JP7462699B2 - T細胞受容体の標的化破壊 - Google Patents
T細胞受容体の標的化破壊 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7462699B2 JP7462699B2 JP2022083119A JP2022083119A JP7462699B2 JP 7462699 B2 JP7462699 B2 JP 7462699B2 JP 2022083119 A JP2022083119 A JP 2022083119A JP 2022083119 A JP2022083119 A JP 2022083119A JP 7462699 B2 JP7462699 B2 JP 7462699B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- zfn
- zinc finger
- domain
- cells
- gene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 title description 104
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 title description 63
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 146
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 146
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 claims description 118
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 claims description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 87
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 70
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 65
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 52
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 claims description 40
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 40
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 40
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 40
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 38
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 27
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 26
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 16
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 14
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 3
- 101000634835 Homo sapiens M1-specific T cell receptor alpha chain Proteins 0.000 claims 3
- 101000634836 Homo sapiens T cell receptor alpha chain MC.7.G5 Proteins 0.000 claims 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 271
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 252
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 134
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 113
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 80
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 76
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 76
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 73
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 64
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 62
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 48
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 48
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 44
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 44
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 43
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 41
- 101710185494 Zinc finger protein Proteins 0.000 description 39
- 102100023597 Zinc finger protein 816 Human genes 0.000 description 39
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 39
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 31
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 30
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 28
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 24
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 24
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 23
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 23
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 22
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 22
- 108010073062 Transcription Activator-Like Effectors Proteins 0.000 description 21
- 238000010453 CRISPR/Cas method Methods 0.000 description 20
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 19
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 16
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 16
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 15
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 14
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 13
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 12
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 9
- -1 gpA33 Proteins 0.000 description 9
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 9
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 9
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 9
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 8
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 108091028113 Trans-activating crRNA Proteins 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 8
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 8
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 8
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 8
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 8
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 7
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 7
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 7
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 6
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 6
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 6
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 6
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 6
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 6
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 6
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 6
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 6
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 6
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 241000589499 Thermus thermophilus Species 0.000 description 5
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 5
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 5
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 4
- 101000763322 Homo sapiens M1-specific T cell receptor beta chain Proteins 0.000 description 4
- 101000763321 Homo sapiens T cell receptor beta chain MC.7.G5 Proteins 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 4
- 108700042076 T-Cell Receptor alpha Genes Proteins 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 4
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 230000032965 negative regulation of cell volume Effects 0.000 description 4
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 4
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- BSDCIRGNJKZPFV-GWOFURMSSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(2,5,6-trichlorobenzimidazol-1-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N=C1Cl BSDCIRGNJKZPFV-GWOFURMSSA-N 0.000 description 3
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 3
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 3
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 3
- 102000008682 Argonaute Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010088141 Argonaute Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 3
- 108091036060 Linker DNA Proteins 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- 102100026967 T cell receptor beta chain MC.7.G5 Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000011559 double-strand break repair via nonhomologous end joining Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 3
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 101001030716 Arabidopsis thaliana Histone deacetylase HDT1 Proteins 0.000 description 2
- 101150076800 B2M gene Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 101150091887 Ctla4 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000889905 Enterobacteria phage RB3 Intron-associated endonuclease 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000889904 Enterobacteria phage T4 Defective intron-associated endonuclease 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000889900 Enterobacteria phage T4 Intron-associated endonuclease 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000889899 Enterobacteria phage T4 Intron-associated endonuclease 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000687346 Homo sapiens PR domain zinc finger protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001000998 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12C Proteins 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 2
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 102100024885 PR domain zinc finger protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 2
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 102100035620 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12C Human genes 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 101100087805 Ralstonia solanacearum rip19 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 2
- 241000191043 Rhodobacter sphaeroides Species 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 241000235346 Schizosaccharomyces Species 0.000 description 2
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 2
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 108010050663 endodeoxyribonuclease CreI Proteins 0.000 description 2
- 238000012407 engineering method Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000021127 protein binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091011138 protein binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 1
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001655883 Adeno-associated virus - 1 Species 0.000 description 1
- 241000202702 Adeno-associated virus - 3 Species 0.000 description 1
- 241000580270 Adeno-associated virus - 4 Species 0.000 description 1
- 241001634120 Adeno-associated virus - 5 Species 0.000 description 1
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 1
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000893512 Aquifex aeolicus Species 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100263837 Bovine ephemeral fever virus (strain BB7721) beta gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150077194 CAP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150014715 CAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028892 Cardiotrophin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004018 Caspase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000425 Caspase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101710155335 DELLA protein SLR1 Proteins 0.000 description 1
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 description 1
- 102100024810 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Human genes 0.000 description 1
- 101710123222 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Proteins 0.000 description 1
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 description 1
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 101100441545 Drosophila melanogaster Cfp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032049 E3 ubiquitin-protein ligase LRSAM1 Human genes 0.000 description 1
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100316840 Enterobacteria phage P4 Beta gene Proteins 0.000 description 1
- 101100049549 Enterobacteria phage P4 sid gene Proteins 0.000 description 1
- 101800001467 Envelope glycoprotein E2 Proteins 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 108010049606 Hepatocyte Nuclear Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000008088 Hepatocyte Nuclear Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 1
- 102100022846 Histone acetyltransferase KAT2B Human genes 0.000 description 1
- 101000916283 Homo sapiens Cardiotrophin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001047006 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT2B Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000615495 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001109800 Homo sapiens Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000702560 Homo sapiens Probable global transcription activator SNF2L1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000702544 Homo sapiens SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily A member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000802101 Homo sapiens mRNA decay activator protein ZFP36L2 Proteins 0.000 description 1
- 102000044753 ISWI Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000012330 Integrases Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710112634 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000006830 Luminescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010047357 Luminescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006890 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010072388 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021291 Methyl-CpG-binding domain protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010059724 Micrococcal Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 108010086093 Mung Bean Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100245221 Mus musculus Prss8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100260872 Mus musculus Tmprss4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000009869 Neu-Laxova syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010008964 Non-Histone Chromosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006570 Non-Histone Chromosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091007494 Nucleic acid- binding domains Proteins 0.000 description 1
- XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N O-(3-O-D-galactosyl-N-acetyl-beta-D-galactosaminyl)-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100046877 Oryza sativa subsp. japonica TRAB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100440941 Petroselinum crispum CPRF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101150065817 ROM2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589771 Ralstonia solanacearum Species 0.000 description 1
- 101100272715 Ralstonia solanacearum (strain GMI1000) brg11 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 101001025539 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Homothallic switching endonuclease Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108700042075 T-Cell Receptor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700042077 T-Cell Receptor beta Genes Proteins 0.000 description 1
- 229940046176 T-cell checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012644 T-cell checkpoint inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091093126 WHP Posttrascriptional Response Element Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007720 allelic exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 244000000005 bacterial plant pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091006090 chromatin-associated proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 244000038559 crop plants Species 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000010502 episomal replication Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012246 gene addition Methods 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000055650 human NRG1 Human genes 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003738 lymphoid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 102100034703 mRNA decay activator protein ZFP36L2 Human genes 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 210000004287 null lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000003 plant pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037039 plant physiology Effects 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150095542 tap gene Proteins 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 238000003160 two-hybrid assay Methods 0.000 description 1
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/52—Genes encoding for enzymes or proenzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
- C12N5/0606—Pluripotent embryonic cells, e.g. embryonic stem cells [ES]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0696—Artificially induced pluripotent stem cells, e.g. iPS
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本出願は、2015年12月18日に出願された米国仮出願第62/269,365号および2016年3月10日に出願された米国仮出願第62/306,500号の利益を主張し、これらの開示は、その全体が本明細書において参考として援用される。
本開示は、リンパ球および幹細胞を含むヒト細胞のゲノム改変の分野にある。
遺伝子治療は、ヒト治療学の新しい時代の莫大な潜在性を秘める。これらの方法論は、標準医療行為によって対処可能ではなかった状態のための処置を可能にする。遺伝子治療は、遺伝子座の破壊もしくは補正、および導入遺伝子に融合させた特異的外因性プロモーターによって、またはゲノムへの挿入部位で見出される内因性プロモーターによって調節することができる発現可能な導入遺伝子の挿入などの、ゲノム編集技術の多くの変形を含むことができる。
160頁)。他のアプローチは、患者の血液から単離されたT細胞を何らかの方法で腫瘍に応答性であるように工学技術で作製される(are engineered)ように編集することを
含む(Kalosら、(2011年)Sci Transl Med 3巻(95号):95ra73)。
しかし養子細胞療法の欠点の1つは、移植された細胞の潜在的拒絶を回避するために細胞産物の供給源が患者特異的(自己)でなければならないことである。このことがこの拒絶を回避するために研究者に患者自身のT細胞を編集する方法を開発させた。例えば、患者のT細胞または造血幹細胞は、工学技術で作製されたCAR、ACTRおよび/またはT細胞受容体(TCR)の付加によりex vivoで操作することができ、次にPD1および/またはCTLA4などのT細胞チェックポイントインヒビターをノックアウトするために工学技術で作製されたヌクレアーゼによりさらに処置することができる(PCT公開WO2014/059173を参照)。より大きな患者集団へのこの技術の応用のために、細胞(同種)の汎用性集団を開発することは有利である。さらにTCRのノックアウトは、患者に導入されても移植片対宿主病(GVHD)応答を開始することができない細胞をもたらす。
したがって、T細胞でのTCR発現を改変(例えば、ノックアウト)するために使用することができる方法および組成物の必要性がまだある。
本明細書で、TCR遺伝子の部分的なまたは完全な不活性化または破壊のための組成物および方法、ならびに内因性TCRの破壊後もしくは破壊と同時のTリンパ球における外因性TCR導入遺伝子の導入および所望のレベルでの発現のための組成物および方法が開示される。さらに、本明細書で、TCRヌルT細胞、幹細胞、組織または生物全体、例えばその表面に1つまたは複数のT細胞受容体を発現しない細胞、を産生するためにTCR遺伝子を欠失させる(不活性化する)または抑制するための方法および組成物が提供される。ある特定の実施形態ではTCRヌル細胞または組織は、移植における使用のために有利であるヒト細胞または組織である。好ましい実施形態ではTCRヌルT細胞は、養子T細胞療法における使用のために調製される。
連プロセスに関連する抗原を認識する(Scottら(2012年)Nat Rev Cancer 12
巻:278頁)。他の実施形態では抗体は、HIV、HCVなどのような感染性疾患に関連する抗原を認識する。
、工学技術で作製されたFokI切断半ドメインを含む。例えば米国特許第7,914,796号および第8,034,598号を参照。
Communications 5巻:3004頁を参照)。さらなる態様ではmRNAは、化学的改変によってキャッピングすることができる。さらなる実施形態では、mRNAは、未改変のおよび改変されたヌクレオチドの混合物を含むことができる(米国特許出願公開第2012-0195936号を参照のこと)。なおさらなる実施形態では、mRNAは、WPREエレメントを含むことができる(米国特許出願第15/141,333号を参照のこと)。一部の実施形態ではmRNAは、2本鎖である(例えばKarikoら(2011年)Nucl Acid Res 39巻:e142頁を参照)。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
T細胞受容体(TCR)遺伝子の発現がTCRA遺伝子のエクソンc1、c2またはc3の改変によってモジュレートされる、単離細胞。
(項目2)
配列番号8~21および/または92~103のいずれかに示す標的部位に結合するDNA結合ドメインならびに機能的(fumctional)ドメインを含む外因性融合分子を含む、項目1に記載の細胞。
(項目3)
配列番号8~21、92~103、AACAGT、AGTGCT、CTCCT、TTGAAA、TGGACTTおよび/またはAATCCTCの1つまたは複数の中に挿入および/または欠失を含む、項目1に記載の細胞。
(項目4)
不活性化ベータ2ミクログロブリン(B2M)、PD1および/またはCTLA4遺伝子をさらに含む、項目1から3のいずれかに記載の細胞。
(項目5)
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする導入遺伝子、抗体結合T細胞受容体(ACTR)をコードする導入遺伝子および/または工学技術で作製されたTCRをコードする導入遺伝子をさらに含む、項目1から4のいずれかに記載の細胞。
(項目6)
リンパ系細胞、幹細胞または前駆細胞である、項目1から5のいずれかに記載の細胞。
(項目7)
T細胞、人工多能性幹細胞(iPSC)、胚性幹細胞、間葉系幹細胞(MSC)または造血幹細胞(HSC)である、項目5に記載の細胞。
(項目8)
項目1から7のいずれかに記載の細胞を含む、医薬組成物。
(項目9)
TCR遺伝子のエクソンc1、c2またはc3に結合するDNA結合ドメインと、転写制御ドメインまたはヌクレアーゼドメインとを含む融合分子であって、該DNA結合ドメインが表1の1つの行に示すジンクフィンガータンパク質(ZFP)または表2の1つの行に示す単一ガイドRNA(sgRNA)を含む、融合分子。
(項目10)
項目9に記載の前記融合分子をコードする、ポリヌクレオチド。
(項目11)
ウイルスベクター、プラスミドまたはmRNAである、項目10に記載のポリヌクレオチド。
(項目12)
項目1から7のいずれかに記載の細胞または項目8に記載の医薬組成物をがんを有する被験体に導入することを含む、がんを処置または予防する方法。
(項目13)
項目1から7のいずれかに記載の細胞、項目8に記載の医薬組成物または項目9に記載の融合分子または項目10に記載のポリヌクレオチドの、がんを有する被験体の処置のための使用。
本明細書で、細胞表面上にTCRをもはや含まないようにTCR遺伝子の発現がモジュレートされている細胞を生成するための組成物および方法が開示される。この様式で改変された細胞は、TCR複合体の欠如がHLAベースの免疫応答を予防または低減することから治療剤、例えば移植片として使用することができる。さらに目的の他の遺伝子は、TCR遺伝子が操作されている細胞に挿入することができる、および/または目的の他の遺伝子をノックアウトすることができる。
本明細書に開示される方法の実施、ならびに組成物の調製および使用は、別途指示がない限り、分子生物学、生化学、クロマチン構造および分析、計算化学、細胞培養、組換えDNAおよび当技術分野の範囲内である関連分野における従来の技術を用いる。これらの技術は、文献において詳細に説明される。例えば、Sambrookら、MOLECULAR CLONING: A
LABORATORY MANUAL、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989
年および第3版、2001年;Ausubelら、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY、John Wiley & Sons、New York、1987年および定期の最新版;シリーズMETHODS IN ENZYMOLOGY、Academic Press、San Diego;Wolffe、CHROMATIN STRUCTURE AND FUNCTION、第3版、Academic Press、San Diego、1998年;METHODS IN ENZYMOLOGY、第304巻、「Chromatin」(P.M. WassarmanおよびA. P. Wolffe編)、Academic Press、San Diego、1999年;およびMETHODS IN MOLECULAR BIOLOGY、第1
19巻、「Chromatin Protocols」(P.B. Becker編)、Humana Press、Totowa、19
99年を参照のこと。
用語「核酸」、「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」は互換的に使用され、直鎖状または環状の立体配座の、および一本鎖または二本鎖の形のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを指す。本開示のために、これらの用語は、ポリマーの長さに関して制限するものと解釈されるべきでない。これらの用語は、天然のヌクレオチドならびに塩基、糖および/またはリン酸部分(例えば、ホスホロチオエート骨格)が修飾されるヌクレオチドの公知の類似体を包含することができる。一般に、特定のヌクレオチドの類似体は、同じ塩基対合特異性を有する;すなわち、Aの類似体はTと塩基対合する。
。結合性タンパク質は、1つより多いタイプの結合活性を有することができる。例えば、ジンクフィンガータンパク質はDNA結合活性、RNA結合活性およびタンパク質結合活性を有する。
形成するように改変された切断半ドメインである。参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第7,888,121号;第7,914,796号;第8,034,598号;第8,623,618号および米国特許出願公開第2011/0201055号も参照されたい。
。別のタンパク質と相互作用するタンパク質の能力は、例えば、共免疫沈降、2ハイブリッドアッセイまたは遺伝子的および生化学的の両方の相補性によって決定することができる。例えば、Fieldsら(1989年)Nature 340巻:245~246頁;米国特許第5,585,245号およびPCT WO98/44350を参照のこと。
(i)哺乳動物において、具体的にはそのような哺乳動物が状態になりやすい素因を有するが、それを有するとしてまだ診断されていない場合に、疾患または状態の出現を予防すること;
(ii)疾患または状態を抑制すること、すなわちその発症を抑止すること;
(iii)疾患もしくは状態を緩和すること、すなわち疾患もしくは状態の退縮をもたらすこと;または
(iv)疾患もしくは状態から生じる症状を緩和すること、すなわち根底にある疾患もしくは状態に対処すること無く疼痛を緩和すること
が含まれる。
本明細書で、HLA遺伝子またはHLA制御因子を含む任意の遺伝子中の標的部位に特異的に結合するDNA結合ドメインを含む組成物が記載される。任意のDNA結合ドメインは、本明細書で開示される組成物および方法において使用することができ、限定されずにジンクフィンガーDNA結合ドメイン、TALE DNA結合ドメイン、CRISPR/CasヌクレアーゼのDNA結合部分(sgRNA)またはメガヌクレアーゼ由来DNA結合ドメインが含まれる。DNA結合ドメインは、限定されずに、本明細書に開示される標的部位のいずれかに示す(配列番号8~21および/または92~103)12またはそれより多いヌクレオチドの標的配列を含む、遺伝子内の任意の標的配列に結合することができる。
年)J. Mol. Biol.263巻:163~180頁;Argastら(1998年)J. Mol. Biol.280巻:345~353頁およびNew England Biolabsカタログも参照。さらに
、ホーミングエンドヌクレアーゼおよびメガヌクレアーゼのDNA結合特異性は、非天然の標的部位に結合するように工学技術で作製することができる。例えば、Chevalierら(
2002年)Molec. Cell 10巻:895~905頁;Epinatら(2003年)Nucleic Acids Res.31巻:2952~2962頁;Ashworthら(2006年)Nature 441巻:656~659頁;Paquesら(2007年)Current Gene Therapy 7巻:49~66頁;米国特許出願公開第20070117128号を参照のこと。
a(Heuerら(2007年)Applied and Environmental Microbiology 73巻(13号):4379~4384頁を参照);米国特許出願第20110301073号および第20110145940号由来のものに類似するTALエフェクター由来の工学技術で作製されたドメインを含む。Xanthomonas属の植物病原細菌は、重要な作物植物における多くの疾患を引き起こすことが公知である。Xanthomonasの病原性は、植物細胞に25を超える異なるエフェクタータンパク質を注入する、保存されたIII型分泌(T3S)系に依存する。植物転写活性化因子を模倣して植物トランスクリプトームを操作する、転写活性化因子様エフェクター(TALE)は、これらの注入されるタンパク質の1つである(Kayら(2007年)Science 318巻:648~651頁を参照のこと)。これらのタンパク質は、DNA結合ドメインおよび転写活性化ドメインを含有する。最も良く特徴付けられたTALEの1つは、Xanthomonas campestgris pv.VesicatoriaからのAvrBs3である(Bonasら(
1989年)Mol Gen Genet 218巻:127~136頁およびWO2010079
430を参照のこと)。TALEはタンデムリピートの集中型ドメイン(centralized domain)を含有し、各リピートは概ね34アミノ酸を含有し、それらはこれらのタンパク
質のDNA結合特異性にとって重要である。さらに、それらは核局在化配列および酸性転写活性化ドメインを含有する(レビューについては、Schornack Sら(2006年)J Plant Physiol 163巻(3号):256~272頁を参照のこと)。さらに、植物病
原細菌Ralstonia solanacearumでは、R.solanacearum生物型(biovar)1菌株GMI1000および生物型4菌株RS1000において、XanthomonasのAvrBs3ファミリーに相同性である、brg11およびhpx17と呼ばれる2つの遺伝子が見出された(Heuerら(2007年)Appl and Envir Micro 73巻(13号):4379~4384頁を参照のこと)。これらの遺伝子はヌクレオチド配列がお互いと98.9%同一であるが、hpx17の反復配列ドメインにおける1,575bpが欠失している点で異なる。しかし、両遺伝子生成物は、XanthomonasのAvrBs3ファミリータンパク質と40%未満の配列同一性を有する。
位置し、12位および13位の超可変二残基(hypervariable diresidues)(リピート
可変二残基またはRVD領域)の同一性とTALエフェクターの標的配列の中の近接したヌクレオチドの同一性の間に1対1の対応があるようである(MoscouおよびBogdanove、
(2009年)Science 326巻:1501頁およびBochら(2009年)Science 326巻:1509~1512頁を参照のこと)。実験的に、12位および13位のHD配列(リピート可変二残基またはRVD領域)がシトシン(C)への結合をもたらし、NGがTに結合し、NIがA、C、GまたはTに、NNがAまたはGに結合し、INGがTに結合するように、これらのTALエフェクターのDNA認識のための天然のコードを決定した。これらのDNA結合リピートは、新しい配列と相互作用して、植物細胞中の非内因性レポーター遺伝子の発現を活性化することができる人工転写因子を作製するために、新しい組合せおよび多数のリピートを有するタンパク質に組み立てられた(Bochら、同上)。非定型RVDを伴うTALENを包含する、TALエフェクタードメインヌクレアーゼ融合物(TALEN)を得るために、工学技術で作製されたTALタンパク質をFokI切断半ドメインに連結した。例えば、米国特許第8,586,526号を参照のこと。
2013年)Nucl Acid Res:1~13頁、doi: 10.1093/nar/gkt1224を参照)。
RISPR/Casヌクレアーゼ系の遺伝子配列を構成する。微生物宿主におけるCRISPR遺伝子座は、CRISPR関連(Cas)遺伝子の組合せ、ならびにCRISPR媒介核酸切断の特異性をプログラムすることが可能な非コードRNAエレメントを含有する。
ート(Ago)ファミリーのタンパク質によって媒介される。このパラダイムでは、Agoは小さい(19~31nt)RNAに結合する。このタンパク質-RNAサイレンシング複合体は、小RNAと標的の間のワトソン-クリック型塩基対を通して標的RNAを認識し、標的RNAをエンドヌクレアーゼ的分解で(endonucleolytically)切断する(Vogel(2014年)Science 344巻:972~973頁)。対照的に、原核生物のAg
oタンパク質は小さい一本鎖DNA断片に結合し、外来の(しばしばウイルスの)DNAを検出し、除去する機能をおそらく果たす(Yuanら、(2005年)Mol. Cell 19巻、405頁;Olovnikovら、(2013年)Mol. Cell 51巻、594頁;Swartsら、
同上)。例示的な原核生物Agoタンパク質には、Aquifex aeolicus、Rhodobacter sphaeroidesおよびThermus thermophilusからのものが含まれる。
。
本明細書に記載されるDNA結合ドメイン(例えば、ZFPまたはTALE、単一ガイドRNAなどのCRISPR/Cas構成成分)を含み異種制御(機能的)ドメイン(またはその機能性断片)と会合する融合分子も提供される。共通ドメインには、例えば、転写因子ドメイン(活性化因子、抑制因子、共活性化因子、共抑制因子)、サイレンサー、オンコジーン(例えば、myc、jun、fos、myb、max、mad、rel、ets、bcl、myb、mosファミリーメンバーなど);DNA修復酵素およびそれらの関連因子およびモディファイヤー;DNA再編成酵素およびそれらの関連因子およびモディファイヤー;クロマチン関連タンパク質およびそれらのモディファイヤー(例えばキナーゼ、アセチラーゼおよび脱アセチル化酵素);ならびにDNA改変酵素(例えば、メチル基転移酵素、トポイソメラーゼ、ヘリカーゼ、リガーゼ、キナーゼ、ホスファターゼ、ポリメラーゼ、エンドヌクレアーゼ)およびそれらの関連因子およびモディファイヤーが含まれる。そのような融合分子には、本明細書に記載されるDNA結合ドメインを含む転写因子および転写制御ドメインならびにDNA結合ドメインを含むヌクレアーゼおよび1つまたは複数のヌクレアーゼドメインが含まれる。
997年)を参照)核内ホルモン受容体(例えばTorchiaら、Curr. Opin. Cell. Biol. 10巻:373~383頁(1998年)を参照);核内因子カッパBのp65サブ
ユニット(Bitko & Barik、J. Virol. 72巻:5610~5618頁(1998年
)およびDoyle & Hunt、Neuroreport 8巻:2937~2942頁(1997年))
、Liuら、Cancer Gene Ther. 5巻:3~28頁(1998年))、またはVP64などの人工キメラ機能的ドメイン(Beerliら、(1998年)Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 95巻:14623~33頁)、およびデグロン(Molinariら、(1999年)EMBO J. 18巻、6439~6447頁)が含まれる。さらなる例示的活性化ドメイン
には、Oct 1、Oct-2A、Sp1、AP-2およびCTF1(Seipelら、EMBO J. 11巻、4961~4968頁(1992年)ならびにp300、CBP、PCAF、SRC1 PvALF、AtHD2AおよびERF-2が含まれる。例えばRobyrら(
2000年)Mol. Endocrinol. 14巻:329~347頁、Collingwoodら(1999年)J. Mol. Endocrinol. 23巻:255~275頁、Leoら(2000年)Gene 245巻:1~11頁、Manteuffel-Cymborowska (1999年)Acta Biochim. Pol. 46巻:77~89頁、McKennaら(1999年)J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
69巻:3~12頁、Malikら(2000年)Trends Biochem. Sci. 25巻:27
7~283頁およびLemonら(1999年)Curr. Opin. Genet. Dev. 9巻:499
~504頁を参照。さらなる例示的活性化ドメインには、OsGAI、HALF-1、C1、AP1、ARF-5、-6、-7および-8、CPRF1、CPRF4、MYC-RP/GPならびにTRAB1が限定されずに含まれる。例えばOgawaら(2000年)Gene 245巻:21~29頁、Okanamiら(1996年)Genes Cells 1巻:87~99頁、Goffら(1991年)Genes Dev. 5巻:298~309頁、Choら(1999年)Plant Mol. Biol. 40巻:419~429頁、Ulmasonら(1999年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96巻:5844~5849頁、Sprenger-Hausselsら(2000年)Plant J. 22巻:1~8頁、Gongら(1999年)Plant Mol. Biol. 41巻
:33~44頁およびHoboら(1999年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96巻:15,348~15,353頁を参照。
338~342頁を参照。さらなる例示的抑制ドメインには、ROM2およびAtHD2Aが限定されずに含まれる。例えばChemら(1996年)Plant Cell 8巻:305~
321頁およびWuら(2000年)Plant J. 22巻:19~27頁を参照。
ンなど)も任意選択で含む。融合タンパク質(およびそれらをコードする核酸)は、翻訳リーディングフレームが融合物の構成成分内で保存されるように設計される。
ダーとポリペプチドとの間の融合を作製するための方法および組成物が、記載されている。Mappら(2000年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97巻:3930~3935頁。さらにCRISPR/Cas系の単一ガイドRNAは、活性転写制御因子およびヌクレアーゼを形成するように機能的ドメインと会合する。
年ならびに米国特許第6,453,242号および第6,534,261号を参照。
ある特定の実施形態では融合分子は、切断(ヌクレアーゼ)ドメインと会合しているDNA結合ドメインを含む。そのように遺伝子改変は、ヌクレアーゼ、例えば工学技術で作製されたヌクレアーゼを使用して達成することができる。工学技術で作製されるヌクレアーゼ技術は、天然に存在するDNA結合タンパク質の工学技術に基づいている。例えば、目的に合わせたDNA結合特異性を有するホーミングエンドヌクレアーゼの工学技術は記載されている。Chamesら(2005年)Nucleic Acids Res 33巻(20号):e178頁、Arnouldら(2006年)J. Mol. Biol. 355巻:443~458頁。さらに、ZFPの工学技術も記載されている。例えば米国特許第6,534,261号、第6,607,882号、第6,824,978号、第6,979,539号、第6,933,113号、第7,163,824号および第7,013,219号を参照。
を示すこともできる。
1997年)Nucleic Acids Res.25巻:3379~3388頁;Dujonら(1989年)Gene 82巻:115~118頁;Perlerら(1994年)Nucleic Acids Res.22巻、1125~1127頁;Jasin(1996年)Trends Genet.12巻:224~2
28頁;Gimbleら(1996年)J. Mol. Biol.263巻:163~180頁;Argast
ら(1998年)J. Mol. Biol.280巻:345~353頁およびNew England Biolabsカタログも参照。
)、Biochem. Biophysics. Res. Common. 255巻:88~93頁)または認識配列が導入される工学技術で作製される前のゲノムへの改変(Routeら(1994年)、Mol.
Cell. Biol. 14巻:8096~106頁、Chiltonら(2003年)、Plant Physiology. 133巻:956~65頁、Puchtaら(1996年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93巻:5055~60頁、Rongら(2002年)、Genes Dev. 16巻:1568~81頁、Goubleら(2006年)、J. Gene Med. 8巻(5号):616~622頁)に限定されている。したがって、医学的にまたは生物工学的に関連する部位で新規結合特異性を示すメガヌクレアーゼを工学技術で作製する試みがなされている(Porteusら(2005年)、Nat. Biotechnol. 23巻:967~73頁、Sussmanら(20
04年)、J. Mol. Biol. 342巻:31~41頁、Epinatら(2003年)、Nucleic Acids Res. 31巻:2952~62頁、Chevalierら(2002年)Molec. Cell
10巻:895~905頁、Epinatら(2003年)Nucleic Acids Res. 31巻:2952~2962頁、Ashworthら(2006年)Nature 441巻:656~659頁、Paquesら(2007年)Current Gene Therapy 7巻:49~66頁、米国特許出願公開第20070117128号、第20060206949号、第20060153826号、第20060078552号および第20040002092)。さらに、メガヌクレアーゼ由来の天然に存在するまたは工学技術で作製されたDNA結合ドメインは、異種ヌクレアーゼ由来の切断ドメイン(例えば、FokI)と作動可能に連結することができる、および/またはメガヌクレアーゼ由来の切断ドメインは異種DNA結合ドメイン(例えば、ZFPまたはTALE)と作動可能に連結することができる。
2001年)Ann. Rev. Biochem. 70巻:313~340頁、Isalanら(2001年)Nature Biotechnol. 19巻:656~660頁、Segalら(2001年)Curr. Opin. Biotechnol. 12巻:632~637頁、Chooら(2000年)Curr. Opin. Struct. Biol. 10巻:411~416頁を参照。工学技術で作製されたジンクフィンガ
ー結合ドメインまたはTALEタンパク質は、天然に存在するタンパク質と比較して、新規の結合特異性を有することができる。工学技術方法には、合理的な設計および様々な種類の選択が限定されずに含まれる。合理的な設計には、例えば、トリプレット(または、クアドルプレット)ヌクレオチド配列および個々の、ジンクフィンガーまたはTALEアミノ酸配列を含むデータベースを使用することが含まれ、ここで、各トリプレットまたはクアドルプレットヌクレオチド配列は、特定のトリプレットまたはクアドルプレット配列に結合するジンクフィンガーまたはTALE反復単位の1つまたは複数のアミノ酸配列と会合している。例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる米国特許第6,453,242号および第6,534,261号を参照。
と。DNAを切断するさらなる酵素は公知である(例えば、S1ヌクレアーゼ;リョクトウヌクレアーゼ;膵臓のDNアーゼI;ミクロコッカルヌクレアーゼ;酵母HOエンドヌクレアーゼ;Linnら(編)Nucleases、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1993年も参照)。これらの酵素の1つまたは複数(または、それらの機能的断片)は、切断ドメインおよび切断半ドメインの供給源として使用することができる。
3~887頁;Kimら(1994b)J. Biol. Chem.269巻:31,978~31,
982頁を参照のこと。したがって、一実施形態では、融合タンパク質は、工学技術で作製されてもされなくてもよい、少なくとも1つのIIS型制限酵素からの切断ドメイン(または、切断半ドメイン)、および1つまたは複数のジンクフィンガー結合ドメインを含む。
、本開示のために、開示される融合タンパク質で使用されるFok I酵素の部分は、切断半ドメインと考えられる。したがって、ジンクフィンガー-Fok I融合物を使用した標的化二本鎖切断および/または細胞配列の標的化置き換えのために、各々Fok I切断半ドメインを含む2つの融合タンパク質を、触媒活性切断ドメインを再構成するために使用することができる。あるいは、ジンクフィンガー結合ドメインおよび2つのFokI切断半ドメインを含有する単一のポリペプチド分子を使用することもできる。ジンクフィンガー-FokI融合物を使用した標的化切断および標的化配列変更のパラメータは、この開示の他の場所で提供される。
年)Nucleic Acids Res.31巻:418~420頁を参照のこと。
年)J. Mol. Biol.400巻(1号):96~107頁を参照のこと)。
e60頁)が、CRISPR/Casヌクレアーゼ系の遺伝子配列を構成する。微生物宿主におけるCRISPR遺伝子座は、CRISPR関連(Cas)遺伝子の組合せ、ならびにCRISPR媒介核酸切断の特異性をプログラムすることが可能な非コードRNAエレメントを含有する。
Res. 44巻(2号):e11頁. doi: 10.1093/nar/gkv878. Epub 2015 Oct 19において公知である。
送達
813頁(1992年);NabelおよびFelgner、TIBTECH 11巻:211~217頁(
1993年);MitaniおよびCaskey、TIBTECH 11巻:162~166頁(1993年
);Dillon、TIBTECH 11巻:167~175頁(1993年);Miller、Nature 3
57巻:455~460頁(1992年);Van Brunt、Biotechnology 6巻(10号
):1149~1154頁(1988年);Vigne、Restorative Neurology and Neuroscience 8巻:35~36頁(1995年);KremerおよびPerricaudet、British Medical Bulletin 51巻(1号):31~44頁(1995年);Haddadaら、Current
Topics in Microbiology and Immunology Doerfler and Boehm(編)(199
5年);およびYuら、Gene Therapy 1巻:13~26頁(1994年)を参照のこと
。
巻:647~654頁(1994年);Gaoら、Gene Therapy 2巻:710~722頁(1995年);Ahmadら、Cancer Res.52巻:4817~4820頁(1992年)
;米国特許第4,186,183号、4,217,344号、4,235,871号、4,261,975号、4,485,054号、4,501,728号、4,774,085号、4,837,028号および4,946,787号を参照のこと)。
されたい)。
58~59頁(1990年);Wilsonら、J. Virol.63巻:2374~2378頁(1989年);Millerら、J. Virol.65巻:2220~2224頁(1991年);PCT/US94/05700を参照のこと)。
1頁(1994年);Muzyczka、J. Clin. Invest.94巻:1351頁(1994年)を参照のこと。組換えAAVベクターの構築は、米国特許第5,173,414号;Tratschinら、Mol. Cell. Biol.5巻:3251~3260頁(1985年);Tratschinら、Mol. Cell. Biol.4巻:2072~2081頁(1984年);HermonatおよびMuzyczka、PNAS USA 81巻:6466~6470頁(1984年);およびSamulskiら、J. Virol.63巻:03822~3828頁(1989年)を含む、いくつかの刊行物に
記載されている。
~480頁(1995年))。MFG-Sパッケージベクターで、50%またはそれより高い形質導入効率が観察された。(Ellemら、Immunol Immunother.44巻(1号):1
0~20頁(1997年);Dranoffら、Hum. Gene Ther.1巻:111~2頁(1997年)。
48~55頁(1996年))。AAV1、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8、AAV8.2、AAV9、AAVrh10ならびにAAV2/8、AAV2/5およびAAV2/6などの偽型化AAVを含む他のAAV血清型を、本発明に従って使用することもできる。
:597~613頁(1997年);Topfら、Gene Ther.5巻:507~513頁(1
998年);Stermanら、Hum. Gene Ther.7巻:1083~1089頁(1998年)が含まれる。
vivo手順で使用される。幹細胞を使用する有利な点は、in vitroで幹細胞は他の細胞型に分化できること、または哺乳動物(細胞のドナーなど)に導入することができ、そこで幹細胞が骨髄中で生着することである。GM-CSF、IFN-γおよびTNF-αなどのサイトカインを使用して臨床に重要な免疫細胞型にCD34+細胞をin
vitroで分化させるための方法は公知である(Inabaら、J. Exp. Med. 176
巻:1693~1702頁(1992年)を参照)。
しばしば提供することができる。
開示される組成物および方法は、限定されずに、TCRモジュレーションが望ましい治療用および研究用応用を含む、TCR発現および/または機能性をモジュレートすることが望ましい任意の応用のために使用することができる。例えば開示される組成物は、養子細胞療法のために1つもしくは複数の外因性CAR、外因性TCRまたは他のがん特異的受容体分子を発現し、それによりがんを処置および/または予防するように改変されたT細胞において、内因性TCRの発現を破壊するためにin vivoおよび/またはex
vivo(細胞治療)で使用することができる。さらにそのような状況において、細胞内でのTCR発現の抑止は、健康な、非標的化組織との不必要な交差反応(すなわち移植片対宿主応答)の危険を除去または実質的に低減することができる。
TCR-特異的ヌクレアーゼの設計
TCR特異的ZFNをTCRα(TCRA)遺伝子での二本鎖切断の部位特異的導入を可能にするために構築した。ZFNをUrnovら(2005年)Nature 435巻(704
2号):646~651頁、Lombardoら(2007年)Nat Biotechnol. Nov;25巻
(11号):1298~306頁および米国特許出願公開第2008-0131962号、第2015-016495号、第2014-0120622号、第2014-0301990号および米国特許第8,956,828号に本質的に記載の通り設計した。ZFN対は、TCRA遺伝子の定常領域中の異なる部位を標的とした(図1を参照)。例示的ZFN対に対する認識ヘリックスならびに標的配列を下の表1に示す。TCRAジンクフィンガー設計の標的部位を第1カラムに示す。ZFP認識ヘリックスによって標的化される標的部位中のヌクレオチドを大文字で示し;非標的化ヌクレオチドを小文字で示す。FokIヌクレアーゼドメインとZFP DNA結合ドメインとを繋ぐために使用されるリンカーも示す(米国特許出願公開第20150132269号を参照)。例えばドメインリンカーL0のアミノ酸配列は、DNA結合ドメイン-QLVKS-FokIヌクレアーゼドメイン(配列番号5)である。同様にドメインリンカーN7aについてのアミノ酸配列は、FokIヌクレアーゼドメイン-SGTPHEVGVYTL-DNA結合ドメイン(配列番号6)であり、N7cはFokIヌクレアーゼドメイン-SGAIRCHDEFWF-DNA結合ドメイン(配列番号7)である。
in vitroヌクレアーゼ活性
表1に記載するZFNをK562細胞におけるヌクレアーゼ活性を検査するために使用した。切断活性を検査するために、上に記載のヒトTCRA特異的ZFNの対をコードするプラスミドをプラスミドまたはmRNAを用いてK562細胞にトランスフェクトした。K562細胞は、American Type Culture Collectionから得て、推奨の通り10%品質認定済みウシ胎児血清(FBS、Cyclone)を補充したRPMI培地(Invitrogen)中で成長させた。トランスフェクションのために、表1に列挙した活性ヌクレアーゼについてのORFを、5’および3’UTRならびに合成ポリAシグナルを有する、mRNA産物のために最適化した発現ベクターにクローニングした。mRNAを製造者の指示に従ってmMessage mMachine T7 Ultra kit(Ambion)を使用して生成した。ヌクレアーゼmRNAのin vitro合成は、T7プロモーター、適切なヌクレアーゼおよびin vitro転写反応に続くポリAテールの酵素的付加のためのポリAモチーフを含有するpVAXベースのベクター、またはT7プロモーター、5’UTR、適切なヌクレアーゼ、3’UTRおよび64bpポリAストレッチを含有するpGEMベースのベクター、またはT7プロモーター、5’UTR、適切なヌクレアーゼ、3’UTRおよび60bpポリAストレッチを含有するPCRアンプリコンのいずれかを使用した。K562細胞、100万個を250ngまたは500ngのZFNコードmRNAと混合した。細胞を、プログラムT-16を使用してAmaxa Nucleofector II(商標)においてトランスフェクトし、1.4mLの温かいRPMI培地+10%FBSに回収した。ヌクレアーゼ活性を、標準的プロトコールによりトランスフェクション3日後にディープシークエンシング(MiSeq、Illumina)によって評価した。結果を下の表3に提示する。
遺伝子の発現を駆動するCMVプロモーターおよびU6ガイドRNAトレーサー発現カセットを両方のリーディングフレームの転写が同じ方向であるように含むpVAXベクターを使用した。G2は、Cas9とU6ガイド発現カセットとが反対向きにあることを除いてG1と同様である。これら3つの仕組みを100ngまたは400ngのいずれかのトランスフェクトされたDNAを使用して検査し、結果を下の表4に提示する。結果は、「インデルのパーセント」または「NHEJ%」として表し、ここで、「インデル」は、ヌクレアーゼ誘導二本鎖切断部位での誤りがちなNHEJ修復プロセスの結果として見出される小さい挿入および/または欠失を意味する。
T細胞におけるTCRA特異的ZFN活性
標的化組み込みによるB2MおよびTCRAのダブルノックアウト
上に記載のヌクレアーゼおよび表5に記載されるB2M標的化ヌクレアーゼ(米国仮特許出願第62/269,410号、2015年12月18日出願;第62/305,097号および米国仮特許出願第62/329,439号も参照)をB2MおよびTCRAを不活性化し、標的化組み込みを介してドナー(導入遺伝子)をTCRAまたはB2M遺伝子座のいずれかに導入するために使用した。B2M特異的ZFNを下の表5に示す:
(a)群1(TCRAおよびB2M ZFNのみ、ドナーなし):TCRA 120ug/mL:B2Mのみ60ug/mL;
(b)群2(TCRAおよびB2M ZFNならびにTCRA相同アームを有するドナー):TCRA 120ug/mL;B2M 60ug/mLおよびAAV(TCRA-Site E-hPGK-eGFP-Clone E2)1E5vg/細胞;
(c)群3(TCRAおよびB2M ZFNならびにTCRA相同アームを有するドナー):TCRA 120ug/mL;B2M 60ug/mL;およびAAV(TCRA-Site E-hPGK-eGFP-Clone E2)3E4vg/細胞;
(d)群4(TCRAおよびB2M ZFNならびにB2M相同アームを有するドナー):TCRA 120ug/mL;B2M 60ug/mLおよびAAV(pAAV B2M-hPGK GFP)1E5vg/細胞
(e)群5(TCRAおよびB2M ZFNならびにB2M相同アームを有するドナー):TCRA 120ug/mL;B2M 60ug/mLおよびAAV(pAAV B2M-hPGK GFP)3E4vg/細胞。
全ての実験は、3e7細胞/mlの細胞密度で米国特許出願第15/347,182号に記載のプロトコール(超低温ショック(extreme cold shock))を使用して実施し、電気穿孔後に、30℃、一晩の低温ショックのために培養した。
Claims (6)
- ヒトT細胞においてヒトTCRA遺伝子を不活性化する方法において使用するためのジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対をコードする第1のポリヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記方法は、前記ヒトT細胞に前記組成物を投与することを含み、前記ヒトTCRA遺伝子の発現が、前記ヒトTCRA遺伝子のエクソンc1、c2またはc3の中の挿入および/または欠失によって不活性化され、ここで
(i)前記挿入および/または欠失が、エクソンc2のTTGAAAの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号15に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号16に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む;
(ii)前記挿入および/または欠失が、エクソンc1のAACAGTの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号8に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号9に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む;
(iii)前記挿入および/または欠失が、エクソンc1のAGTGCTの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号10に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号11に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む;
(iv)前記挿入および/または欠失が、エクソンc3のCTCCTの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号12または14に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号13に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む;
(v)前記挿入および/または欠失が、エクソンc1のTGGACTTの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号17または21に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号18に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む;あるいは
(vi)前記挿入および/または欠失が、エクソンc3のAATCCTCの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号19に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号20に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む、
医薬組成物。 - 前記ZFN対が各々、F1からF5またはF1からF6の順序の5つまたは6つのジンクフィンガードメインを含み、各ジンクフィンガードメインが、以下の表:
- 前記第1のポリヌクレオチドがウイルスベクター、プラスミドまたはmRNAである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記方法がさらに、前記ヒトT細胞に導入遺伝子を組み込むことを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記導入遺伝子が、前記第1のポリヌクレオチド中に存在するか、または、第2のポリヌクレオチド中に存在する、請求項4に記載の医薬組成物。
- (i)前記挿入および/または欠失が、エクソンc2のTTGAAAの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号15に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号16に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む;
(ii)前記挿入および/または欠失が、エクソンc1のAGTGCTの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号10に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号11に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む;
(iii)前記挿入および/または欠失が、エクソンc3のCTCCTの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号12または14に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号13に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む;あるいは
(iv)前記挿入および/または欠失が、エクソンc3のAATCCTCの中にあり、前記ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)対が第1のZFNおよび第2のZFNを含み、前記第1のZFNが切断ドメインと配列番号19に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含み、前記第2のZFNが切断ドメインと配列番号20に示す標的部位に結合するジンクフィンガーDNA結合ドメインとを含む、
請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562269365P | 2015-12-18 | 2015-12-18 | |
US62/269,365 | 2015-12-18 | ||
US201662306500P | 2016-03-10 | 2016-03-10 | |
US62/306,500 | 2016-03-10 | ||
PCT/US2016/066975 WO2017106528A2 (en) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | Targeted disruption of the t cell receptor |
JP2018531201A JP7128741B2 (ja) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | T細胞受容体の標的化破壊 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018531201A Division JP7128741B2 (ja) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | T細胞受容体の標的化破壊 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022103421A JP2022103421A (ja) | 2022-07-07 |
JP7462699B2 true JP7462699B2 (ja) | 2024-04-05 |
Family
ID=59057549
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018531201A Active JP7128741B2 (ja) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | T細胞受容体の標的化破壊 |
JP2022083119A Active JP7462699B2 (ja) | 2015-12-18 | 2022-05-20 | T細胞受容体の標的化破壊 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018531201A Active JP7128741B2 (ja) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | T細胞受容体の標的化破壊 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11352631B2 (ja) |
EP (1) | EP3389677A4 (ja) |
JP (2) | JP7128741B2 (ja) |
CN (1) | CN108778297B (ja) |
AU (1) | AU2016369490C1 (ja) |
CA (1) | CA3008413A1 (ja) |
WO (1) | WO2017106528A2 (ja) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10323236B2 (en) | 2011-07-22 | 2019-06-18 | President And Fellows Of Harvard College | Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity |
US20150044192A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for identifying a target site of a cas9 nuclease |
US9359599B2 (en) | 2013-08-22 | 2016-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof |
US9737604B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-08-22 | President And Fellows Of Harvard College | Use of cationic lipids to deliver CAS9 |
US9388430B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-07-12 | President And Fellows Of Harvard College | Cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof |
US9228207B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-01-05 | President And Fellows Of Harvard College | Switchable gRNAs comprising aptamers |
US20150166985A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for correcting von willebrand factor point mutations |
US10077453B2 (en) | 2014-07-30 | 2018-09-18 | President And Fellows Of Harvard College | CAS9 proteins including ligand-dependent inteins |
CA3002827A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | President And Fellows Of Harvard College | Nucleobase editors and uses thereof |
CN110214183A (zh) | 2016-08-03 | 2019-09-06 | 哈佛大学的校长及成员们 | 腺苷核碱基编辑器及其用途 |
EP3497214B1 (en) | 2016-08-09 | 2023-06-28 | President and Fellows of Harvard College | Programmable cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof |
EP3964573A1 (en) | 2016-08-24 | 2022-03-09 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Engineered target specific nucleases |
WO2018039438A1 (en) | 2016-08-24 | 2018-03-01 | President And Fellows Of Harvard College | Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing |
CA3035534A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Modulation of liver genes |
US11072660B2 (en) | 2016-10-03 | 2021-07-27 | Juno Therapeutics, Inc. | HPV-specific binding molecules |
GB2573062A (en) | 2016-10-14 | 2019-10-23 | Harvard College | AAV delivery of nucleobase editors |
WO2018073393A2 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Cellectis | Tal-effector nuclease (talen) -modified allogenic cells suitable for therapy |
WO2018119359A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | President And Fellows Of Harvard College | Editing of ccr5 receptor gene to protect against hiv infection |
EP3592853A1 (en) | 2017-03-09 | 2020-01-15 | President and Fellows of Harvard College | Suppression of pain by gene editing |
JP2020510439A (ja) | 2017-03-10 | 2020-04-09 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | シトシンからグアニンへの塩基編集因子 |
BR112019019655A2 (pt) | 2017-03-23 | 2020-04-22 | Harvard College | editores de nucleobase que compreendem proteínas de ligação a dna programáveis por ácido nucleico |
CN116693411A (zh) | 2017-04-28 | 2023-09-05 | 爱康泰生治疗公司 | 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂 |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
CA3062506A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-05-23 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
US11560566B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-01-24 | President And Fellows Of Harvard College | Aptazyme-embedded guide RNAs for use with CRISPR-Cas9 in genome editing and transcriptional activation |
EP3638317A4 (en) | 2017-06-15 | 2021-03-17 | The Regents of The University of California | TARGETED NONVIRAL DNA INSERTIONS |
US11512287B2 (en) | 2017-06-16 | 2022-11-29 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Targeted disruption of T cell and/or HLA receptors |
JP2020534795A (ja) | 2017-07-28 | 2020-12-03 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ファージによって支援される連続的進化(pace)を用いて塩基編集因子を進化させるための方法および組成物 |
CN111194349A (zh) * | 2017-08-08 | 2020-05-22 | 桑格摩生物治疗股份有限公司 | 嵌合抗原受体介导的细胞靶向 |
US11319532B2 (en) | 2017-08-30 | 2022-05-03 | President And Fellows Of Harvard College | High efficiency base editors comprising Gam |
JP7190096B2 (ja) * | 2017-09-18 | 2022-12-15 | 博雅▲緝▼因(北京)生物科技有限公司 | 遺伝子編集t細胞及びその使用 |
JP2020537515A (ja) | 2017-10-03 | 2020-12-24 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Hpv特異的結合分子 |
US11795443B2 (en) | 2017-10-16 | 2023-10-24 | The Broad Institute, Inc. | Uses of adenosine base editors |
EA202091056A1 (ru) * | 2017-10-27 | 2020-09-17 | Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния | Направленная замена эндогенных т-клеточных рецепторов |
CN109750035B (zh) * | 2017-11-02 | 2020-06-05 | 上海邦耀生物科技有限公司 | 靶向并引导Cas9蛋白高效切割TCR及B2M基因座的sgRNA |
WO2019118508A1 (en) * | 2017-12-12 | 2019-06-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Genetically modified immune cells targeting ny-eso-1 and methods of use thereof |
SG11202003864XA (en) * | 2017-12-13 | 2020-07-29 | Janssen Biotech Inc | Immortalized car-t cells genetically modified to eliminate t-cell receptor and beta 2-microglobulin expression |
JP2021520211A (ja) | 2018-04-05 | 2021-08-19 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 組換え受容体を発現するt細胞、関連ポリヌクレオチド、および方法 |
MA52656A (fr) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Editas Medicine Inc | Procédés de production de cellules exprimant un récepteur recombinant et compositions associées |
CN112566698A (zh) | 2018-04-05 | 2021-03-26 | 朱诺治疗学股份有限公司 | T细胞受体和表达该t细胞受体的工程化细胞 |
US20210060072A1 (en) | 2018-05-11 | 2021-03-04 | Crispr Therapeutics Ag | Methods and compositions for treating cancer |
WO2020018708A1 (en) * | 2018-07-18 | 2020-01-23 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for treatment of t cell malignancies |
AU2019326408A1 (en) | 2018-08-23 | 2021-03-11 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Engineered target specific base editors |
AU2019325609A1 (en) | 2018-08-24 | 2021-03-18 | Csl Behring Gene Therapy, Inc. | Vector production in serum free media |
CN109136284B (zh) * | 2018-09-30 | 2020-12-29 | 北京鼎成肽源生物技术有限公司 | 一种afft2细胞 |
JP7471289B2 (ja) * | 2018-11-07 | 2024-04-19 | クリスパー セラピューティクス アクチェンゲゼルシャフト | 抗liv1免疫細胞癌療法 |
CN109722437B (zh) * | 2018-12-29 | 2020-01-07 | 广州百暨基因科技有限公司 | 一种通用型car-t细胞及其制备方法和用途 |
AU2020205717A1 (en) | 2019-01-11 | 2021-08-12 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents |
GB2601618A (en) | 2019-03-19 | 2022-06-08 | Broad Inst Inc | Methods and compositions for editing nucleotide sequences |
SG11202112032WA (en) | 2019-04-30 | 2021-11-29 | Crispr Therapeutics Ag | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
US20220184131A1 (en) | 2019-05-01 | 2022-06-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Cells expressing a recombinant receptor from a modified tgfbr2 locus, related polynucleotides and methods |
KR20220016474A (ko) | 2019-05-01 | 2022-02-09 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 변형된 cd247 유전자 자리로부터 키메라 수용체를 발현하는 세포, 관련 폴리뉴클레오타이드 및 방법 |
SG11202112161TA (en) * | 2019-05-03 | 2021-12-30 | Specific Biologics Inc | Lipid-encapsulated dual-cleaving endonuclease for dna and gene editing |
MX2022014008A (es) | 2020-05-08 | 2023-02-09 | Broad Inst Inc | Métodos y composiciones para la edición simultánea de ambas cadenas de una secuencia de nucleótidos de doble cadena objetivo. |
US20230181641A1 (en) | 2020-05-13 | 2023-06-15 | Juno Therapeutics, Inc. | Process for producing donor-batched cells expressing a recombinant receptor |
JP2023531531A (ja) | 2020-06-26 | 2023-07-24 | ジュノ セラピューティクス ゲーエムベーハー | 組換え受容体を条件付きで発現する操作されたt細胞、関連ポリヌクレオチド、および方法 |
US11976019B2 (en) | 2020-07-16 | 2024-05-07 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Cationic lipids for use in lipid nanoparticles |
AU2021347907A1 (en) * | 2020-09-23 | 2023-04-20 | Crispr Therapeutics Ag | Genetically engineered t cells with regnase-1 and/or tgfbrii disruption have improved functionality and persistence |
EP4240756A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Cells expressing a chimeric receptor from a modified invariant cd3 immunoglobulin superfamily chain locus and related polynucleotides and methods |
US20230242922A1 (en) * | 2021-09-13 | 2023-08-03 | Life Technologies Corporation | Gene editing tools |
WO2023081900A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered t cells expressing a recombinant t cell receptor (tcr) and related systems and methods |
WO2024100604A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for manufacturing engineered immune cells |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014184741A1 (en) | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Cellectis | Methods for engineering allogeneic and highly active t cell for immunotheraphy |
US20150164954A1 (en) | 2009-11-10 | 2015-06-18 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted disruption of t cell receptor genes using engineered zinc finger protein nucleases |
WO2015136001A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Cellectis | Method for generating t-cells compatible for allogenic transplantation |
Family Cites Families (121)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4217344A (en) | 1976-06-23 | 1980-08-12 | L'oreal | Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4186183A (en) | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
US4261975A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | Viral liposome particle |
US4485054A (en) | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US5049386A (en) | 1985-01-07 | 1991-09-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4946787A (en) | 1985-01-07 | 1990-08-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4797368A (en) | 1985-03-15 | 1989-01-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adeno-associated virus as eukaryotic expression vector |
US4774085A (en) | 1985-07-09 | 1988-09-27 | 501 Board of Regents, Univ. of Texas | Pharmaceutical administration systems containing a mixture of immunomodulators |
US5422251A (en) | 1986-11-26 | 1995-06-06 | Princeton University | Triple-stranded nucleic acids |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5176996A (en) | 1988-12-20 | 1993-01-05 | Baylor College Of Medicine | Method for making synthetic oligonucleotides which bind specifically to target sites on duplex DNA molecules, by forming a colinear triplex, the synthetic oligonucleotides and methods of use |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
WO1991017424A1 (en) | 1990-05-03 | 1991-11-14 | Vical, Inc. | Intracellular delivery of biologically active substances by means of self-assembling lipid complexes |
US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
US5420032A (en) | 1991-12-23 | 1995-05-30 | Universitge Laval | Homing endonuclease which originates from chlamydomonas eugametos and recognizes and cleaves a 15, 17 or 19 degenerate double stranded nucleotide sequence |
US5436150A (en) | 1992-04-03 | 1995-07-25 | The Johns Hopkins University | Functional domains in flavobacterium okeanokoities (foki) restriction endonuclease |
US5487994A (en) | 1992-04-03 | 1996-01-30 | The Johns Hopkins University | Insertion and deletion mutants of FokI restriction endonuclease |
US5356802A (en) | 1992-04-03 | 1994-10-18 | The Johns Hopkins University | Functional domains in flavobacterium okeanokoites (FokI) restriction endonuclease |
US5792632A (en) | 1992-05-05 | 1998-08-11 | Institut Pasteur | Nucleotide sequence encoding the enzyme I-SceI and the uses thereof |
US5587308A (en) | 1992-06-02 | 1996-12-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter |
US6140466A (en) | 1994-01-18 | 2000-10-31 | The Scripps Research Institute | Zinc finger protein derivatives and methods therefor |
CA2681922C (en) | 1994-01-18 | 2012-05-15 | The Scripps Research Institute | Zinc finger protein derivatives and methods therefor |
US6242568B1 (en) | 1994-01-18 | 2001-06-05 | The Scripps Research Institute | Zinc finger protein derivatives and methods therefor |
US5877302A (en) | 1994-03-23 | 1999-03-02 | Case Western Reserve University | Compacted nucleic acids and their delivery to cells |
US5585245A (en) | 1994-04-22 | 1996-12-17 | California Institute Of Technology | Ubiquitin-based split protein sensor |
GB9824544D0 (en) | 1998-11-09 | 1999-01-06 | Medical Res Council | Screening system |
EP0781331B1 (en) | 1994-08-20 | 2008-09-03 | Gendaq Limited | Improvements in or relating to binding proteins for recognition of dna |
US5789538A (en) | 1995-02-03 | 1998-08-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Zinc finger proteins with high affinity new DNA binding specificities |
US5928638A (en) | 1996-06-17 | 1999-07-27 | Systemix, Inc. | Methods for gene transfer |
US5925523A (en) | 1996-08-23 | 1999-07-20 | President & Fellows Of Harvard College | Intraction trap assay, reagents and uses thereof |
GB2338237B (en) | 1997-02-18 | 2001-02-28 | Actinova Ltd | In vitro peptide or protein expression library |
GB9703369D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-04-09 | Lindqvist Bjorn H | Process |
US6342345B1 (en) | 1997-04-02 | 2002-01-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Detection of molecular interactions by reporter subunit complementation |
GB9710809D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Medical Res Council | Nucleic acid binding proteins |
GB9710807D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Medical Res Council | Nucleic acid binding proteins |
US6989264B2 (en) | 1997-09-05 | 2006-01-24 | Targeted Genetics Corporation | Methods for generating high titer helper-free preparations of released recombinant AAV vectors |
US6410248B1 (en) | 1998-01-30 | 2002-06-25 | Massachusetts Institute Of Technology | General strategy for selecting high-affinity zinc finger proteins for diverse DNA target sites |
AU746454B2 (en) | 1998-03-02 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly zinc finger proteins with improved linkers |
US6140081A (en) | 1998-10-16 | 2000-10-31 | The Scripps Research Institute | Zinc finger binding domains for GNN |
US6599692B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-07-29 | Sangamo Bioscience, Inc. | Functional genomics using zinc finger proteins |
US6453242B1 (en) | 1999-01-12 | 2002-09-17 | Sangamo Biosciences, Inc. | Selection of sites for targeting by zinc finger proteins and methods of designing zinc finger proteins to bind to preselected sites |
US6534261B1 (en) | 1999-01-12 | 2003-03-18 | Sangamo Biosciences, Inc. | Regulation of endogenous gene expression in cells using zinc finger proteins |
US7070934B2 (en) | 1999-01-12 | 2006-07-04 | Sangamo Biosciences, Inc. | Ligand-controlled regulation of endogenous gene expression |
US7013219B2 (en) | 1999-01-12 | 2006-03-14 | Sangamo Biosciences, Inc. | Regulation of endogenous gene expression in cells using zinc finger proteins |
US6794136B1 (en) | 2000-11-20 | 2004-09-21 | Sangamo Biosciences, Inc. | Iterative optimization in the design of binding proteins |
US7030215B2 (en) | 1999-03-24 | 2006-04-18 | Sangamo Biosciences, Inc. | Position dependent recognition of GNN nucleotide triplets by zinc fingers |
AU776576B2 (en) | 1999-12-06 | 2004-09-16 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods of using randomized libraries of zinc finger proteins for the identification of gene function |
ATE483970T1 (de) | 2000-02-08 | 2010-10-15 | Sangamo Biosciences Inc | Zellen zur entdeckung von medikamenten |
US20020061512A1 (en) | 2000-02-18 | 2002-05-23 | Kim Jin-Soo | Zinc finger domains and methods of identifying same |
US7923542B2 (en) | 2000-04-28 | 2011-04-12 | Sangamo Biosciences, Inc. | Libraries of regulatory sequences, methods of making and using same |
US7217509B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-05-15 | Sangamo Biosciences, Inc. | Databases of regulatory sequences; methods of making and using same |
EP1276859B1 (en) | 2000-04-28 | 2007-02-07 | Sangamo Biosciences Inc. | Targeted modification of chromatin structure |
AU2001263155A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for interaction trap assays |
JP2002060786A (ja) | 2000-08-23 | 2002-02-26 | Kao Corp | 硬質表面用殺菌防汚剤 |
CA2423620A1 (en) | 2000-09-28 | 2002-04-04 | Sangamo Biosciences, Inc. | Nuclear reprogramming using iwsi and related chromatin remodeling atpases |
US7067317B2 (en) | 2000-12-07 | 2006-06-27 | Sangamo Biosciences, Inc. | Regulation of angiogenesis with zinc finger proteins |
GB0108491D0 (en) | 2001-04-04 | 2001-05-23 | Gendaq Ltd | Engineering zinc fingers |
JP2005500061A (ja) | 2001-08-20 | 2005-01-06 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | Cnnについての亜鉛フィンガー結合ドメイン |
AU2002360355B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-07-07 | Government Of The United States Of America, Department Of Health And Human Services | Production of adeno-associated virus in insect cells |
US6723551B2 (en) | 2001-11-09 | 2004-04-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Production of adeno-associated virus in insect cells |
US7262054B2 (en) | 2002-01-22 | 2007-08-28 | Sangamo Biosciences, Inc. | Zinc finger proteins for DNA binding and gene regulation in plants |
US8106255B2 (en) | 2002-01-23 | 2012-01-31 | Dana Carroll | Targeted chromosomal mutagenasis using zinc finger nucleases |
WO2003078619A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cellectis | Hybrid and single chain meganucleases and use thereof |
ATE531796T1 (de) | 2002-03-21 | 2011-11-15 | Sangamo Biosciences Inc | Verfahren und zusammensetzungen zur verwendung von zinkfinger-endonukleasen zur verbesserung der homologen rekombination |
US7074596B2 (en) | 2002-03-25 | 2006-07-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of anti-reverse mRNA cap analogues |
JP4409962B2 (ja) | 2002-04-19 | 2010-02-03 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | サイトカイン受容体 |
US7419817B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-09-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services, Nih. | Scalable purification of AAV2, AAV4 or AAV5 using ion-exchange chromatography |
US7361635B2 (en) | 2002-08-29 | 2008-04-22 | Sangamo Biosciences, Inc. | Simultaneous modulation of multiple genes |
EP1581610A4 (en) | 2002-09-05 | 2009-05-27 | California Inst Of Techn | USE OF CHIMERIC NUCLEASES TO STIMULATE GENE TARGETING |
AU2004208031B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-10-08 | Cellectis | Use of meganucleases for inducing homologous recombination ex vivo and in toto in vertebrate somatic tissues and application thereof. |
US7888121B2 (en) | 2003-08-08 | 2011-02-15 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for targeted cleavage and recombination |
US8409861B2 (en) | 2003-08-08 | 2013-04-02 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted deletion of cellular DNA sequences |
US7972854B2 (en) | 2004-02-05 | 2011-07-05 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for targeted cleavage and recombination |
US7253273B2 (en) | 2004-04-08 | 2007-08-07 | Sangamo Biosciences, Inc. | Treatment of neuropathic pain with zinc finger proteins |
AU2005232665B2 (en) | 2004-04-08 | 2010-05-13 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating neuropathic and neurodegenerative conditions |
AU2005287278B2 (en) | 2004-09-16 | 2011-08-04 | Sangamo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for protein production |
MX2007013757A (es) | 2005-05-05 | 2008-01-24 | Univ Arizona | Reagrupacion permitida de secuencia (seer)-met odo de novedad para visualizar secuencias de adn especificas. |
AU2006272634B2 (en) | 2005-07-26 | 2013-01-24 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Targeted integration and expression of exogenous nucleic acid sequences |
EP2662442B1 (en) | 2005-10-18 | 2015-03-25 | Precision Biosciences | Rationally designed meganuclease with altered dimer formation affinity. |
EP2213731B1 (en) | 2006-05-25 | 2013-12-04 | Sangamo BioSciences, Inc. | Variant foki cleavage half-domains |
JP5551432B2 (ja) | 2006-05-25 | 2014-07-16 | サンガモ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 遺伝子不活性化のための方法と組成物 |
CA2684378C (en) | 2007-04-26 | 2016-11-29 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted integration into the ppp1r12c locus |
SI2167523T1 (sl) | 2007-06-19 | 2014-09-30 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Sinteza in uporaba anti-reverznih fosforotioatnih analogov kape obveščevalne RNA |
US8563314B2 (en) * | 2007-09-27 | 2013-10-22 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for modulating PD1 |
RU2499599C2 (ru) | 2007-09-28 | 2013-11-27 | Интрексон Корпорейшн | Конструкции терапевтического переключения генов и биореакторы для экспрессии биотерапевтических молекул и их применение |
JP2011518555A (ja) | 2008-04-14 | 2011-06-30 | サンガモ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 標的組込みのための線形ドナーコンストラクト |
JP5763530B2 (ja) | 2008-06-10 | 2015-08-12 | サンガモ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | Bax−およびBak−欠損細胞株の生成のための方法および組成物 |
CA2734235C (en) | 2008-08-22 | 2019-03-26 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for targeted single-stranded cleavage and targeted integration |
WO2010065123A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Sangamo Biosciences, Inc. | Genome editing in rats using zinc-finger nucleases |
EP2206723A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-14 | Bonas, Ulla | Modular DNA-binding domains |
CN105255881A (zh) | 2009-07-31 | 2016-01-20 | 埃泽瑞斯公司 | 用于蛋白质表达的具有未修饰和修饰核苷酸的组合的rna |
ES2696825T3 (es) | 2009-12-10 | 2019-01-18 | Univ Minnesota | Modificación del ADN inducida por el efector TAL |
DK2529020T3 (en) | 2010-01-28 | 2018-08-06 | Childrens Hospital Philadelphia | SCALABLE PREPARATION PLATF FOR CLEANING VIRAL VECTORS AND CLEANED VIRAL VECTORS FOR USE IN GENTHERAPY |
CA2788560A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Sangamo Biosciences, Inc. | Engineered cleavage half-domains |
CA2788850C (en) | 2010-02-09 | 2019-06-25 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted genomic modification with partially single-stranded donor molecules |
JP5952263B2 (ja) | 2010-04-26 | 2016-07-13 | サンガモ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | ジンクフィンガーヌクレアーゼを使ったrosa遺伝子座のゲノム編集 |
LT2566972T (lt) | 2010-05-03 | 2020-03-10 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Kompozicijos, skirtos cinko pirštu modulių susiejimui |
CA2798988C (en) | 2010-05-17 | 2020-03-10 | Sangamo Biosciences, Inc. | Tal-effector (tale) dna-binding polypeptides and uses thereof |
CA3157027A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modification of a t-cell receptor gene |
WO2012027611A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Atyr Pharma, Inc. | INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES |
US9405700B2 (en) | 2010-11-04 | 2016-08-02 | Sonics, Inc. | Methods and apparatus for virtualization in an integrated circuit |
JP6185916B2 (ja) | 2011-09-21 | 2017-08-23 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 導入遺伝子発現を制御するための方法および組成物 |
AU2012328682B2 (en) | 2011-10-27 | 2017-09-21 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modification of the HPRT locus |
AU2012340213B2 (en) | 2011-11-16 | 2017-12-07 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Modified DNA-binding proteins and uses thereof |
AU2013266734B2 (en) * | 2012-05-25 | 2018-11-22 | Cellectis | Use of pre T alpha or functional variant thereof for expanding TCR alpha deficient T cells |
DK2906684T3 (da) | 2012-10-10 | 2020-09-28 | Sangamo Therapeutics Inc | T-celle-modificerende forbindelser og anvendelser deraf |
JP2016500254A (ja) | 2012-12-05 | 2016-01-12 | サンガモ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 代謝疾患の調節のための方法および組成物 |
US8697359B1 (en) | 2012-12-12 | 2014-04-15 | The Broad Institute, Inc. | CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products |
JP6346266B2 (ja) | 2013-03-21 | 2018-06-20 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 操作されたジンクフィンガータンパク質ヌクレアーゼを使用するt細胞受容体遺伝子の標的化された破壊 |
EP2997146A4 (en) | 2013-05-15 | 2017-04-26 | Sangamo BioSciences, Inc. | Methods and compositions for treatment of a genetic condition |
AU2014273490B2 (en) * | 2013-05-29 | 2019-05-09 | Cellectis | Methods for engineering T cells for immunotherapy by using RNA-guided Cas nuclease system |
US9231740B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-01-05 | Intel Corporation | Transmitter noise in system budget |
US20150066705A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-05 | David E. White | Electronic search engine with enhanced functionalities of generating visual-only product/service-relevant search results configured for delivery of product/service- relevant information upon selection thereof, and mobile smart devices and methods of utilizing thereof online |
US10144770B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-12-04 | National University Of Singapore | Chimeric receptors and uses thereof in immune therapy |
PT3068881T (pt) * | 2013-11-13 | 2019-05-31 | Childrens Medical Center | Regulação da expressão de genes mediada por nucleases |
JP6535684B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-06-26 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ゲノム操作のための方法および組成物 |
EP3054007A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-10 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Recombinant adeno-associated virus particle purification comprising an immuno-affinity purification step |
US10179918B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-01-15 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for increasing transgene activity |
-
2016
- 2016-12-15 US US15/380,643 patent/US11352631B2/en active Active
- 2016-12-15 CN CN201680082169.3A patent/CN108778297B/zh active Active
- 2016-12-15 JP JP2018531201A patent/JP7128741B2/ja active Active
- 2016-12-15 EP EP16876699.6A patent/EP3389677A4/en active Pending
- 2016-12-15 AU AU2016369490A patent/AU2016369490C1/en active Active
- 2016-12-15 CA CA3008413A patent/CA3008413A1/en active Pending
- 2016-12-15 WO PCT/US2016/066975 patent/WO2017106528A2/en active Application Filing
-
2022
- 2022-05-19 US US17/749,012 patent/US20220315932A1/en active Pending
- 2022-05-20 JP JP2022083119A patent/JP7462699B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150164954A1 (en) | 2009-11-10 | 2015-06-18 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted disruption of t cell receptor genes using engineered zinc finger protein nucleases |
WO2014184741A1 (en) | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Cellectis | Methods for engineering allogeneic and highly active t cell for immunotheraphy |
WO2015136001A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Cellectis | Method for generating t-cells compatible for allogenic transplantation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220315932A1 (en) | 2022-10-06 |
US20170211075A1 (en) | 2017-07-27 |
EP3389677A4 (en) | 2019-05-22 |
CN108778297B (zh) | 2024-02-09 |
EP3389677A2 (en) | 2018-10-24 |
WO2017106528A2 (en) | 2017-06-22 |
CN108778297A (zh) | 2018-11-09 |
AU2016369490B2 (en) | 2021-09-09 |
CA3008413A1 (en) | 2017-06-22 |
US11352631B2 (en) | 2022-06-07 |
AU2016369490A1 (en) | 2018-06-28 |
AU2016369490C1 (en) | 2021-12-23 |
JP2019503672A (ja) | 2019-02-14 |
JP2022103421A (ja) | 2022-07-07 |
WO2017106528A3 (en) | 2017-07-27 |
JP7128741B2 (ja) | 2022-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7462699B2 (ja) | T細胞受容体の標的化破壊 | |
JP7262434B2 (ja) | Mhc細胞受容体の標的化破壊 | |
JP2023133598A (ja) | キメラ抗原受容体媒介性細胞標的化 | |
JP7482176B2 (ja) | T細胞および/またはhla受容体の標的化破壊 | |
US20180362926A1 (en) | Targeted disruption of t cell and/or hla receptors | |
CN110997913B (zh) | T细胞和/或hla受体的靶向破坏 | |
KR102669445B1 (ko) | 키메라 항원 수용체 매개된 세포 표적화 | |
EA045196B1 (ru) | Адресная дезорганизация клеточного рецептора гкгс |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220520 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230302 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230609 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240301 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240326 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7462699 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |