JP7432581B2 - ムコ多糖症ii型の処置のための方法 - Google Patents
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Description
本願は、2018年8月7日に出願した米国仮出願第62/715,690号、2018年8月31日に出願した米国仮出願第62/725,803号、2018年9月4日に出願した米国仮出願第62/726,745号、2018年9月5日に出願した米国仮出願第62/727,465号、2019年2月6日に出願した米国仮出願第62/802,104号、および2019年2月7日に出願した米国仮出願第62/802,558号の利益を主張する。これらの出願の開示は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ハンター症候群としても公知のムコ多糖症II型(MPS II)を処置するための方法、および遺伝子療法に関する。
リソソーム蓄積病(LSD)は、通常、脂質、グリコサミノグリカン(glycosoaminoglycan)、即ち、GAGなどのムコ多糖を含む細胞老廃物の分解に関与する機能的な個々のリソソームタンパク質の欠如によって特徴付けされる、希少な代謝的単一遺伝子疾患の群である。ハンター症候群とも称されるムコ多糖症II(MPS II)は、主に男性に見出されるX連鎖型劣性リソソーム蓄積障害である(Burton & Giugliani (2012) Eur J Pediatr. (2012) Apr;171(4):631-9)。この疾患は、尿、血漿および組織におけるGAGの蓄積によって特徴付けされ、多系統進行性疾患を引き起こす(Muenzer (2014) Mol Gen Metabol 111:63-72)。重症型ハンター症候群を有する無処置対象の平均余命は、10代半ばの年齢であり、神経学的増悪および/または心肺不全により死亡する(Sato et al. (2013) Pediatr Cardiol. 34(8): 2077-2079)。
MPS IIのために現在承認されている唯一の治療法は、酵素補充療法(ERT)である。組換えイズロン酸2-スルファターゼ(IDS)タンパク質(イデュルスルファーゼ;Elaprase(登録商標)、Shire)による静脈内(IV)ERTは、2006年以来、体重1kg当たり0.5mgの用量での1週間毎に1回の投与についてUS FDA承認されており、5歳およびそれより年上のMPS II対象における歩行能力を改善することが示された。ERTの限界は、生涯にわたる処置の必要、中和抗体の発生、酵素が血液脳関門を通過できないこと、および毎週の静脈内注入の不便を含む。まとめると、これらの限界は、MPS IIのためのより広範囲の治癒的療法を開発する緊急の必要性を強調する。
対象におけるハンター症候群(MPS II)を処置および/または予防するための組成物および方法が本明細書に開示される。本開示は、ゲノム編集および/または遺伝子移入のための方法および組成物を提供する。本開示は、MPS IIを有する対象を処置する方法であって、1種または複数種のポリヌクレオチドを対象に投与するステップを含み、対象が処置される、方法を提供する。本明細書に提供される処置方法は、追加の処置手順および/またはMPS IIに関連する1つもしくは複数の症状の開始、進行もしくは重症度を低減、延期および/または排除する方法を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、処置されている対象の尿におけるGAGを低減、安定化または排除する方法を含む。一部の実施形態では、本方法は、追加の処置手順の前、その間およびその後を含めて、対象における尿中GAGレベルを低減、安定化または排除する。一部の実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、血漿におけるIDSの濃度を増加または安定化する。一部の実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、血漿におけるIDSの濃度を増加または安定化しつつ、尿中GAGレベルの低減、安定化または排除をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、尿中GAGレベルの低減、安定化または排除をもたらし、血漿におけるIDSの濃度は、検出レベルを下回る。一部の実施形態では、総AAV用量は、ZFNコード配列を含む2種のベクター、およびIDSドナー配列を含む1種のベクターを、1:1:8の固定比で含む。
別の態様では、選択された対象に関する本明細書に記載される組成物(例えば、製造品/医薬品のセットを形成する)の用量を決定する方法であって、処置前に(ベースライン)対象の体重(小数第3位で四捨五入される(rounded to two decimal points))を決定するステップと、対象の体重をvg/mL濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとを含む方法が提供される。例えば、コホート1で処置されるべき50kg対象に関して、0.5e14vgのZFN1(例えば、47171または71557)、0.5e14vgのZFN2(例えば、47898または71729)および4e14 SB-IDSが使用される。さらに、これらのステップが実行される:(i)コホート用量にベースライン時の患者体重を掛け、次いでVG濃度で割ることにより、3種の製品構成成分体積を計算するステップであって、例えば、次の通りに行われるステップ:(a)試験コーディネーターからコホートおよびベースライン時の患者体重を得ること、(b)臨床解析証明書(Clinical Certificates of Analysis)からVG濃度を得ること、(ii)3種の製品構成成分体積およびNS/PBS体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ、(iii)0.25%HSAの最終濃度の達成に要求されるHSA静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに(iv)調整されたNS/PBS体積を計算するステップ。本方法は、総体積を決定することにより、対象の体重に対して正確な投与量で製剤(例えば、本明細書に記載される3種の医薬品を含む製造品を含む)を用意するステップと、必要とされるヒト血清アルブミン(HSA)静脈内液剤の体積を計算し、これにより、選択された対象に対する正確な構成成分濃度を達成するステップとをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
MPS IIを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および/または重症度を低減、延期および/または排除する方法であって、第1、第2および第3のAAVベクターを含む組成物を投与することにより、前記対象を処置するステップを含み、前記第1のAAVベクターが、71557または47171と命名された左ZFNをコードする配列を含み、前記第2のAAVベクターが、71728または47898と命名された右ZFNをコードする配列を含み、前記第3のAAVベクターが、イズロン酸2-スルファターゼ(IDS)をコードする配列を含む、方法。
(項目2)
前記対象におけるGAGレベルが低減、安定化される、および/またはGAGが前記対象の尿から排除される、項目1に記載の方法。
(項目3)
血漿および/または白血球におけるIDSレベルが、安定化および/または増加され、必要に応じて、IDSレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目4)
第1、第2および第3のAAVベクターが、1:1:8の固定比で投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目5)
低減、延期および/または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法(ERT);骨髄移植;ならびに/または整形外科的、心臓および/もしくは上気道閉塞(例えば、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧)のための1種もしくは複数種の支持的外科手順を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目6)
その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、MPS IIに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求(人工呼吸器の要求)および/または寿命短縮を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記第1および/または第2のAAVベクターが、次の配列:小型のペプチド(FLAGまたはHisタグ配列などのペプチドタグを含むがこれらに限定されない)をコードする配列;WPRE配列;核局在化シグナル(NLS)コード配列;ポリAシグナル;ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち1つもしくは複数における1個もしくは複数の変異;前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのFokIヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける1個もしくは複数の変異;前記ZFNの発現を駆動するプロモーター配列(例えば、ヒトα1-アンチトリプシン(hAAT)プロモーターなどの肝臓特異的プロモーター);1つもしくは複数のイントロン配列(例えば、ヒトβ-グロビン遺伝子の第1のイントロン由来の5’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および3’アクセプター部位を含むHGG-IGGキメライントロン);および/または1つもしくは複数のエンハンサー配列(例えば、ヒトApoEエンハンサー配列)のうち1つまたは複数を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記左ZFNが、71557を含み、前記右ZFNが、71728を含む、または
前記左ZFNが、SB-A6P-ZFL2を含み、前記右ZFNが、SB-A6P-ZR2を含む、または
前記左ZFNが、47171を含み、前記右ZFNが、47898を含む、または
前記左ZFNが、SB-A6P-ZLEFTを含み、前記右ZFNが、SB-A6P-ZRIGHTを含む、
先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記IDSドナーが、ヒトIDSコード配列、必要に応じて、配列番号15に示す配列、および/または(i)表3に示す配列もしくは(ii)配列番号17に示す配列を含むAAVベクターを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目10)
処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、CSFにおけるまたは白血球におけるIDS活性および/またはレベルを測定するステップをさらに含み、IDS活性が処置後に増加する(例えば、正常範囲まで)場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目11)
処置の前および後の前記対象の尿における総GAGレベル、デルマタン硫酸を含むGAG(DS GAG)レベルおよび/またはヘパラン硫酸を含むGAG(HS GAG)レベルを測定するステップをさらに含み、GAG、DS GAGおよび/またはHS GAGレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目12)
処置の前および後の努力肺活量を測定するステップをさらに含み、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目13)
処置の前および後の歩行距離を測定するステップをさらに含み、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目14)
処置の前および後の関節可動域(JROM)を測定するステップをさらに含み、JROMが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目15)
脾臓および/または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および/または肝臓体積を測定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目16)
処置の前および後の1つまたは複数の神経認知能力を測定するステップをさらに含み、前記神経認知能力のうち1つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目17)
身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび/または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記対象の平均余命が、処置後に増加する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記追加の治療手順が、ERTであり、必要に応じて、ERTが、処置後に低減または中止され、必要に応じて、ERTが、処置後に数時間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記追加の治療手順が、骨髄移植である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記対象が、1e12~1e16vg/kgの間の総AAV用量を受け、必要に応じて、前記総AAV用量が、(i)5e11vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e12vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e12vg/kg;(ii)1e12vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e12vg/kgの第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e13vg/kg;(iii)5e12vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e13の第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e13vg/kg;(iv)1e13vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e13vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e14vg/kg;(v)5e13vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e14vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e14vg/kg;または(vi)1e14vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e14vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e15vg/kgを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目24)
前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、10~200mL/時間の間のいずれか、必要に応じて100mL/時間の速度で静脈内投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目25)
前記対象が、本発明の組成物による処置の前および/または後に、必要に応じて、処置に先立つ1週間またはそれより長い間、毎日;処置の当日;処置後7日目に;処置後毎週;および/または処置後最大20週間まで1週間おきに、必要に応じて表Aに示す通り、必要に応じてコルチコステロイド、必要に応じてプレドニゾンを前投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記対象が、早期発症型MPS II、軽症型MPS IIまたは早期発症型MPS IIと軽症型MPS IIとの間のMPS IIを含むハンター症候群を有する成人または子供である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目27)
前記組成物が、前記第1、第2および第3のAAVベクターを含む3種の医薬組成物を含む製剤を含む製造品を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目28)
各医薬組成物が、異なる色で標識されている、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記医薬組成物が、投与に先立ち、必要に応じて静脈内注入バッグにおいて組み合わされる、項目27または項目28に記載の方法。
(項目30)
前記対象のための総用量が、次の通り:処置前に前記対象の体重を決定するステップと;前記対象の体重をvg/mL濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、(i)コホート用量に処置前の前記患者体重を掛け、次いで、前記VG濃度で割ることによって、例えば、次の通り:(a)試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、(b)臨床解析証明書から前記VG濃度を得ることによって、3種の製品構成成分体積を計算するステップ;(ii)前記3種の製品構成成分体積およびNS/PBS体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ;(iii)0.25%HSAの最終濃度の達成に要求されるHSA静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに(iv)調整された前記NS/PBS体積を計算するステップを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目31)
第1、第2および第3のAAVベクターを含む組成物の使用であって、前記第1のAAVベクターが、71557または47171と命名された左ZFNをコードする配列を含み、前記第2のAAVベクターが、71728または47898と命名された右ZFNをコードする配列を含み、前記第3のAAVベクターが、IDSをコードする配列を含む、MPS IIを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および/または重症度を低減、延期および/または排除するための、使用。
(項目32)
前記対象におけるGAGレベルが、前記対象の尿において低減、安定化および/または排除される、項目31に記載の使用。
(項目33)
血漿および/または白血球におけるIDSレベルが、安定化および/または増加され、必要に応じて、IDSレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目34)
第1、第2および第3のAAVベクターが、1:1:8の固定比で投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目35)
低減、延期および/または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法(ERT);骨髄移植;ならびに/または整形外科的、心臓および/もしくは上気道閉塞に対する1種もしくは複数種の支持的外科手順を含み、必要に応じて、心臓および/または上気道閉塞が、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目36)
その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、MPS IIに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求および/または寿命短縮を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目37)
前記第1および/または第2のAAVベクターが、次の配列:小型のペプチド、必要に応じて、FLAGまたはHisタグ配列などのペプチドタグをコードする配列;WPRE配列;核局在化シグナル(NLS)コード配列;ポリAシグナル;ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち1つもしくは複数における1個もしくは複数の変異;前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのFokIヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける1個もしくは複数の変異;前記ZFNの発現を駆動するプロモーター配列、必要に応じて、ヒトα1-アンチトリプシン(hAAT)プロモーターなどの肝臓特異的プロモーター;1つもしくは複数のイントロン配列、必要に応じて、ヒトβ-グロビン遺伝子の第1のイントロン由来の5’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および3’アクセプター部位を含むHGG-IGGキメライントロン;ならびに/または1つもしくは複数のエンハンサー配列、必要に応じて、ヒトApoEエンハンサー配列のうち1つまたは複数を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目38)
前記左ZFNが、71557を含み、前記右ZFNが、71728を含む、または
前記左ZFNが、SB-A6P-ZL2を含み、前記右ZFNが、SB-A6P-ZR2を含む、または
前記左ZFNが、47171を含み、前記右ZFNが、47898を含む、または
前記左ZFNが、SB-A6P-ZLEFTを含み、前記右ZFNが、SB-A6P-ZRIGHTを含む、
先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目39)
前記IDSドナーが、ヒトIDSコード配列、必要に応じて、配列番号15に示す配列を含むドナー、および/または(i)表3に示す配列もしくは(ii)配列番号17に示す配列を含むAAVベクターを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目40)
処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、CSFにおけるまたは白血球におけるIDS活性および/またはレベルを測定するステップをさらに含み、IDS活性が、処置後に必要に応じて正常範囲まで増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目41)
処置の前および後の前記対象の尿における総GAGレベル、デルマタン硫酸を含むGAG(DS GAG)レベルおよび/またはヘパラン硫酸を含むGAG(HS GAG)レベルを測定するステップをさらに含み、GAG、DS GAGおよび/またはHS GAGレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除され、必要に応じて、GAG、DS GAGおよび/またはHS GAGレベルが、クレアチニンに対する比として表現される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目42)
処置の前および後の努力肺活量を測定するステップをさらに含み、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目43)
処置の前および後の歩行距離を測定するステップをさらに含み、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目44)
処置の前および後の関節可動域(JROM)を測定するステップをさらに含み、JROMが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目45)
脾臓および/または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および/または肝臓体積を測定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目46)
処置の前および後の1つまたは複数の神経認知能力を測定するステップをさらに含み、前記神経認知能力のうち1つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目47)
身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび/または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目48)
前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目49)
前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目50)
前記対象の平均余命が、処置後に増加する、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目51)
前記追加の治療手順が、ERTであり、必要に応じて、ERTが、処置後に数時間、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目52)
前記追加の治療手順が、骨髄移植である、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目53)
前記対象が、1e12~1e16vg/kgの間の総AAV用量を受け、必要に応じて、前記総AAV用量が、(i)5e11vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e12vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e12vg/kg;(ii)1e12vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e12vg/kgの第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e13vg/kg;(iii)5e12vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e13の第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e13vg/kg;(iv)1e13vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e13vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e14vg/kg;(v)5e13vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e14vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e14vg/kg;または(vi)1e14vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e14vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e15vg/kgを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目54)
前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、10~200mL/時間の間のいずれかの速度で、必要に応じて100mL/時間の速度で静脈内投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目55)
前記対象が、本発明の組成物による処置の前および/または後に、必要に応じて、処置に先立つ1週間またはそれより長い間、毎日;処置の当日;処置後7日目に;処置後毎週;および/または処置後最大20週間まで1週間おきに、必要に応じて表Aに示すスケジュールに従って、必要に応じてコルチコステロイド、必要に応じてプレドニゾンを前投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目56)
前記対象が、早期発症型MPS II、軽症型MPS IIまたは早期発症型MPS IIと軽症型MPS IIとの間のMPS IIを含むハンター症候群を有する成人または子供である、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目57)
前記組成物が、前記第1、第2および第3のAAVベクターを含む3種の医薬組成物を含む製剤を含む製造品を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
(項目58)
各医薬組成物が、異なる色で標識されている、項目57に記載の使用。
(項目59)
前記医薬組成物が、投与に先立ち、必要に応じて静脈内注入バッグにおいて組み合わされる、項目57または項目58に記載の使用。
(項目60)
前記対象のための総用量が、次の通り:処置前に、必要に応じて小数点第2位を四捨五入した前記対象の体重を決定するステップと;前記対象の体重をvg/mL濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、(i)コホート用量に処置前の前記患者体重を掛け、次いで、前記VG濃度で割ることによって、例えば、次の通り:(a)試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、(b)臨床解析証明書から前記VG濃度を得ることによって、前記3種の製品構成成分体積を計算するステップ;(ii)前記3種の製品構成成分体積およびNS/PBS体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ;(iii)0.25%HSAの最終濃度の達成に要求されるHSA静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに(iv)調整された前記NS/PBS体積を計算するステップを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
標的細胞における適した導入遺伝子配列の挿入を含む、ヒト対象におけるハンター(MPS II)症候群を処置および/または予防するための方法および組成物が本明細書に開示される。処置は、操作されたジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を用いて、in vivoで対象自身の肝細胞のアルブミン遺伝子座に、酵素イズロン酸-2-スルファターゼ(hIDS)導入遺伝子の補正コピーを部位特異的に組み込む。組み込まれた導入遺伝子から発現されると、hIDSは、活性があり、ムコ多糖グリコサミノグリカン(GAG)を分解することができる。本発明は、MPS II対象のための予防または処置の方法について記載する。
本明細書に開示される方法、ならびに組成物の調製および使用の実施は、特に示さない限り、本技術分野の技術範囲内の、分子生物学、生化学、クロマチン構造および分析、計算機化学、細胞培養、組換えDNAならびに関連分野における従来の技術を用いる。これらの技術は、文献中に完全に説明されている。例えば、SambrookらMOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989年および第3版、2001年;Ausubelら、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY、John Wiley & Sons、New York、1987年および定期的更新;シリーズMETHODS IN ENZYMOLOGY、Academic Press、San Diego;Wolffe、CHROMATIN STRUCTURE AND FUNCTION、第3版、Academic Press、San Diego、1998年;METHODS IN ENZYMOLOGY、304巻、「Chromatin」(P.M. WassarmanおよびA. P. Wolffe編)、Academic Press、San Diego、1999年;ならびにMETHODS IN MOLECULAR BIOLOGY、119巻、「Chromatin Protocols」(P.B. Becker編)Humana Press、Totowa、1999年を参照されたい。
用語「核酸」、「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」は、相互交換可能に使用され、直鎖状または環状コンフォメーションの、一本鎖形態または二本鎖形態のいずれかの、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドのポリマーを指す。本開示の目的のため、これらの用語は、ポリマーの長さに関して限定的であると解釈すべきではない。これらの用語は、天然ヌクレオチドの公知のアナログ、ならびに塩基、糖および/またはリン酸部分(例えば、ホスホロチオエート骨格)において修飾されたヌクレオチドを包含し得る。一般に、特定のヌクレオチドのアナログは、同じ塩基対合特異性を有する;即ち、Aのアナログは、Tと塩基対合する。
本明細書に記載される方法では、IDS導入遺伝子の標的化導入のために1種または複数種のヌクレアーゼを使用することができる。ヌクレアーゼの非限定的な例としては、導入遺伝子が標的化された様式でゲノム中に組み込まれるように導入遺伝子と細胞のゲノムの開裂のためのヌクレアーゼとを保有するドナー分子のin vivo開裂に有用な、ZFN、TALEN、ホーミングエンドヌクレアーゼ、CRISPR/Casおよび/またはTtagoガイドRNAが挙げられる。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼの1種または複数種は、天然起源である。他の実施形態では、ヌクレアーゼの1種または複数種は、非天然起源である、即ち、DNA結合分子(DNA結合ドメインとも称される)および/または開裂ドメインにおいて工学技術で作製されている。例えば、天然起源のヌクレアーゼのDNA結合ドメインは、選択された標的部位に結合するように変更され得る(例えば、選択された標的部位に結合するように工学技術で作製されたZFP、TALEおよび/またはCRISPR/CasのsgRNA)。他の実施形態では、ヌクレアーゼは、異種のDNA結合ドメインおよび開裂ドメイン(例えば、異種開裂ドメインを有する、ジンクフィンガーヌクレアーゼ;TALエフェクタードメインDNA結合タンパク質;メガヌクレアーゼDNA結合ドメイン)を含む。他の実施形態では、ヌクレアーゼは、Ttago系のCRISPR/Casなどを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、ドナー分子に結合するためおよび/または細胞のゲノム中の目的の領域に結合するために、メガヌクレアーゼ(ホーミングエンドヌクレアーゼ)DNA結合ドメインを使用する。天然起源のメガヌクレアーゼは、15~40塩基対の開裂部位を認識し、4つのファミリー:LAGLIDADGファミリー、GIY-YIGファミリー、His-CystボックスファミリーおよびHNHファミリーへと一般に分類される。例示的なホーミングエンドヌクレアーゼには、I-SceI、I-CeuI、PI-PspI、PI-Sce、I-SceIV、I-CsmI、I-PanI、I-SceII、I-PpoI、I-SceIII、I-CreI、I-TevI、I-TevIIおよびI-TevIIIが含まれる。それらの認識配列は公知である。米国特許第5,420,032号;米国特許第6,833,252号;Belfortら(1997年)Nucleic Acids Res. 25巻:3379~3388頁;Dujonら(1989年)Gene 82巻:115~118頁;Perlerら(1994年)Nucleic Acids Res. 22巻、1125~1127頁;Jasin(1996年)Trends Genet. 12巻:224~228頁;Gimbleら(1996年)J. Mol. Biol. 263巻:163~180頁;Argastら(1998年)J. Mol. Biol. 280巻:345~353頁およびNew England Biolabsカタログもまた参照されたい。
任意の適切な開裂ドメインは、DNA結合ドメインに会合(例えば、作動可能に連結)されて、ヌクレアーゼを形成し得る。例えば、ZFP DNA結合ドメインは、ヌクレアーゼドメインに融合されて、ZFN-その工学技術で作製された(ZFP)DNA結合ドメインを介してその意図した核酸標的を認識でき、ヌクレアーゼ活性を介してZFP結合部位の近くでDNAが切断されるようにする、機能的実体-を生じている。例えば、Kimら(1996年)Proc Natl Acad Sci USA 93巻(3号):1156~1160頁を参照されたい。より最近、ZFNは、種々の生物においてゲノム改変に使用されている。例えば、米国特許出願公開第2003/0232410号;同第2005/0208489号;同第2005/0026157号;同第2005/0064474号;同第2006/0188987号;同第2006/0063231号;ならびに国際公開第07/014275号を参照されたい。同様に、TALE DNA結合ドメインは、ヌクレアーゼドメインに融合されて、TALENを生じている。例えば、米国特許第8,586,526号を参照されたい。DNAに結合し、開裂ドメイン(例えば、Casドメイン)と会合して、標的化された開裂を誘導する単一ガイドRNA(sgRNA)を含むCRISPR/Casヌクレアーゼ系も記載されている。例えば、米国特許第8,697,359号および同第8,932,814号、ならびに米国特許出願公開第2015/0056705号を参照されたい。
上に詳細に記載したように、DNAドメインは、遺伝子座、例えば、アルブミンまたは他のセーフハーバー遺伝子中の選択された任意の配列に結合するように工学技術で作製され得る。工学技術で作製されたDNA結合ドメインは、天然起源のDNA結合ドメインと比較して、新規結合特異性を有し得る。工学技術での作製方法には、合理的設計および種々の型の選択が含まれるがこれらに限定されない。合理的設計には、例えば、トリプレット(またはクアドルプレット)ヌクレオチド配列および個々の(例えば、ジンクフィンガー)アミノ酸配列を含むデータベースを使用することが含まれ、ここで、各トリプレットまたはクアドルプレットのヌクレオチド配列は、特定のトリプレットまたはクアドルプレット配列に結合するDNA結合ドメインの1種または複数種のアミノ酸配列と関連する。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、共有に係る米国特許第6,453,242号および同第6,534,261号を参照されたい。TALエフェクタードメインの合理的設計もまた実施され得る。例えば、米国特許出願公開第2011/0301073号を参照されたい。
上に記す通り、例えば、変異体遺伝子の補正のための、またはMPS II疾患において欠如もしくは欠損するタンパク質(例えば、IDS)をコードする遺伝子の発現増加のための、外因性配列(「ドナー配列」または「ドナー」とも呼ばれる)の挿入が提供される。一部の実施形態では、導入遺伝子機能は、尿におけるGAGの安定化、減退もしくは排除によって、ならびに/または本明細書に開示される方法および組成物で処置された対象の血漿における導入遺伝子発現(例えば、hIDS)および/もしくは活性を測定することにより測定することができる。ドナー配列は、典型的には、それが配置されるゲノム配列と同一ではないことが容易に明らかとなる。ドナー配列は、2つの相同な領域に隣接する非相同配列を含有し、目的の位置での効率的なHDRを可能とする。さらに、ドナー配列は、細胞クロマチン内の目的の領域に相同でない配列を含有するベクター分子を含むことができる。ドナー分子は、細胞クロマチンに相同ないくつかの不連続な領域を含有することができる。例えば、常態では目的の領域に存在しない標的化された配列を挿入するために、前記配列を、ドナー核酸分子中に存在させることができ、目的の領域中の配列に相同な領域を隣接させることができる。
本明細書に記載される本発明は、方法を実施するための3種のAAVベクターを利用する。2種のベクターは、右ZFNおよび左ZFNの送達に使用され、第3のベクターは、IDSドナー配列の提供に使用される(実施例を参照)。ある特定の実施形態では、組成物/系は、SB-47171、SB-47898およびSB-IDS AAVを含む3種のベクターを含む。
本明細書に記載される方法によって生成される細胞を含めた、IDSタンパク質をコードする導入遺伝子を含む遺伝子改変された細胞、例えば、肝細胞または幹細胞も本明細書で提供される。IDS導入遺伝子は、染色体外に発現させることもでき、または、1種または複数種のヌクレアーゼを使用して、標的化された様式で細胞のゲノム中に組み込むこともできる。ランダムな組込みとは異なり、ヌクレアーゼ媒介性標的化組込みでは、導入遺伝子の指定の遺伝子への組込みが確実になる。導入遺伝子は、標的遺伝子中のどこにでも組み込むことができる。ある特定の実施形態では、導入遺伝子をクレアーゼ結合部位および/または開裂部位またはその付近、例えば、開裂部位および/または結合部位の上流または下流の1~300塩基対(またはそれらの間の任意の数の塩基対)内、より好ましくは開裂部位および/または結合部位のいずれか側の1~100塩基対(またはそれらの間の任意の数の塩基対)内、さらにより好ましくは開裂部位および/または結合部位のいずれか側の1~50塩基対(またはそれらの間の任意の数の塩基対)内に組み込む。ある特定の実施形態では、組み込まれる配列は、いかなるベクター配列(例えば、ウイルスベクター配列)をも含まない。
ヌクレアーゼ、これらのヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチド、ドナーポリヌクレオチド、ならびに本明細書に記載されているタンパク質および/またはポリヌクレオチドを含む組成物を、任意の適当な手段によって、in vivoまたはex vivoで送達してもよい。
本発明の方法は、MPS II疾患(例えば、リソソーム蓄積病)の処置および/または予防を企図する。処置は、必要とされる酵素(複数可)の発現および血流への放出のための、細胞におけるセーフハーバー遺伝子座(例えば、アルブミン)への1種または複数種の補正疾患関連遺伝子(例えば、IDS等)の挿入を含むことができる。血流中に入ると、分泌された酵素は、組織中の細胞によって取り入れられることができ、そこで次に、酵素は、GAGが分解されるように、リソソームによって取り込まれる。導入遺伝子は、コドン最適化された導入遺伝子(例えば、IDS);および/またはタンパク質を機能的に変更させずにエピトープを除去することができる導入遺伝子を含むタンパク質をコードするものであり得る。一部の場合では、方法は、必要な酵素を発現させ、血流中に放出させるために、補正酵素をコードする導入遺伝子を発現するエピソームを細胞中に挿入することを含む。産物を血流中に放出させるために肝細胞などの分泌細胞に挿入することが特に有用である。本発明の方法および組成物はまた、1種または複数種の治療薬をコードするIDS導入遺伝子を造血幹細胞中に供給し、したがって、これらの細胞に由来する成熟細胞(例えば、RBC)が治療薬を含有することが望まれる任意の状況で使用することができる。これらの幹細胞は、in vitroまたはin vivoで分化させることができ、また、対象全てに対して使用することができる普遍的なドナー細胞型に由来し得る。さらに、細胞は、細胞を体内で輸送するための膜貫通タンパク質を含有し得る。処置は、治療導入遺伝子を含有する対象細胞の使用も含み得、その場合、細胞を、ex vivoで発生させ、次いで、対象に導入して戻す。例えば、適切なIDSをコードする導入遺伝子を含有するHSCを対象に自己骨髄移植によって挿入することができる。あるいは、IDSをコードする導入遺伝子を使用して編集された筋肉幹細胞またはiPSCなどの幹細胞を筋組織に注射することもできる。
ポリヌクレオチドおよびポリヌクレオチドを含むAAVベクターの調製は次の通りである:SB-47171 ZFN(左ZFN)をコードするAAV2/6ベクターは、以下のいくつかの構造的特徴を含む:AAVベクターの5’および3’ITR、ApoE/hAAT肝制御領域およびα1-アンチトリプシンプロモーター、ヒトβ-グロビン-IgGキメライントロン、核局在化配列、ZFP 47171 ZFN結合ドメイン、FokI ELDヌクレアーゼドメイン、ならびにポリアデニル化シグナル。様々なエレメントの位置は、下の表1に示す。
実施例1に記載されているポリヌクレオチドおよびAAVを含む組成物を、次の通りに調製した:構成成分は、3種の蓋付きバイアルにおいて供給した:各1種はそれぞれ次に対応する:ZFN1(SB-47171、白色の蓋で、SB-A6P-ZLEFTと標識);ZFN2(SB47898、青色の蓋で、SB-A6P-ZRIGHTと標識);およびhIDSドナー(hIDS、オレンジ色の蓋で、SB-A6P-HNTと標識)。製品構成成分は全て、CaCl2、MgCl2、NaCl、スクロースおよびKolliphor(登録商標)(ポロクサマー)P188を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)においてまたは生理的食塩水(NS)製剤において個々に製剤化された、精製されたAAVであった。小数第3位で四捨五入された対象の体重を使用して用量計算を行った。コホート用量にベースライン時の対象体重を掛け、次いでvg/mL濃度で割ることにより、計算を行った。3種の製品構成成分体積を一緒に加算し、総体積を決定した。加えて、添加のためのヒト血清アルブミン(HSA)静脈内液剤の体積を計算して、0.25%HSAの最終濃度を達成し、最後に、要求される量のPBSまたはNSを加えて、正確な構成成分濃度を達成した。
試験適格性および除外基準
試験における対象のための主要適格性基準は、次のものを含んだ:≧5歳(成人コホート1~3:≧18歳;小児コホート4および6:12~17歳;小児コホート5および7:5~11歳);肝脾腫大の証拠、X線による多発性骨形成不全、遺伝子配列決定によって確認されたIDS欠乏による心臓弁膜症および/または閉塞性気道疾患;肝臓塊(liver mass)に対して陰性である磁気共鳴画像法(MRI)に基づく、MPS IIの臨床診断。
MPS II疾患を有する対象において試験を行った。いくつかのコホートを試験した:i)≧18歳(成人コホート1~3);ii)12~17歳(小児コホート4および6);ならびにiii)5~11歳(小児コホート5および7)。これらのコホートにおいて使用した用量を下の表6に示す。コホート1は低用量と見なされ、コホート2は中間用量であり、コホート3は高用量である。全コホートについて、総AAV用量は、2種のZFNベクターおよび1種のドナーベクターを1:1:8の固定比で含む。
一次エンドポイント:本試験の一次エンドポイントは、有害事象および重大な有害事象の発生率によって査定される、組成物の安全性および忍容性であった。追加の安全性評価は、次のものを含んだ:ルーチンの血液学、化学および肝臓機能臨床検査、バイタルサイン、身体検査、ECG、ECHOおよび付随する薬物療法;脳神経試験および筋力検査;連続的α-フェトプロテイン検査、ならびに肝臓塊について評価するための肝臓のMRI。全対象において安全性査定を行った。全ての報告された有害事象を、ICH国際医薬用語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(MedDRA)AE辞書を使用して、用語の標準セットへとコード化した。各事象の頻度を、重症度および試験薬との関連性によってまとめた。
これは、探索的第I相試験であったため、有効性および関係した生物学的エンドポイントを評価するために限られた統計的検定力が存在する。したがって、解析は、主に記述的および探索的な性質であった。本試験は、最大23名の対象を登録する(7種のコホートのそれぞれにおける2名の対象と、3種の年齢コホートのそれぞれにおける最大耐用量における3名の追加の対象の潜在的な登録)。これが、安全性および忍容性を評価するための第I相安全性試験であるため、コホート当たり2名の対象の選択は、統計的計算に基づくものではなかった。全ての表、リストおよびデータ概要は、SASバージョン9.2またはそれ以降で行った。
患者
全対象が、継続中のMPS II疾患と一致して、処置下で発現した有害事象(TEAE)を報告した。大部分は軽度(グレード1)であり、処置なしで消散した。3種の重篤有害事象(SAE)が、3名の対象において報告され、治験施設の責任医師によって、試験薬に関係するとはみなされなかった。これらを次に示す:A)自身のMPS IIによる慢性肺疾患の対象の病歴に続発すると考えられた、グレード3気管支炎であり、気管支炎は、医学的処置後に消散した;B)グレード2心房細動。これは、自身のMPS II疾患による心弁疾患の対象の病歴に続発すると考えられ、事象は医学的処置後に消散した;C)対象の根本的なMPS II疾患、ヘルニアの病歴および病的肥満に続発すると考えられた臍ヘルニア、閉塞性。これらの事象を下の表9Aにまとめる:
RT-qPCRアッセイを使用して、IDS導入遺伝子がアルブミン遺伝子に挿入された場合に肝臓組織に発生する特有のmRNAを検出した(実施例4を参照)。結果は、1e13vg/kg用量を受けた両方のコホート2対象において陽性(+)であった(下の表11を参照)。アルブミン遺伝子内の標的部位における挿入/欠失を検出するための、より低感度のゲノムDNAアッセイは、検査した全試料で陰性であった。
血漿IDS活性は、可能な場合ERT投与の直前の期間に、および対象の最後のERT注入後96時間以降として定義された、トラフにおいて測定した。IDSは、本試験において、基質として4-硫酸メチルウンベリフェリル(4MU)を使用した標準の検証済みの蛍光測定アッセイを使用して測定した(例示的な血漿IDSアッセイについては、下の実施例4を参照)。血漿IDS活性は、ベースライントラフにおいて、また、投与後最初の16週間にわたり、定量のレベルを下回った(5.2nmol/時間/mL)。
実施例1に記載されているポリヌクレオチドおよびAAVを含む組成物による投与後12週間に、コホート2における全GAG生化学的マーカーに減少が見られた。総尿GAGレベルは、検証済みの1,9-ジメチレンブルー(DMB)比色アッセイによって測定した(実施例4を参照)一方、尿デルマタン硫酸および尿ヘパラン硫酸GAGレベルは、検証済みのMS/MSアッセイ(超高速液体クロマトグラフィーとそれに続くタンデム質量分析)によって測定した。例示的なMS/MSアッセイ手順は、実施例4に記載されている。コホート2における総GAGの、ならびにMPS IIに最も密接に関連付けられる2種のGAGであるデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸の低減が観察された。これらの結果を下の表8Aに示す。
実施例1に記載されているポリヌクレオチドおよびAAVを含む組成物による投与後16週間に、コホート2における全GAG生化学的マーカーの減少が見られた。総尿GAGレベルは、検証済みの1,9-ジメチレンブルー(DMB)比色アッセイによって測定した(実施例4を参照)一方、尿デルマタン硫酸および尿ヘパラン硫酸GAGレベルは、検証済みのMS/MSアッセイ(超高速液体クロマトグラフィーとそれに続くタンデム質量分析)によって測定した。例示的なMS/MSアッセイ手順は、実施例4に記載されている。これらの結果を下の表8Bに示す。
コホート1、2および3の登録および投与を完了したが、16週のデータは、コホート1および2に関するこの予備的報告のものしか利用できなかった。したがって、現在のデータは、低用量および中間用量のみから得た。コホート3由来の2名の患者は、最近、コホート2用量よりも5倍高い5e13vg/kgの用量で処置した。実施例1に記載されているポリヌクレオチドおよびAAVを含む組成物は、最大5.00e13vg/kgの用量で、軽症型MPS IIを有する6名の対象に投与し、全対象において全般に耐容性が良かった。組成物に関係したSAEは報告されず、持続性高トランスアミナーゼ血症は観察されなかった。尿GAGバイオマーカーは、用量依存性様式で、総GAG、デルマタン硫酸(DS GAG)およびヘパラン硫酸(HS GAG)の低減を示した。1.00e13vg/kg用量で処置した2名の対象(コホート2)は、本明細書に記載される組成物による投与後16週間の尿ヘパラン硫酸の60%を超える平均減少を示した。第1の患者のおおよその53%および第2の患者のおおよそ69.9%を含む、コホート2に関するおおよそ61.5%の尿ヘパラン硫酸の平均低減が観察された。デルマタン硫酸に関して、第1の患者のおおよその47.4%および第2の患者のおおよそ16.3%を含む、コホート2に関するおおよそ31.8の平均低減が観察された。第1の患者のおおよそ62.5%および第2の患者のおおよそ39.1%を含む、コホート2に関するおおよそ50.8%の尿ヘパラン硫酸の平均低減を観察した。コホート2患者に関して、総尿中GAG、デルマタン硫酸およびヘパラン硫酸はそれぞれ、両方の患者でベースラインを下回って減退した。特に、16週間のコホート2(中間用量)において、総尿中GAGは51%、デルマタン硫酸は32%、ヘパラン硫酸は62%減退した。
5e12vg/kg、1e13vg/kgおよび5e13vg/kgを含む3種の用量コホートに関して、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸および総GAGを含む尿GAGを測定した。8名の対象を処置したが、この24週データセットは、最初の6名の対象のみを含む。データを図9に提示する。
ヒトゲノムの編集成功の予備的証拠を示した。肝臓試料のPCR解析(遺伝子組込みを検出するためのアッセイ)の結果により、コホート2における2名の患者は、遺伝子組込みを実証した。加えて、融合アルブミンIDS転写物を合成した。これらのゲノム編集された肝臓細胞は、処置されたMPS II患者の血漿においてIDS活性を生成した。本明細書で要約される患者は、AAV SB-47171、AAV SB47898およびAAV hIDSドナーを含む本明細書に開示される組成物で処置した。
イズロン酸-2-スルファターゼ酵素アッセイ
利用することができる例示的な実験室手順は、次の通りに行われる。IDS酵素活性を検出するために、使用することができる多くのアッセイが存在する。例示的なアッセイは次の通りである:イズロン酸-2-スルファターゼは、ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸の両方に存在するイズロン酸残基の2’位から硫酸残基を除去するリソソーム酵素である。このアッセイは、末端イズロン酸を含有した人工4-MU基質を使用した。しかし、4-MUの蛍光が放出されるためには、基質から全イズロン酸部分が除去されなければならない。イズロン酸の除去は、α-イズロニダーゼ酵素によって触媒され、これは、イズロン酸-2-スルファターゼによる硫酸残基の除去後でのみ起こることができる。したがって、このアッセイは、2ステップ反応であった。第1のステップにおいて、内因性イズロン酸-2-スルファターゼは、4-MU基質の末端でイズロン酸残基から2’硫酸残基を切断する機会を与えられた。第2のステップにおいて、外因性リソソーム酵素(α-イズロニダーゼを含むが、イズロン酸-2-スルファターゼを含まない)が、反応物に添加された。α-イズロニダーゼ酵素は、内因性イズロン酸-2-スルファターゼによって2’硫酸残基が既に除去されたいずれかの4-MU基質から、イズロン酸を除去することができる。4-MU基質からの末端イズロン酸の除去は、蛍光光度計を使用して観察されるその蛍光を放出する。しかし、内因性イズロン酸-2-スルファターゼ酵素が、患者試料内に存在しない場合、2’硫酸残基は除去され得ず、これは、全イズロン酸部分が除去されることを防止し、これにより、4-MU基質の蛍光をクエンチする(Voznyi et al. (2001) J Inher Metab Dis 24:675-680)。
血液におけるIDS活性を測定するための別の例示的なアッセイは次の通りである:4-メチルウンベリフェリルα-L-イドピラノシドウロン酸(idopyranosiduronic acid)2-硫酸(IDS-S)は、IDSの基質として使用される。次に、その酵素産物、4-メチルウンベリフェリルα-L-イドピラノシドウロン酸(IDS-P)および内部標準、4-メチルウンベリフェリルα-L-イドピラノシド(IDS-IS)は、UPLC-MS/MSによって直接測定される(Lee et al. (2015) Clin Biochem. 48(18):1350-3)。
尿におけるGAGのレベルを測定するための種々のアッセイが存在する。例示的なアッセイの1種を次の通り記載する:尿試料は、試験中に収集され、ジメチルメチレンブルー(DMB)アッセイを使用してグリコサミノグリカンレベルに関して解析される。簡潔に説明すると、尿試料は、1,9-ジメチルメチレンブルー色素で試料を処理することによりヘパラン硫酸に関して染色され、3.3のpHのギ酸に再懸濁され、520nmの波長での吸光度に関して測定される。尿試料において同定されたクレアチニンタンパク質の総濃度を使用して、ヘパラン硫酸の濃度を正規化した(例えば、de Jong et al. (1989) Clin Chem 35/7:1472-1479を参照)。
生体試料におけるAAVの検出は、当技術分野で公知のいくつかの方法によって行うことができる。例示的なシェディングアッセイは、ヒト血漿、***、唾液、尿および大便試料におけるAAV2/6-ドナーおよびAAV2/6-ZFNベクターの解析のためのものであり、5種のマトリックスからのDNAの回収率を評価する。ヒトドナー由来のヒト血漿、***、唾液、尿および大便試料は、qPCR解析のためのマトリックスDNAの供給源を提供した。
配列決定による遺伝子改変の検出のための例示的なアッセイは、MiSeq次世代配列決定(NGS)プラットフォームを使用して、対象試料におけるアルブミン遺伝子における挿入および欠失(インデル)のレベルを決定することである。標準手順を使用して肝臓組織からgDNAを単離し、20ng/mLに希釈した。試料をアダプターPCR、続いてバーコードPCRに付し、配列決定のためにMiSeqカートリッジ上にロードした。PCR反応のために次の条件を使用した:
RT-PCR方法を開発して、アルブミン遺伝子座へのIDS遺伝子の挿入の結果として生じる特有のアルブミン-IDS mRNA転写物の存在をアッセイした。このアッセイを使用して、試験薬で処置された対象由来の肝臓生検組織を検査した。手短に説明すると、製造業者(manufacture)のRNA肝臓環境を使用したFastPrep(登録商標)機器(MP Biomedicals)を使用して、凍結した肝臓組織からRNAを抽出した。RNAは、製造業者のプロトコールに従ってPureLink RNA miniキット(Thermo Fischer)を使用して単離される。RNAを定量し、製造業者のプロトコールに従ってSuperScript III第1鎖合成系(Invitrogen)を使用した逆転写に使用した。逆転写後に、試料を、次のプライマーセットを使用したPCRに付した:
最小に効果的な用量を決定するためのモデルを開発して、本発明の組成物で処置した対象における効果的な用量を予測することができる。モデルを開発して、組成物の予測される薬物動態(PK)および薬力学(PD)を試験して、治療上効果的な用量を予測した。ヒトおよび非ヒト霊長類においてElaprase(登録商標)を使用した、発表されたPKデータ(Tomanin et al. (2014) Orphanet J Rare Dis. 9:129.;Garcia et al. (2007) Mol Genet Metab. 91(2):183-90;Kim, S et al. (2017) Mol Genet Metab.122(1-2):92-99. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.06.001.;Sohn et al. (2013) Orphanet J Rare Dis. 8:42.;Kim, C et al. (2017) J Hum Genet. 62(2):167-174.;Elaprase FDA Pharmacology/Toxicology and Medical Review Documents)、ならびに本発明の組成物におけるマウス試験由来のPDおよびPKデータ(Ou, L. et al.、投稿準備中)を適合させた。まず、ヒト、サルおよびIDSノックアウトマウス(参照)を使用したElaprase(登録商標)のPK/PDモデルを開発した。次に、IDSノックアウトマウスにおいて本発明の組成物を使用して、PK/PDモデルを開発した(Ou et al. (2014) Mol Genet Metab. 111(2):116-122)。次いで、2種のモデルを連結して、ヒトにおける本発明の組成物の挙動をシミュレートし(図1)、それによると、計算のセットを行って、2種の治療薬の挙動を数学的に連結した(図2)。マウス観察データにモデルを適用して、予測値に合わせた(図3)。次に、モデルを使用して、尿GAGレベルの低下をもたらす血漿IDS活性に要求される効果的な用量を予測した。図示される通り(図4)、5.0e+12vg/kgの最低用量であっても、推定最低有効用量(lowest estimated efficacious dose)を上回るIDS血漿活性をもたらすことが予測されるため、処置されている対象における尿GAGを低下させることが予測される(後述を参照)。
Claims (12)
- MPS IIを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および/または重症度を低減、延期および/または排除する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、
第1、第2および第3のAAVベクターであって、前記第1のAAVベクターが、ZFN 71557をコードする配列番号30を含み、前記第2のAAVベクターが、ZFN 71728をコードする配列番号31を含み、前記第3のAAVベクターが、イズロン酸2-スルファターゼ(IDS)をコードする配列を含む、ベクター
を含む、使用のための組成物。 - 前記対象におけるGAGレベルが低減、安定化される、および/またはGAGが前記対象の尿から排除される;ならびに/あるいは
血漿および/または白血球におけるIDSレベルが、安定化および/または増加され、必要に応じて、IDSレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、請求項1に記載の使用のための組成物。 - 第1、第2および第3のAAVベクターが、1:1:8の固定比で投与されることを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の使用のための組成物。
- (i)低減、延期および/または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法(ERT);骨髄移植;ならびに/または整形外科的、心臓および/もしくは上気道閉塞(例えば、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧)のための1種もしくは複数種の支持的外科手順を含む;ならびに/あるいは
(ii)その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、MPS IIに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求(人工呼吸器の要求)および/または寿命短縮を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記第1および/または第2のAAVベクターが、次の配列:小型のペプチド(FLAGまたはHisタグ配列などのペプチドタグを含むがこれらに限定されない)をコードする配列;WPRE配列;核局在化シグナル(NLS)コード配列;ポリAシグナル;ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち1つもしくは複数における1個もしくは複数の変異;前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのFokIヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける1個もしくは複数の変異;前記ZFNの発現を駆動するプロモーター配列(例えば、ヒトα1-アンチトリプシン(hAAT)プロモーターなどの肝臓特異的プロモーター);1つもしくは複数のイントロン配列(例えば、ヒトβ-グロビン遺伝子の第1のイントロン由来の5’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および3’アクセプター部位を含むHGG-IGGキメライントロン);および/または1つもしくは複数のエンハンサー配列(例えば、ヒトApoEエンハンサー配列)のうち1つまたは複数を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記IDSドナーが、ヒトIDSコード配列、必要に応じて、配列番号15に示す配列、および/または配列番号17に示す配列を含むAAVベクターを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、
(i)処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、CSFにおけるまたは白血球におけるIDS活性および/またはレベルを測定するステップであって、IDS活性が処置後に増加する(例えば、正常範囲まで)場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ;
(ii)処置の前および後の前記対象の尿における総GAGレベル、デルマタン硫酸を含むGAG(DS GAG)レベルおよび/またはヘパラン硫酸を含むGAG(HS GAG)レベルを測定するステップであって、GAG、DS GAGおよび/またはHS GAGレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ;
(iii)処置の前および後の努力肺活量を測定するステップであって、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ;
(iv)処置の前および後の歩行距離を測定するステップであって、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ;
(v)処置の前および後の関節可動域(JROM)を測定するステップであって、JROMが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ、
(vi)脾臓および/または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および/または肝臓体積を測定するステップ;ならびに/あるいは
(vii)処置の前および後の1つまたは複数の神経認知能力を測定するステップであって、前記神経認知能力のうち1つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ
をさらに含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - (i)身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび/または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される;
(ii)前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる;
(iii)前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる;ならびに/あるいは
(iv)前記対象の平均余命が、処置後に増加する、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - (i)前記追加の治療手順が、ERTであり、必要に応じて、ERTが、処置後に低減または中止され、必要に応じて、ERTが、処置後に数時間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される;ならびに/あるいは
(ii)前記追加の治療手順が、骨髄移植である、請求項1~8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記対象が、1e12~1e16vg/kgの間の総AAV用量を受け、必要に応じて、前記総AAV用量が、(i)5e11vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e12vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e12vg/kg;(ii)1e12vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e12vg/kgの第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e13vg/kg;(iii)5e12vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e13の第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e13vg/kg;(iv)1e13vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e13vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e14vg/kg;(v)5e13vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに4e14vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、5e14vg/kg;または(vi)1e14vg/kgの前記第1および第2のAAVベクターならびに8e14vg/kgの前記第3のAAVベクターを必要に応じて含む、1e15vg/kgを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- (i)前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、10~200mL/時間の間のいずれか、必要に応じて100mL/時間の速度で静脈内投与されることを特徴とする;
(ii)前記対象が、本発明の組成物による処置の前および/または後に、必要に応じて、処置に先立つ1週間またはそれより長い間、毎日;処置の当日;処置後7日目に;処置後毎週;および/または処置後最大20週間まで1週間おきに、必要に応じて表Aに示す通り、必要に応じてコルチコステロイド、必要に応じてプレドニゾンを前投与されることを特徴とする;ならびに/あるいは
(iii)前記対象が、早期発症型MPS II、軽症型MPS IIまたは早期発症型MPS IIと軽症型MPS IIとの間のMPS IIを含むハンター症候群を有する成人または子供である、請求項1~10のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記対象のための総用量が、次の通り:処置前に前記対象の体重を決定するステップと;前記対象の体重をvg/mL濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、(i)コホート用量に処置前の前記患者体重を掛け、次いで、前記VG濃度で割ることによって、例えば、次の通り:(a)試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、(b)臨床解析証明書から前記VG濃度を得ることによって、3種の製品構成成分体積を計算するステップ;(ii)前記3種の製品構成成分体積およびNS/PBS体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ;(iii)0.25%HSAの最終濃度の達成に要求されるHSA静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに(iv)調整された前記NS/PBS体積を計算するステップを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
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