
式Aの化合物は、
nは1から20までの数であり、
Rは、官能基残基(例えば- COOH、- NH2、-OH)であり、第3の官能基を含むアミノ酸に対応する官能基残基、例えば、アルギニン(RはCH2CH2CH2NHC(NH2)2 +)、ヒスチジン(RはCH2-イミダゾリル)、リジン(RはCH2-CH2-CH2-CH2-NH2)、アスパラギン酸(RはCH2-COOH)、グルタミン酸(RはCH2-CH2-COOH)、セリン(RはCH2-OH)、スレオニン(RはCH(OH)(CH3))、アスパラギン(RはCH2-C(O)NH2)、グルタミン(RはCH2-CH2-C(O)NH2)、チロシン(RはCH2-Ph-OH)、トリプトファン(RはCH2-インドリル)、またはその塩であり、
式Bの化合物は、
qは1から20までの数であり、
pは20から200までの数であり、
Lは脱離基である。
さらに、または代替的に、本実施形態のいくつかの態様において、式Bの化合物は、具体的には以下のものを除外する。
ポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子コアが独立して式:
ポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子コアが独立して式:
実施形態1から9のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、ポリマーまたはナノ粒子コアが独立して、三官能性アミノ酸、例えばアルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、またはグルタミン、またはそれらに由来する部位、好ましくはアスパラギン酸、またはそれらに由来する部位との
ポリマーまたはナノ粒子コアポリマーがポリオールとポリエチレンオキサイドの連結体:
ポリマーまたはナノ粒子コアポリマーがポリオール構造:
yは、10~25、好ましくは15~25、より好ましくは約20、より広範には:
Rは、官能基残基(例えば- COOH、- NH2、-OH残基)であり、第3の官能基を含むアミノ酸のそれに対応する官能基残基、例えば、アルギニン(RはCH2CH2CH2NHC(NH2)2 +)、ヒスチジン(RはCH2-イミダゾリル)、リジン(RはCH2-CH2-CH2-CH2-NH2)、アスパラギン酸(RはCH2-COOH)、グルタミン酸(RはCH2-CH2-COOH)、セリン(RはCH2-OH)、スレオニン(RはCH(OH)(CH3))、アスパラギン(RはCH2-C(O)NH2)、グルタミン(RはCH2-CH2-C(O)NH2)、チロシン(RはCH2-Ph-OH)、トリプトファン(RはCH2-インドリル)、またはその塩である。
ポリマーまたはナノ粒子コアコポリマーが、乳酸、グリコール酸、またはそれらの組み合わせの残基を含む、実施形態1から12のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。本実施形態の特定の追加的または代替的な態様において、乳酸、グリコール酸、またはそれらの組み合わせの残基は、これらの材料のポリマーまたはコポリマーとして配置される。さらに、または代替的に、ポリマーまたはナノ粒子コアコポリマーは、これらのポリマーまたはコポリマーからなる。さらに、または代替的に、ポリマーまたはナノ粒子コアコポリマーは、1つ以上の糖ポリオール(ムチン酸を含む)、乳酸、および/またはグリコール酸残基を含む。すなわち、本実施形態のいくつかの態様において、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)コアは、粒子をボロン酸含有ターゲティング剤に共役させることができるように、適切なヒドロキシル基を有する糖を組み込むようにさらに改変される。
ポリマーまたはナノ粒子コアポリマーが、式(I)または式(III)または式(IIII)の以下の構造単位:
Aはポリアルキレングリコールを含む無荷電セグメントでああり、
Bは、少なくとも1対のビシナルジオールを含む少なくとも1つのポリヒドロキシ結合を含むカチオン性荷電セグメントである。特定のサブセットの実施形態では、AおよびBは、独立して、500Da~約5000Daの範囲の数平均分子量、5000Da超~約10kDaの範囲の数平均分子量、10kDa超~約20kDaの範囲の数平均分子量、20kDa超~約30kDaの範囲の数平均分子量、30kDa超~約40kDaの範囲の数平均分子量、40kDa超~約50kDaの範囲の数平均分子量、またはそれらの任意の組み合わせを有する。他のサブセットでは、AもしくはBのいずれか、またはAとBの両方が、5000Da超~約50,000Daの範囲の数平均分子量を有する。
実施形態14のポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、ここで、Aがポリエチレングリコールおよび適当な連結基であるか、またはそれらを含む。
ポリアルキレングリコールが、約500ダルトンから約50,000ダルトンの範囲の公称数平均分子量を有する、実施形態15または15のポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。さらに、または代替的に、本実施形態の特定の態様において、ポリアルキレングリコールは、約500Da~約1kDa、1kDa超~約5kDa、5kDa超~約10kDa、10kDa超~約15kDa、15kDa超~約20kDa、20kDa超~約30kDa、30kDa超~約40kDa、40kDa超~約50kDaの範囲、またはこれらの範囲の2つ以上の任意の組み合わせの公称数平均分子量を有する。
実施形態14から16のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、Bが、少なくとも1対のビシナルジオールを含む少なくとも1個のポリヒドロキシ糖連結を含むカチオン性に荷電したセグメントである、実施形態14から16のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。
Bが、構造:
指定された構造:
Bがさらに、構造:
mは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、好ましくは4~6または5である。
実施形態14から19のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であり、Bは、サブユニット構造が、
mは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、好ましくは4~6または5であり;そして
nは、各発生1、2、3、4、または5において独立している。他の関連する実施形態では、mおよびnは、例えば約10まで大きくすることができる。
構造:
鎖Aは、
鎖Bは、
cMAPは
pおよびqは、独立して、各発生時に、約500Da~約50,000Daの範囲で、cMAPおよびPEGを含むサブユニットの数平均分子量を提供するのに十分であり、
mは、独立して、各発生時に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、好ましくは4~6または5であり、
nおよびrは、独立して、各発生時に、0、1、2、3、4または5であり、
X1およびX2は、それぞれ独立して、各発生時に、-OH、-COOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、またはその塩もしくは保護されたアナログで任意に置換されたC1-6アルキルである。
構造:
cMAPは、
鎖Bは、
鎖Cは、
末端基Dは、
pおよびqは、それぞれ、独立して約500Da~約50,000Daの範囲で、cMAPおよびPPEGを含むサブユニットの数平均分子量を提供するのに十分であり、
mは、独立して、各発生時に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、好ましくは4~6または5であり、
nおよびrは、独立して、各発生時に、0、1、2、3、4または5であり、
zは、1に等しいか、または1より大きく(約2、4、6、8または10まで)、
X2は、独立して、各発生時に、-OH、-COOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、またはその塩もしくは保護された類似体で任意に置換されたC1-6アルキル、であり、
X3は、-OH、-COOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、またはその塩もしくは保護されたアナログである。
構造:
末端基Dは、
cMAPは、
鎖Cは、
pおよびqは、それぞれ独立して、約500Da~約50,000Da、好ましくは約1000Da~約5000Daの範囲で、cMAPおよびPEGを含むサブユニットの数平均分子量を提供するのに十分であり、
mは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、好ましくは4~6または5の範囲であり、
nおよびrは、独立して、各発生時に、0、1、2、3、4、または5であり、
zは、1と等しいか、または1より大きく(約2、4、6、8または10まで)、
X3およびX4は、独立して、各発生時に、-OH、-COOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、またはその塩もしくは保護された類似体である。
実施形態14から23のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、ここで、pは、約5kDaから約15kDa、約6kDaから約14kDa、約7kDaから約13kDa、約8kDaから約12kDa、約9kDaから約11kDa、または約10kDaの範囲のcMAPを含むサブユニットの数平均分子量を提供するのに十分な量である。いくつかのサブセットの実施形態では、例えば、cMAPフラグメントが約420DaのMWnを有する場合、これは、約12から約36、約14から約33、約17から約31、約19から約29、約22から約26、または約24の範囲の数値を有するpに対応する。
実施形態20から24のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、ここで、qは、約500Daから約50kDaまで、約1kDAから約40kDAまで、約5kDAから約30kDAまで、または約5kDAから約20kDAまでの範囲のPEGを含むサブユニットの数平均分子量を提供するのに十分な量である。これらの実施形態のいくつかでは、例えばエチレングリコールフラグメントが約44DaのMWnを有すると仮定すると、これは、約11から約1200、約23から約910、約110から約680、または約110から約450の範囲の数値を有するqに相当する。
ポリマーまたはナノ粒子コアにターゲティング剤を結合させるリンカーが、血液脳関門の内皮細胞内の条件に従うと開裂可能である、実施形態1から25のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、開裂は、リンカーの加水分解、化学的還元、または酵素的開裂を含む。
構造:
ポリマーまたはナノ粒子コアおよび(ニトロ)フェニルボロン酸含有ポリマーは、(ニトロ)フェニルボロン酸含有ポリマーの(ニトロ)フェニルボロン酸部位と、ポリマーまたはナノ粒子コアの少なくとも一対のビシナルジオールとの間のホウ酸縮合連結によって互いに可逆的に連結されており、X5は、この連結の遠位端にあり、
RAは、ニトロ(または他の電子引出性基)であり、
nは0、1、2、3、または4であり、好ましくは1であり、
sは、2-2000の範囲の数であり、
Lは、フェニル環とポリエチレンオキサイド連結部との間の連結基であり、連結基は、アミド基、カーボネート基、エステル基、またはジスルフィド基を含み、
X5は、-OH、-COOH、-B(OH)2-、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH2、-NH(アルキル)、または-SHで任意に置換されたC1-6アルキル、および/またはそれに結合された少なくとも1つのターゲティング剤である。
実施形態1から27のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、少なくとも1つのターゲティングリガンドが、独立して、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、アプタマー、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、抗体、または抗体フラグメントを含むか、またはそれらからなる。
少なくとも1つのターゲティングリガンドが、連結基によってポリマーまたはナノ粒子コアに共役化された、1から1000の範囲で存在する、実施形態1から28のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。本実施形態の追加的または代替的な態様は、ポリマーまたはナノ粒子コアあたり1、2、3、4、または5個のターゲティングリガンドの存在を独立して提供する。本実施形態の追加的または代替的な態様は、ポリマーまたはナノ粒子コアの集団におけるポリマーまたはナノ粒子コアあたりの平均1、2、3、4、または5のターゲティングリガンドの存在のために独立して提供する。さらに、または代替的に、各ポリマーまたはナノ粒子コアは、ポリマーまたはナノ粒子コアあたり、1から5まで、5から10まで、10から15まで、15から20まで、20から50まで、50から100まで、50から100まで、100から200まで、200から300まで、300から400まで、400から500まで、500から1000までの範囲の数のターゲティングリガンド、または、前述の範囲の2つ以上の範囲、例えば、ポリマーまたはナノ粒子コアの集団について、個々にまたは平均して、ポリマーまたはナノ粒子コアあたり1から10または5から50のターゲティングリガンドを付着させてもよい。
実施形態1から29のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、前記低分子が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、または癌の治療に有用な医薬化合物であり、ここで、前記低分子が、HER2陽性乳癌から転移した脳腫瘍を含む脳腫瘍を含む癌の治療に有用な医薬化合物である。
そのようなイメージング増強剤は、トリチウム、ホウ素10、炭素11、ガリウム68、窒素13、硫黄35、ヨウ素131、またはフッ素18のうちの少なくとも1つを、各元素の天然の豊富さを超えるレベルで含むことができる。
低分子治療化合物が、任意のリンカーを介してナノ粒子コアに結合されている、実施形態1から30のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。上記のように、低分子治療化合物は、ポリマーまたはナノ粒子コアに化学的または静電的に結合されていてもよく、または化学的または静電的に結合されることなくナノ粒子コアの構造内に封入されていてもよい。例えば、ナノ粒子は、その構造内に疎水性ポケットを有する一方で、水性媒体中に親水性の外表面を提示してもよく、これにより、疎水性の低分子治療分子をその疎水性ポケット内にカプセル化することができる。
実施形態1から31のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物であって、ここで、高分子治療剤が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、および癌の治療に有用なヌクレオチド、ポリヌクレオチド、アプタマー、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、抗体または抗体フラグメントである。本実施形態の特定の態様において、高分子は抗体である。
組成物がナノ粒子である、実施形態1から32のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物。
態様1から33のいずれか1のナノ粒子であって、前記ナノ粒子が実質的に球状であり、約20 nmから約300 nmの範囲の断面寸法を有する、ナノ粒子。本実施形態の追加的な、または代替的な態様は、ナノ粒子の断面寸法が20 nmから30 nm、30 nmから40 nm、40 nmから50 nm、50 nmから60 nm、60 nmから70 nm、70 nmから80 nm、80 nmから90 nm、90 nmから100 nm、100 nmから120 nm、120 nmから140 nm、140 nmから160 nm、160 nmから180 nm、180 nmから200 nm、200 nmから220 nm、220 nmから240 nm、240 nmから260 nm、260 nmから280 nm、280 nmから300 nmの範囲内にあるもの、またはこれらの範囲のうちの2つ以上の任意の組み合わせ、例えば80 nmから100 nmを含む。。これらの場合、寸法は動的光散乱によって得られた測定値を示しているが、当技術分野で知られている他の方法を使用することができる。
態様1から34のいずれか1項に記載のナノ粒子であって、該ナノ粒子は、位相分析光散乱によって測定される約0mVから約-15.0mVの平均ゼータ電位を有する、ナノ粒子。 本実施形態の特定の態様において、標的とするナノ粒子の電荷は、中性に近い。代替的に、または追加的に、本明細書に記載の方法で使用するためのナノ粒子のゼータ電位は、約0 mVから約0.5 mV、約-0.5 mVから約-1 mV、約-1 mVから約-2 mV、約-2 mVから約-3 mV、約-3 mVから約-4 mV、約-4 mVから約-5 mV、約-5 mVから約-6 mV、約-6 mVから約-7 mV、約-7 mVから約-8 mV、約-8 mVから約-9 mV、約-9 mVから約-10 mVまで、約-10 mVから約-11 mVまで、約-11から約-12 mVまで、約-12 mVから約-13 mVまで、約-13 mVから約-14 mVまで、約-14 mVから約-15 mVまで、またはこれらの範囲の2つ以上の組み合わせ、例えば約-5 mVから約-7 mVまでの範囲を有することを特徴とすることができる。この実施形態のいくつかの態様では、記載されたナノ粒子は、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5. 8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2、-7.3、-7.4、-7.5、-7.6、-7.7、-7.8、-7.9、または-8.0 mVのゼータ電位を有する。
実施形態1から35のいずれか1つのナノ粒子であって、イメージング剤をさらに含む、ナノ粒子。本実施形態の特定の態様では、イメージング剤は、低分子または高分子の治療剤に加えて存在する。本実施形態の他の独立した態様では、イメージング剤は、低分子治療薬または高分子治療薬の一方または両方の代わりに存在する。本実施形態の特定の態様において、イメージング剤は、Cu-64である。
複数のナノ粒子であって、各個々のナノ粒子は、実施形態1~32のいずれか1つの組成物を含むか、または実施形態33~36のいずれか1つの観点から記載されたナノ粒子。
実施形態36の複数のナノ粒子であって、各個々のナノ粒子は、実施形態1から32のいずれか1つの組成物または実施形態33から36のいずれか1つの特徴によって記載され、複数のナノ粒子は、実質的に単分散であり、クライオ透過電子顕微鏡(cyro-TEM)によって測定されるように、20%未満、30%未満、40%未満、50%未満、または60%未満のナノ粒子間の断面寸法(すなわち、直径)の標準偏差を示す。
実施形態1から38のいずれか1つのポリマー、ポリマー結合体、またはナノ粒子組成物を含む医薬組成物であって、該組成物は、生物学的に活性な薬剤と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
神経学的脳障害を有する対象の脳実質に治療剤またはイメージング剤の強化されたレベルを送達する方法であって、該方法は、そのような強化された送達を必要とする患者に、実施形態1から実施形態38のいずれか1つのナノ粒子または実施形態39の医薬組成物を全身的に投与することを含む。本明細書の特定の態様において暗黙のうちに、ナノ粒子組成物によって運ばれている治療剤またはイメージング剤の少なくとも1つは、それ自体が、本明細書に開示されたナノ粒子の使用なしに、大脳実質において治療的に有効な量を達成するために、血液脳関門を横切って通過することができないかもしれないということである(すなわち、カーゴは、本明細書の他の場所で定められた血液脳関門を通過することが可能な低分子の定義の外に該当する)。この点において、治療剤またはイメージング剤のバイオアベイラビリティは、ナノ粒子を使用して、それ自体による治療剤またはイメージング剤の投与と相対的に改善される。強化された送達または強化されたレベルの記述は、経細胞診または他の手段によって、カーゴ(治療剤および/またはイメージング剤)を、カーゴがそれ自体で送達され得る(ナノ粒子によって運ばれることなく)より高いレベルおよび/または割合で送達するために、BBBを通過するための開示されたナノ粒子の性能を反映することを意図している。
(a)第1の低分子治療剤および/または高分子治療剤が、ナノ粒子コアおよびターゲティング剤を含むナノ粒子に結合されており、前記ターゲティング剤は、開裂可能な結合性を有するリンカーによって前記ナノ粒子コアの外表面に結合された少なくとも1つのターゲティングリガンドを含み、
(i)ナノ粒子の外表面は、中性および/または負に荷電したムチン酸含有ポリマー(MAP)(カチオン性ムチン酸含有ポリマー(cMAP)から実質的に遊離したものを含む)を含み、
(ii)少なくとも1つのターゲティングリガンドは、血液脳関門の内皮細胞によって発現される受容体に結合するための親和性を有し、かつ
(iii)血液脳関門の内皮細胞内の条件に供されると開裂される、開裂可能な結合体となり、ここで、開裂はリンカーの加水分解、化学的還元、または酵素的開裂を含み、かつ、以下のうちの1つまたは両方を含み、
(iv)低分子治療剤は、任意のリンカーを介してナノ粒子コアに任意に結合されている、および/または、
(v)高分子治療剤が、任意のリンカーを介してナノ粒子に結合されている、および
(b)第1の低分子治療剤および/またはナノ粒子に結合した高分子治療剤の投与は、第1の低分子治療剤および/または高分子治療剤が血液脳関門を通過して、量的に対象の脳実質に送達されるよりも大きい量の第1の低分子治療剤および/または高分子治療剤がナノ粒子に結合していなかった場合に送達されるであろうよりも大きい結果をもたらす。
概要:本明細書に記載の研究において、低分子薬物であるカンプトテシン(CPT)および治療用抗体であるハーセプチンの両方を送達するためにBBB/BTBを経細胞輸送するように設計された粘液ベースの標的化ナノ粒子、およびその組み合わせを、マウスの脳転移を治療するための手段として調査した。BBBを標的としたCPT/ハーセプチン併用ナノ粒子を投与すると、遊離のCPT/ハーセプチンおよびCPT担体を担持したBBBを標的としたナノ粒子を投与した場合と比較して、腫瘍の増殖が有意に抑制された。ハーセプチンのみを担持したBBB標的化ナノ粒子は、それほど効果的ではなかったが、かなりの抗腫瘍活性を示した。これらの結果は、抗体を単独で、または他の薬剤と組み合わせてBBB/BBBを介して送達するための標的化ナノ粒子システムの臨床成績を改善することが可能であることを示した。
材料と方法
1H NMRスペクトルは、Varian 600 MHzスペクトロメーター(Inova)で取得した。低分子のエレクトロスプレーイオン化(ESI)質量は、フィニガンLCQイオントラップ質量分析計で取得した。ポリマーのマトリックス支援レーザー脱離イオン化時間飛行時間(MALDI-TOF)質量スペクトルは、Applied Biosystems Voyager DE-PROで取得した。
MAP-CPT結合体の合成。
ムチン酸ジメチルエステルの合成。メタノール(360mL)を500mLの丸底フラスコ中の粘酸(15g、1equiv、Alfa Aesar)に加えた。これに濃硫酸(1.2mL、0.3equiv)を加えた。懸濁液を撹拌し、85℃で一晩還流させた。混合物を室温に冷却し、ワットマングレード5ろ紙を使用してブフナー漏斗でろ過した。固体をメタノール(600mL)で洗浄し、メタノール(240mL)とトリエチルアミン(1.5mL)の混合物で85oCで1時間再結晶した。混合物を再び室温に冷却し、ろ過した。固体をメタノール(600mL)で洗浄し、75oCで、一晩真空下で乾燥させ、白色固体としてムチン酸ジメチルエステル(14.2g)を得た。1HNMR (600MHz, DMSO-d6):4.91 (d, 2H), 4.80 (q, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.78(q, 2H), 3.63 (s, 6H). ESI/MS:261.0 [M+Na]+。
500mL丸底フラスコ中の粘酸ジメチルエステル(14.2g,1equiv)にメタノール(225mL)を加えた。これにトリエチルアミン(21.7mL,2.6equiv)を加え、混合物を85℃で30分間撹拌還流し、黄色の懸濁液を得た。メタノール(55mL)中の N-Boc-エチレンジアミン(24.6 mL,2.6equiv, AK Scientific)を加え、85oCで一晩撹拌還流した。混合物を室温まで冷却し、Whatman Grade 5ろ紙を用いてブッフナー漏斗でろ過した。固体をメタノール(750 mL)で洗浄し、メタノール(350mL)で85oCで1.5時間再結晶した。混合物を再び室温に冷却し、ろ過した。固体をメタノール(750 mL)で洗浄し、75oCで、一晩真空下で乾燥し、白色固体としてN-Bocで保護された粘膜酸エチレンジアミン(19.2g)を得た。1HNMR (600MHz, DMSO-d6): 7.71(t, 2H), 6.81 (t, 2H), 5.13 (d, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.77 (q, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 1.36 (s, 18).ESI/MS: 517.1 [M+Na]+。
500mLの丸底フラスコにN-Bocで保護された粘酸エチレンジアミン(19.2g)を水浴中に入れた。メタノール(325mL)中の3N塩酸を加え、反応フラスコを密閉し、針で通気した。懸濁液を25℃で8時間撹拌し、スラリーを細粒のガラスフリットでろ過し、濾液のpHが中性に近くなるまでメタノール(900mL)で洗浄した。固体を80oCで、一晩真空下で乾燥させ、白色固体としてムチン酸エチレンジアミン(11.5g)を得た。1HNMR (600MHz,DMSO-d6): 7.97~7.84 (m, 8H), 5.30 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.39~3.32 (m, 4H), 2.85 (m, 4H). ESI/MS:295.0 [M+H]+。
ムチン酸エチレンジアミン(3g、1equiv)を250mL丸底フラスコに30mLDMSOに溶解した。これにBoc-Asp(OBzl)-OSu(10.3g, 3equiv, Bachem)をアセトニトリル(80mL)およびピリジン(3.2mL, 5equiv)中に加えた。反応を撹拌し、60oCで一晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、アセトニトリルを回転蒸発により除去した。この溶液をナノピュア水を加えて沈殿させ、この沈殿物をナノピュア水(100mL)で、85℃で1時間再結晶させた。混合物を室温に冷却し、細粒のガラスフリットで濾過し、ナノ純水(200mL)で洗浄した。再結晶化手順をアセトニトリルで繰り返した。固体を50oCで、一晩真空下で乾燥させ、白色固体としてムチン酸ジ(Asp(OBzl)-Boc)(2.1g)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):7.94 (t, 2H),7.76 (t, 2H),7.37-7.31 (m, 10H), 7.06 (d,2H),5.13-5.08 (m, 6H),4.37-4.32 (d, 2H), 4.30-4.28 (d, 2H), 4.14-4.12 (d, 2H), 3.3-3.79 (d, 2H), 3.18-3.09 (m, 8H), 2.79-2.57 (m, 4H), 1.38 (s, 18H). ESI/MS:905.0 [M+H]+。
アルゴンで通気した50mL丸底フラスコに、粘酸ジ(Asp(OBzl)-Boc)(2.1g,1equiv)にジクロロメタン(18mL)を加えた。フラスコを氷浴中で0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸(6mL,36equiv)を滴下添加した。反応はアルゴン下で8時間撹拌し、ゆっくりと室温まで平衡化した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。固体をジクロロメタン(30mL)に溶解し、さらに2回以上回転蒸発させて乾燥させ、テトラヒドロフラン(30mL)で55oCで1時間再結晶させた。混合物を室温まで冷却し、細粒のガラスフリットでろ過した。固体をテトラヒドロフラン(100mL)で洗浄し、50oCで、一晩真空下で乾燥させ、粘酸ジ(Asp(OBzl)-アミン)(1.4g)を白色固体として得た。1H NMR (600MHz, DMSO-d6): 8.46 (t,2H),8.21 (s,6H), 7.80(t, 2H),7.39-7.35(m,10H), 5.19-5.16 (t,2H), 5.13(s, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.15-4.13 (d, 2H), 4.06-4.04 (d, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.22-3.16 (m, 8H), 3.02-2.83 (m, 4H). ESI/MS:705.3[M+H]+。
ムチン酸ジ(Asp(OBzl)-アミン)にメタノール(50mL)(1.4g,1equiv)と炭素上の20%(w)パラジウム水酸化物(568mg,10equiv)を100mLの丸底フラスコに入れた。反応フラスコを密閉し、アルゴンで30分間通気した。水素ガスを二重バルーンで添加し、室温で24時間撹拌した。触媒を3220g、15分間の遠心分離により分離し、回転蒸発により溶媒を除去した。固体をナノピュア水で再構成し、溶液を0.2μmスーパ膜アクロディスクシリンジフィルター(Pall)でろ過し、凍結乾燥して、白色固体としてムチン酸ジ(Asp-アミン) (1.1g)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8.39 (t, 2H), 8.18 (フ゛ロート゛, 6H), 7.77 (t, 2H), 5.18 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.21-3.11 (m, 8H), 2.84-2.65 (m, 4H). ESI/MS:525.2 [M+H]+。
産生物をアルゴン下、-20℃で保存した。
ムチン酸ジ(Asp-アミン)(220mg,1equiv)およびジ(サクシニミジルプロピオネート)-PEG(3.4kDa,1g,1equiv,JenKem)を室温で1時間平衡化した後、オーブン乾燥した10mL丸底フラスコに添加した。反応フラスコを密閉し、2つの固体を真空下で4時間乾燥させた。無水ジメチルスルホキシド(7mL)をアルゴン下で加え、2つの固体を溶解した。これに無水N,N-ジイソプロピルエチルアミン(205μL,4equiv)をモレキュラーシーブ上で乾燥したものを加え、アルゴン下で室温42時間撹拌した。溶液を10kDaMWCO Spectra/Por7メンブレン(スペクトル)を用いてジメチルスルホキシドおよびナノピュア水に対して透析し、0.2μm Suporメンブレンアクロディスクシリンジフィルター(Pall)でろ過し、凍結乾燥して白色のスポンジ状固体としてMAP(983mg)を得た。1H NMR (600MHz, DMSO-d6):8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.73 (t, 2H), 4.49 (td, 2H), 4. 14 (d, 2H), 3.69 (ddt, 2H), 3.59 (t, 4.3H), 3.53~3.43 (s - PEG), 3.18~3.07 (m, 8H), 2.61~2.43 (m, 4H), 2.38 (t, 4.3H)。
ポリマー分子量は、ワイアット ドーン・ヘレオス光散乱およびワイアットオプティラブrEX屈折率検出器に接続された2つのサイズ排除カラム(PL aquagel-OH 40.8μm, Agilent)を直列に備えたバイナリーポンプおよびインジェクターを備えた Agilent1100 HPLCを装備したゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)システムで測定した。MAPをPBS、pH7.4に6つの異なる濃度で溶解し、シリンジポンプを使用して0.2mL/分で屈折率検出器に直接注入し、比屈折増分、dn/dcを測定した。絶対分子量は、PBS、pH7.4に4mg/mLで溶解したMAPを100μLカラムに注入して測定した。溶離液としてPBSを0.7mL/minの流量で使用し、検出されたポリマーピークをASTRA Vソフトウェアを使用して分析した。
MAPを以下のように調製し、特徴付けを行った。無水ジメチルスルホキシド(10mL)をアルゴン下で添加し、MAP(200mg,1equiv)を25mLの丸底フラスコに溶解した。これに無水ジメチルスルホキシド(3mL)に溶解したEDC(83mg,4equiv)およびNHS(32mg,3equiv)を加え、次いでジメチルスルホキシド(3mL)に溶解した20-O-グリシンカンプトテシントリフルオロ酢酸塩(CPT-gly.TFA,170mg,3equiv)および無水N,N-ジイソプロピルエチルアミン(56μL)をモレキュラーシーブ上で乾燥させた。反応をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。この溶液を、10kDaMWCO Spectra/Por7膜(スペクトル)を用いて、ジメチルスルホキシドを3回、ナノ純水を2回透析した。沈殿物を3220gで15分間遠心分離することによって除去し、上清を0.2μmのスーパ膜アクロディスクシリンジフィルター(柱)を介して濾過し、溶液中の自己組織化ナノ粒子としてMAP-CPT結合体を得ることができた。この透明な黄色の溶液の一部は、パーセントCPT抱合を決定するために凍結乾燥させた。残りの製品は、0.9%(w/v)生理食塩水に製剤化し、-20oCで保存した。
凍結乾燥したMAP-CPTを10mg/mLのジメチルスルホキシドに溶解し、1N NaOHで0.1mg/mLに希釈し、一晩インキュベートした。Safire2マルチモードプレートリーダー(テカン)を用いて、370/440nm(ex/em)で蛍光を測定した。既知のCPT濃度の検量線を調製し、混合物中のCPT濃度を決定するために使用した。
MAP-AF568結合体の合成。
10 mL丸底フラスコに無水ジメチルスルホキシド(3mL)をアルゴン下で添加し、MAP(30mg,1equiv)を溶解した。これに無水ジメチルスルホキシド(1mL)に溶解したEDC(13mg,4equiv)とNHS(5mg,3equiv)を加え、続いてジメチルスルホキシド(1mL)に溶解したAlexa Fluor 568ヒドラジドナトリウム塩(AF568,12 mg,1equiv)を加えた。反応をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。この溶液を、10kDaMWCOSpectra/Por7膜(スペクトル)を用いて、ジメチルスルホキシドに対して3回、ナノ純水に対して4回透析した。還流液を0.2μmのスーパ膜アクロディスクシリンジフィルター(Pall)で濾過し、溶液中の自己組織化ナノ粒子としてMAP-AF568結合体を得た。生成物を0.9%(w/v)生理食塩水に製剤化し、-20oCで保存した。
CO2H-PEG3.5k-ニトロPBAとCO2H-PEG5k-ニトロPBAの合成。
3-カルボキシ-5-ニトロフェニルボロン酸(ニトロPBA, 100 mg, 1 equiv, Alfa Aesar)をオーブン乾燥した10mL丸底フラスコに加えた。反応フラスコを密閉し、アルゴンで通気した。BHT阻害剤を添加した無水テトラヒドロフラン(4mL)を加えてボロン酸を溶解し、次いで無水ジメチルホルムアミド(7μL、0.2equiv)を加えた。フラスコを氷浴中で0℃まで冷却し、塩化オキサリル(98μL、2.4equiv)を滴下添加した。塩化オキサリルの添加後、氷浴を除去し、反応をアルゴン下で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、黄色固体として3-アシルクロライド-5-ニトロフェニルボロン酸(101mg)を得た。
オーブン乾燥した25mL丸底フラスコに3-アシルクロライド-5-ニトロフェニルボロン酸(46mg,2equiv)を加えた。反応フラスコを密閉し、アルゴンで通気し、氷浴中で0℃まで冷却した。無水DCM(5mL)を加え、ボロン酸を溶解した。酢酸-PEG3.5k-アミン(3.5kDa,350mg,1equiv,JenKem)を別のオーブン乾燥10mL丸底フラスコに加えた。フラスコを密閉し、アルゴンで通気した。これに無水N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μL、等量)を加え、モレキュラーシーブ上で乾燥させ、PEGを溶解するために無水DCM(5mL)を加えた。このPEG溶液をボロン酸溶液に滴下添加した。反応フラスコを氷浴中でゆっくりと室温に温め、光から保護されたアルゴン下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体を0.5NHCl(4mL)で再構成し、15分間撹拌した。溶液を0.2μmのスーパ膜アクロディスクシリンジフィルター(Pall)を介してろ過し、1kDaMWCOSpectra/Por7膜(スペクトラム)を使用して一定のpHになるまでナノ純水に対して透析した。このレテント酸を0.2μmデュラポールPVDF膜ミレックスシリンジフィルター(ミリポア)で濾過し、凍結乾燥してCO2H-PEG3.5k-ニトロPBA(238 mg)を白色固体として収得した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):12.52 (s - COOH, 1H), 8.90 (t, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.61 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.46 (s - PEG).MALDI:3978.4
ハーセプチン-PEG3.5k-ニトロPBAおよびTf-PEG5k-ニトロPBAの合成。
CO2H-PEG3.5k-ニトロPBA(11.2mg、25equiv)、EDC-HCl(6.1mg、250equiv)、およびNHS(5.5mg、375equiv)を0.1MES緩衝液、pH6.0(0.33 mL)に溶解し、室温で15分間撹拌した。次いで、反応混合物を0.5mLアミコンウルトラ3kDaスピンフィルター(ミリポア)に加え、遠心分離して活性化ニトロPBA-PEG3.5k-NHSエステルを単離した。このエステルを0.1MPBS, 0.15M NaCl, pH7.4(1mL)に溶解したハーセプチン(20mg,1equiv)に添加した。反応を室温で2時間軽く撹拌し、0.5 mLアミコンウルトラ50kDa スピンフィルター(EMDミリポア)を用いて0.1MPBS,0.15MNaCl,pH7.4に対して透析し、過剰のPEGを除去した。この溶液の一部を10mM PB、pH7.4に透析し、併用を、シナピン酸マトリックスを使用してMALDI-TOFによって検証した。MALDI:153063.6.残りのハーセプチン-PEG3.5k-ニトロPBAをPBS、pH7.4に製剤化し、4oCで保存した。
CO2H-PEG5k-ニトロPBA(16mg、25equiv)およびヒトホロ-Tf(10mg、1equiv、Sigma)を用いて、同様の手順でTf-PEG5k-ニトロPBAを調製した。0.1M PBS,0.15MNaCl, pH7.4に対する透析を行い、過剰なPEGを除去した後、併用後のTfにロードされた鉄の量を、A465/A280の比を用いて、ナノドロップシステム(テルモサイエンティフィック)上でUV-VISにより確認した。この比率を未反応のヒトホロ-Tfの比率と比較したところ、未反応の比率の 80%以上の値で、合成ステップに続く十分な鉄の保持が確認された。この溶液の一部を10mMPB、pH7.4に透析し、シナピン酸マトリックスを使用してMALDI-TOFによって併用を検証した。MALDI:85210.7残りのTf-PEG5k-ニトロPBAをPBS、pH7.4に製剤化し、4oCで保存した。
ナノ粒子の調製。
TfRを標的としたCPTナノ粒子を調製するために、PBS、pH7.4中のTf-PEG5k-ニトロPBA結合体をMAP-CPTナノ粒子(粒子あたり20Tf)に20倍モル過剰で添加した。溶液をピペットで穏やかに混合し、10分間平衡化させた。ハーセプチンおよび併用CPT/ハーセプチンナノ粒子を調製するために、PBS、pH7.4中のハーセプチン-PEG3.5k-ニトロPBA結合体をMAP-AF568またはMAP-CPTナノ粒子(粒子あたり1ハーセプチン)のいずれかにそれぞれ等モル比で添加した。溶液を穏やかに混合し、上記のように平衡化させた。次に、PBS、pH7.4中のTf-PEG5k-ニトロPBA結合体を、ハーセプチンまたは併用CPT/ハーセプチンナノ粒子(粒子あたり20Tf)のいずれかに20倍モル過剰で添加して、それぞれTfR標的化ハーセプチンおよびTfR標的化併用CPT/ハーセプチンナノ粒子を形成した。溶液を再びピペットで混合し、10分間平衡化させた。ナノ粒子製剤を、0.45μmPTFE膜ミレックスシリンジフィルター(ミリポア)を用いて濾過した。
ナノ粒子の特性評価。
ナノ粒子を、ブルックヘブン・インスツルメンツ株式会社(BIC)ZetaPALSを用いて特性評価した。ナノ粒子をPBS、pH7.4で希釈し、BIC粒子径測定ソフトウェアを使用して動的光散乱(DLS)により流体力学的直径を測定した。粒子製剤を10mMPB、pH7.4で希釈し、ゼータ電位をBIC PALSゼータ電位アナライザソフトウェアを用いて測定し、目標残差は0.02であった。ナノ粒子径およびゼータ電位測定の両方について、5回の実行を行った。
抗腫瘍効果。
すべての動物は、カリフォルニア工科大学動物管理・利用委員会によって承認された動物ケアおよび使用のためのNIHガイドラインに従って処理した。BT474-Gluc細胞は、レンチウイルスベクターを用いて、内部リボソームエントリーサイトによって分離されたGlucとCFPをコードする発現カセットで形質転換され、ハーバード大学のジャイナ博士から入手した。BT474-Gluc細胞は、5%CO2、37℃の加湿オーブンで10%(v/ v)FBSを補充したRPMI 640で維持した。100,000 BT474-Gluc細胞は、RPMIの100μLに懸濁し、ゆっくりと雌Rag2-/-;Il2rg-/マウスの左心室に注入した。注入は、ブラインド、胸骨ノッチとキシフォイドプロセスの上部の間の中間、および胸骨の13%解剖学的左で行われた。左心室への挿入の成功は、シリンジ内の血液の明るい赤色のパルスによって確認された。図5(A-C)を参照。
ICDとIVモデルについては、BT474-Gluc脳転移性腫瘍の形成は、巨視的な腫瘍が(体積で~0.2mm3)が表示されるまで、3週目ごとにMRIで監視した。腫瘍の成長は、その後、ICモデルのためのように、MRIによって毎週監視した。マウスは、1.5-2% (v/v)のイソフルランをO2中に1.5~2%(v/v)で1-1.5mL/minの流量で麻酔した。腫瘍体積を評価するために、T2強調3D RARE画像を取得した。画像取得パラメータは以下の通りであった:エコー時間:6.1ms、繰り返し時間:250ms、急速獲得緩和強化(RARE)因子4、平均化数:4、視野:2.0cm x 1.2cm 2.0cm×1.2cm×0.8cm、マトリックス:200×120×80(100μm等方性分解能)。腫瘍体積は、フィジーソフトウェアを使用して、脳のT2高強度腫瘍領域から手動で決定した。ICモデルについては、腫瘍の大きさもまた、血液中の分泌されたGlucの活性を測定することによってモニターした。血液の20μLを伏在静脈から毎週採取し、50mMEDTAの5μLと混合し、分析のための時間まで20℃で直ちに凍結した。血液を不透明な96ウェルプレート(Nunc)に移し、製造業者のプロトコルに従って、ピアースガウシアルシフェラーゼフラッシュアッセイキットを用いてGluc活性を測定した。光子数は、Safire2マルチモードプレートリーダー(Tecan)を使用して、コエレンテラジンの添加後5秒間取得した。統計的に有意な差のためのペアワイズグループ比較の検定は、MATLABのウィルコクソンマンホイットニー検定を用いて実施した。
治療は、MRIによって測定された脳転移性腫瘍が~2mm3に達したときに開始された。各モデルのマウスを、1群あたり6匹のマウスを含む4群に無作為に割り付けた。投与量4mg/kgのCPT(20%DMSO、20%PEG400、30%エタノール、30%10mMリン酸中)、24mg/kgのハーセプチン(PBS中、pH7.4)、4mg/kgのTfR標的化CPTナノ粒子(CPTベース、PBS中、pH7.4)、24mg/kgのTfR標的化ハーセプチンナノ粒子(ハーセプチンベース、PBS中、pH7.4)、および4および24mg/kgのTfR標的化結合体CPT/ハーセプチンナノ粒子(CPTおよびハーセプチンベース、それぞれPBS中、pH7.4)を新鮮に調製した。異なる製剤を1週間に1回、4週間にわたり側尾静脈注射により全身投与した。注射は体重20gあたり150μLに標準化した。対照処置は0.9%(w/v)生理食塩水であった。 動物はCPT単独での投与に反応を持っていたが、毒性の重大な徴候は、これらの研究における非標的または標的化ナノ粒子のいずれかから観察されなかった。
トランスサイトーシス能力の初期スクリーニングを行うために、我々は確立されたin vitroのBBBモデルでbEnd.3不死化マウス脳内皮細胞株を使用した。ナノ粒子を無血清DMEM中のbEnd.3コーティングされたトランスウェルの先端コンパートメントに添加し、基底コンパートメントの全体積を除去し、HPLCを使用してCPT内容物を測定した後、8時間の間、モデルBBBを通過するように許可した。
標準治療薬に対する臨床的に代表的な不浸透性のバリアを作る試みとして、ヒトのがん播種を再現するHER2陽性乳がん脳転移の新しいモデルを開発した。転移モデルを図5に示している。HER2陽性BT474-Gluc細胞をRag2-/-;Il2rg-/-マウスに静脈内注射し、脳転移の形成をMRIでモニターした。この細胞株は、腫瘍負担のサロゲートとして使用することができるガウシア・ルシフェラーゼ(Gluc)を発現するように設計された(29)。Rag2-/-;Il2rg-/-マウスを選択したのは、静脈注射したHER2陽性乳癌細胞株の多臓器転移拡大を可能にする能力が示されているからである。
我々は、TfRを標的としたMAP-CPTナノ粒子、非標的MAP-CPTナノ粒子、およびCPTのBT474-Gluc脳転移性腫瘍の成長に対する効果を、IC、ICDおよび静脈内投与法で確立されたRag2-/-;Il2rg-/-マウスで比較した(図8)。BT474-Gluc細胞のIC、ICDまたはIV注入後、脳転移性腫瘍の形成をMRIでモニターした。モデルごとに各治療群に合計6匹のマウスを使用し、腫瘍の体積が2mm3に達したときに治療を開始した。この転移体積は、小マイクロ転移(0.1~1mm3)と大病変(>4~10mm3)の中間の大きさとして選択した。異なる製剤を、4mg/kg(CPTベース)の用量で1週間に1回、側方尾静脈注射により4週間全身投与した。脳腫瘍体積はMRIにより毎週測定した。血中Gluc活性は、ICDモデルとIVモデルでは実施例な頭蓋外腫瘍の負担が大きかったため、ICモデルのみ追加で測定した。
治療薬の脳への浸透性の違いが脳転移モデル間での有効性の不一致を説明できるかどうかを確認するために、有効性試験終了時に各治療薬の追加投与量を全身投与した。24時間後、マウスを麻酔し、PBSで灌流して血流中に残ったナノ粒子や遊離薬物を除去した。腫瘍および健康な脳組織への薬物の取り込みは、以前に記載したようにHPLCによって定量した。
結果と考察
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Claims (21)
- 患者の神経障害を治療する方法における使用のための、ナノ粒子であって、
前記ナノ粒子は、
(a)中性および/または負に帯電したムチン酸含有ポリマー(MAP)、
(b)前記MAPに結合した第1の低分子治療剤、
(c)前記MAPに結合した高分子治療剤、および
(d)開裂可能な結合を有するリンカーによって前記MAPに結合されたターゲティングリガンドを含む少なくとも1つのターゲティング剤、
を含み、
(i)少なくとも1つのターゲティングリガンドは、血液脳関門の内皮細胞によって発現される受容体に結合するための親和性を有し、
(ii)開裂可能な結合は、血液脳関門の内皮細胞内の条件に供されると開裂され、開裂はリンカーの加水分解、化学的還元、または酵素的開裂を含み、
以下
(1)前記第1の低分子治療剤は、任意のリンカーを介してMAPに任意に結合されている、および
(2)高分子治療剤が、任意のリンカーを介してMAPに結合されている、
のうちの1つまたは両方であり、
前記ナノ粒子の患者への投与は、第1の低分子治療剤および高分子治療剤が、対象の血液脳関門を通過して脳実質に送達される結果をもたらす、ナノ粒子。 - 前記ナノ粒子の患者への投与が、前記高分子治療剤が前記ナノ粒子に結合していない場合よりも、前記高分子治療剤が対象の血液脳関門を通過して脳実質に多い量で送達されることをもたらす、請求項1のナノ粒子。
- 対象の血液脳関門を通過して脳実質に送達される前記高分子治療剤の量が、前記神経障害を治療するために治療的に有効な量である、請求項2のナノ粒子。
- 前記神経障害を治療する方法が、それ自体が患者の血液脳関門を通過し、治療的に有効な量で脳実質に送達されることができる第2の低分子治療剤を患者に全身的に投与することをさらに含み、前記第2の低分子治療剤はナノ粒子に結合していない、請求項2のナノ粒子。
- 前記第1の低分子治療剤と前記第2の低分子治療剤が同じではない、請求項4のナノ粒子。
- 前記ナノ粒子の患者への全身投与が、低分子治療剤および高分子治療剤がナノ粒子に結合していなかった場合に送達されるよりもそれぞれ多い量で、対象の血液脳関門を通過して脳実質に、前記第1の低分子治療剤および高分子治療剤の両方の送達をもたらす、請求項1のナノ粒子。
- 対象の血液脳関門を通過して脳実質に送達される前記第1の低分子治療剤および高分子治療剤の量が、それぞれ、前記神経障害を治療するために治療的に有効な量である、請求項6のナノ粒子。
- 前記神経障害が脳腫瘍である、請求項1のナノ粒子。
- 前記MAPが、式:
nは、それぞれ、1から20までの数である、請求項1のナノ粒子。 - 前記MAPがポリオール構造:
yは10~25の範囲であり、
xは15~100の範囲であり、
Rは、アルギニン(RはCH2CH2CH2NHC(NH2)2 +)、ヒスチジン(RはCH2-イミダゾリル)、リジン(RはCH2-CH2-CH2-CH2-NH2)、アスパラギン酸(RはCH2-COOH)、グルタミン酸(RはCH2-CH2-COOH)、セリン(RはCH2-OH)、スレオニン(RはCH(OH)(CH3))、アスパラギン(RはCH2-C(O)NH2)、グルタミン(RはCH2-CH2-C(O)NH2)、チロシン(RはCH2-Ph-OH)、トリプトファン(RはCH2-インドリル)、またはその塩から選択される第3の官能基を含むアミノ酸のそれに対応する官能基残基であり、並びに/または、Rは、前記ターゲティング剤、前記第1の低分子治療剤、および/もしくは前記高分子治療剤のうちの1つ以上に結合されている、請求項1のナノ粒子。 - 前記MAPが、式Aの化合物と式Bの化合物とのカップリングから得られ、
前記式Aの化合物は、
ここで、nは、それぞれ、1から20までの数であり、
Rは、アルギニン(RはCH2CH2CH2NHC(NH2)2 +)、ヒスチジン(RはCH2-イミダゾリル)、リジン(RはCH2-CH2-CH2-CH2-NH2)、アスパラギン酸(RはCH2-COOH)、グルタミン酸(RはCH2-CH2-COOH)、セリン(RはCH2-OH)、スレオニン(RはCH(OH)(CH3))、アスパラギン(RはCH2-C(O)NH2)、グルタミン(RはCH2-CH2-C(O)NH2)、チロシン(RはCH2-Ph-OH)、トリプトファン(RはCH2-インドリル)、またはその塩から選択される第3の官能基を含むアミノ酸のそれに対応する官能基残基であり、
式Bの化合物は、
pは20から200までの数であり、
Lは脱離基である、
請求項1のナノ粒子。 - 前記MAPが、式:
nは、それぞれ、1から20までの数であり、
pは20から200までの数である、
請求項1のナノ粒子。 - 前記開裂可能な結合が、アセタール、ホウ酸エステル、カーボネート、カルボン酸エステル、ジアミノケタール、ジスルフィド、ヒドラゾン、イミン、ケタール、オルトエステル、またはペプチド結合を含む、請求項1のナノ粒子。
- 前記少なくとも1つのターゲティング剤が、
MAPおよび(ニトロ)フェニルボロン酸含有ポリマーは、(ニトロ)フェニルボロン酸含有ポリマーの(ニトロ)フェニルボロン酸部位とMAPの少なくとも1組のビシナルジオールとの間のホウ酸縮合連結によって互いに可逆的に連結されており、
RAはニトロであり、
nは1であり、
sは2~2000の範囲の数であり、
Lは、フェニル環とポリエチレンオキシド結合の間の連結基であり、連結基は、アミド基、カーボネート基、エステル基、またはジスルフィド基を含み、
X5は、-OH、-COOH、-B(OH)2-、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、または-SH、で任意に置換されたC1-6アルキルであり、前記ターゲティングリガンドは、それに結合されている、
請求項1のナノ粒子。 - 前記第1の低分子治療剤が、アミノ酸残基を含むリンカーによってMAPに結合されている、請求項1のナノ粒子。
- 前記第1の低分子治療剤が神経伝達物質または化学療法剤である、請求項1のナノ粒子。
- 前記第1の低分子治療剤が、ドーパミン、セロトニン、カンプトテシン、イリノテカン、または、SN-38である、請求項15のナノ粒子。
- 前記ナノ粒子が単位構造:
xは15~100の範囲であり、
nは10~25の範囲である、請求項1のナノ粒子。 - 前記ターゲティングリガンドがトランスフェリンである、請求項1のナノ粒子。
- 前記高分子治療剤がトラスツズマブ(ハーセプチン)である、請求項1のナノ粒子。
- 前記第1の低分子治療剤が、カンプトテシン、イリノテカン、またはSN-38であり、前記高分子治療剤がトラスツズマブ(ハーセプチン)である、請求項1のナノ粒子。
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