JP7449591B2 - 抗体グリコフォームをリモデリングするための融合タンパク質 - Google Patents
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Description
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。2020年8月5日付けで作成された上記ASCIIコピーの名前はG4590-09600PCT_SeqList.txtであり、1.5MBのサイズである。
本開示は、本開示の種々の実施形態の以下の詳細な説明、実施例、並びに図面、及び表をそれらの関連する説明と共に参照することにより、より容易に理解され得る。特許請求の範囲により特に示されない限り、本開示は、特定の調製方法、担体、若しくは製剤、又は本開示の抽出物を局所、経口、若しくは非経口投与を目的とする製品若しくは組成物に製剤化する特定の方法に限定されないことを理解されたい。これは、関連技術分野の当業者であれば、かかるものが当然変わり得ることをよく知っているためである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、限定を意図するものではないことも理解すべきである。
治療抗体の生物学的機能を改善し、不均一性を低減するために、グリコシル化経路の遺伝子操作が開発された。均一な糖タンパク質を得る方法は、糖タンパク質リモデリングの戦略に基づく。フコシダーゼは、α-L-フコシドの加水分解を触媒することができる。例えば、α-L-フコシドの加水分解は、α-L-フコースとNアセチルグルコサミン残基との間の1,2-結合、1,3-結合、又は1,6-結合を切断する化学反応を伴う。一方で、エンドグリコシダーゼは、糖タンパク質又は糖脂質からのオリゴ糖の放出を触媒する。例えば、糖タンパク質からのオリゴ糖の放出は、アスパラギンに結合されたグリカンのβ-1,4-ジ-N-アセチルキトビオースコアを加水分解すること、又は全てのN結合型グリカン上、及びAGP(α1-酸性糖タンパク質)の二分岐かつシアル酸付加グリカン上のエンド-β-N-アセチルグルコサミニドを加水分解することにより実行される。フコシダーゼ及びエンドグリコシダーゼの組み合わせで抗体グリコフォームを処理すると、Fc領域に明瞭なグリカンを有する均一な抗体が得られ得る。
本開示は、本明細書に記載される融合タンパク質を発現する核酸分子も提供する。
本開示は、抗体のFc領域のグリカンをリモデリングする方法であって、抗体のFc領域に不均一なグリカンを有する抗体を得る工程と、抗体を本明細書に記載される融合タンパク質と接触させる工程とを含む、方法を提供する。
Fc領域に不均一なグリカンを有する抗体、本開示の融合タンパク質、及び標的グリカンオキサゾリンを準備することと、ここで、抗体Fc領域のグリカンが、Fc領域のAsn残基に結合しているN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)残基を含む、好ましくは、抗体Fc領域のグリカンが、Fc領域のAsn-297に結合しているN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)残基を含む;
抗体を融合タンパク質及び抗体Fc領域に結合する標的グリカンオキサゾリンと接触させることと、
を含み、
これにより、抗体Fc領域のリモデリングされたグリカンが得られ得る。
実施例1:融合タンパク質の作製
以下の表1~表5に示すように、フコシダーゼBF3242(表1)、Alfc(表2)、BT2970(表3)、EO0918(表4)、及びEmfuc3(表5)に融合された全長又は切断型(IgG結合モチーフのみ)EndoS又はEndoS2を含有する融合タンパク質を作製した。
実施例2:フコシダーゼ活性アッセイ
試験抗体、すなわち、トラスツズマブ(TRZ)を、endoS2を用いてTris-HCl(pH7.0)中で37℃にて1時間処理した。プロテインAアフィニティークロマトグラフィー樹脂(MabSelect(商標))上に吸着させ、Tris-HCl(pH7.4)で洗浄し、クエン酸緩衝液(pH3.0)により溶出させることにより処理した抗体を精製した。得られた抗体のFc領域における大部分の残存グリカンは、N-アセチルグルコサミン-フコース(GlcNAc-Fuc)である。精製された抗体を融合タンパク質又は天然のフコシダーゼを用いてTris-HCl緩衝液(pH 7.0)中で37℃にて16時間処理し、続いて、55℃で20分間加熱して、酵素活性を不活性化した。0.22μmメンブレンを通して反応混合物を濾過し、処理された抗体をアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
天然又は部位特異的変異型EndoS2酵素のC末端に融合されたAlfcを有する追加の融合タンパク質を、TRZに対するそれらのフコシダーゼ活性について、実施例2で上記した通りに試験した。結果を以下の表7に、及び図2に示す。
切断型EndoS2又は部位特異的変異型EndoS2酵素に融合されたAlfc又はEmfuc3を有する追加の融合タンパク質を、TRZに対するそれらのフコシダーゼ活性について、実施例2で上記した通りに試験した。結果を以下の表9に、及び図4に示す。
切断型又は部位特異的変異型のEndoS又はEndoS酵素のN末端に融合されたAlfc又はEmfuc3を有する追加の融合タンパク質を、TRZに対するそれらのフコシダーゼ活性について、実施例2で上記した通りに試験した。結果を以下の表10に、及び図5に示す。
EndoS若しくはEndoS2/Emfuc3、EndoS/BF3242を有する追加の融合タンパク質、Alfc、Emfuc3、又はBF3242フコシダーゼ酵素を、TRZに対するそれらのフコシダーゼ活性について、実施例2で上記した通りに試験した。結果を以下の表11に、及び図6に示す。
切断型又は部位特異的変異型のEndoS2又はEndoS酵素に融合されたBF3242を有する追加の融合タンパク質を、TRZに対するそれらのフコシダーゼ活性について、実施例2で上記した通りに試験した。結果を以下の表12に、及び図7に示す。
試験抗体TRZを、融合タンパク質であるC-C401、すなわち、endoS2 D184MのC末端に融合されたAlfcを用いてTris-HCl(pH7.0)中で37℃にて16時間~20時間処理した。反応物を30℃に調整した後、シアル酸付加複合型グリカン-オキサゾリン、すなわち、Sia2(α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc-オキサゾリン又は非シアル酸付加バージョン(Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc-オキサゾリン)を添加し、反応物を30分間~1時間インキュベートした。糖鎖が操作されたTRZを実施例2で上記した通りに精製した。得られた糖鎖が操作されたTRZは、Fc領域に2つのSia2(α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(G2S2)又は2つのGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(G2)を含有していた。反応物の試料を異なる時間間隔で取り出し、SDS-PAGEにより解析した。結果を図8A及び図8Bに示す。
試験抗体RTXを融合タンパク質C-C401を用いてTris-HCl中で処理した。温度を30℃に調整後、Sia2(α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc-オキサゾリンを添加し、反応物を1時間インキュベートした。グリカンがリモデリングされたRTXを、実施例2で上記した通りに精製した。得られたRTXは、Fc領域に2つのG2S2を含有した。反応物の試料を異なる時間間隔で取り出し、SDS-PAGEにより解析した。結果を図9に示す。
試験抗体TRZを、融合タンパク質C-C406、すなわち、endoS2 D184SのC末端に融合されたAlfcを用いてTris-HCl(pH7.0)中で37℃にて16時間処理した。温度を30℃に調整後、Sia2(α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc-オキサゾリンを添加し、反応物を1時間インキュベートした。グリカンがリモデリングされたTRZを、上記の実施例2に記載したように精製した。得られたTRZは、Fc領域に2つのG2S2を含有した。反応物の試料を異なる時間間隔で取り出し、SDS-PAGEにより解析した。結果を図10に示す。
試験抗体TRZを、融合タンパク質C-C407、すなわち、endoS2 D184VのC末端に融合されたAlfcを用いてTris-HCl(pH7.0)中で37℃にて12時間処理した。Sia2(α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc-オキサゾリンを添加し、反応物を1時間インキュベートした。グリカンがリモデリングされたTRZを上記の通り精製した。得られたTRZは、Fc領域に2つのG2S2を含有した。反応物の試料を異なる時間間隔で取り出し、SDS-PAGEにより解析した。結果を図11に示す。
試験抗体TRZを、融合タンパク質C-C204、すなわち、endoS2 T138MのC末端に融合されたAlfcを用いてTris-HCl(pH7.0)中で37℃にて16時間処理した。Sia2(α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc-オキサゾリンを添加し、反応物を4時間インキュベートした。グリカンがリモデリングされたTRZ(50分)を上記の通り精製した。得られたTRZは、Fc領域に2つのG2S2を含有した。反応物の試料を異なる時間間隔で取り出し、SDS-PAGEにより解析した。結果を図12に示す。
Claims (13)
- エンドグリコシダーゼ又はその切断断片若しくは変異体のN末端又はC末端のいずれかと融合されたフコシダーゼ又はその切断断片若しくは変異体を含む融合タンパク質であって、前記融合タンパク質がフコシダーゼ活性を示し、
前記フコシダーゼが、ラクトバチルス・カゼイのα-L-フコシダーゼC(Alfc)及びエリザベトキンギア・ミリコーラのα-(1-6)-フコシダーゼ(Emfuc3)からなる群から選択され、
エンドグリコシダーゼ又はその切断断片若しくは変異体が、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS、アミノ酸配列番号90のアミノ酸残基367~916に相当するアミノ酸配列を有するその免疫グロブリン(IgG)結合ドメインを含む化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼSの切断断片、アミノ酸位D233での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼSの変異体、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸配列番号92のアミノ酸残基367~825位に相当するアミノ酸配列を有するその免疫グロブリン(IgG)結合ドメインを含む化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2の切断断片、及び、アミノ酸位T138、D182、D184、E186、D226又はT227での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2の変異体からなる群から選択される、融合タンパク質。 - 前記エンドグリコシダーゼが、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS変異体であり、アミノ酸位D233での変異がD233Qである、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記エンドグリコシダーゼが、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2変異体であり、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2のアミノ酸位での変異がT138E、T138M、T138Q、T138R、T138M、T138L、T138H、T138N、T138K、D182Q、D184M、D184Q、D184T、D184L、D184F、D184S、D184V、D184K、D184W、E186A、D226Q、又はT227Qである、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼSのIgG結合ドメイン、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2のIgG結合ドメイン、アミノ酸位D233での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS、アミノ酸位T138での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸位D182での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸位D184での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸位E186での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸位D226での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、又はアミノ酸位T227での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2と融合されたラクトバチルス・カゼイのα-L-フコシダーゼCを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼSのIgG結合ドメイン、化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2のIgG結合ドメイン、アミノ酸位D233での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS、アミノ酸位T138での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸位D182での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸位D184での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸位E186での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、アミノ酸位D226での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2、又はアミノ酸位T227での変異を有する化膿連鎖球菌のエンドグリコシダーゼS2と融合されたエリザベトキンギア・ミリコーラのα-(1-6)-フコシダーゼを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、及び204から選択されるアミノ酸配列、又は前記アミノ酸配列と少なくとも95%配列同一性を有するペプチドを有する、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の融合タンパク質を発現する核酸分子。
- 配列番号33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、及び203からなる群から選択されるヌクレオチド配列又は前記ヌクレオチド配列と少なくとも95%配列同一性を有するヌクレオチド配列を有する、請求項7に記載の核酸分子。
- 請求項7又は8に記載の核酸分子を含むベクター。
- 抗体Fc領域のグリカンをリモデリングする方法であって、抗体のFc領域に不均一なグリカンを有する抗体を得る工程と、前記抗体を請求項1~6のいずれか1項に記載の融合タンパク質と接触させる工程とを含む、方法。
- Fc領域に不均一なグリカンを有する抗体、請求項1~6のいずれか1項に記載の融合タンパク質、及び標的グリカンオキサゾリンを準備することと、ここで、前記抗体Fc領域の前記グリカンが、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)残基を含む;
前記抗体を請求項1~6のいずれか1項に記載の融合タンパク質及び前記抗体Fc領域に結合する前記標的グリカンオキサゾリンと接触させることと、
を含み、
これにより、前記抗体Fc領域のリモデリングされたグリカンが得られ得る、請求項10に記載の方法。 - 前記Fc領域に前記リモデリングされたグリカンを有する前記抗体を精製することを更に含む、請求項11に記載の方法。
- 前記リモデリングされたグリカンが、Sia2(α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、Sia2(α2-6)Gal2GlcNAc3Man3GlcNAc2、Sia2(α2-3)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、Sia2(α2-3)Gal2GlcNAc3Man3GlcNAc2、Sia2(α2-3/α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、Sia2(α2-6/α2-3)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、Sia2(α2-3/α2-6)Gal2GlcNAc3Man3GlcNAc2、Sia2(α2-6/α2-3)Gal2GlcNAc3Man3GlcNAc2、Sia(α2-6)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、Sia(α2-3)Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、Sia(α2-6)Gal2GlcNAc3Man3GlcNAc2、Sia(α2-3)Gal2GlcNAc3Man3GlcNAc2、Sia(α2-6)GalGlcNAc2Man3GlcNAc2、Sia(α2-3)GalGlcNAc2Man3GlcNAc2、Sia(α2-6)GalGlcNAc3Man3GlcNAc2、Sia(α2-3)GalGlcNAc3Man3GlcNAc2、Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、GalGlcNAcMan3GlcNAc2、Gal2GlcNAc3Man3GlcNAc2、GalGlcNAc2Man3GlcNAc2、GalGlcNAc3Man3GlcNAc2、GlcNAc3Man3GlcNAc2、GlcNAc2Man3GlcNAc2、GlcNAcMan3GlcNAc2、又はMan3GlcNAc2である、請求項11に記載の方法。
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