JP7450871B2 - 細胞製造装置 - Google Patents
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Description
(1)基本構成
以下、本発明の装置の一実施態様を、図2を用いて詳細に説明する。
この製造装置は、第1の流路203内に設けられ、第1の流路203に開口する開口部214を有する第3の流路207と、第3の流路207に接続する細胞回収部208と、を備えていてもよい。
この製造装置は、第1の流路203側の壁205に孔206を囲むように設けられた凹形状の第1の細胞設置部301を有する。凹形状の第1の細胞設置部301は、第1の流路203への開口部の周囲を縁取る第1の縁と、第1の細胞供給部201から共通流路209へ流れる第1の液体の流れに対して、第1の縁の最も近い点から孔にいたる第1の斜面304と第1の縁の最も遠い点から孔にいたる第2の斜面305とを有する。壁205の中心面303に対し、液体の流れに対し第1の縁の最も近い点と最も遠い点からの垂線の長さをそれぞれh1およびh2とするとき、それらの長さの関係がh1<h2であることが好ましい。h1<h2とすることにより、孔206を通る安定した交差せん断流が生じ、例えば、第1の流路203を第1の細胞供給部201から共通流路209へ流れる細胞が、第1の細胞設置部301におさまりやすくなる。ここで、h1は5μm以上が好ましく、15μm以上が好ましく、25μm以上が好ましい。h2は10μm以上が好ましく、また20μm以上が好ましく、30μm以上が好ましい。また、第1の流路203及び第2の流路204は、実質的に平行に走っていることが好ましい。なお、本明細書で、壁205の中心面303とは、孔206を通り、第1の流路203および/または第2の流路204を流れる液体の流れに平行な面のうち、垂直な面のことをいう。
この製造装置は、第2の流路204側の壁205に孔206を囲むように設けられた凹形状の第2の細胞設置部302を有してもよい。凹形状の第2の細胞設置部302は、第2の流路204への開口部の周囲を縁取る第2の縁と、第2の細胞供給部202から共通流路209へ流れる第2の液体の流れに対して、第2の縁の最も遠い点から孔206にいたる第3の斜面306と第2の縁の最も近い点から孔206にいたる第4の斜面307とを有する。壁205の中心面303に対して、液体の流れに対し第2の縁の最も遠い点と最も近い点からの垂線の長さをそれぞれh3およびh4とするとき、それらの長さの関係がh3<h4であることが好ましい。h3<h4とすることにより、孔206を通る安定した交差せん断流が生じ、例えば、孔206から離れた細胞が、第2の流路204を共通流路209へ流れやすくなる。ここで、h4は10μm以上が好ましく、また20μm以上が好ましく、30μm以上が好ましい。h3は5μm以上が好ましく、15μm以上が好ましく、25μm以上が好ましい。
この製造装置は、第1の流路203内において、孔206と共通流路209側の端との間で、第1の流路203が壁205と逆側において狭くなっているか、または第2の流路204内において、第2の細胞供給部202側の端と孔206との間で、第2の流路204が壁205と逆側において狭くなっているか、またはこれら両方が狭くなっていてもよい。このような構成では、ポンプの吸引・吐出により、第1の流路203内の流れおよび/または第2の流路204内の流れは流路が狭くなっている部分で抑制され、相対的に孔206を通過する流れが増えるようになり、孔206を横切る安定な交差せん断流が生じる。 具体的な構造は特に限定されないが、例えば、図4に示すように、第1の流路203または第2の流路204において、それぞれ、孔206と共通流路209側の端との間または第2の細胞供給部202側の端と孔206との間において、壁205と逆側で流路を構成する構造そのものが狭くなっていてもよい。あるいは図5に示すように、第1の流路203内の孔206と共通流路209側の端との間に第1の抵抗体501を設けてもよく、または第2の流路204内に第2の細胞供給部202の端と孔206のと間に第2の抵抗体502を設けてもよく、または両方を同時に設けてもよい。
本発明の一実施形態に係る第1の細胞の細胞質の交換方法は、第1の細胞の細胞質を除去する第1の工程と、第2の細胞の細胞質を第1の細胞へ導入する第2の工程を含む、細胞質の交換方法であって、
(1)第1の工程の後で第2の工程が行われる、または
(2)第1の細胞の細胞質の40%~60%と、第2の細胞の細胞質の40%~60%とが交換される第1の細胞質交換工程によって、第1の工程と第2の工程が同時に行われる、方法である。
[2](1)(2)(5)の構成を有する装置
[3](1)から(5)までの構成を有する装置
本実施形態では、第1の流路203と第2の流路204を備え、第1の流路203の壁205と第2の流路204の壁205は孔206で連通している流路を用い、第1の細胞の細胞核を有し、第2の細胞の細胞核を有さず、第1の細胞の細胞膜と第2の細胞の細胞質とを含む細胞を製造する。
このように、本実施形態では、第1の工程から第5の工程までの工程において、第2の細胞供給部204から供給される中間体を用いることにより、第1の細胞の細胞質を除去することができる。なお、第1の工程から第5の工程において、装置が(3)から(5)に記載の好ましい構成を少なくとも一つ備えること、すなわち、第1の細胞設置部301においてh1<h2および/またはθ1<θ2であること、および/または第2の細胞設置部302においてh3<h4および/またはθ3<θ4であること、および/または各流路内での抵抗増加のための構成が設けられていることにより、安定的な交差せん断流が生じ、不要な逆流の発生を抑制でき、安定的に、効率的に、細胞質除去を成立させることができる(図6-1;図8と図9の左図)。例えば、交差せん断流を安定させることによって、第1の細胞を、第1の細胞設置部301の第1の細胞供給部201側の斜面に沿って孔206に誘導し易くし、孔206上で安定して保持できるようにする。さらに、交差せん断流が孔206を通過するときには、細胞質の移入を容易にし、その後、第2の流路203内へ入ることによって、中間体の細胞を第2の細胞設置部302から容易に引き離すことができるようにする。
交流印加条件:周波数1MHz、電圧5V
パルス印加条件:時間100μs、電圧10V
・デジタルオシロスコープ
・バイポーラ電力増幅装置
・位相差・蛍光顕微鏡
また、蛍光染色試薬は、以下のものを用いた。なお、Calcein、Calcein Red-Orange、Hoechst 33342はそれぞれ、細胞質を緑色に、細胞質を赤色に、細胞核を青色に染色する。
・CellTraceTM Calcein Red-Orange, AM - Special Packaging (Excitation/Emission (nm): 577/590、C34851、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)
・CellstainR Hoechst 33342 solution (Excitation/Emission (nm): 350/461、346-07951、(株)同仁化学研究所、東京・日本)
Jurkat細胞懸濁液(1x106個/mL、RPMI+10%FBS)とiPS細胞懸濁液(1x106個/mL、StemFitAN06)を1mLずつ2本の15mL遠心管に加え、一方の遠心管AにCalcein AM 1μL、もう一方の遠心管BにはCalcein red-orange 1μLとHoechst33342 1μLを加えて、37℃で3分間インキュベーションして細胞質と細胞核を染色した。余分な染色試薬を除くため、遠心管をそれぞれ600rpmと1000rpmで2分間遠心した後、上清を除去した。
図2および図3に示した装置上の第1の細胞供給部201へ遠心管Aの細胞懸濁液(細胞A含有)を加え、第2の細胞供給部202へ遠心管Bの細胞懸濁液(細胞B含有)を加えた。ポンプとしてピペットマンを用い、細胞を細胞供給口から第1の流路203および第2の流路204へ移動させると、各細胞を、細胞設置部近傍へ容易に移動させることができた(図13-1)。
交流印加を停止して、ピペットマン210によって吸引し、細胞Aの細胞質を細胞Bへ移動させた(図13-7)。引き続きピペットマン210によって吸引し、細胞Aから細胞Bを分離した(図13-8)。細胞Aを第1の細胞設置部301でさらに安定的に保持するため再び交流を印加することで、細胞Aの核を孔に維持した(図13-8)。
再びピペットマン210で細胞を吸引し、別の細胞Bを第2の細胞設置部302近傍へ導いた。交流印加による誘電泳動力により細胞Bを第2の細胞設置部302へ導いて、孔を挟んで細胞AとBの対を形成させた。図13-1に位相差、図13-9と図13-10に蛍光視野の画像を示す。そして、パルスを1回以上印加しながら、パルス印加過程を位相差と蛍光視野で観察し、細胞融合による蛍光色素の移動を確認した(図13-11)。
交流印加を停止して、ピペットマン210で押圧し、細胞Aへ細胞Bの細胞質を移動させた(図13-13)。そしてピペットマン210で押圧し続け、細胞Aを細胞Bから分離した(図13-14)。分離した細胞Aは、第3の流路207を経て細胞回収部208へ移動し、細胞Aは細胞回収部208から流路外へ回収可能となった。これにより、細胞Aの細胞核は、細胞質との関係において、細胞Bの細胞質内へ移植したのと同様の効果が得られた。
102 壁
201 第1の細胞供給部
202 第2の細胞供給部
203 第1の流路
204 第2の流路
205 壁
206 孔
207 第3の流路
208 細胞回収部
209 共通経路
210 ポンプ
211 電極
212 直流交流信号発生装置
213 電力増幅器
214 開口部
301 第1の細胞設置部
302 第2の細胞設置部
303 中心面
304 第1の斜面
305 第2の斜面
306 第3の斜面
307 第4の斜面
501 第1の流路の抵抗体
502 第2の流路の抵抗体
Claims (12)
- 第1の細胞の細胞核を有し、前記第1の細胞の細胞膜と第2の細胞の細胞質とを含む細胞の製造装置であって、
第1の細胞供給部と、
第2の細胞供給部と、
前記第1の細胞供給部に接続する直線状の第1の流路と、
前記第2の細胞供給部に接続し、前記第1の流路に平行な直線状の第2の流路と、
前記第1の流路と前記第2の流路を隔てる壁に設けられ、前記第1の流路と前記第2の流路を繋ぐ孔と、
前記第1の流路側の壁に前記孔を囲むように設けられた凹形状の第1の細胞設置部と、
前記第1の流路内に設けられ、前記第1の流路に開口する開口部を有する第3の流路と、
前記第3の流路に接続する細胞回収部と、
前記第1の流路と前記第2の流路が、それぞれ前記第1の細胞供給部と前記第2の細胞供給部の逆側の端で合一して構成される共通流路と、
前記共通流路が、前記第1の流路と前記第2の流路の逆側の端に接続するポンプと、
前記孔に対して電圧を印加するための直流交流信号発生装置と、
を有し、
前記凹形状の第1の細胞設置部は第1の縁を有し、前記壁の中心面に対して、前記第1の流路を流れる液体の流れに対して第1の縁の最も近い点と最も遠い点からの垂線の長さをそれぞれh1およびh2とするとき、それらの長さの関係がh1<h2であり、
前記第1の流路を流れる前記液体の流れは、前記壁の前記中心面に平行な、前記第1の細胞供給部から前記共通流路への方向の直線状の流れである、製造装置。 - 前記第1の縁の最も近い点から前記孔にいたる前記第1の縁の最も近い点から前記孔にいたる第1の斜面と前記第1の縁の最も遠い点から前記孔にいたる第2の斜面が、それぞれ第1の直線部分および第2の直線部分を有し、前記中心面に対する前記第1の直線部分および第2の直線部分の傾きを、それぞれθ1及びθ2とするとき、θ1<θ2である、請求項1に記載の製造装置。
- 前記第2の流路側の壁に前記孔を囲むように設けられた凹形状の第2の細胞設置部を有する、請求項1又は2に記載の製造装置。
- 前記凹形状の第2の細胞設置部は第2の縁を有し、前記壁の中心面に対して、前記第2の流路を流れる液体の流れに対して第1の縁の最も遠い点と最も近い点からの垂線の長さをそれぞれh3およびh4とするとき、それらの長さの関係がh3<h4であり、
前記第2の流路を流れる前記液体の流れは、前記壁の前記中心面に平行な、前記共通流路から前記第2の細胞供給部への方向の直線状の流れである請求項3に記載の製造装置。 - 前記第2の縁の最も遠い点から前記孔にいたる第3の斜面と前記第2の縁の最も近い点から前記孔にいたる第4の斜面が、それぞれ第3の直線部分および第4の直線部分を有し、前記中心面に対する前記第3の直線部分および第4の直線部分の傾きを、それぞれθ3及びθ4とするとき、θ3<θ4である、請求項4に記載の製造装置。
- 第1の細胞の細胞核を有し、前記第1の細胞の細胞膜と第2の細胞の細胞質とを含む細胞の製造装置であって、
第1の細胞供給部と、
第2の細胞供給部と、
前記第1の細胞供給部に接続する直線状の第1の流路と、
前記第2の細胞供給部に接続し、前記第1の流路に平行な直線状の第2の流路と、
前記第1の流路と前記第2の流路を隔てる平面上の壁に設けられ、前記第1の流路と前記第2の流路を繋ぐ孔と、
前記第1の流路内に設けられ、前記第1の流路に開口する開口部を有する第3の流路と、
前記第3の流路に接続する細胞回収部と、
前記第1の流路と前記第2の流路が、それぞれ前記第1の細胞供給部と前記第2の細胞供給部の逆側の端で合一して構成される共通流路と、
前記共通流路が、前記第1の流路と前記第2の流路の逆側の端に接続するポンプと、
前記孔に対して電圧を印加するための直流交流信号発生装置と、
を有し、
、および/または
前記第1の流路を流れる液体の流れは、前記壁の中心面に平行な、前記第1の細胞供給部から前記共通流路への方向の直線状の流れであって、前記第1の流路内において、前記孔と前記共通流路側の端との間で、前記第1の流路が前記壁と逆側において狭くなっている、および/または前記第2の流路を流れる液体の流れは、前記壁の前記中心面に平行な、前記共通流路から前記第2の細胞供給部への方向の直線状の流れであって、前記第2の流路内において、前記第2の細胞供給部側の端と前記孔との間で、前記第2の流路が前記壁と逆側において狭くなっている、製造装置。 - 前記第1の流路において、前記壁と逆側に第1の抵抗体が設置されることによって前記第1の流路が前記壁と逆側において狭くなっている、請求項6に記載の製造装置。
- 前記第2の流路において、前記壁と逆側に第2の抵抗体が設置されることによって前記第2の流路が前記壁と逆側において狭くなっている、請求項6に記載の製造装置。
- 第1の細胞の細胞核を有し、前記第1の細胞の細胞膜と第2の細胞の細胞質とを含む細胞の製造装置であって、
第1の細胞供給部と、
第2の細胞供給部と、
前記第1の細胞供給部に接続する直線状の第1の流路と、
前記第2の細胞供給部に接続し、前記第1の流路に平行な直線状の第2の流路と、
前記第1の流路と前記第2の流路を隔てる壁に設けられ、前記第1の流路と前記第2の流路を繋ぐ孔と、
前記第1の流路側の壁に前記孔を囲むように設けられた凹形状の第1の細胞設置部と、
前記第1の流路内に設けられ、前記第1の流路に開口する開口部を有する第3の流路と、
前記第3の流路に接続する細胞回収部と、
前記第1の流路と前記第2の流路が、それぞれ前記第1の細胞供給部と前記第2の細胞供給部の逆側の端で合一して構成される共通流路と、
前記共通流路が、前記第1の流路と前記第2の流路の逆側の端に接続するポンプと、
前記孔に対して電圧を印加するための直流交流信号発生装置と、
を有し、
前記凹形状の第1の細胞設置部は第1の縁を有し、前記壁の中心面に対して、前記第1の流路を流れる液体の流れに対して第1の縁の最も近い点と最も遠い点からの垂線の長さをそれぞれh1およびh2とするとき、それらの長さの関係がh1<h2であり、
前記第1の流路を流れる前記液体の流れは、前記壁の前記中心面に平行な、前記第1の細胞供給部から前記共通流路への方向の直線状の流れであって、第1の流路内において、前記孔と前記共通流路側の端との間で、前記第1の流路が前記壁と逆側において狭くなっているか、および/または前記第2の流路を流れる液体の流れは、前記壁の前記中心面に平行な、前記共通流路から前記第2の細胞供給部への方向の直線状の流れであって、前記第2の流路内において、前記第2の細胞供給部側の端と前記孔との間で、前記第2の流路が前記壁と逆側において狭くなっている、製造装置。 - 前記第1の縁の最も近い点から前記孔にいたる第1の斜面と前記第1の縁の最も遠い点から前記孔にいたる第2の斜面が、それぞれ第1の直線部分および第2の直線部分を有し、前記中心面に対する前記第1の直線部分および第2の直線部分の傾きを、それぞれθ1及びθ2とするとき、θ1<θ2である、請求項9に記載の製造装置。
- 前記第1の流路において、前記壁と逆側に第1の抵抗体が設置されることによって前記第1の流路が前記壁と逆側において狭くなっている、請求項9または10に記載の製造装置。
- 前記第2の流路において、前記壁と逆側に第2の抵抗体が設置されることによって前記第2の流路が前記壁と逆側において狭くなっている、請求項9または10に記載の製造装置。
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