JP7442821B2 - メイタンシノイド系薬物送達システム - Google Patents

メイタンシノイド系薬物送達システム Download PDF

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ハイディ－クリスティン ヴァルター，
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Description

本明細書は、２０１７年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／５９３，１８４号の優先権を主張し、その開示は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
多くの薬物、特に癌治療薬は、狭い治療濃度域を有し、それらの副作用が、それらの有益な効果を限定する。そのような薬物の全身投与は、よりロバストな効果を誘導するために必要な用量が、患者に許容されない副作用を引き起こすため、多くの場合、限られた治療効果をもたらす。これは、細胞増殖抑制剤、ウイルス静止剤、または免疫抑制剤などの、高い細胞毒性の可能性を有する薬物の場合に特に重要である。これは、ピコモル範囲で腫瘍細胞成長を阻害する特定の細胞毒性薬剤の場合にさらにより重要である。これらの薬剤は、一般的には、化学療法薬として使用されるには毒性が強すぎる。例えば、チューブリン結合メイタンシンは、腫瘍細胞成長の阻害において非常に有効であるが、様々な臨床試験において許容されない毒性プロファイルのために失敗していた。
多数の研究努力は、特定の薬物を特定の作用部位に送達することを調査している。多くの場合、このアプローチは、副作用を限定しながら、全身投与によって達成されるであろうよりも高濃度の薬物を作用部位にもたらす。
腫瘍学における薬物送達は、そのような徴候において使用される薬剤の狭い治療濃度域のために、特に関心が高い。多数の研究努力は、抗癌薬と、糖、成長因子、ビタミン、ペプチド、抗体、多糖、レクチン、血清タンパク質、および合成ポリマーを含む、広域スペクトルの低および高分子量担体とをコンジュゲートすることに集中していた。これらの薬物送達システムのほとんどにおいて、薬物は、結合した薬物が細胞標的部位で放出されることを可能にする所定の限界点を組み込むスペーサーを通して担体に結合している（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，３：２０－５３（２００８））。
細胞増殖抑制剤が血清タンパク質に、主にヒト血清アルブミンおよびヒト血清トランスフェリンなどの特定の担体分子に結合しているコンジュゲートが知られ、投与されている。他の例では、治療有効物質、スペーサー分子、およびタンパク質結合分子を含むコンジュゲートは、投与後に循環血清アルブミンに共有結合し、これは治療有効物質の、それが放出される標的部位への輸送をもたらす（ＵＳ７，３８７，７７１）。さらに他の例では、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、薬物を局所放出のための標的部位へ輸送することができる（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，３：２０－５３（２００８）、Ｐａｎｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，６，３４－４５（２０１４）、Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５３，３７９６－３８２７（２０１４））。
しかしながら、薬物送達システムを設計するとき、薬物の制御放出を可能にしながら薬物担体の標的化特性を保存することの間で適切なバランスがとられるべきである。薬物送達システムは、血流において十分な安定性を有するべきであるが、酵素的開裂、還元によって、またはｐＨ依存的に、腫瘍部位での薬物の効果的な放出を可能にする（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，３：２０－５３（２００８））。（メイタンシンから誘導された）メイタンシノイドのクラスからの非常に強力な細胞毒性薬剤について、メイタンシノイド系活性種が非特異的または還元的に放出される薬物送達システムのみが報告された。これらの中でも、担体分子としてモノクローナル抗体を用いるもののみが開発の臨床段階に入り、ただ１つの抗体－メイタンシノイドコンジュゲート、すなわち、Ｔ－ＤＭ１（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））が、乳癌の特定のサブタイプに対して販売承認を獲得した。したがって、依然として、非常に強力な細胞毒性メイタンシノイド系薬剤を効果的に放出する効率的かつそれほど複雑ではない薬物送達および放出システムの必要性がある。
米国特許第７，３８７，７７１号明細書
Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，３：２０－５３（２００８） Ｐａｎｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，６，３４－４５（２０１４） Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５３，３７９６－３８２７（２０１４）
本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 0007442821000001
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
スペーサーは、
Figure 0007442821000002
 および
Figure 0007442821000003
 から選択され、
Ｖは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、もしくは－Ｉ）、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｎは、０～３であり、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙは、＝ＣＨ－および＝Ｎ－から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルコキシから選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ’は、Ｏおよび
Figure 0007442821000004
 から選択され、
Ｙ’は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるか、あるいはＹ’は、
Figure 0007442821000005
 および
Figure 0007442821000006
 からなる群から選択され、式中、ｎ＝０－６であり、
Ｒ１’は、不在であるか、または
Figure 0007442821000007
 および
Figure 0007442821000008
 からなる群から選択され、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルであり、当該Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換され、
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、およびＺ４’は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｍ２、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、式中、Ｍ２は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
当該ＴＢＧは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 0007442821000009
 式（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
スペーサーは、
Figure 0007442821000010
 および
Figure 0007442821000011
 から選択され、
Ｖは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、もしくは－Ｉ）、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｎは、０～３であり、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙは、＝ＣＨ－および＝Ｎ－から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルコキシから選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ’は、Ｏおよび
Figure 0007442821000012
 から選択され、
Ｙ’は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるか、あるいはＹ’は、
Figure 0007442821000013
 および
Figure 0007442821000014
 からなる群から選択され、式中、ｎ＝０－６であり、
Ｒ１’は、不在であるか、または
Figure 0007442821000015
 および
Figure 0007442821000016
 からなる群から選択され、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルであり、当該Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換され、
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、およびＺ４’は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｍ２、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、式中、Ｍ２は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
当該ＴＢＧは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造、
Figure 0007442821000017
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を有し、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、
Figure 0007442821000018
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を有し、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造、
Figure 0007442821000019
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を有し、
式中、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造、
Figure 0007442821000020
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供し、
式中、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つは、－Ｆまたは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、不在である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、－Ｏ－、ＮＨＭｅ、または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 0007442821000021
Figure 0007442821000022
Figure 0007442821000023
Figure 0007442821000024
Figure 0007442821000025
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される対イオンは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋から選択され、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、
Figure 0007442821000026
 である。
いくつかの実施形態では、化合物は、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合していない。いくつかの実施形態では、化合物は、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合している。いくつかの実施形態では、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体は、内因性アルブミン、外因性アルブミン、抗体、抗体断片、ペプチド、天然または合成ポリマー、リポソーム、およびナノ粒子から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｚ１’は、－ＮＯ２または－ＳＯ３Ｍ２から選択され、
Ｙ’は、－ＮＨＣ（Ｏ）－または
Figure 0007442821000027
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007442821000028
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、
Figure 0007442821000029
 、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であり、
式中、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルから選択され、当該Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、
Figure 0007442821000030
 、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 0007442821000031
Figure 0007442821000032
Figure 0007442821000033
Figure 0007442821000034
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、
Figure 0007442821000035
 、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であり、式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオンである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 0007442821000036
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、請求項１４～２０のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ｒ’は、
Figure 0007442821000037
 であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオンである。
いくつかの実施形態では、請求項２６に記載の化合物であって、化合物は、以下である。
Figure 0007442821000038
他の実施形態は、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を含む。
他の実施形態は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物または薬学的組成物を投与することを含む、方法を含む。いくつかの実施形態では、疾患は、癌であり、例えば、癌は、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される。
他の実施形態は、化合物の細胞毒性を低減する方法であって、本明細書に開示される化合物または本明細書に開示される薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、投与が、等用量の未修飾活性剤と比較されるとき、細胞毒性の低減をもたらす、方法を含む。
他の実施形態は、腫瘍における化合物の代謝産物の濃度を増加させる方法であって、本明細書に開示される化合物または薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、方法を含む。
他の実施形態は、医薬品としての使用のための、本明細書に開示される化合物を含む。
他の実施形態は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療における使用のための、本明細書に開示される化合物を含む。
他の実施形態は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、本明細書に開示される化合物または組成物の使用を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 0007442821000039
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
スペーサーは、
Figure 0007442821000040
 および
Figure 0007442821000041
 から選択され、
Ｖは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、もしくは－Ｉ）、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｎは、０～３であり、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙは、＝ＣＨ－および＝Ｎ－から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルコキシから選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ’は、Ｏおよび
Figure 0007442821000042
 から選択され、
Ｙ’は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるか、あるいはＹ’は、
Figure 0007442821000043
 および
Figure 0007442821000044
 からなる群から選択され、式中、ｎ＝０－６であり、
Ｒ１’は、不在であるか、または
Figure 0007442821000045
 および
Figure 0007442821000046
 からなる群から選択され、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、
－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｍ２、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、式中、Ｍ２は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
前記ＴＢＧは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している、化合物。
（項目２）
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 0007442821000047
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される、化合物。
（項目３）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 0007442821000048
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される、化合物。
（項目４）
前記化合物が、式（ＩＶ）の構造を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 0007442821000049
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である、化合物。
（項目５）
Ｒ１が、－Ｈである、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではない、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つが、－Ｆまたは－ＮＯ２である、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
ｎが、０であり、Ｘが、不在である、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
ｎが、０であり、Ｘが、－ＣＨ２－である、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
ｎが、０であり、Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－である、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、
Figure 0007442821000050
Figure 0007442821000051
Figure 0007442821000052
Figure 0007442821000053
Figure 0007442821000054
 から選択される、項目１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
（項目１２）
前記薬学的に許容される対イオンが、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋から選択され、Ｒが、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、項目１～１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ’が、Ｏである、項目１～１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ’が、
Figure 0007442821000055
 である、項目１～１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合していない、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合している、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
前記チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体が、内因性アルブミン、外因性アルブミン、抗体、抗体断片、ペプチド、天然または合成ポリマー、リポソーム、およびナノ粒子から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
ＴＢＧが、任意に置換されたマレイミド基である、項目１４～１７のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｚ１’が、－ＮＯ２または－ＳＯ３Ｍ２から選択され、
Ｙ’が、－ＮＨＣ（Ｏ）－または
Figure 0007442821000056
 から選択される、項目１４～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１’が、
Figure 0007442821000057
 である、項目１４～１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ’が、
Figure 0007442821000058
 である、項目１４～１９のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換される、化合物。
（項目２２）
Ｒ’が、
Figure 0007442821000059
 である、項目１４～２１のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
（項目２３）
前記化合物が、
Figure 0007442821000060
Figure 0007442821000061
Figure 0007442821000062
 および
Figure 0007442821000063
 から選択される、項目２２に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
（項目２４）
Ｒ’が、
Figure 0007442821000064
 である、項目１４～２０のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、Ｍは、薬学的に許容される対イオンである、化合物。
（項目２５）
前記化合物が、以下から選択される、項目２４に記載の化合物、
Figure 0007442821000065
Figure 0007442821000066
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
（項目２６）
Ｒ’が、
Figure 0007442821000067
 である、項目１４～２０のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオンである、化合物。
（項目２７）
前記化合物が、
Figure 0007442821000068
 である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
（項目２９）
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、項目１～２７のいずれかに記載の化合物または項目２８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
前記疾患が、癌である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
化合物の細胞毒性を低減する方法であって、項目１～２７のいずれかに記載の化合物または項目２８に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記投与が、等用量の未修飾活性剤と比較されるとき、細胞毒性の低減をもたらす、方法。（項目３３）
腫瘍における化合物の代謝産物の濃度を増加させる方法であって、項目１～２７のいずれかに記載の化合物または項目２８に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、方法。
（項目３４）
医薬品としての使用のための、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療における使用のための、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物または項目２８に記載の組成物の使用。
ＣＤ１マウス血漿における４との異なるリンカーの安定性を示す。 異なる細胞株のパネルにおける幾何平均ＩＣ５０値のヒートマップを示す。 ＲＸＦ６３１腎細胞腫瘍モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０、４２、３１、および３５で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。 ＲＸＦ６３１腎細胞腫瘍モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０、４２、３１、および３５で治療された群における体重変化の曲線を示す。 ＬＸＦＥ９３７扁平上皮肺癌種モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３２、３０、および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。 ＬＸＦＥ９３７扁平上皮肺癌種モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３２、３０、および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。 ＬＸＦＥ９３７扁平上皮肺癌種モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。 ＬＸＦＥ９３７扁平上皮肺癌種モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。 ＬＸＦＡ７３７肺腺癌モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。 ＬＸＦＡ７３７肺腺癌モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ２３１乳癌モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３２、３０、および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ２３１乳癌モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３２、３０、および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。 Ａ２７８０卵巣癌モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。 Ａ２７８０卵巣癌モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ４６８乳癌モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ４６８乳癌モデルにおける、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。
本明細書において別段に定義されない限り、本出願で使用される科学および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される、化学、分子生物学、細胞および癌生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質化学の技法に関する用語体系は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
本出願において参照される全ての刊行物、特許、および公開特許出願は、本明細書に参照によって特に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書は、その特定の定義を含み、優先されるであろう。別段に特定されない限り、本明細書に開示される各実施形態は、単独でまたは本発明の任意の１つ以上の他の実施形態と組み合わせて使用され得ることが理解されるものである。
定義
本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数（もしくは成分）または整数（もしくは成分）の群の包含を示すが、任意の他の整数（もしくは成分）または整数（もしくは成分）の群の除外を示さないことが理解されるであろう。
本出願を通して、化合物または組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載される場合、そのような化合物または組成物はまた、列挙された成分から本質的になるか、またはこれらからなり得ることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載される場合、プロセスはまた、列挙されたプロセスステップから本質的になるか、またはこれらからなり得る。さらに、ステップの順序または特定のアクションを行うための順序は、本明細書に記載される化合物、組成物、および方法が実施可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。また、２つ以上のステップまたはアクションを同時に行うことができる。
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で別段に明示しない限り、複数形も含む。
「含む」という用語は、「含むがこれらに限定されない」を意味するために使用される。「含む」および「含むがこれらに限定されない」は、交換可能に使用される。
本明細書で使用される「または」という用語は、文脈で別段に明示しない限り、「および／または」を意味すると理解されるべきである。
「薬物」、「薬剤」、「治療剤」、「治療活性剤」、「細胞毒性薬剤もしくは薬物」、「高度細胞毒性薬剤もしくは薬物」、または「治療有効物質」という用語は、問題の生物において自力でまたはその変換後のいずれかで薬理効果をもたらし、よってこれらの変換からの誘導体も含む、任意の化合物を意味するために使用される。本開示による組成物の薬物の薬理効果は、単一の効果のみ、例えば、細胞静止および／もしくは細胞毒性効果、または広域薬理スペクトルの作用、例えば、同時に免疫抑制および抗炎症効果であり得る。
「患者」、「対象」、または「個体」という用語は、交換可能に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む。特定の実施形態では、患者または対象は、ヒト患者または対象、例えば、治療を必要とする状態を有するヒト患者である。
「薬学的組成物」という用語は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または溶媒と組み合わされた、ヒトおよび哺乳動物を含む、対象動物における薬学的使用に好適な組成物を指す。そのような組成物はまた、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保護剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含有し得る。特定の実施形態では、薬学的組成物は、活性成分（複数可）と、賦形剤、担体、または希釈剤を構成する不活性成分（複数可）とを含む組成物、および直接または間接、成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成、もしくは凝集から、または成分のうちの１つ以上の解離から、または成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用からもたらされる任意の生成物を包含する。したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（複数可）、担体（複数可）、および／または希釈剤（複数可）とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に開示される治療有効物質と共に、患者に投与され得、薬剤の薬理活性を破壊しない非毒性担体を指す。「賦形剤」という用語は、薬学的に活性な成分ではない製剤または組成物における添加剤を指す。特定の実施形態では、「薬学的に許容される」物質は、投与スケジュールによる剤形で使用される量で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の有害反応なしに、動物またはヒトの細胞、組織、または臓器との接触における使用に好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に相応する。特定の実施形態では、薬学的組成物の成分である「薬学的に許容される」物質は、加えて、組成物の他の成分（複数可）と適合性である。特定の実施形態では、「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、および「薬学的に許容される希釈剤」という用語は、限定なく、薬学的に許容される不活性成分、材料、組成物、およびビヒクル、例えば、液体充填剤、固体充填剤、希釈剤、賦形剤、担体、溶媒、およびカプセル化材料を包含する。担体、希釈剤、および賦形剤はまた、全ての薬学的に許容される分散媒体、コーティング、緩衝剤、等張剤、安定化剤、吸収遅延剤、抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、補助剤などを含む。任意の従来の賦形剤、担体、または希釈剤が活性成分と非適合性である限りを除いて、本開示は、薬学的組成物における従来の賦形剤、担体、および希釈剤の使用を包含する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，２００５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ，Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（２００７）；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，２００４）を参照されたい。
「薬学的に有効な量」、「治療有効量」、または「治療有効用量」という用語は、患者において疾患または状態を治療するために有効な、例えば、疾患（例えば、癌）または状態に罹患している患者の一般的な健康における有益なおよび／または所望の変化、治療、治癒、生理反応または状態の阻害または改善などを引き起こす量を指す。完全な治療効果は、１つの用量の投与によって必ずしも発生せず、一連の用量の投与後にのみ発生し得る。よって、治療有効量は、１回以上の投与で投与され得る。対象に必要な正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康および年齢、疾患の性質および程度、投与に選択される治療剤または治療剤の組み合わせ、ならびに投与方法に依存するであろう。当業者であれば、通常の実験によって所与の状況についての有効量を容易に決定することができる。当業者であれば、癌を治療することが、これらに限定されないが、癌細胞を殺滅すること、新たな癌細胞の成長を防止すること、腫瘍退縮（腫瘍サイズの減少）を引き起こすこと、転移の減少を引き起こすこと、患者の生活機能を改善すること、患者の幸福を改善すること、疼痛を減少させること、食欲を改善すること、患者の体重を改善すること、およびこれらに任意の組み合わせを含むことを認識するであろう。「薬学的に有効な量」、「治療有効量」、または「治療有効用量」という用語はまた、患者の臨床症状を改善するために必要な量を指す。本明細書に記載される治療的方法または癌を治療する方法は、癌を「治癒する」と解釈されるか、またはそうでなければこれに限定されるものではない。
本明細書で使用されるとき、「治療する」または「治療」という用語は、対象の状態を改善または安定化する方法で状態の症状、臨床徴候、および基礎病理を逆転、低減、または停止することを含む。本明細書で使用され、当該技術分野で十分に理解されるように、「治療」とは、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果は、検出可能か検出不能かにかかわらず、これらに限定されないが、状態、例えば、癌と関連した１つ以上の症状または状態の、軽減、改善、または進行の減速、疾患の程度の低下、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、ならびに寛解（部分または完全）を含むことができる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味することができる。例示的な有益な臨床結果は、本明細書に記載される。
物質、化合物、または薬剤を対象に「投与すること」または「その投与」は、当業者に知られている様々な方法のうちの１つを用いて行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口（服用による）、鼻腔内（吸入による）、髄腔内、脳内、および経皮（例えば、皮膚管を通した、吸収による）投与することができる。化合物または薬剤は、再充填可能なまたは生分解可能なポリマーデバイスまたは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、または製剤によって適切に導入することができ、これは、化合物または薬剤の長期、持続、または制御放出を提供する。投与することはまた、例えば、１回、複数回、および／または１つ以上の長期間にわたって行うことができる。いくつかの態様では、投与は、自己投与を含む、直接投与、および薬物を処方する行為を含む、間接投与の両方を含む。例えば、本明細書で使用されるとき、患者に薬物を自己投与するように、もしくは薬物を別の者に投与してもらうように指示する、および／または患者に薬物の処方を提供する医師は、薬物を患者に投与している。方法が、２つ以上の薬剤または治療モダリティを含む治療レジメンの一部であるとき、本開示は、薬剤が、同じまたは異なる時間で、および同じまたは異なる投与経路で投与され得ることを企図する。物質、化合物、または薬剤を対象に投与する適切な方法はまた、例えば、対象の年齢、投与時に対象が活動的または非活動的であるか、投与時に対象に認知障害があるか、障害の程度、ならびに化合物または薬剤の化学および生物学的特性（例えば、可溶性、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）に依存するであろう。
「置換された」という用語は、化学的化合物のバックボーンの１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」とは、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が、例えば、再構成、環化、削除などによるような変換を自発的に受けない、安定な化合物をもたらすという暗示的な条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、１つ以上であり、適切な有機化合物について同じまたは異なり得る。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール）もしくは複素芳香族（例えば、ヘテロアリール）部分を含むことができる。
「任意の」または「任意に」とは、その後に記載される状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味するので、本出願は、状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば、「任意に置換された」という句は、所与の原子上に非水素置換基が存在してもしなくてもよいことを意味し、よって、本出願は、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。
特に「非置換」として記載されない限り、本明細書における化学部分への参照は、置換バリアントを含むことが理解される。例えば、「アルキル」基または部分への参照は、置換および非置換バリアントの両方を暗示的に含む。化学部分上の置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分が挙げられる。
「アリール」とは、環に、示された数の炭素原子、例えば、６～１２個または６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。いくつかの例では、多環式アリール基の両方の環は、芳香族（例えば、ナフチル）である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合した非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含み得るが、ただし、多環式アリール基は、芳香族環における原子を介して親構造に結合している。よって、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル基（部分が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル（部分が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされない。同様に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル基（部分が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル基（部分が非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされない。しかしながら、「アリール」という用語は、結合点にかかわらず、本明細書で定義される「ヘテロアリール」を包含しないか、またはこれとは重複しない（例えば、キノリン－５－イルおよびキノリン－２－イルの両方は、ヘテロアリール基である）。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）からなり、残りの環原子が炭素である、示された数の環原子を含有する芳香族環（例えば、５～１２、または５～１０員ヘテロアリール）を示す。５員ヘテロアリールは、５つの環原子を有するヘテロアリールである。６員ヘテロアリールは、６つの環原子を有するヘテロアリールである。ヘテロアリール基は、隣接するＳおよびＯ原子を含有しない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は、２以下である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。別段に示されない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許容するように、炭素または窒素原子によって親構造に結合され得る。例えば、「ピリジル」は、２－ピリジル、３－ピリジル、および４－ピリジル基を含み、「ピロリル」は、１－ピロリル、２－ピロリル、および３－ピロリル基を含む。窒素がヘテロアリール環に存在するとき、それは、隣接する原子および基の性質が許容する場合、酸化状態（すなわち、Ｎ＋－Ｏ－）で存在し得る。加えて、硫黄がヘテロアリール環に存在するとき、それは、隣接する原子および基の性質が許容する場合、酸化状態（すなわち、Ｓ＋－Ｏ－またはＳＯ２）で存在し得る。ヘテロアリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。
いくつかの例では、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４－トリアジン、１，３，５－トリアジン）、およびテトラジンが挙げられる。
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビル－Ｃ（Ｏ）－によって表される基、例えば、アルキル－Ｃ（Ｏ）－を指す。
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、および分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、そのバックボーンに３０個以下（例えば、直鎖はＣ１－Ｃ３０、分岐鎖はＣ４－Ｃ３０）、他の実施形態では、２０個以下の炭素原子を有する。特定の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、およびｎ－ペンチルである。また、明細書、例、および特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、その後者は、炭化水素バックボーンの１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、そのバックボーンに３０個以下（例えば、直鎖はＣ１－Ｃ３０、分岐鎖はＣ３－Ｃ３０）の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、鎖は、そのバックボーンに１０個以下の炭素（Ｃ１－Ｃ１０）原子を有する。他の実施形態では、鎖は、そのバックボーンに６個以下の炭素（Ｃ１－Ｃ６）原子を有する。
「ヒドラゾン部分」または「ヒドラゾン」という用語は、Ｅおよび／またはＺヒドラゾン、例えば、
Figure 0007442821000069
 または
Figure 0007442821000070
 を指す。
ヒドラゾン部分の立体化学は、ＥまたはＺであり得る。本明細書で使用されるヒドラゾンという用語は、ＥおよびＺ異性体の両方を含む。本明細書に開示されるヒドラゾン部分は一般的には、一方の配置で描写されるが、本開示は、Ｅおよび／またはＺの両方を含むことができることが理解される。
本明細書における様々な場所で、本開示の化合物の置換基は、群または範囲において開示されている。本開示は、そのような群および範囲のメンバーの各々および全ての個別の部分組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルなどを個別に開示することが特に意図される。
「薬学的に許容される塩」とは、これらに限定されないが、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）、酸付加塩（例えば、鉱酸、カルボン酸など）、および塩基付加塩（例えば、アンモニア、有機アミンなど）を含む、薬学的使用に好適な化合物の塩である。塩基としてその遊離形態で発生する化合物の酸付加塩形態は、当該遊離塩基形態を、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などのような、適切な酸で処理することによって得ることができる（例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）によって列挙されるいくつかの薬学的に許容される塩）。酸性プロトンを含有する化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によって、それらの治療活性、非毒性塩基付加塩形態、例えば、金属またはアミン塩に変換され得る。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよび土類アルカリ金属塩またはイオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基を有する塩、例えば、Ｎ－メチル－ｄ－グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン、リジンなどを含む。逆に、当該塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。化合物およびそれらの塩は、本開示の範囲内に含まれる、溶媒和物の形態であり得る。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートなどを含む（例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい）。
本開示は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に本開示の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物をさらに提供する。本開示の化合物または薬学的組成物は、インビトロまたはインビボで使用され得る。
本明細書で使用される「異性体」という用語は、これらに限定されないが、互変異性体、シスおよびトランス異性体（Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ））、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー（当該ＲおよびＳ表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ（１９７６），４５，１１－３０に記載される規則に従って使用される）、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、立体異性体、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含む。全てのそのような異性体、およびその混合物は、本開示に含まれることが意図される。互変異性体は、本明細書に記載される式において明示的には示されていないが、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
本開示は、本開示の同位体標識または濃縮化合物をさらに含む。「同位体」または「放射性標識」化合物とは、１つ以上の原子が、天然に典型的に見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている、本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種は、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素についてＤとも記載される）、３Ｈ（トリチウムについてＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、および７７Ｂｒを含む。目下の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存するであろう。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識および競合アッセイには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般的には最も有用であろう。放射性イメージング用途には、１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般的には最も有用であろう。トリチウム（３Ｈ）および１４Ｃは、ＡＤＭＥ研究に有用であり得る。いくつかの実施形態では、各アルキル、シクロアルキル、アルケン、アルキレン、およびアルコキシは、１つ以上の－Ｄまたは－Ｆによって任意に置換される。
本開示の化合物
本開示の実施形態は、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物、
Figure 0007442821000071
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供し、
式中、
Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
スペーサーは、
Figure 0007442821000072
 および
Figure 0007442821000073
 から選択され、
Ｖは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、もしくは－Ｉ）、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｎは、０～３であり、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙは、＝ＣＨ－および＝Ｎ－から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルコキシから選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ’は、Ｏおよび
Figure 0007442821000074
 から選択され、
Ｙ’は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるか、あるいはＹ’は、
Figure 0007442821000075
 および
Figure 0007442821000076
 からなる群から選択され、式中、ｎ＝０－６であり、
Ｒ１’は、不在であるか、または
Figure 0007442821000077
 および
Figure 0007442821000078
 からなる群から選択され、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルであり、当該Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換され、
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、およびＺ４’は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｍ２、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、式中、Ｍ２は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
当該ＴＢＧは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
スペーサーは、
Figure 0007442821000079
 および
Figure 0007442821000080
 から選択され、
Ｖは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、もしくは－Ｉ）、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｎは、０～３であり、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙは、＝ＣＨ－および＝Ｎ－から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルコキシから選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ’は、Ｏおよび
Figure 0007442821000081
 から選択され、
Ｙ’は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるか、あるいはＹ’は、
Figure 0007442821000082
 および
Figure 0007442821000083
 からなる群から選択され、式中、ｎ＝０－６であり、
Ｒ１’は、不在であるか、または
Figure 0007442821000084
 および
Figure 0007442821000085
 からなる群から選択され、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルであり、当該Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換され、
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、およびＺ４’は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｍ２、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、式中、Ｍ２は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
当該ＴＢＧは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｏである。これらの新規化合物は、活性種を表すことができ、例えば、薬物送達システムの活性成分または薬物送達システムから放出される活性代謝産物であり得る。
特定の実施形態では、Ｒ’が、Ｏである、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、および（ＩＶ’）のうちのいずれか１つの構造、
Figure 0007442821000086
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を有し、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
Figure 0007442821000087
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を有し、
式中、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である。
さらに他の実施形態では、式（ＩＶ’）の化合物において、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、
－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の特定の化合物、
Figure 0007442821000088
Figure 0007442821000089
Figure 0007442821000090
Figure 0007442821000091
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される。
他の実施形態は、プロドラッグ、例えば、式（Ｉ）によって表されるものを含み、式中、Ｒ’は、
Figure 0007442821000092
 である。これらの新規化合物は、これによって活性代謝産物が薬物送達システムから選択的に放出される、薬物送達システムを表すことができる。これらは、例えば、アルブミン結合プロドラッグを含む。
特定の実施形態では、これらの化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のうちのいずれか１つの構造、
Figure 0007442821000093
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を有し、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
Figure 0007442821000094
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を有し、
式中、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、Ｒ’は、
Figure 0007442821000095
 である。
さらに他の実施形態では、式（ＩＶ’）の化合物において、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、Ｒ’は、
Figure 0007442821000096
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｈである。他の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、かつ／またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つは、－Ｆもしくは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、ｎが０である場合、Ｘは、不在である。他の実施形態では、ｎが０である場合、Ｘは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－である。追加の実施形態は、開示される化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、および固体形態を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の特定の化合物、
Figure 0007442821000097
Figure 0007442821000098
Figure 0007442821000099
Figure 0007442821000100
Figure 0007442821000101
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される。
特定の実施形態では、化合物は、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合していない。他の実施形態では、化合物は、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合している。例えば、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体は、内因性アルブミン、外因性アルブミン、抗体、抗体断片、ペプチド、天然または合成ポリマー、リポソーム、およびナノ粒子から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、例えば、非置換マレイミド基である。いくつかの実施形態では、マレイミド基は、ヒトなどの対象への投与後にアルブミンのシステイン－３４に急速かつ選択的に結合する。
いくつかの実施形態では、Ｚ１’は、－ＮＯ２もしくは－ＳＯ３Ｍ２から選択され、かつ／またはＹ’は、－ＮＨＣ（Ｏ）－もしくは
Figure 0007442821000102
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007442821000103
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルから選択され、当該Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換される（例えば、１、２、３、４、５、または６つの炭素原子が－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換される）。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、
Figure 0007442821000104
 である。
例えば、Ｒ’は、
Figure 0007442821000105
 または
Figure 0007442821000106
 であり得る。
本開示内の特定の化合物は、以下、
Figure 0007442821000107
Figure 0007442821000108
Figure 0007442821000109
Figure 0007442821000110
Figure 0007442821000111
Figure 0007442821000112
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む。
薬学的組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ’は、
Figure 0007442821000113
 である、化合物、または本明細書に開示される様々な実施形態を含む。
患者に投与される組成物における化合物の総量は、その患者に好適なものである。当業者であれば、異なる個体が、異なる総量の治療有効物質を必要とし得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、化合物の量は、薬学的に有効な量である。当業者であれば、例えば、患者の年齢、体重、および健康状態などの因子に基づいて、患者を治療するために必要な組成物における化合物の量を決定することができるであろう。化合物の濃度は、静脈内投与溶液におけるその可溶性および投与することができる流体の体積に依存する。例えば、化合物の濃度は、注射可能な組成物における約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌであり得る。いくつかの実施形態では、化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。
本開示の薬学的組成物およびキットはまた、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保護剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含有し得る。「薬学的に許容される」という用語は、活性成分（複数可）の生物学的活性の有効性に干渉しない非毒性材料を意味する。担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。
組成物は、様々な従来の方法で投与され得る。使用することができる例示的な投与経路は、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮膚、皮下、筋肉内、局所、頭蓋内、眼窩内、眼内、硝子体内、心室内、嚢内、髄腔内、槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、中枢神経系（ＣＮＳ）投与、または坐剤による投与を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、非経口投与に好適である。これらの組成物は、例えば、腹腔内、静脈内、または髄腔内投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内注射される。いくつかの実施形態では、再構成製剤は、例えば、アルコール、ＤＭＳＯ、および／またはポリエチレングリコールならびに水および／または塩緩衝剤を含む再構成液体において凍結乾燥化合物組成物を再構成することによって調製することができる。そのような再構成は、再構成液体を添加し、例えば、混合物をスワールまたはボルテックスすることによって混合することを含み得る。再構成製剤は次いで、例えば、乳酸リンゲル溶液、５％グルコース溶液、等張性食塩水、または好適な塩緩衝剤を製剤と混合して注射可能な組成物を作製することによって、注射に好適にすることができる。当業者であれば、治療有効物質製剤または組成物を投与する方法が、治療される患者の年齢、体重、および健康状態、ならびに治療される疾患または状態などの因子に依存するであろうことを理解するであろう。当業者であれば、よって、個別的に患者に最適な投与方法を選択することができるであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物および組成物は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患の治療における使用のためのものである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患を治療するための医薬品の製造において使用され得る。
いくつかの実施形態では、癌は、血液癌または固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および黒色腫から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、またはリンパ腫癌である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、および／または希釈剤とを含む、キットを提供する。
いくつかの実施形態では、１つ以上の賦形剤が組成物に含まれ得る。当業者であれば、任意の１つの賦形剤の選択が、任意の他の賦形剤の選択に影響し得ることを理解するであろう。例えば、賦形剤の組み合わせは、望ましくない効果を生み出すので、賦形剤の選択は、１つ以上の追加の賦形剤の使用を除外し得る。当業者であれば、どの賦形剤を、もしあれば、組成物に含むべきか経験的に決定することができるであろう。賦形剤は、これらに限定されないが、共溶媒、可溶化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、増量剤、界面活性剤、カプセル化剤、張性調節剤、安定化剤、保護剤、および粘度調整剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物に薬学的に許容される担体を含むことが有益であり得る。
いくつかの実施形態では、可溶化剤が組成物に含まれ得る。可溶化剤は、化合物または賦形剤を含む、組成物の成分のいずれかの可溶性を増加させるために有用であり得る。本明細書に記載される可溶化剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な可溶化剤として提供される。特定の実施形態では、可溶化剤は、これらに限定されないが、エチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、例えば、ジメチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、およびトリメチル－β－シクロデキストリン、ならびにその組み合わせ、ならびにその任意の薬学的に許容される塩および／または組み合わせを含む。
組成物のｐＨは、製剤または組成物に所望の特性を提供する任意のｐＨであり得る。所望の特性は、例えば、化合物安定性、他のｐＨ値の組成物と比較して増加した化合物保持、改善した濾過効率を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨ値は、約３．０～約９．０、例えば、約５．０～約７．０であり得る。特定の実施形態では、組成物のｐＨ値は、５．５±０．１、５．６±０．１、５．７±０．１、５．８±０．１、５．９±０．１、６．０±０．１、６．１±０．１、６．２±０．１、６．３±０．１、６．４±０．１、６．５±０．１、６．６±０．１、６．７±０．１、６．８±０．１、６．９±０．１、７．０±０．１、７．１±０．１、および７．２±０．１であり得る。
いくつかの実施形態では、組成物に１つ以上の緩衝剤を含むことによってｐＨを緩衝することが有益であり得る。特定の実施形態では、緩衝剤は、例えば、約５．５、約６．０、または約６．５のｐＫａを有し得る。当業者であれば、適切な緩衝剤が、そのｐＫａおよび他の特性に基づいて組成物に含めるために選択され得ることを理解するであろう。緩衝剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される緩衝剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に本開示の製剤または組成物において使用され得る例示的な緩衝剤として提供される。特定の実施形態では、緩衝剤は、これらに限定されないが、Ｔｒｉｓ、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびカリウムの組み合わせ、Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、リン酸アルギニン、塩酸アルギニン、塩酸ヒスチジン、カコジル酸塩、コハク酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、マレイン酸塩、ビス－トリス、リン酸塩、炭酸塩、ならびにその任意の薬学的に許容される塩および／または組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤が組成物に含まれ得る。組成物のｐＨを調整することは、例えば、化合物の安定性もしくは可溶性に対して有益な効果を有し得るか、または非経口投与に好適な組成物の作製において有用であり得る。ｐＨ調節剤は、当該技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されるｐＨ調節剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的なｐＨ調節剤として提供される。ｐＨ調節剤は、例えば、酸および塩基を含み得る。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤は、これらに限定されないが、酢酸、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、増量剤が組成物に含まれ得る。増量剤は、特に凍結乾燥ペレットがそうでなければ見えにくい場合、組成物に追加された体積を提供し、組成物の可視化を補助するために、凍結乾燥組成物において一般的に使用される。増量剤はまた、薬学的組成物の活性成分（複数可）の噴出防止および／または組成物の凍結保護の補助に役立ち得る。増量剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される増量剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な増量剤として提供される。
例示的な増量剤は、炭水化物、単糖、二糖、多糖、糖アルコール、アミノ酸、および糖酸、ならびにそれらの組み合わせを含み得る。炭水化物増量剤は、これらに限定されないが、モノ－、ジ－、またはポリ－炭水化物、デンプン、アルドース、ケトース、アミノ糖、グリセルアルデヒド、アラビノース、リキソース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、グルコース、フルクトース、メチルα－Ｄ－グルコピラノシド、マルトース、ラクトン、ソルボース、エリトロース、トレオース、アラビノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガトース、グルコサミン、ガラクトサミン、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン、イヌリン、レバン、フコイダン、カラギーナン、ガラクトカロロース、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、プスツラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、キサンチンガム、スクロース、トレハロース、デキストラン、およびラクトースを含む。糖アルコール増量剤は、これらに限定されないが、アルジトール、イノシトール、ソルビトール、およびマンニトールを含む。糖酸増量剤は、これらに限定されないが、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、グルコン酸、イソアスコルビン酸、アスコルビン酸、グルカル酸、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、ノイラミン酸、ペクチン酸、およびアルギン酸を含む。アミノ酸増量剤は、これらに限定されないが、グリシン、ヒスチジン、およびプロリンを含む。
いくつかの実施形態では、界面活性剤が組成物に含まれ得る。界面活性剤は、一般的には、液体組成物の表面張力を低減する。これは、改善した濾過しやすさなどの有益な特性を提供し得る。界面活性剤はまた、乳化剤および／または可溶化剤として作用し得る。界面活性剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される界面活性剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に本開示の製剤または組成物において使用され得る例示的な界面活性剤として提供される。含まれ得る界面活性剤は、これらに限定されないが、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）、リポ多糖、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ３０００）、ポロキサマー（すなわち、プルロニック（登録商標））、エチレンオキシドおよびポリエチレンオキシド（例えば、ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、サポニン、リン脂質（例えば、レシチン）、およびそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、カプセル化剤が組成物に含まれ得る。カプセル化剤は、分子を隔離し、それらの安定化または可溶化を助けることができる。カプセル化剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載されるカプセル化剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的なカプセル化剤として提供される。組成物に含まれ得るカプセル化剤は、これらに限定されないが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせ（例えば、α－シクロデキストリン、ジメチル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、トリメチル－α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、トリメチル－β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ジメチル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、トリメチル－γ－シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、張性調節剤が組成物に含まれ得る。液体組成物の張性は、例えば、非経口投与によって、組成物を患者に投与するとき、重要な考慮点である。張性調節剤は、よって、投与に好適な組成物の作製を助けるために使用され得る。張性調節剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される張性調節剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な張性調節剤として提供される。張性調節剤は、イオン性または非イオン性であり得、これらに限定されないが、無機塩、アミノ酸、炭水化物、糖、糖アルコール、および炭水化物を含む。例示的な無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸カリウムを含み得る。例示的なアミノ酸は、グリシンである。例示的な糖は、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、スクロース、ラクトース、デキストロース、およびマンニトールなどの糖アルコールを含み得る。
いくつかの実施形態では、安定化剤が組成物に含まれ得る。安定化剤は、組成物における化合物の安定性を増加させるのに役立つ。これは、例えば、化合物の分解を低減または凝集を防止することによって起こり得る。理論によって縛られることを望むことなく、安定性を向上させるためのメカニズムは、溶媒からの化合物の隔離、または治療有効物質の遊離ラジカル酸化を阻害することを含み得る。安定化剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される安定化剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な安定化剤として提供される。安定化剤は、これらに限定されないが、乳化剤および界面活性剤を含み得る。
いくつかの実施形態では、保護剤が組成物に含まれ得る。保護剤は、薬学的に活性な材料（例えば、治療有効物質または化合物）を望ましくない条件（例えば、凍結もしくは凍結乾燥、または酸化によって引き起こされる不安定性）から保護する薬剤である。保護剤は、例えば、凍結保護剤、溶解保護剤、および抗酸化剤を含むことができる。凍結保護剤は、組成物がその凝固点未満の温度に曝露されるとき活性薬学的材料（例えば、アントラサイクリン化合物）の効力の喪失を防止するのに有用である。例えば、凍結保護剤は、再構成凍結乾燥製剤に含まれ得、製剤は、静脈内投与のために希釈前に凍結され得る。凍結保護剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される凍結保護剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な凍結保護剤として提供される。凍結保護剤は、これらに限定されないが、溶媒、界面活性剤、カプセル化剤、安定化剤、粘度調整剤、およびそれらの組み合わせを含む。凍結保護剤は、例えば、二糖（例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、およびトレハロース）、ポリオール（例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、およびズルシトール）、グリコール（例えば、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール）を含み得る。
溶解保護剤は、凍結乾燥に供された組成物の成分を安定化するのに有用である。例えば、治療有効物質は、再構成の前に溶解保護剤で凍結乾燥され得る。溶解保護剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される溶解保護剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な溶解保護剤として提供される。溶解保護剤は、これらに限定されないが、溶媒、界面活性剤、カプセル化剤、安定化剤、粘度調整剤、およびそれらの組み合わせを含む。例示的な溶解保護剤は、例えば、糖およびポリオールであり得る。トレハロース、スクロース、デキストラン、およびヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンは、溶解保護剤の非限定的な例である。
抗酸化剤は、組成物の成分の酸化を防止するのに有用である。酸化は、薬物製品の凝集または薬物製品の純度もしくはその効力への他の有害効果をもたらし得る。抗酸化剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される抗酸化剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な抗酸化剤として提供される。抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸塩、チオール、メタ重亜硫酸塩、およびそれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、粘度調整剤が組成物に含まれ得る。粘度調整剤は、液体組成物の粘度を変化させる。これは、粘度が液体組成物の濾過しやすさにおいて重要な役割を果たすので、有益であり得る。組成物は、凍結乾燥および再構成前、または再構成後に濾過され得る。粘度調整剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される粘度調整剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な粘度調整剤として提供される。粘度調整剤は、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、およびカプセル化剤を含む。組成物に含まれ得る例示的な粘度調整剤は、これらに限定されないが、Ｎ－アセチル－ＤＬ－トリプトファンおよびＮ－アセチル－システインを含む。
ヒト腫瘍異種移植マウスモデルにおける抗腫瘍活性
アルブミン結合メイタンシノイド３０および３１は、ヌードマウスにおける５つのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて例外的な抗腫瘍活性を示し、評価された全てのヒト腫瘍異種移植において部分および完全腫瘍退縮を誘発した（図３～１６を参照されたい）。これは、約８０～１１０ｍｍ３の範囲の開始時腫瘍体積を含んだが、また最大約４００ｍｍ３の初期開始時腫瘍体積を含んだ。さらに、ほとんどの場合では、アルブミン結合メイタンシン３０および３１での療法は、長期寛解および相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の減少を誘発した。親化合物メイタンシンは、試験されたモデルにおいて主に不活性であるか、または限界腫瘍阻害のみを示した。腫瘍担持マウスモデルにおける実験手順および結果は、実施例１１～１９および図３～１６に詳細に記載される。
治療方法
本明細書に記載される化合物および組成物は、様々な臨床適用に有用である。実施形態では、治療方法は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ’は、
Figure 0007442821000114
 である、化合物、または本明細書に開示される様々な実施形態を含む、組成物の化合物を利用する。
本明細書に記載される化合物および組成物は、腫瘍成長の延長または長期阻害を誘発することができる。特定の実施形態では、腫瘍成長の延長または長期阻害は、体重のいかなる減少もなく、骨髄毒性も全くないか、ほんのわずかである。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物を含有する薬学的組成物を投与することを含む、悪性疾患を治療するための方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、ならびに細菌、真菌、および他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態に罹患している患者を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本開示による化合物を投与することを含む、方法を含む。
本開示は、患者における状態または疾患を治療する方法であって、当該状態または疾患が、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、ならびに細菌、真菌、および他の微生物によって引き起こされる疾患から選択され、患者に、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、癌は、血管新生腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、癌は、血液癌または固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および黒色腫から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される。
いくつかの実施形態は、本開示による化合物を投与することを含む、腫瘍における化合物の代謝産物の濃度を増加させる方法を含む。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ’は、
Figure 0007442821000115
 である、化合物、または本明細書に開示される様々な実施形態である。いくつかの実施形態では、増加は、等用量の未修飾活性剤と比較され、例えば、「未修飾活性剤」は、Ｒ’がＯである、式（Ｉ）の同じ化合物であり得る。
いくつかの実施形態は、化合物の細胞毒性を低減する方法であって、本開示の化合物または薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、投与が、等用量の未修飾活性剤と比較されるとき、細胞毒性の低減をもたらす、方法を含む。例えば、いくつかの実施形態では、細胞毒性を低減する方法は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ’は、
Figure 0007442821000116
 である、化合物、または本明細書に開示される様々な実施形態を投与することを含み、「未修飾活性剤」は、Ｒ’がＯである、式（Ｉ）の同じ化合物である。
例示
本開示の態様はここで一般的に記載され、これらは、単に本開示の特定の特徴および実施形態の例示の目的のために含まれ、限定することが意図されない、以下の例の参照によってより容易に理解されるであろう。
等価物
当業者であれば、本明細書に記載される化合物、組成物、およびそれらの使用方法の多数の等価物を認識するか、または日常的にすぎない実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲内であるとみなされる。
実施例
以下の例は、本発明の様々な実施形態および態様を示す。
略語
以下は、それらの省略しない化学名を含む、実施例に使用される略語のリストである。定義されていない場合、用語は、それらの一般に認められている意味を有する。
ａｑ．＝水性
Ｂｏｃ＝Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｃａｌｃｄ．＝計算
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＣＶ＝カラム体積
ＥＤＣ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ＝当量
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ＝（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩）
ＨＯＡｔ＝１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ＝Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＨＳＡ＝ヒト血清アルブミン
ＩＣ＝イオンクロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分光法
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＮＰ＝順相
Ｎｐ＝４－ニトロフェノキシカルボニル
ｎｄ＝検出不能
ｎａ＝利用不能
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７
ＲＰ＝逆相
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＲＩＳ＝２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール
実施例１
リンカー１の調製
リンカー１は、以下に記載され、スキーム１に示されるように調製され得る。
スキーム１
Figure 0007442821000117
 ４－ニトロ－２－スルホ安息香酸の合成（Ａ）
Figure 0007442821000118
水（４５０ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（７２ｇ、４６０ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）の撹拌溶液に、１０秒以内に、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（１００ｍＬ）中の４－ニトロ－２－スルホン酸水和物（２６ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を添加した。得られた紫色の混合物を、１１５℃で５時間撹拌し、この時間後に褐色に変わった。ＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ）は、反応が５時間後に完了したこと（＞９０％変換）を確認した。反応混合物を、室温まで冷却した。反応中に形成された褐色の固体を、Ｃｅｌｉｔｅパッドでの吸引濾過を通して除去し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（３００ｍＬ）で洗浄し、褐色／黄色の濾過溶液を、回転蒸発装置で、４０℃で、約１２５ｍＬに濃縮し、白色の懸濁液が形成される（約ｐＨ１．０）まで５ＭのＨＣｌ（約２ｍＬ）溶液でゆっくりと酸性化した。白色の懸濁液を次いで、透明な溶液が得られるまで１００℃で加熱し、これを、白色の固体が形成されるまで、氷浴に１０分間放置した。白色の固体を、フリットフィルタを用いる吸引濾過によって得た。白色の固体を次いで、高真空下で乾燥させ、４－ニトロ－２－スルホ安息香酸を得た。収率：１８ｇ（７２％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ、２２０ｎｍによる純度＞９５％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ７Ｈ４ＮＯ７Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：２４５．９８。実測：２４５．８３。
４－アミノ－２－スルホ安息香酸の合成（Ｂ）
Figure 0007442821000119
水（７５ｍＬ）中の４－ニトロ－２－スルホ安息香酸（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液を、４－ニトロ－２－スルホ安息香酸の完全溶解まで還流で加熱した。その温度で、次いで酢酸（７．２ｍＬ）を添加し、続いて鉄粉（９．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を少量ずつ（約１ｇ／分）１０分かけて添加して、発熱反応を回避した。反応混合物を次いで、還流下で１時間撹拌しておいた。この時間中、形成された褐色の固体およびＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ）は、反応が終了したこと（＞９５％変換）を確認した。褐色の固体を、（熱いうちに）直接Ｃｅｌｉｔｅパッド上での吸引濾過によって除去し、熱水でさらに洗浄した。濾液を再濾過した。得られた濾液を、回転蒸発装置で、４０℃で、１００ｍＬの最終体積まで濃縮した。濃縮ＨＣｌを、ｐＨ１が達成されるまで滴下し、白色／黄色の固体が沈殿した。懸濁液を、４℃で１時間放置した。固体を、フリットフィルタを用いる吸引濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、４－アミノ－２－スルホ安息香酸を白色の固体として得た。収率：９ｇ（８１％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ、２２０ｎｍによる純度＞９５％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ７Ｈ４ＮＯ５Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：２１６．００。実測：２１６．１６。
６－マレイミドヘキサノイルクロリドまたはＥＭＣ－Ｃｌの合成（Ｃ）
Figure 0007442821000120
室温でＮ２雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６－マレイミドカプロン酸（ＥＭＣ）の黄色の撹拌溶液（３３ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、３０分以内（約０．５ｍＬ／分）に、滴下漏斗を用いて塩化オキサリル（１５ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応物を、室温で５時間撹拌した。反応溶液の色は、反応時間中に濃黄色に変化し、ＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ）は、反応が５時間後に終了したこと（＞９５％変換）を確認した。溶媒を、回転蒸発装置で、４０℃で除去して、油を得た。この残留油を、高真空下で一晩乾燥させた（一晩凝固させた）。得られた淡褐色の固体を、粉砕し、高真空下でさらに２０時間乾燥させて、６－マレイミドヘキサノイルクロリドを黄色の微結晶固体として得た。化合物を、さらなる精製なしで次の反応に使用した。収率：３４ｇ（９５％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ、２２０ｎｍによる純度、メチルエステルとして＞９５％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ４（メチルエステルとして）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：２２６．１０。実測：２２５．９７。
４－（６－マレイミドヘキサンアミド）－２－スルホ安息香酸の合成（Ｄ）
Figure 0007442821000121
４－アミノ－２－スルホ安息香酸（１８．５ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を４℃まで冷却し、１０分間撹拌しておいた。次いで、４－Ｎ－メチルモルホリン（１８．７ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、滴下漏斗を用いて１時間以内に冷却した溶液に滴下（約０．３ｍＬ／分）した。この濃褐色混合物に、１時間以内に滴下漏斗を用いて、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＥＭＣ－Ｃｌ（２９．３ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を滴下（約０．５ｇ／分）した。反応混合物を、一晩撹拌し、次いで１０時間かけて室温に到達させた。ＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ、＞９５％変換）によって示されるように反応完了後、反応溶液を、８×５０ｍＬファルコンチューブに分注した。
試料を、２０分間１０℃および４．０００ｒｐｍで遠心分離した。上清をデカンテーションによって除去し、固体を各チューブあたり１０ｍＬのＤＭＦに再懸濁させ、２０分間１０℃および４．０００ｒｐｍで再度遠心分離した。全てのＤＭＦ上清を組み合わせ、減圧下、５０℃で３時間濃縮して、淡橙色の固体を得た。固体をメタノール（２５０ｍＬ）に再懸濁させ、８×５０ｍＬファルコンチューブに移した。試料を、２０分間１０℃および４．０００ｒｐｍで遠心分離した。上清をデカンテーションによって除去し、固体を各チューブあたり５ｍＬのメタノールに再懸濁させ、２０分間１０℃および４．０００ｒｐｍで再度遠心分離した。全ての固体を組み合わせ、高真空下で２４時間乾燥させて、結晶黄色固体を得た。収率：１７ｇ（４８％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ逆相による純度、２２０ｎｍ、８０％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２Ｏ８Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：４０９．０８。実測：４０９．１３。
２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）－５－（６－マレイミドヘキサンアミド）ベンゼンスルホン酸またはＢｏｃ－保護リンカー１の合成（Ｅ）
Figure 0007442821000122
Ｎ２雰囲気下の無水ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の４－（６－マレイミドヘキサンアミド）－２－スルホ安息香酸（１７．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣ－ＨＣｌ（８．７２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および１ＨＯＢｔ（６．１５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、３０分室温で撹拌しておき、次いでｔｅｒｔ－ブチル－カルバゼート（７．１２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加し、溶液は、透明な黄色から赤っぽく変化する。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この時間後、反応の完了がＨＰＬＣ（ＰＤＡ２２０ｎｍ、＞９５％変換）によって確認された。溶媒を、回転蒸発装置で、４０℃で、および高真空下、１時間除去して、紫褐色の油を得、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで、２つの予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ ３４０ｇカートリッジで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカで精製した。所望の生成物を含有するチューブを組み合わせ、回転蒸発装置で、高真空下、１０時間乾燥させて、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）－５－（６－マレイミドヘキサンアミド）ベンゼンスルホン酸を発泡性の黄色の固体として得た。収率：９ｇ（４２％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ９Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：５２３．１６。実測：５２３．１５。
リンカー１の合成
Figure 0007442821000123
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ－保護リンカー１（１０．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の冷却された（４～５℃）溶液に、３０分以内にＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下（約０．５ｍＬ／分）した。添加後、冷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌しておいた。この時間後、反応の完了がＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ）によって確認された。反応混合物を、それらの各々約３５ｍＬの冷たいジエチルエーテルを有する、６つのファルコンチューブに滴下した。白色の沈殿物が直ちに形成された。チューブを４℃で３時間放置した。ファルコンチューブの遠心分離（４０００ｒｐｍ、２０分、１０℃）後、上清をデカンテーションによって除去し、固体を各チューブあたり５ｍＬのジエチルエーテルに再懸濁させ、再度遠心分離（４０００ｒｐｍ、２０分、１０℃）した。上清をデカンテーションによって再度除去し、固体を収集し、高真空下で乾燥させて、リンカー１を白色の微結晶固体としてＴＦＡ塩として得た。収率：１０ｇ（９６％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：４２５．１１。実測：４２５．０７。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：４２３．１１。実測：４２３．１２。ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：４２５．１１２５。実測：４２５．１１２５。ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：４２３．０９７８。実測：４２３．０９８０。
構造を、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ、Ｃ１－ＮＨ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ、Ｃ８－ＮＨ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ４－ＣＨ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ６－ＣＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ７－ＣＨ）、７．００（ｓ、２Ｈ、Ｃ１５－ＣＨ、Ｃ１６－ＣＨ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｃ１３－ＣＨ２）、２．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｃ９－ＣＨ２）、１．６０（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｃ１０－ＣＨ２）、１．５２（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｃ１２－ＣＨ２）、１．２６（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｃ１１－ＣＨ２）、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７２．２０（Ｃ８）、１７１．５４（Ｃ１４，Ｃ１７）、１６７．５９（Ｃ１）、１４５．７３（Ｃ５）、１４２．０９（Ｃ３）、１３４．９０（Ｃ１５，Ｃ１６）、１３２．０９（Ｃ７）、１２３．７９（Ｃ２）、１１９．４４（Ｃ６）、１１７．４７（Ｃ４）、３７．４２（Ｃ１３）、３６．６５（Ｃ９）、２８．２２（Ｃ１２）、２６．２１（Ｃ１１）、２４．９０（Ｃ１０）。分析Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ７Ｓの計算１／２ＴＦＡ Ｃ、４５．７１、Ｈ、４．２６、Ｎ、１１．８５、Ｓ、６．７８。実測：Ｃ、４６．２９１７、Ｈ、４．４８３６、Ｎ、１２．８８７９、Ｓ、６．７８８６。ＴＦＡ含有量０．５１％。
リンカー１はまた、以下に記載され、スキーム２に示されるように調製され得る。
Figure 0007442821000124
 ５－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホン酸の合成（Ｆ）
Figure 0007442821000125
無水アセトニトリル（６００ｍＬ）中のＢ（３０．００ｇ、１３８．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（４１．９３ｇ、５７．７６ｍＬ、４１４．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（２７．３８ｇ、２０７．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を－３５℃まで冷却した。この温度で、プロピルホスホン酸無水物溶液、Ｔ３Ｐ、（１１４．２７ｇ、１０６．７９ｍＬ、１７９．５６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％ｓｏｌ．、１．３当量）を１時間かけて滴下した。反応物を、－３５℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで温め、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５（１００ｇ）を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）でさらに洗浄した。両方の濾液を組み合わせ、２５０ｍＬに濃縮した。溶液を６つの部分に等しく分割し、溶媒を減圧下で除去した。各部分を、１％Ｅｔ３Ｎを含有するジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅ Ｆｌａｓｈ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで、予め充填されたＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ３４０ｇカラムでの、７のカラム体積にかけてＤＣＭ（１％ＮＥｔ３含有）中の２％から１２％までのメタノール（１％ＮＥｔ３含有）の段階的な勾配を用いる、ＮＰフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、全ての部分からの精製画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で除去し、固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物Ｆをオフホワイト色の固体として得た。収率：５３．２５ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ、７８．２％（ＤＭＳＯ－ｄ６におけるＮＭＲは１．６ｅｑトリエチルアミンの存在を示した）。ＨＰＬＣ（方法９、２２０ｎｍ）＞９９％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：３３０．０８。実測：３３０．０８。
Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミニウム２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）－５－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－）ヘキサンアミド）ベンゼンスルホン酸塩の合成（Ｅ）
Figure 0007442821000126
Ｆ（４５．００ｇ、９１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－マレイミドカプロン酸（１９．２７ｇ、９１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、アセトニトリル（４５０ｍＬ）、トリエチルアミン（１３．８５ｇ、１９．０８ｍＬ、１３６．８６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（４３．５５ｇ、４０．７０ｍＬ、１３６．８６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％ｓｏｌ．）を一度に室温で添加した。溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を次いで、ジクロロメタン中の２％メタノールから１５％メタノールまでの線形勾配を形成する７つの予め充填されたＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ３４０ｇカートリッジを用いるフラッシュ精製システムによって精製して、表題化合物Ｅをオフホワイト色の固体として得た。収率：３０．５５ｇ、５３．５％（ＤＭＳＯ－ｄ６におけるＮＭＲは１．１ｅｑのトリエチルアミンの存在を示した）。ＨＰＬＣ（方法９、２２０ｎｍ）＞９９％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ９Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：５２３．１５。実測：５２３．２６。
５－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド）－２－（ヒドラジン－カルボニル）ベンゼンスルホン酸（リンカー１）の合成
Figure 0007442821000127
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＥ（１０．００ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の冷たい懸濁液（４℃）に、トリフルオロ酢酸（１８．２２ｇ、１２．３１ｍＬ、１５９．８１ｍｍｏｌ、１０．１７当量）を１５分かけて添加した。混合物を４℃で１５分間さらに撹拌し、次いで室温まで徐々に温め、１５０分間撹拌した。反応混合物を、分液漏斗を介して、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＭＴＢＥ、（４００ｍＬ）、およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の撹拌溶液に滴下した。得られた白色の固体を、４Ａ多孔性フリット漏斗を通して濾過し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１×５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１×５０ｍＬ）、ならびに再度ＭＴＢＥ（２ｘ１５０ｍＬ）で連続して洗浄した。固体を、フリット漏斗で一晩室温で１０分間乾燥させておいた。さらなる乾燥を、高真空、２５℃で１８時間行った。最終生成物リンカー１を、黄色の固体として得た。収率：５．７８６ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、９８．７％、ＨＰＬＣ（方法９、２２０ｎｍ）＞９６％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：４２３．１０。実測：４２２．９５。
実施例２
ケト酸でのメイタンシノールの直接エステル化によるケト－メイタンシノイドの調製
一般方法Ａ：メイタンシノール（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびそれぞれのケト酸（３．５２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、活性化分子篩の存在下で無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて４～５℃まで冷却した。この溶液に、次いで１０秒以内に、ジエチルエーテル中の塩化亜鉛（ＩＩ）の溶液（２．６４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ、１Ｍ溶液）を添加した。得られた溶液を４０分間４～５℃で撹拌し、続いてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．５５ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。混合物を、４℃で撹拌し、次いで一晩ゆっくりと室温に到達させ、氷浴で浸漬させた。変換をＬＣ－ＭＳによってモニターし、６０％に到達後、反応混合物を減圧下、４０℃で、体積の半分まで濃縮し、０．４５μｍシリンジフィルタ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ、Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ（登録商標）ＰＴＦＥ－Ｏ－４５／２５）を通して濾過し、濾液を蒸発させた。最終生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで、予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ ５０ｇカートリッジで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（２５ＣＶにおける１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／メタノールまでの線形勾配）で精製した。生成物を含有するチューブを組み合わせ、１時間、回転蒸発装置で、高真空下で乾燥させて、それぞれのケトメイタンシノイドを得た。
一般方法Ｂ：メイタンシノール（７５８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、それぞれのケト酸（１．４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＤＭＡＰ（１８１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、活性化分子篩（０．８ｇ、４Ａ、３２５メッシュ粒子サイズ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）にＮ２雰囲気下で溶解した。混合物を、氷／水浴を用いて１０分以内に４℃まで冷却した。乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＥＤＣ－ＨＣｌ（２８３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を、３０分以内（約１０ｍｇ／分）に、冷却された混合物に添加し、反応混合物を、４℃で２時間撹拌した。この時間後、ケト酸の別の部分（１．４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、続いて乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥＤＣ－ＨＣｌ（２８３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を、３０分以内（約１０ｍｇ／分）に、冷却された混合物に添加し、反応混合物を、不活性雰囲気下、４℃で２時間撹拌した。この時間後、試薬の添加をもう１度繰り返し、反応混合物を一晩４℃で撹拌しておき、次いでこの時間中に室温まで徐々に到達させた。混合物を濾過し（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ、Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ（登録商標）ＰＴＦＥ－Ｏ－４５／２５）、溶媒を回転蒸発装置で、４０℃で、約１０ｍＬの最終体積まで除去した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで、予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ １００ｇカートリッジで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（２５ＣＶにおける１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／メタノールまでの線形勾配）で精製した。生成物を含有するチューブを組み合わせ、溶媒を回転蒸発装置で除去して、固体を得た。固体を、高真空下で乾燥させて、それぞれのケトメイタンシノイドを得た。
メイタンシノイド２の調製
Figure 0007442821000128
方法Ａを用いるメイタンシノールと２－（４－アセチル－２－フルオロフェニル）酢酸との反応から：メイタンシノイド２を、黄色っぽい固体として得た。収率：４７％。ＲＰ－ＨＰＬＣ、２２０ｎｍによる純度、９６％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３８Ｈ４５ＣｌＦＮ２Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７４３．２２。実測：７４３．２５。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＦＮ２Ｏ１０［Ｍ－Ｈ］－の計算：７４１．２２。実測：７４１．４１。
構造を、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ３１－ＣＨ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２７－ＣＨ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ３２－ＣＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１７－ＣＨ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２１－ＣＨ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１２－ＣＨ）、６．４３（ｓ、１Ｈ、Ｃ９－ＮＨ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１３－ＣＨ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１１－ＣＨ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ３－ＣＨ）、４．２７（ｔｄ、Ｊ＝１１．２、１０．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ７－ＣＨ）、３．９７（ｓ、３Ｈ、Ｃ２０－ＯＣＨ３）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２４－ＣＨ２）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２４－ＣＨ２）、３．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１０－ＣＨ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１５－ＣＨ２）、３．３８（ｓ、３Ｈ、Ｃ１０－ＯＣＨ３）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１５－ＣＨ２）、３．００（ｓ、３Ｈ、Ｃ１－ＮＣＨ３）、２．８７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ５－ＣＨ）、２．５７（ｓ、３Ｈ、Ｃ２９－ＣＨ３）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１１．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２－ＣＨ２）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２－ＣＨ２）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ８－ＣＨ２）、１．６８（ｓ、３Ｈ、Ｃ１４－ＣＨ３）、１．５０（ｍ、１Ｈ、Ｃ６－ＣＨ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ、Ｃ６－ＣＨ３、Ｃ８－ＣＨ２）、０．８７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｃ４－ＣＨ３）、１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９６．５０（Ｃ２８）、１６８．８６（Ｃ２３）、１６８．３０（Ｃ１）、１６０．７８（ｄ、１ＪＣ－Ｆ＝２４７．０Ｈｚ、Ｃ２６）、１５６．１３（Ｃ２０）、１５２．４６（Ｃ２２）、１４２．５３（Ｃ１８）、１４０．３０（Ｃ１９）、１４０．２４（Ｃ１４）、１３８．４９（ｄ、３ＪＣ－Ｆ＝６．４Ｈｚ、Ｃ３０）、１３２．５８（Ｃ１２）、１３１．６８（ｄ、３ＪＣ－Ｆ＝３．６Ｈｚ、Ｃ３２）、１２８．３２（Ｃ１１）、１２６．３８（ｄ、２ＪＣ－Ｆ＝１６．１Ｈｚ、Ｃ２５）、１２４．８２（ｄ、４ＪＣ－Ｆ＝３．３Ｈｚ、Ｃ３１）、１２４．５６（Ｃ１３）、１２２．０４（Ｃ２１）、１１９．５２（Ｃ１６）、１１４．７３（ｄ、２ＪＣ－Ｆ＝２３．２Ｈｚ、Ｃ２７）、１１３．１３（Ｃ１７）、８８．２３（Ｃ１０）、８１．２５（Ｃ９）、７７．９５（Ｃ３）、７４．３７（Ｃ７）、６６．２４（Ｃ５）、６０．３９（Ｃ４）、５６．９１（Ｃ２０－ＯＣＨ３）、５６．７１（Ｃ１０－ＯＣＨ３）、４７．２６（Ｃ１５）、３８．３７（Ｃ６）、３６．０１（Ｃ８）、３５．４６（Ｃ１－ＮＣＨ３）、３３．８６（Ｃ２４）、３２．７６（Ｃ２）、２６．７８（Ｃ２９）、１５．８８（Ｃ１４－ＣＨ３）、１４．６０（Ｃ６－ＣＨ３）、１２．３５（Ｃ４－ＣＨ３）。
メイタンシノイド３の調製
Figure 0007442821000129
方法Ｂを用いるメイタンシノールと２－（３－アセチルフェノキシ）酢酸との反応から：メイタンシノイド３を、黄色っぽい固体として得た。収率：４９％。ＲＰ－ＨＰＬＣ、２２０ｎｍによる純度、９８％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＮ２Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７４１．２３。実測：７４１．２３。
構造を、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ３０－ＣＨ）、７．５５（ｓ、１Ｈ、Ｃ２６－ＣＨ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ３１－ＣＨ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ３２－ＣＨ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１７－ＣＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２１－ＣＨ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１１．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１２－ＣＨ）、６．３７（ｓ、１Ｈ、Ｃ９－ＮＨ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１３－ＣＨ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１１－ＣＨ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ３－ＣＨ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２４－ＣＨ２）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２４－ＣＨ２）、４．２８（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ７－ＣＨ）、３．９６（ｓ、３Ｈ、Ｃ２０－ＯＣＨ３）、３．６８（ｓ、１Ｈ、Ｃ９－ＯＨ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１０－ＣＨ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１５－ＣＨ２）、３．３６（ｓ、３Ｈ、Ｃ１０－ＯＣＨ３）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ１５－ＣＨ２）、２．９２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ５－ＣＨ）、２．８７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１－ＮＣＨ３）、２．５９（ｓ、３Ｈ、Ｃ２９－ＣＨ３）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ２－ＣＨ２）、２．２２－２．１４（ｍ、１Ｈ、Ｃ２－ＣＨ２）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ８－ＣＨ２）、１．６７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１４－ＣＨ３）、１．５５－１．４５（ｍ、１Ｈ、Ｃ６－ＣＨ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｃ６－ＣＨ３）、１．２８－１．２５（ｍ、１Ｈ、Ｃ８－ＣＨ２）、０．８６（ｓ、３Ｈ、Ｃ４－ＣＨ３）、１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９７．９９（Ｃ２８）、１６８．０９（Ｃ１）、１６８．０７（Ｃ２３）、１５８．２７（Ｃ２５）、１５６．０９（Ｃ２０）、１５２．３６（Ｃ２２）、１４２．４６（Ｃ１８）、１４０．３８（Ｃ１９）、１３９．８３（Ｃ１４）、１３８．８４（Ｃ２７）、１３２．８５（Ｃ１２）、１３０．４８（Ｃ３１）、１２８．２２（Ｃ１１）、１２４．９５（Ｃ１３）、１２２．４１（Ｃ３０）、１２２．１２（Ｃ２１）、１１９．６７（Ｃ３２）、１１９．２５（Ｃ１６）、１１３．７３（Ｃ２６）、１１３．０２（Ｃ１７）、８８．１８（Ｃ１０）、８１．１６（Ｃ９）、７８．１３（Ｃ３）、７４．１８（Ｃ７）、６６．３７（Ｃ２４）、６６．２６（Ｃ５）、６０．２６（Ｃ４）、５６．８７（Ｃ２０－ＯＣＨ３）、５６．６８（Ｃ１０－ＯＣＨ３）、４７．０５（Ｃ１５）、３８．４１（Ｃ６）、３６．３４（Ｃ８）、３５．３１（Ｃ１－ＮＣＨ３）、３２．６７（Ｃ２）、２６．８８（Ｃ２９）、１５．８６（Ｃ１４－ＣＨ３）、１４．５８（Ｃ６－ＣＨ３）、１２．５０（Ｃ４－ＣＨ３）。
Figure 0007442821000130
Figure 0007442821000131
Figure 0007442821000132
Figure 0007442821000133
実施例３
Ｆｍｏｃ－保護アミノ酸でのエステル化、Ｆｍｏｃ基の開裂、およびケト酸との縮合を介したケト－メイタンシノイドの３ステップ合成。
一般方法Ｃ－ステップ１：メイタンシノールとＦｍｏｃ－保護アミノ酸との反応。メイタンシノール（５６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｆｍｏｃ－保護アミノ酸（３．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（９８２ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（５４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、活性化分子篩（１ｇ、４Ａ、３２５メッシュ粒子サイズ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ２雰囲気下で溶解した。混合物を、氷／水浴を用いて４℃まで冷却し、３０分間撹拌しておいて、その温度に到達させた。この時間後、ＤＩＣ（２．４７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、１６．０ｅｑ）を、１０分以内（約０．２５ｍＬ／分）に添加し、反応混合物を４℃で２時間撹拌し、この時間中に徐々に室温まで到達させた。混合物を重力によって濾過した。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでリン酸ナトリウム緩衝剤（５０ｍＬｘ３、ｐＨ７．５）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、重力によって濾過し、溶媒を、回転蒸発装置で、４０℃で、約１０ｍＬの最終体積まで除去した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで、予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ ５０ｇカートリッジで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（２５ＣＶにおける１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／メタノールまでの線形勾配）で精製した。溶媒を、回転蒸発装置で、４０℃で２時間除去して、それぞれの生成物を黄色っぽい～黄色の固体として得た。
一般方法Ｃ－ステップ２：Ｆｍｏｃ基の脱保護。Ｆｍｏｃ－保護中間体（０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、トリス－（２－アミノエチル）アミン（０．３２０ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を１０秒以内に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌しておいた。形成された白色の沈殿物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過して取り除き、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、黄色の濾液を、回転蒸発装置で、４０℃で２時間蒸発乾固させ、高真空下で４時間さらに乾燥させて、遊離アミンを得、これを次のステップにおいてさらなる精製なくすぐに使用した。
一般方法Ｃ－ステップ３：アミン－メイタンシノイドとケト酸との反応。遊離アミン中間体（７７．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ケト酸（１５０μｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、９４．０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＯＡｔ（１３ｍｇ、９４．０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、およびＮ－メチルモルホリン（１７μＬ、１５０μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌しておいた。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム（５ｍＬｘ５）およびブライン（５ｍＬ）の飽和溶液で洗浄した。有機相を次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、重力によって濾過し、溶媒を、回転蒸発装置で、４０℃で除去した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで、予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ Ｃ－１８ １２ｇカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）Ｃ１８、２５μｍ球状シリカ（２０ＣＶにおける８０／２０水／ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮまでの線形勾配システム）で精製した。生成物含有画分を、組み合わせ、液体窒素において凍結し、２４時間凍結乾燥して、それぞれのケトメイタンシノイドを得た。
Figure 0007442821000134
 実施例４
メイタンシノイド２８の調製
Figure 0007442821000135
 メイタンシノール（５６．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化亜鉛（ＩＩ）の溶液（０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ、１Ｍ溶液）を、Ｎ２雰囲気下、室温で添加し、１０分間撹拌しておいた。４－アセチルフェニルイソシアネート（４８．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を１０秒以内に添加し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。この時間後、反応の完了がＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ）によって確認された。揮発物を、回転蒸発装置で、４０℃で除去した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（１３ＣＶにおける１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／メタノールまでの線形勾配システム）を含有する予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ １０ｇカートリッジでＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムを用いるＮＰクロマトグラフィー、続いてＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）Ｃ１８、２５μｍ球状シリカ（３０ＣＶにおける８０／２０水／ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮまでの線形勾配システム）を含有する予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ Ｃ－１８ １２ｇカートリッジでのＲＰクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を、組み合わせ、液体窒素において凍結し、２４時間凍結乾燥して、化合物２８を白色の固体として得た。収率：２０ｍｇ（２８％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）による純度＞９５％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３７Ｈ４５ＣｌＮ３Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７２６．２７。実測：７２６．２５。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３７Ｈ４３ＣｌＮ３Ｏ１０［Ｍ－Ｈ］－の計算：７２４．２７。実測：７２４．４３。
実施例５
メイタンシノイド２９の調製
Ｍａｙ－ＯＮｐの合成：ＤＣＭ（８ｍＬ）中のメイタンシノール（８８ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ピリジン（２５μＬ、３１０μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を室温で添加した。得られた透明な溶液を、１５分間撹拌した後、４℃まで冷却し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ－ニトロフェニル（２１９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、７．０ｅｑ）を添加し、その後白色の沈殿物がすぐに形成された。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。粗材料を、回転蒸発装置を用いて４０℃で１時間濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（５０ＣＶにおける１００％酢酸エチルから４０／６０酢酸エチル／ＤＣＭまでの線形勾配）で予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ ２５ｇカートリッジを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで精製した。生成物含有画分を、回転蒸発装置で、４０℃で３０分間、および高真空下でさらに３０分間乾燥させ、中間体Ｍａｙ－ＯＮｐを白色の固体として得た。収率：１０２ｍｇ（９０％）。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ３５Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ１２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７３０．２３。実測：７３０．０１。
Figure 0007442821000136
メイタンシノイド２９の合成：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｍａｙ－ＯＮｐ（３．７ｍｇ、５．００μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＣＭ／ＤＭＦ（２：０．１体積／体積）中の４－（アミノメチル）アセトフェノン（１．１ｍｇ、７．５０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を室温で添加し、トリエチルアミン（２μＬ、１０．０μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加する前に５分間撹拌した。反応混合物を、室温で２時間および６０℃で一晩撹拌した。粗材料を４０℃で１時間濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（２０ＣＶにおける１００％クロロホルムから９０／１０クロロホルム／メタノールまでの線形勾配）で予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ １０ｇカートリッジを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで精製した。生成物含有画分を、回転蒸発装置で、４０℃で３０分間、および高真空下でさらに３０分間乾燥させ、化合物２９を白色の固体として得た。収率：１ｍｇ（２７％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）による純度＞９５％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＮ３Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７３９．２８。実測：７３９．９６。
実施例６
アルブミン結合メイタンシノイドの調製
ケト－メイタンシノイドおよびマレイミド－ヒドラジドリンカーからのアルブミン結合メイタンシノイドの合成のための一般方法Ｄ：室温でＮ２雰囲気下の乾燥溶媒（好適な溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフランである）中のケト－メイタンシノイド（１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、分子篩（１：１～５：１重量／重量）および触媒（ＴＦＡ、ｐ－トルエンスルホン酸、アンバーリスト－Ｈ形態、アンバーライト－Ｎａ形態）、続いて乾燥ＤＭＳＯ中のヒドラジンリンカー１（１．０～５．０ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、変換を、ＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ）を用いて確認した（＞９０％変換）。反応混合物を、濾過し、回転蒸発装置で、３０℃で濃縮し、予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／メタノールまでの線形勾配）を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムでのクロマトグラフィーによって精製し、回転蒸発装置で、３０℃で３０分間、および高真空下でさらに３０分間乾燥させて、遊離酸を得た。生成物を、好適な溶媒（メタノール、アセトン、２－メチルテトラヒドロフラン、または他の有機極性溶媒）に再溶解し、次いでｐＨ範囲５．５～７．５が達成されるまで塩溶液（ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチルアンモニウム塩）を用いて中和した。溶液を、液体窒素において凍結し、２４時間凍結乾燥して、化合物を塩として得た。対イオンの含有量を、ＩＣによって決定した。ナトリウムイオン含有量は、０．２～１．０ｅｑ（約０．２～０．９％）、トリエチルアンモニウムイオン含有量は、０．８～２．０ｅｑ（約６～１６％）の範囲であった。
アルブミン結合メイタンシノイド３０の調製
Figure 0007442821000137
メイタンシノイド２とリンカー１との反応から：室温でＮ２雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメイタンシノイド２（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、分子篩（０．２ｇ、粉末、活性化、４Ａ、３２５メッシュ粒子サイズ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）－Ｈ（２０ｍｇ、マクロ多孔性、３０～６０メッシュ）の撹拌溶液に、乾燥ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中のリンカー１（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、３時間後、ＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ）は、反応の完了を確認した（＞９８％変換）。反応混合物を、回転蒸発装置で、３０℃で濃縮し、０．４５μｍシリンジフィルタ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ、Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ（登録商標）ＰＴＦＥ－Ｏ－４５／２５）で濾過した。濾液を乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（２２ＣＶにおける１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨまでの線形勾配）で予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ １０ｇカートリッジを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで精製した。組み合わされた生成物含有画分を、回転蒸発装置で、３０℃で３０分間、および高真空下でさらに３０分間乾燥させ、３０の遊離酸形態を白黄色の固体として得た。固体をＭｅＯＨ／アセトン（５０：５０体積／体積、合計約４ｍＬ）に溶解し、次いでこれを、ｐＨ６．８～７．１（ｐＨメーターを用いて測定されるｐＨ）まで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水中のＮａＨＣＯ３の５ｍＭ溶液で中和した。溶液を、液体窒素において凍結し、２４時間凍結乾燥して、メイタンシノイド－プロドラッグ３０を白黄色の泡として得た。収率：１６１ｍｇ（６０％）。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ５５Ｈ６１ＣｌＦＮ６Ｏ１６Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：１１４７．３６。実測：１１４７．８４。Ｎａ＋の含有量は０．２～０．８％の範囲であった。
アルブミン結合メイタンシノイド３１の調製
Figure 0007442821000138
メイタンシノイド３とリンカー１との反応から：室温でＮ２雰囲気下の乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中のメイタンシノイド３（１８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、分子篩（０．４ｇ、粉末、活性化、４Ａ、３２５メッシュ粒子サイズ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）（ＩＲ１２０ Ｎａ形態、４８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ／ｍＬ、４．０ｅｑ）の撹拌溶液に、乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のリンカー１（３２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、６時間後、ＨＰＬＣ分析（ＰＤＡ２２０ｎｍ）は、反応の完了を確認した（＞９８％変換）。反応混合物を、回転蒸発装置で、３０℃で濃縮し、０．４５μｍシリンジフィルタ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ、Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ（登録商標）ＰＴＦＥ－Ｏ－４５／２５）で濾過した。濾液を水酸化ナトリウム（１Ｍ ＮａＯＨ溶液の３１８μＬ、１．３ｅｑ）で中和した。中和された混合物を、メチルｔ－ブチルエーテル（２７ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（１４ｍＬ）の冷却された混合物（４℃氷浴）を含有する５０ｍＬのファルコンチューブに滴下し、４℃で５分間遠心分離した。上清をデカントし、沈殿物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再懸濁させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（２２ＣＶにおける１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨまでの線形勾配）で予め充填されたＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ １０ｇカートリッジを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システムで精製した。組み合わされた生成物含有画分を、回転蒸発装置で、３０℃で３０分間、および高真空下でさらに１０時間乾燥させ、３１を白黄色の固体として得た。収率：１５６ｍｇ（５２％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）による純度＞９５％。ＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ５５Ｈ６２ＣｌＮ６Ｏ１７Ｓ［Ｍ－Ｈ］－の計算：１１４５．３６。実測：１１４５．８７。Ｎａの含有量は０．２～０．８％の濃度域を有する。
Figure 0007442821000139
Figure 0007442821000140
Figure 0007442821000141
実施例７
ｐＨ４．０およびｐＨ７．４での緩衝剤溶液中のメイタンシノイド－ＨＳＡコンジュゲートの安定性および放出キネティクス
アルブミン結合メイタンシノイドのＨＳＡコンジュゲートを調製するために、ＨＳＡ（２００μＭ：３６１．８μＬ、１０７８μＭ遊離Ｃｙｓ３４、１００μＭ：１８０．９μＬ、１０７８μＭ遊離Ｃｙｓ３４）を、ＰＢＳ緩衝剤（４ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）（２００μＭ：６７８．２μＬ、１００μＭ：８５９．１μＬ）およびＤＭＳＯ（２００μＭ：１３０．０μＬ、１００μＭ：１９５．０μＬ）で希釈し、加熱ブロックにおいて３７℃で３０分間インキュベートした。アルブミン結合メイタンシノイドを、ＤＭＳＯ（２００μＭ：１３０．０μＬ、１００μＭ：６５．０μＬ）中の２ｍＭストック溶液としてプレインキュベートされたＨＳＡ試料に添加して、メイタンシノイド－プロドラッグの２００μＭまたは１００μＭ、および遊離Ｃｙｓ３４の３００μＭまたは１５０μＭ溶液を生成した。７．４のｐＨを有する混合物を、１０分間３７℃で反応させ、次いで２４時間にわたって毎時間、ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ＷＰ ＸＢ－Ｃ１８、３．６μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ）によって分析した。
ｐＨ４．０での放出キネティクスを研究するために、混合物を、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ３．０（２００μＭ：１１９．３μＬ、１００μＭ：１２５．２μＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２００μＭ：１２．７μＬ、１００μＭ：６．８μＬ）の混合物で、ｐＨ４．０に到達するように酸性化した。混合物をその後、２４時間にわたって毎時間、ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ＷＰ ＸＢ－Ｃ１８、３．６μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ）によって分析した。
以下のＲＰ－ＨＰＬＣ条件を使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ＷＰ ＸＢ－Ｃ１８、３．６μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶離液Ａ（１００％２０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝剤ｐＨ８．０）および溶離液Ｂ（９０：１０、ＭｅＣＮ：水）、溶離液Ｂの勾配（２５％０～０．５分、２５～３５％０．５～２．５分、３５～８５％２．５～１６分、８５～９５％１６～１７分、９５％１７～２０分、９５～２５％２０～２５分、２５％２５～３０分、流量１．０ｍＬ／分）で溶出する。カラムオーブン温度３７℃、オートサンプラー温度３７℃、２０μＬの注射体積。
放出された遊離薬物のパーセンテージを定量化するために、遊離メイタンシノイドの標準曲線を異なる濃度（２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、および１２．５μＭ）で調製した。曲線下面積（ＡＵＣ）を２５０ｎｍで決定した。
Figure 0007442821000142
 ＊２００μＭで測定された
＊＊１００μＭで測定された
実施例８
ＣＤ１マウスおよびヒト血漿におけるメイタンシノイドおよびメイタンシノイド－ＨＳＡコンジュゲートの安定性：ＣＤ１およびヒト血漿におけるメイタンシノイドおよびメイタンシノイド－ＨＳＡコンジュゲートの安定性を研究するために、化合物を３７℃で２４時間インキュベートした。残った遊離メイタンシノイドまたはそれぞれのメイタンシノイドの放出を、特定の時点でＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（またはＨＰＬＣ）によって定量化した。
ＬＣ－ＭＳ定量化手順：プールされたＣＤ１マウスまたはヒト血漿（Ｋ２ＥＤＴＡ、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ）を遠心分離した（１２，０４４ｇで１分）。上清をまずフィルタニードル（５μｍ、滅菌、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を通して、その後酢酸セルロースメンブレン（０．４５μｍ、滅菌、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ）を通して濾過した。濾過された血漿（１７１０μＬ）を、加熱ブロックにおいて３７℃で３０分間プレインキュベートした。ＤＭＳＯ（１９０μＬ）中の３００μＭストック溶液としての遊離メイタンシノイドまたはアルブミン結合メイタンシノイドを、プレインキュベートされた血漿試料に添加して、それぞれのメイタンシノイドまたはメイタンシノイド－ＨＳＡコンジュゲートの３０μＭ溶液を生成した。混合物を、１０分間３７℃で反応させ、次いで各時点（０、１、２、３、４、５、２１、および２４時間）で、３つの試料（７０μＬ）を、９６ウェルプレートに取り、プラスチックマットで封止し、液体窒素ですぐに凍結し、－２０℃で保存した。実験の終わりに、９６ウェルプレートを室温で解凍した。試料（３０μＬ）を次いで、１回ＭｅＣＮ（１５０μＬ）で洗浄し、次いで内部標準（１２０μＬ、５μｇ／ｍＬメイタンシンを含有するＭｅＣＮ）を装填した、９６ウェルＩｍｐａｃｔ（商標）タンパク質沈殿プレート（Ｓｔｒａｔａ（登録商標））に、マルチチャネルピペットを介して直接移した。Ｉｍｐａｃｔ（商標）沈殿プレートを、シリコーンマットで封止し、２分間４２０ｒｐｍで振盪した。Ｉｍｐａｃｔ（商標）沈殿プレートを次いで、９６ウェル試料マニフォールド上に配置し、濾液を、低真空を適用することによって別の９６ウェルプレートに収集した。９６ウェルプレートを、シリコーンマットで封止し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ定量化まで室温で保持した。濾液を、ＭＲＭモードを用いて定量化のためにＬＣ－ＭＳに注射した。
ＬＣ－ＭＳ方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｏｍｅｇａ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８、１．６μｍ、１００Ａ、５０ｘ２．１ｍｍ、カラム、溶離液Ａ（水中の０．１％ギ酸）および溶離液Ｂ（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）、溶離液Ｂの勾配（２０％０～０．５分、流量０．４ｍＬ／分、２０～６０％０．５～９．０分、０．４ｍＬ／分、６０～１００％９．０～９．５分、流量０．４ｍＬ／分、１００～２０％９．５～１０．５分、流量０．４ｍＬ／分、２０％１０．５～１２分、０．６ｍＬ／分）で溶出する。カラムオーブン温度２５℃、オートサンプラー温度室温、１０μＬの注射体積。
０時点での各遊離薬物についての曲線下面積（ＡＵＣ）を、それぞれのプロドラッグについての１００％値として設定した。各試料についてのＡＵＣを、メイタンシンのＡＵＣに基づいて正規化した。
ＨＰＬＣ定量化手順：試料を、遊離薬物およびプロドラッグのＤＭＳＯ中の２ｍＭストック溶液を用いて、以前に記載されるように調製した。３７℃でのインキュベーション後、試料を２４時間の期間にわたって毎時間ＨＰＬＣに直接注射した。各遊離メイタンシノイド（ＰＢＳ緩衝剤中の１０％ＤＭＳＯ中の２００μＭ）についての曲線下面積（ＡＵＣ）を、それぞれのアルブミン結合メイタンシノイドについての１００％値として使用した。
ＨＰＬＣ方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ＷＰ ＸＢ－Ｃ１８、３．６μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、カラム、溶離液Ａ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝剤ｐＨ８．０）および溶離液Ｂ（９０：１０、ＭｅＣＮ：水）、溶離液Ｂの勾配（２５％０～０．５分、２５～３５％０．５～２．５分、３５～８５％２．５～１６分、８５～９５％１６～１７分、９５％１７～２０分、９５～２５％２０～２５分、２５％２５～３０分、流量＝１．０ｍＬ／分）で溶出する。カラムオーブン温度３７℃、オートサンプラー温度３７℃、２０μＬの注射体積。
遊離メイタンシノイドの相対放出およびメイタンシノールへの変換を以下に表５において列挙する。
Figure 0007442821000143
 ＊データはＨＰＬＣによって得た
残った遊離メイタンシノイドの量およびメイタンシノールへの変換を以下に表６において列挙する。
Figure 0007442821000144
ＣＤ１マウス血漿における（メイタンシノイド４）との異なるリンカーの安定性が、図１に描写される。
実施例９
プールされたヒト全血および血漿におけるアルブミンに対するアルブミン結合メイタンシノイドのインビトロ結合キネティクス：プールされたヒト血漿およびプールされたヒト全血におけるアルブミン結合メイタンシノイドの結合キネティクスを研究するために、化合物を、プールされたヒト血漿と一緒に３７℃でインキュベートし、試料を特定の時点で取得した。残ったアルブミン結合メイタンシノイドを、ＨＰＬＣによって定量化した。
ＨＰＬＣ定量化手順：ヒト全血における結合キネティクスを研究するために、血液（Ｋ２ＥＤＴＡ、３６ドナー、Ｚｅｎ－Ｂｉｏ、９００μＬ）を、加熱ブロックにおいて３７℃で３０分間プレインキュベートした。プールされたヒト血漿における結合キネティクスを研究するために、プールされた全血を遠心分離し（１０分、１８１１ｇ）、上清血漿を収集し、次いで３７℃で３０分間プレインキュベートした。
アルブミン結合メイタンシノイドを、１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤および１．４８ｍＭクエン酸塩（１００μＬ）中の２．５％プロピレングリコールにおける１．２ｍＭストック溶液のＰＢＳでの１０倍希釈物としてプレインキュベートされた全血／血漿試料に添加して、それぞれのアルブミン結合メイタンシノイドの１２．０μＭ溶液を生成した。試料（１９０μＬ）を、１５秒、２分、４分、８分、および１５分後に取得した。試料を、内部標準としてメイタンシン（５μｇ／ｍＬ）を含有する７６０μＬのＭｅＣＮに直接添加し、１分間ボルテックスした。遠心分離（１２，０４４ｇで１分）後、上清（８５０μＬ）を高真空下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ／水（１：１体積／体積、９５μＬ）に取り込み、次いでＲＰ－ＨＰＬＣによって分析した。結合のパーセンテージを、ＰＢＳ緩衝剤中の対照試料（１００％値）に対するアルブミン結合メイタンシノイドの２２０ｎｍでの曲線下面積（ＡＵＣ）の比較によって決定した。全ての実験を３通り行った。
ＨＰＬＣ方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８、２．６μｍ、１００Ａ、１５０ｘ４．６ｍｍ、溶離液Ａ（９５：５ ５ｍＭ酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ）および溶離液Ｂ（５：９５ ５ｍＭ酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ）、溶離液Ｂの勾配（３０％０～０．５分、３０～９５％０．５～９．０分、９５％１１．０分、９５～３０％１１．０～１４．５分、３０％１５．０分、流量＝１．０ｍＬ／分）で溶出する。カラムオーブン温度周囲温度、オートサンプラー温度４℃、５０μＬの注射体積。
０および８分で結合したアルブミン結合メイタンシノイドの相対量を以下の表に列挙する。
Figure 0007442821000145
実施例１０
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞生存率アッセイを用いる異なる細胞株におけるメイタンシン、ＤＭ１、ＤＭ１－ＳＭｅ、メイタンシノール、およびメイタンシノイドのインビトロ細胞毒性
研究は、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙを用いて全ての化合物のインビトロ有効性を試験した。試験された癌細胞株は、ＬＸＦＬ５２９（大細胞肺癌）、ＲＫＯ（結腸癌）、ＳＷ－６２０（結腸癌）、ＣＡＬ－２７（頭頸部癌）、ＬＸＦＬ１６７４Ｌ（大細胞肺癌）、ＭＤＡ－ＭＢ４６８（乳癌）、ＳＫ－ＯＶ－３（卵巣癌）、ＰＡＸＦ１６５７（膵臓癌）、ＭＣＦ７（乳癌）、ＣＯＬＯ２０５（結腸癌）、ＭＤＡ－ＭＢ２３１（乳癌）、ＢＴ－４７４（乳癌）、およびＨｅｐ Ｇ２（肝臓癌）である。
細胞は、対数期培養物から採取され、カウントされ、９６ウェル平底マイクロタイタープレートに、細胞株の成長速度に応じた細胞密度（４，０００～６０，０００細胞）で播種される。細胞が対数成長を再開することを可能にする２４時間の回復期後、１０μＬの培養培地（４つの対照ウェル／プレート）または試験化合物を有する培養培地が添加される。
化合物は、ハーフログ希釈ステップにおいて１０の濃度で２通りに適用され、細胞は、９６時間継続して処理される。細胞の処理およびインキュベーション後、２０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）試薬が添加される。最大４時間のインキュベーション後、蛍光（ＦＵ）は、ＥｎＳｐｉｒｅマルチラベルリーダー（励起λ＝５３１ｎｍ、放出λ＝６１５ｎｍ）を用いることによって測定される。Ｓ字形濃度応答曲線は、４パラメータ非線形曲線適合（Ｏｎｃｏｔｅｓｔ Ｗａｒｅｈｏｕｓｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて各細胞株について得られるデータ点（Ｔ／Ｃ値）にあてはめられる。ＩＣ５０値は、Ｓ字形濃度応答曲線の上下プラトーの中間（曲線の変曲点）の応答（コロニー形成／生存の阻害）を与える試験化合物の濃度である、相対ＩＣ５０値として、またはＴ／Ｃ＝５０％での濃度応答曲線の交差点での試験化合物の濃度である、絶対ＩＣ５０値として報告される。平均ＩＣ５０値の計算には、幾何平均が使用される。結果は、試験された全ての細胞株にわたる平均グラフプロットまたはヒートマップ（幾何平均ＩＣ５０値に対する個別のＩＣ５０値）として表される。表８および図２を参照されたい。図２は、全ての試験された化合物についてのＩＣ５０のヒートマップを示す。
Figure 0007442821000146
Figure 0007442821000147
実施例１１
患者由来腫瘍異種移植モデルにおけるメイタンシンおよびアルブミン結合メイタンシノイド化合物の評価のための一般手順
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒからの雌免疫欠損ＮＭＲＩヌードマウスの左脇腹に、ヒト癌腫瘍での片側腫瘍インプラントを、イソフルラン麻酔下で、（別段に記載されない限り）腫瘍が触診可能になり、８０～２００ｍｍ３の体積に到達するまで皮下投与した。
動物をケージに保持し、ケージ内の温度を２５±１℃、４５～６５％の相対湿度、および１時間あたり６０倍のケージにおける空気変化率で維持した。それらを、１４時間の明：１０時間の暗の人工光サイクル下に保持した。動物は、Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ ＳＡＲＬからのＴｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １９％Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｔｒｕｄｅｄ Ｄｉｅｔ（Ｔ．２０１９Ｓ．１２）が給餌され、週に２回交換された滅菌濾過および酸性化（ｐＨ２．５）水道水へのアクセスを有した。飼料および水は、自由に提供した。療法の前に、動物は、群腫瘍体積の同程度の中央値および平均値を考慮してランダム化した（別段に記載されない限り、１群あたり７匹のマウス）。動物は、営業日は１日２回、土曜日および日曜日は１日１回、日常的にモニターした。０日目に開始して、動物は、１週間に２回計量した。個別の動物の相対体重（ＲＢＷ）は、Ｘ日目の個別の絶対体重（ＢＷｘ）を、ランダム化の日の個別の体重によって割り、１００％をかけることによって計算した。腫瘍体積は、ランダム化の日（０日目）および次いで週に２回のキャリパーでの２次元測定によって決定した。腫瘍体積は、以下の式：腫瘍体積［ｍｍ３］＝ｌ［ｍｍ］ｘｗ２［ｍｍ２］ｘ０．５に従って計算され、式中、「ｌ」は、腫瘍の長さであり、「ｗ」は、腫瘍の幅である。Ｘ日目の個別の腫瘍の相対体積（ＲＴＶｘ）は、Ｘ日目のそれぞれの腫瘍（Ｔｘ）の絶対個別腫瘍体積［ｍｍ３］を、ランダム化の日の同じ腫瘍の絶対個別腫瘍体積によって割り、１００％をかけることによって計算した。スケジュールは、動物福祉政策が許容する程度に適用した。個別のマウスの屠殺は、腫瘍体積＞２０００ｍｍ３（片側）で行った。全ての試験化合物は、１、８、１５、および２２日目に投与し、スクロースを含有する凍結乾燥固体として供給した。治療の日に、凍結乾燥試料を、２０％プロピレングリコールを含有する１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ６．８に溶解し、ビヒクル（１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤、２０％プロピレングリコール、および５％スクロース－ｐＨ６．８）と共に静脈内注射（１００μＬ／２０ｇマウス）した。
実施例１２
癌細胞株由来異種移植モデルにおけるメイタンシンおよびアルブミン結合メイタンシノイド化合物の評価のための一般手順
Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅからの雌免疫欠損ＮＭＲＩヌードマウスに、（別段に記載されない限り）腫瘍が触診可能になり、８０～２００ｍｍ３の体積に到達するまで、（別段に記載されない限り）緩衝剤／Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１：１）における５ｘ１０６培養癌細胞を皮下移植した。動物をケージに保持し、ケージ内の温度を２２±１℃、５０±１０％の相対湿度、および１時間あたり６０倍のケージにおける空気変化率で維持した。それらを、１２時間の明：１２時間の暗の人工光サイクル下に保持した。動物は、Ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）からのオートクレーブされたＳｓｎｉｆｆ ＮＭが給餌され、週に２回交換された滅菌濾過および酸性化（ｐＨ４．０）水道水へのアクセスを有した。飼料および水は、自由に提供した。療法の前に、動物は、群腫瘍体積の同程度の中央値および平均値を考慮してランダム化した（別段に記載されない限り、１群あたり７匹のマウス）。動物は、営業日は１日２回、土曜日および日曜日は１日１回、日常的にモニターした。０日目に開始して、マウスの個別の体重は、週に２回または３回決定され、１群あたりの平均体重は、体重変化（ＢＷＣ）を計算するために初期値パーセントに関連付けた。腫瘍体積は、ランダム化の日（０日目）および次いで週に２回または３回のキャリパーでの２次元測定によって決定した。腫瘍体積は、以下の式：
腫瘍体積［ｍｍ３］＝ｌ［ｍｍ］ｘｗ２［ｍｍ２］ｘ０．５に従って計算され、式中、「ｌ」は、腫瘍の長さであり、「ｗ」は、腫瘍の幅である。Ｘ日目の個別の腫瘍の相対体積（ＲＴＶｘ）は、Ｘ日目のそれぞれの腫瘍（Ｔｘ）の絶対個別腫瘍体積［ｍｍ３］を、ランダム化の日の同じ腫瘍の絶対個別腫瘍体積によって割り、１００％をかけることによって計算した。スケジュールは、動物福祉政策が許容する程度に適用した。個別のマウスの屠殺は、腫瘍体積＞１５００ｍｍ３（片側）で行ったか、または潰瘍が観察された。全ての試験化合物は、１、８、１５、および２２日目に投与し、スクロースを含有する凍結乾燥固体として供給した。治療の日に、凍結乾燥試料を、２０％プロピレングリコールを含有する１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ６．８に溶解し、ビヒクル（１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤、２０％プロピレングリコール、および５％スクロース－ｐＨ６．８）と共に静脈内注射（１００μＬ／２０ｇマウス）した。
実施例１３
ヒトＰＤＸ腎細胞癌モデルＲＸＦ６３１におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド３０、４２、３１、および３５の評価
腎細胞癌ＲＸＦ６３１モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物３０、４２、３１、および３５の評価を、患者由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が１００ｍｍ３の平均サイズに到達した後に開始した。図３は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０、４２、３１、および３５で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図４は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０、４２、３１、および３５で治療された群における体重変化の曲線を示す。
実施例１４
ヒトＰＤＸ扁平上皮肺癌モデルＬＸＦＥ９３７におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド３２、３０、および３１の評価
扁平上皮肺癌ＬＸＦＥ９３７モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物３２、３０、および３１の評価を、患者由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が１１７ｍｍ３の平均サイズに到達した後に開始した。図５は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３２、３０、および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図６は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３２、３０、および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。
実施例１５
ヒトＰＤＸ扁平上皮肺癌モデルＬＸＦＥ９３７（大腫瘍）におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド３０および３１の評価
扁平上皮肺癌ＬＸＦＥ９３７モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物３０および３１の評価を、患者由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が２７０ｍｍ３の平均サイズに到達した後に開始した。図７は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図８は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。
実施例１６
ヒトＰＤＸ肺腺癌モデルＬＸＦＡ７３７におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド３０および３１の評価
肺腺癌ＬＸＦＡ７３７モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物３０および３１の評価を、患者由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が３１１ｍｍ３の平均サイズに到達した後に開始した。図９は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図１０は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。
実施例１７
ヒト異種移植乳癌腫モデルＭＤＡ－ＭＢ－２３１におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド３２、３０、および３１の評価
ＭＤＡ－ＭＢ２３１乳癌腫モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物３２、３０、および３１の評価を、癌細胞株由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が８０ｍｍ３の平均サイズに到達した後に開始した。図１１は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３２、３０、および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図１２は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３２、３０、および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。
実施例１８
ヒト異種移植卵巣癌モデルＡ２７８０におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド３０および３１の評価
卵巣癌Ａ２７８０モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物３０および３１の評価を、癌細胞株由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が３８０ｍｍ３の平均サイズに到達した後に開始した。図１３は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図１４は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。
実施例１９
ヒト異種移植乳癌腫モデルＭＤＡ－ＭＢ４６８におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド３０および３１の評価
乳癌腫ＭＤＡ－ＭＢ４６８モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物３０および３１の評価を、癌細胞株由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が９４ｍｍ３の平均サイズに到達した後に開始した。図１５は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図１６は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物３０および３１で治療された群における体重変化の曲線を示す。

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 0007442821000148
     またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
    ここで、
    異性体は、互変異性体、Ｒ－エナンチオマー、Ｓ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、立体異性体またはそれらのラセミ混合物であり、
    Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
    スペーサーは、
    Figure 0007442821000149
     および
    Figure 0007442821000150
     から選択され、
    Ｖは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒ２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、もしくは－Ｉ）、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ｎは、０～３であり、
    Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｙは、＝ＣＨ－および＝Ｎ－から選択され、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルコキシから選択され、
    ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
    Ｒ’は、Ｏおよび
    Figure 0007442821000151
     から選択され、ここで、
    Figure 0007442821000152
     の中のヒドラゾン部分の立体化学はＥまたはＺであり、
    Ｙ’は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
    －Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるか、あるいはＹ’は、
    Figure 0007442821000153
     および
    Figure 0007442821000154
     からなる群から選択され、式中、ｎＹ’＝０－６であり、
    Ｒ１’は、不在であるか、または
    Figure 0007442821000155
     および
    Figure 0007442821000156
     からなる群から選択され、
    式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
    Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換され、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、
    －ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｍ２、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、式中、Ｍ２は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
    ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
    前記ＴＢＧは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合しており、
    ただし、前記化合物は、
    Figure 0007442821000157
     ではない、
    化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 0007442821000158
     またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
    式中、
    各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 0007442821000159
     またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
    式中、
    各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  4. 前記化合物が、式（ＩＶ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 0007442821000160
     またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
    式中、
    Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
    Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
    ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  5. Ｒ１が、－Ｈである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  6. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではない、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  7. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つが、－Ｆまたは－ＮＯ２である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  8. ｎが、０であり、Ｘが、不在である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  9. ｎが、０であり、Ｘが、－ＣＨ２－である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  10. ｎが、０であり、Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  11. 前記化合物が、
    Figure 0007442821000161
    Figure 0007442821000162
    Figure 0007442821000163
    Figure 0007442821000164
    Figure 0007442821000165
     またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  12. 前記薬学的に許容される対イオンが、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋から選択され、Ｒが、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  13. Ｒ’が、Ｏである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  14. Ｒ’が、
    Figure 0007442821000166
     である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  15. 前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合して
    いない、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  16. 前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合している、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  17. 前記チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体が、内因性アルブミン、外因性アルブミン、抗体、抗体断片、ペプチド、天然または合成ポリマー、リポソーム、およびナノ粒子から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  18. ＴＢＧが、任意に置換されたマレイミド基である、請求項１４～１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  19. Ｚ１’が、－ＮＯ２または－ＳＯ３Ｍ２から選択され、
    Ｙ’が、－ＮＨＣ（Ｏ）－または
    Figure 0007442821000167
     から選択される、請求項１４～１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  20. Ｒ１’が、
    Figure 0007442821000168
     である、請求項１４～１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  21. Ｒ’が、
    Figure 0007442821000169
     である、請求項１４～１９のいずれかに記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
    式中、
    Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  22. Ｒ’が、
    Figure 0007442821000170
     である、請求項１４～２１のいずれかに記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  23. 前記化合物が、
    Figure 0007442821000171
    Figure 0007442821000172
    Figure 0007442821000173
     および
    Figure 0007442821000174
     またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  24. Ｒ’が、
    Figure 0007442821000175
     である、請求項１４～２０のいずれかに記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
    式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオンである、化合物。
  25. 前記化合物が、以下から選択される、請求項２４に記載の化合物、
    Figure 0007442821000176
    Figure 0007442821000177
     またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
  26. Ｒ’が、
    Figure 0007442821000178
     である、請求項１４～２０のいずれかに記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
    式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオンである、化合物。
  27. 前記化合物が、
    Figure 0007442821000179
     である、請求項２６に記載の化合物。
  28. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  29. 癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療における使用のための、請求項１～２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項２８に記載の薬学的組成物。
  30. 前記疾患が、癌である、請求項２９に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。
  31. 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、請求項３０に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。
  32. 前記化合物の細胞毒性の低減における使用のための、請求項１～２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項２８に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記細胞毒性の低減が、等用量の未修飾活性剤と比較される、組成物または薬学的組成物。
  33. 前記化合物の代謝産物の濃度の増加における使用のための、請求項１～２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項２８に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、組成物または薬学的組成物。
  34. 医薬品としての使用のための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む薬学的組成物。
  35. 癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体、あるいは請求項２８に記載の組成物の使用。
  36. 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、請求項３５に記載の使用。
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