JP7431163B2 - 4-クロロキヌレニンおよび中間体の合成 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年2月9日に出願された米国特許出願第62/628,580号の優先権を主張するものであり、その開示は、参照により本明細書に援用される。
1996,31,11-21に報告されている。しかしながら、それに記載されているジアステレオマー塩の結晶化によるエナンチオマーの分離について、実験は成功せず、また、それに記載されている分取用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)ついても、難溶解性のために実質的に成功しなかった。
スキームIにおいて、式中、Rは、C1~C12アルキル基、C1~C12アルカリール基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、*は、全体を通して維持される単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物であってもよい不斉炭素を示し、PGは、アミノ保護基であり、Tsは、トシル基であり、R1は、NH2、NH(PG)またはNO2であり、および、Xは、Cl、Br、I、トリフレートまたはトシレートである。本発明の方法は、以下のステップを有する:
好適な反応条件下で、保護されたセリンエステル(1)をトルエンスルホニルクロリドと反応させて、保護されたセリンエステルをその対応するトシレート(2)に変換する、ステップ1と、
好適な反応条件下、光の非存在下、不活性雰囲気下で、トシレート(2)をヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて、トシル基をヨウ素で置換し、対応するヨード中間体(3)を形成する、ステップ2と、
好適な反応条件下、光の非存在下で、ヨード中間体(3)をin situで亜鉛試薬(4)に変換し、好適な反応条件下、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、亜鉛試薬(4)を化合物(5)と反応させるカルボニル化反応を介して、保護されたエステル化合物(6)を形成し、
任意選択的に、保護されたエステル化合物(6)を精製する、ステップ3と、
好適な反応条件下、光の非存在下で、保護されたエステル化合物(6)を脱保護して、いずれの保護基PGも除去し、R1がNO2である場合はNO2基をNH2基に還元して、エステル(7)を形成し、好適な反応条件下、空気に曝すことなく、光の非存在下で、エステル(7)を脱保護(加水分解)して、酸性pHに調整後、4-クロロキヌレニン(8)を形成する、ステップ4と、
を含み、ここで、脱保護および還元反応は、単一のステップまたは複数のステップで行われる。
スキームIIにおいて、式中、Tsは、トシル基である。本発明の方法は、以下のステップを有する:
好適な反応条件下で、BOC-L-セリンメチルエステル(1a)をトルエンスルホニルクロリドと反応させて、BOC-L-セリンメチルエステル(1a)をその対応するトシレート(2a)に変換する、ステップ1と、
好適な反応条件下、光の非存在下、不活性雰囲気下で、トシレート(2a)をヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて、トシル基をヨウ素で置換し、対応するヨード中間体(3a)を形成する、ステップ2と、
好適な反応条件下、光の非存在下で、ヨード中間体(3a)をin situで亜鉛試薬(4a)に変換し、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、亜鉛試薬(4a)を5-クロロ-ヨードアニリン化合物(5a)と反応させるカルボニル化反応を介して、BOC保護メチルエステル化合物(6a)を形成し、
任意選択的に、保護されたエステル化合物(6a)を精製する、ステップ3と、
好適な反応条件下、光の非存在下で、BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護して、保護基を除去し、メチルエステル(7a)を形成し、単離された固体を空気または湿気に曝さないように注意して、次いで、好適な反応条件下、空気に曝すことなく、光の非存在下で、メチルエステル(7a)を脱保護(加水分解)して、酸性pHに調整後、4-クロロキヌレニン(8a)を形成する、ステップ4と、
を含み、ここで、脱保護反応は、単一のステップまたは2つのステップで行われる。
pH調整として、水性酸を用いて4-クロロキヌレニン(8)/L-4-クロロキヌレニン(8a)を遊離酸としてアルカリ性溶液から単離して、pHを6.5未満にするステップと、
単離された遊離酸(8)/(8a)を2未満のpHで水性酸に溶解するステップと、
pHを4.5~6.5に調整することによって、遊離酸(8)/(8a)を沈殿させるステップと、
沈殿した遊離酸(8)/(8a)を収集するステップと、
収集された遊離酸(8)/(8a)を乾燥させ、
任意選択的に、収集された遊離酸(8)/(8a)を有機溶媒または有機溶媒混合物を用いて粉砕し、粉砕された遊離酸(8)/(8a)を乾燥させるステップと、を含んでもよい。
式中、Rは、C1-C12アルキル基、C1-C12アルカリール基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、*は、全体を通して維持される単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物であってもよい不斉炭素を示し、PGは、アミノ保護基であり、Tsは、トシル基であり、R1は、NH2、NH(PG)またはNO2であり、および、Xは、Cl、Br、I、トリフレートまたはトシレートである。本方法は、以下のステップを有する:好適な反応条件下、光の非存在下で、ヨード中間体(3)をin situで亜鉛試薬(4)に変換するステップと、好適な反応条件下、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続した溶存CO濃度を維持しながら、亜鉛試薬(4)を化合物(5)と反応させるカルボニル化反応を介して、保護されたエステル化合物(6)を形成し、任意選択的に、保護されたエステル化合物(6)を精製するステップ。
好適な反応条件下、光の非存在下で、ヨード中間体(3a)をin situで亜鉛試薬(4a)に変換するステップと、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、亜鉛試薬(4a)を5-クロロ-ヨードアニリン化合物(5a)と反応させるカルボニル化反応を介して、BOC保護メチルエステル化合物(6a)を形成し、任意選択的に、保護されたエステル化合物(6a)を精製するステップと、を含む。
およびその酸塩に関する。
本方法は、
好適な反応条件下、光の非存在下で、BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護して、保護基を除去し、メチルエステル(7a)を形成し、単離された固体を空気または湿気に曝さないように注意して、次いで、好適な反応条件下、空気に曝すことなく、光の非存在下で、メチルエステル(7a)を脱保護(加水分解)して、酸性pHに調整後、4-クロロキヌレニン(8a)を形成し、ここで、脱保護および還元反応は、単一のステップまたは2つのステップで行われる。
スキームIによる本発明の好ましい方法では、Rは、C1~C6アルキル基であり、PGは、BOC、Fmoc、ベンジル、ベンゾイル、アルキルアミン、アリールアミン、TFA、およびCBzから選択されるアミン保護基であり、Xは、Iである。別の方法では、Rは、メチル基であり、PGは、アミノ保護基BOCであり、Xは、Iである。
本発明のこの実施形態では、基R、PGおよびR1は、好ましい実施形態を含む上に記載のものと同じである。この方法は、スキームIのステップ3についてちょうど記載されたものと同じ方法で達成され、その好ましい実施形態を含む。以下の実施例は、この付加的なステップおよび好ましい実施形態ならびに本発明の他の方法を記載する。
0~50℃、10~40℃、15~35℃、より好ましくは23~27℃の範囲、または25℃の反応温度で行ってもよく、次いで、カルボニル化反応は、15~35℃、より好ましくは20~26℃の範囲の反応温度で行ってもよい。カップリング反応に使用されるパラジウム(0)触媒を使用することができる。例えば、Colacot,Platinum Metals Rev.,2012,56,(2),110-116を参照されたい。Pd(0)触媒の配位子としては、例えば、dppm、dppe、dppp、dcpe、PPh3、P(シクロヘキシル)3、P(t-Bu)3、P(C6F5)3、P(2,4,6-MeC6H2)3等が挙げられる。好ましいPd(0)触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、([Pd(PPh3)4]またはテトラキスPd(0))およびビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。ステップ3の好ましい実施形態では、パラジウム(0)触媒[Pd]は、テトラキスPd(0)であり、持続的な溶存CO濃度は、COガスの連続的な表面下添加またはCOガス圧によって維持される。カルボニル化反応混合物中へのCOガスの連続的な表面下添加またはCOガス圧による添加は、好ましくは反応混合物の総容量に対して約2~8%(好ましくは約4%)の定常状態の気泡容量を提供する速度で行われる(望ましくない副生成物の形成を軽減する)。好ましいCO圧は、1psig~100psigの範囲である。COの連続的な表面下添加で操作するには、1~5psigのCO圧が好ましい。連続的に維持されたCO加圧を有する閉鎖型加圧反応器で操作するには、20~100psigのCO圧が好ましい(より好ましくは80~100psig)。ステップ3に続いて、任意選択的なステップで、保護されたエステル化合物(6a)を精製してもよい。
本発明のこの実施形態では、スキームIIのステップ3についてちょうど記載されたものと同じ方法で(6a)の調整が達成され、その好ましい実施形態を含む。以下の実施例は、この付加的なステップおよび好ましい実施形態ならびに本発明の他の方法を記載する。
本発明のこの実施形態では、スキームIIのステップ4についてちょうど記載されたものと同じ方法で(8a)の調整が達成され、その好ましい実施形態を含む。以下の実施例は、この付加的なステップおよび好ましい実施形態ならびに本発明の他の方法を記載する。
または、その酸付加塩に関する。好ましくは、酸付加塩は、二塩酸塩である。
●ヨード置換保護アミノ酸の新鮮な調製により、分解を軽減する。
●Pd触媒の一酸化炭素による事前飽和により、不要な副反応を緩和する。
●一酸化炭素の効率的な導入と存在の維持により、高い一酸化炭素活性とPd触媒への可用性を保証し、連続的な表面下CO流またはCO圧いずれかを通して不要な副反応を軽減する。
●ヨードアニリンおよび一酸化炭素で事前に配位されたPd触媒への保護アミノ酸亜鉛酸塩の制御された逆添加(inverse addition)(亜鉛酸塩への芳香族ヨウ化物およびPd触媒の「オールイン」添加を含む従来技術条件とは異なる)。Jackson et al.,JCS Perkin 1,1997,865を参照されたい。また、THF中のセリン誘導有機亜鉛試薬および新規のエナンチオマーとして純粋なアレン、アセチレンおよびヘテロアリールアミノ酸の合成におけるその使用が記載されているDunn et al.,SYNLETT,1993,499を参照のこと。
●試薬の制御された添加により、スケールアップ時の安全性の向上とスケールアップ時の反応選択性の向上および製品品質の向上のため、スケールアップ時の反応温度をより良好に制御するために、反応の速度および発熱の速度を緩和する。
●反応選択性の向上により、低負荷分画クロマトグラフィーの必要性を回避する。
●最終生成物のエステル二塩酸塩を生じさせるアミノBOC脱保護のための含水ジオキサン中でのHClの使用、次いで、制御された弱塩基性条件下での別個のエステル加水分解、次いで、L-4-クロロキヌレン酸(8a)などの4-クロロキヌレニン生成物(8)を両性イオン状の中性形態として単離する制御された酸性化による、反応制御、選択性、効率を改善し、副生成物を減らすカップリング後の2ステップ脱保護の採用。これは、先行技術(Jacksonら)に記載されている(6)~(8)/(6a)~(8a)の単一酸性二重脱保護を使用する場合に、副生成物形成に対する反応感度の増大を回避し、これはまた、不要な副生成物および他の分解副生成物経路を形成する傾向を増大させる。
●生成物および中間体の光、熱、酸、および塩基に対する感受性の認識により、そのような状態への曝露を軽減することによって、分解を緩和する。
実施例1.1-ステップ1:実験室規模
2リットルの丸底フラスコに、メカニカルオーバーヘッドスターラーを用いて、BOC-L-セリンメチルエステル(1a)(0.91mol)およびピリジン(800mL)を窒素雰囲気下で充填した。0~5℃に冷却後、4-ジメチルアミノピリジン(91mmol)をフラスコに充填した。トルエンスルホニルクロリド(1.36mol)を、4回に分けて合計30分間かけて充填した。0~5℃で26時間撹拌した後、0.25mLの反応混合物を、水(20mL)およびジクロロメタン(20mL)を使用して抽出した。有機層を蒸発させると、淡黄色の油が残った。次いで、20mgの油をCDCl3に溶解し、1H NMR分光法によって、BOC-L-セリンメチルエステル(1a)の対応するトシレート(2a)への変換を決定した。反応完了後、反応混合物を、0~5℃の水(3L)に1時間かけて添加した。次いで、混合物を0~5℃で2時間撹拌し、その間に白色固体が沈殿した。次いで、固体をフリット漏斗を通して濾過し、水(3x400mL)ですすぎ、16時間脱液した。粗固体を、tert-ブチルメチルエーテル(1L)とともに5Lの丸底フラスコに充填した。溶液を40℃に温め、この時点で全ての固体が溶解した。相分離を行い、下部の水層を排出し、廃棄した。35~40℃の温度を維持しながら、水(30mL)をフラスコに充填し、5分間撹拌した。攪拌を停止し、下部の水層を排出し、廃棄した。35~40℃で、残りの有機層に45分間かけてヘプタン(2L)を添加した。ヘプタンを完全に添加後、溶液を0~5℃に冷却し、2時間撹拌した。白色固体を、フリット漏斗を使用して濾過した。フラスコを濾液を使用してすすぎ、次いで、きれいなヘプタン(2x20mL)で洗浄した。固体を1時間脱液し、次いで周囲温度で20時間真空乾燥オーブンに入れ、純粋な生成物2aを82%の収率で得た。
2aの合成:1a(7.00Kg、31.93mol、1.00当量)を、きれいな乾燥した容器中で秤量し、次いで窒素パージされた50Lのガラス反応器(反応器A)に充填した。無水ピリジン(27.38Kg、4容量)を反応器に充填した。一部のピリジンを使用して、1aに使用される容器をすすぎ、次いで、すすぎ液を反応器に充填した。反応混合物を窒素下で約9分間、約15℃で撹拌し(目標:10~30℃)、その後、1時間46分かけて-3.4℃に冷却した(目標:-5~0℃)。きれいな乾燥した容器中で予め秤量されたDMAP(392.0g、3.209mol、0.10当量)を一度に反応器に充填した。反応混合物を、-3.7℃で5分間撹拌した。TsCl(9.1Kg、1.5当量)を、-5~0℃で1時間36分かけて4回に分けて充填した。第1のTsCl部分(2.28Kg)は、5分間かけて反応器に充填した。反応混合物を、41分間撹拌した。第2のTsCl部分(2.26Kg)は、4分間かけて反応器に充填した。反応混合物を、20分間撹拌した。第3のTsCl部分(2.29Kg)は、2分間かけて反応器に充填した。反応混合物を、19分間撹拌した。第4の最終TsCl部分(2.27Kg)は、5分間かけて反応器に充填した。
2aの合成(反応):1a(7.00Kg、31.93mol、1.00当量)を、きれいな乾燥した容器中で秤量し、次いで窒素パージされた50Lのガラス反応器に充填した。無水ピリジン(27.40Kg)を反応器に充填した。反応混合物を窒素下で約20分間、約22℃で撹拌し(目標:10~30℃)、その後、2時間1分かけて-1.8℃(目標:-5℃~0℃)に冷却した。きれいな乾燥した容器中で予め秤量されたDMAP(392g、3.21mol、0.10当量)を一度に反応器に充填した。反応混合物を-2.7~-3.9℃で15分間撹拌した。トシルクロリド(TsCl)(9.10Kg、1.5当量)を、-5~0℃で2時間56分かけて4回に分けて充填した。
第1のTsCl部分(2.30Kg)は、4分間かけて反応器に充填した。反応温度を、1時間41分かけて-5~0℃に調整した。反応混合物を-5~0℃で20分間撹拌した。
第2のTsCl部分(2.22Kg)は、1分間かけて反応器に充填した。反応温度を、13分かけて-5~0℃に調整した。反応混合物を-5~0℃で10分間撹拌した。
第3のTsCl部分(2.30Kg)は、3分間かけて反応器に充填した。反応温度を、5分間かけて-5~0℃に調整した。反応混合物を-5~0℃で12分間撹拌した。
第4の最終TsCl部分(2.28Kg)は、4分間かけて反応器に充填した。反応温度を、1分間かけて-5~0℃に調整した。反応混合物を-5~0℃で15分間撹拌した。
以下に列挙するものは、上記スキームI、II、およびIIIに示されるように、本発明の合成におけるステップ1についての特定の好ましいプロセスパラメータである。当ステップのような特定のステップについて記載される各好ましいプロセスパラメータは、本発明の別個の実施形態である。各ステップにおける好ましいプロセスパラメータは、好ましいプロセスパラメータの各組み合わせがまた本発明の別個の実施形態であるように、他のステップのプロセスパラメータとともに用いられ得る。1つまたは複数のステップにおいて1つまたは複数の好ましいプロセスパラメータを有する本発明による合成もまた、本発明の別の実施形態である。ステップ1の好ましいプロセスパラメータには、以下が含まれるが、これらに限定されない:
●トシルクロリド添加時の反応温度が-5~0℃(温かいと不要なアルケン副生成物につながる);
●反応完了のための反応温度が-5~5℃(温かいと不要なアルケン副生成物につながる);
●反応終点における出発物質対生成物の最終モル比が≦0.01(高いと不要な下流不純物につながる);
●再結晶温度が最大≦45℃(温かいと不要なアルケン副生成物につながる);
●乾燥温度が20~40℃(温かいと不要なアルケン副生成物につながる);
●2/2a純度が≧98%(NMR);
●1/1aに関してトシルクロリドのモル当量の範囲が1.0~2.0(好ましくは1.5)(少ないと不要な下流不純物につながり、多くても不要な下流不純物につながり得る);
●反応速度を向上させる触媒としての4-ジメチルアミノピリジンのモル当量(触媒量)の範囲が0.01~0.20(好ましくは0.10)(少量では有効性が低減または排除され、多いと不要な下流不純物につながり得る);
●トシルクロリド添加中に反応温度を-5~0℃に維持するために必要な、トシルクロリドの制御された添加(速度および/または部分制御)(不要なアルケン副生成物の形成を軽減する);
●水/ピリジンの最終比率が約10/3(v/v)である、水/ピリジン混合物からの反応混合物の温度制御された(0~10℃)沈殿および顆粒化による2/2aの単離、(不要なアルケン副生成物の形成を軽減する);および/または
●メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)/n-ヘプタン(0.5~0.6/1.0 w/w、好ましくは約0.54/1.0w/w)の混合物からの、2/2aの再結晶化(最終純度の制御を提供する)。
実施例2.1-ステップ2:実験室規模
暗中で以下の手順全体を実施した。ホイルで覆われた2リットルの丸底フラスコに、BOC-L-セリンメチルエステル2aのトシレート(0.40mol)およびアセトン(855mL)を窒素雰囲気下で充填した。攪拌しながらヨウ化ナトリウム(1.0mol)を一度に添加し、薄層クロマトグラフィーによって反応が完了した時点までの(ヘプタン中30%の酢酸エチル、KMnO4染色、2aの消失)22時間攪拌し続けた。反応混合物を1時間かけて0~5℃の水(3L)にゆっくりと添加し、その温度で2時間撹拌した。粗固体を、フリット漏斗を使用して濾過し、水(3x50mL)で洗浄し、次いで16時間脱液した。1リットルの丸底フラスコに、粗固体およびヘプタン(225mL)を充填した。混合物を35~40℃に温め、この時点で全ての固体が溶解した。相分離を行い、下部の水層を排出し、廃棄した。有機層を-15℃に冷却し、2時間撹拌した。固体をフリット漏斗を使用して濾過し、濾液で2回、次いで、きれいな0℃のヘプタン(20mL)ですすいだ。固体を周囲温度で真空乾燥オーブンで24時間乾燥させ、純粋なヨード中間体3aを80%の収率で得た。
3aの合成:2a(9.32Kg、24.96mol、1.00当量)を秤量し、窒素パージされた100Lのガラス反応器(反応器A)に充填した。アセトン(42.0Kg、5.7容量)を反応器Aに充填した。反応混合物を、窒素下、約15℃(目標:10~30℃)で6分間撹拌して、固体を溶解した。反応混合物が感光性であるため、反応器をアルミホイルで覆った。バッチ温度を10~30℃に維持しながら、NaI(9.36Kg、2.50当量)を30分間かけて反応器Aに充填した。反応はやや放熱性であった:部分#1:2KgのNaIを一度に添加したとき、温度が23.4℃から25.7℃に上昇した(ジャケット温度は20℃)、部分#2:2KgのNaIを一度に添加したとき、温度が25.7℃から27.6℃に上昇した(ジャケット温度は20℃)。外部冷却(ジャケット温度は20℃)および残りの部分の添加制御を使用して、プロセス温度を目標範囲内に維持した。反応混合物を20~30℃で21時間30分撹拌し、次いでTLCによって確認した。TLCにより、2aスポットが完全に消失していたことから、反応が完了した。
3aの合成(反応):2a(9.69Kg、25.96mol、1.00当量)を秤量し、窒素パージされた100Lのガラス反応器(反応器A)に充填した。アセトン(43.70Kg)を反応器Aに充填した。反応混合物を、窒素下、約15℃(目標:10~30℃)で10分間撹拌して、固体を溶解した。反応混合物が感光性であるため、反応器をアルミホイルで覆って、光を除外した。バッチ温度を10~30℃に維持しながら、NaI(9.73Kg、2.50当量)を、22分間かけて反応器Aに充填した。反応混合物を、約25℃(目標:20~30℃)で16時間15分撹拌し、次いでTLCによって確認した。TLCで2aが検出されず、反応が完了した。
以下に列挙するものは、上記スキームI、II、およびIIIに示されるように、本発明の合成におけるステップ2についての特定の好ましいプロセスパラメータである。当ステップのような特定のステップについて記載される各好ましいプロセスパラメータは、本発明の別個の実施形態である。各ステップにおける好ましいプロセスパラメータは、好ましいプロセスパラメータの各組み合わせがまた本発明の別個の実施形態であるように、他のステップのプロセスパラメータとともに用いられ得る。1つまたは複数のステップにおいて1つまたは複数の好ましいプロセスパラメータを有する本発明による合成もまた、本発明の別の実施形態である。ステップ2の好ましいプロセスパラメータには、以下が含まれるが、これらに限定されない:
●反応混合物、生成物溶液、および単離された生成物を光曝露から保護し、光分解を回避する(不要な副生成物形成を軽減する);
●NaIを反応混合物に添加する間の温度範囲が10~30℃(好ましくは15~20℃)(不要な副生成物の形成を軽減する);
●反応温度が20~30℃(不要な副生成物の形成を軽減する);
●反応混合物の水への制御された水性クエンチおよび3/3aの沈殿のための温度範囲が0~10℃(不要な副生成物の形成を軽減する);
●再結晶化時の溶解温度が30~40℃(不要な副生成物の形成を軽減する);
●再結晶時の反応器のジャケット温度が≦50℃(不要な副生成物の形成を軽減する);
●最終の単離温度が-25~-15℃(制御された純度で高収率);
●乾燥温度が20~30℃(不要な副生成物の形成を軽減する);
●3/3aの純度が≧98.0%HPLC(AUC);
●2aのインプットに対するNaIが、2.0~3.0(好ましくは2.5)モル当量の範囲(少ないと不要な下流の不純物につながり、多いとコストが増加する);
●反応溶媒としてアセトン(不要な副生成物の形成を軽減する);および/または
●2/2aのインプット重量に対して約1/1w/wのn-ヘプタンからの再結晶化(制御された純度で高収率)。
実施例3.1-ステップ3:実験室規模
500mLの丸底フラスコに亜鉛(0.54mol))、テトラヒドロフラン(39mL)、および1,2-ジブロモエタン(23mmol)を窒素雰囲気下で充填した。反応混合物を60℃に温め、60℃で5分間撹拌した。次いで、反応混合物を30~35℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド(4.4mmol)をフラスコに充填した。反応混合物を30~35℃で30分間撹拌した。反応物を20~25℃に冷却した後、テトラヒドロフラン(180mL)中のヨード中間体(3a)(91mmol)を1時間かけてフラスコに充填した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その時点で、これを薄層クロマトグラフィー(ヘプタン中の30%酢酸エチル、メタノールクエンチ、KMnO4染色、3aの消失)により完了とした。ポーター・フィッシャー圧力ボトルに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(4.6mmol)およびテトラヒドロフラン(30mL)を窒素雰囲気下で充填した。次いで、窒素を溶液中に通気し、真空を適用した。次いで、一酸化炭素を溶液中に通気し、真空を適用した。次いで、一酸化炭素を真空なしで15分間反応物に通気した。次いで、ポーター・フィッシャー圧力ボトルに、テトラヒドロフラン(25mL)中の5-クロロ-2-ヨードアニリン(5a)(91mmol)を充填した。5-クロロ-2-ヨードアニリン(5a)を添加した後、一酸化炭素の通気を維持しながら、亜鉛試薬(4a)を1時間かけて500mLの丸底フラスコからポーター・フィッシャー圧力ボトルに移した。激しく撹拌しながら、一酸化炭素を反応物にさらに2時間通気した。次いで、通気装置を圧力継手のために切り替え、反応物を一酸化炭素(6x15psi)でパージし、次いで一酸化炭素下(3~4psi)で20時間放置した。反応物を窒素雰囲気下に戻した後、反応物を、酢酸エチルを用いて詰めたセライトのパッド(50%wt/wt)を通して濾過した。反応容器を酢酸エチル(3x100mL)ですすいだ。水(200mL)およびセライト(20%wt/wt)を濾液に加えて、5分間撹拌した。混合物をセライトパッド(50%wt/wt)を通して濾過し、酢酸エチル(150mL)ですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、相分離を行った。下部の水層を排出し、廃棄した。水(150mL)を漏斗に充填し、溶液を3分間振盪した。相分離を行い、下部の水層を排出し、廃棄した。有機溶媒を減圧下で除去することで、粗中間体6aの定量的な収率が明らかになった。
4aの合成:(単離されていない中間体):亜鉛(7.74kg、5.9当量)を窒素下で50Lガラス反応器(反応器A)に充填し、続いてTHF(7.63kg、1.3容量)および1,2-ジブロモエタン(0.941kg、0.25当量)を充填した。バッチを撹拌し、1.5時間かけて16℃から61℃に加熱した(目標:60~65℃)。バッチを60~65℃で7分間撹拌し、次いで65分間かけて36.8℃に冷却した。トリメチルシリルクロリド(109g、0.05当量)を13分間かけて添加した。バッチを32~38℃で58分間撹拌し、次いで、52分間かけて36.5℃から25.8℃に冷却した。(3a)(6.60kg、1.0当量)を周囲温度でTHF(29.3kg、5.0容量)を有する容器中に溶解した。(3a)溶液を、23±5℃で2時間10分間かけて反応器A(光を除外するためにアルミホイルで包まれた)に添加した。バッチを2時間20分間撹拌した。TLCにより、(3a)が完全に消失したことが示された。(4a)の合成が完了した。
4aの合成:(単離されていない中間体):反応器A(50Lガラス反応器)をTHF(約15L)で流し、すすぎ液を除去した。次いで、反応器をTHF(約10L)ですすぎ、すすぎ液の含水量を確認した。含水量は0.1%未満であり、反応器が乾燥していることが確認された。
以下に列挙するものは、上記スキームI、II、およびIIIに示されるように、本発明の合成におけるステップ3についての特定の好ましいプロセスパラメータである。ステップ3のプロセス条件およびパラメータは、高収率のカルボニル化ステップであり、カルボニル化ステップにおいて4-クロロ-2-X-アニリン(5)または4-クロロ-2-ヨードアニリン(5a)を使用し、収率(約70~75%)は、置換アリールヨウ化物について公表されている結果を上回っている(Jackson et al.,JCS Perkin 1,1997,865では12~29%)。これらには、6a(これ自体も新規の化合物である)を調製するための大規模で高収率なカルボニル化の頑強な条件が含まれる。当ステップのような特定のステップについて記載される各好ましいプロセスパラメータは、本発明の別個の実施形態である。各ステップにおける好ましいプロセスパラメータは、好ましいプロセスパラメータの各組み合わせがまた本発明の別個の実施形態であるように、他のステップのプロセスパラメータとともに用いられ得る。1つまたは複数のステップにおいて1つまたは複数の好ましいプロセスパラメータを有する本発明による合成もまた、本発明の別の実施形態である。ステップ3の好ましいプロセスパラメータには、以下が含まれるが、これらに限定されない:
●3/3aおよび亜鉛粉末からの本明細書でのヨード亜鉛中間体4/4a(Jackson et al.,JCS Perkin 1,1997,865では6/6aとしても知られる)の形成のための反応温度の範囲が23~27℃(好ましくは約25℃)(対して、引用された先行技術の参照では35℃の水浴)(熱分解を最小限に抑えながら好適な反応動態を提供する);
●光分解を防ぐための、4/4a反応混合物の光からの保護(望ましくない副生成物の形成を軽減する);
●反応混合物を23~27℃(好ましくは約25℃)に維持する速度で、3/3a溶液を亜鉛粉末スラリーに制御しながら添加する(熱分解を最小限に抑えながら好適な反応動態を提供する);
●5/5aを反応混合物に添加する前にTHF中のテトラキスPd(0)触媒のスラリーをCOガスで予め飽和させる(5/5aのホモカップリングから望ましくない副生成物の形成を軽減する);
●4/4a混合物の添加中に、同時にテトラキスPd(0)/THF/5またはテトラキスPd(0)/THF/5a混合物へCOガスを表面下で添加するまたはCOガス圧を加える(望ましくない副生成物の形成を軽減する);
●制御された一定の速度で、4の混合物をテトラキスPd(0)/THF/5混合物に、または4a混合物をテトラキスPd(0)/THF/5a混合物に添加して、60分以上(好ましくは約2~3時間)で移し終えるようにする(望ましくない副生成物の形成を軽減する);
●光分解を防ぐために、4/テトラキスPd(0)/THF/5反応混合物または4a/テトラキスPd(0)/THF/5a反応混合物を光から保護する(望ましくない副生成物の形成を軽減する)。
●カルボニル化反応の反応温度が20~26℃(望ましくない副生成物の形成を軽減する);および/または
●カルボニル化反応混合物への連続的なCOガスの表面下添加またはCOガス圧による添加は、反応混合物の総容量に対して約2~8%(好ましくは約4%)の定常状態での気泡容量をもたらす速度である(望ましくない副生成物の形成を軽減する)。
実施例4.1-ステップ4:実験室規模
500mLの三つ口丸底フラスコに、酢酸メチル(180mL)中の中間体6a(18g、50.45mmol)の溶液を窒素下で充填した。この溶液を18℃に冷却した。次いで、バッチ温度を18~25℃に維持しながら、ジオキサン中の4NのHCl(75mL、6当量)を45分間かけて滴下した。この反応物を攪拌し、HPLCによってモニターした。5.5時間後に反応が完了した。得られたスラリーを濾過し、ウェットケーキを酢酸メチル(2x10mL)で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、L-4-クロロキヌレニン二塩酸塩7aのメチルエステルを得た(16.64g、定量的な収率、AUC純度99.04%)。
7aの合成:BOC脱保護反応:酢酸エチル(計39.55kg、合計10容量)を100Lのガラス反応器(反応器A)に充填し、次いでDI水(288g、1当量)を充填した。ジオキサン(29.59kg、7当量)中のHCl溶液(4N)を反応器Aに充填した。バッチを20~30℃に調整した。6aの酢酸エチル溶液(合計:16.99kg、11.35kgの酢酸エチル中に5.64kgの6a)を、20~30℃で3時間かけて均一の速度(100mL/分)で孔径10μmのインラインフィルターを介して反応器Aに添加した。6aの容器および移送ラインを、必要な酢酸エチルの総容量からの約3Lですすぎ、すすぎ液を反応器Aに移した。6aの溶液の添加中に、固体が沈殿した。バッチを、20~30℃で暗中、窒素下で16.5時間撹拌し、反応の変換を確認するために試料(均一なスラリー試料)を提示した。結果は、6aの残りが0.4%HPLC AUCであり、反応が完了したことを示した(目標:6aの2.0%以下)。
7aの合成:BOC脱保護反応:酢酸エチル(計38.05Kg)を100Lのガラス反応器Aに充填し、次いでDI水(284g)を充填した。ジオキサン(28.70Kg、7.0当量)中のHCl溶液(4N)を反応器Aに充填した。バッチを撹拌し、温度を20~30℃に調整した。6aの酢酸エチル溶液(合計:17.75Kg、12.18Kgの酢酸エチル中に5.57Kgの6a)を、20~30℃で4時間46分かけて均一の速度(100mL/分)で孔径10μmのインラインフィルターを介して反応器Aに添加した。6aの容器および移送ラインを、約3Lの酢酸エチルですすぎ、すすぎ液を反応器Aに移した。6aの溶液の添加中に、固体が沈殿した。バッチを、窒素下で光を除外して20~30℃で16時間42分間撹拌し、反応の変換を確認するために試料(均一のスラリー)を提示した。結果は、6aの残りが0.36%HPLC AUCで反応が完了したことを示した(目標:6aの2.0%以下)。
●最初の洗浄:酢酸エチル(10.05Kg)を反応器Aに充填して反応器をすすぎ、その後フィルターケーキ上に移した。ウェットケーキを10分間脱液した。
●第2の洗浄:酢酸エチル(10.05Kg)を反応器Aに充填して反応器をすすぎ、その後フィルターケーキ上に移した。ウェットケーキを10分間脱液した。
ステップ4は、(7/7a)の二塩酸塩としての脱保護中間体の脱保護および単離を伴う(7a自体がまた、新規化合物である)。以下に列挙するものは、上記スキームI、II、およびIIIに示されるように、本発明の合成におけるステップ4についての特定の好ましいプロセスパラメータである。当ステップのような特定のステップについて記載される各好ましいプロセスパラメータは、本発明の別個の実施形態である。各ステップにおける好ましいプロセスパラメータは、好ましいプロセスパラメータの各組み合わせがまた本発明の別個の実施形態であるように、他のステップのプロセスパラメータとともに用いられ得る。1つまたは複数のステップにおいて1つまたは複数の好ましいプロセスパラメータを有する本発明による合成もまた、本発明の別の実施形態である。
ステップ4の好ましいプロセスパラメータには、以下が含まれるが、これらに限定されない:
●1,4-ジオキサン中のHClに6/6aの溶液を添加する(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●1,4-ジオキサン中のHClに6/6aの溶液を制御された定常速度で添加し、2~6時間(好ましくは4~6時間)かけて完全に添加する(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●反応温度が20~30℃(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●光分解を防ぐための光曝露からの保護(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●7aが非常に吸湿性かつ潮解性であるため、単離された7/7aを空気/湿気曝露から保護する(不要な副生成物の形成を最小限に抑える)。
●乾燥温度が20~30℃(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);および/または
●7/7aの収率が95.0%HPLC(AUC)以上。
実施例5.1-L-4-クロロキヌレニン(8a)の実験室規模の調製250mLの丸底フラスコに、L-4-クロロキヌレニン二塩酸塩(7a)(4.04g、12.26mmol)のメチルエステルおよび水(10mL)を充填した。反応混合物を10分間撹拌して、混濁溶液にした。5.0NのLiOH水溶液を反応混合物に滴下して、pH(11~13)にし、10~30分後に反応を完了した。反応混合物をMIBK(50mL)で抽出した。HCl(1Nの水溶液)を添加することによって、水層をpH5~6に酸性化した。スラリーを30分間撹拌し、濾過した。ウェットケーキを水(2x10mL)で洗浄し、真空下25~30℃で一晩乾燥させて、L-4-クロロキヌレニン(8a)を得た(2.81g、収率94.6%)。
7aの遊離塩基溶液の調製:7a(4.76kg、1.0当量)を、生成物を光から保護するためにアルミホイルで覆われ窒素パージされた100L反応器(反応器A)で、20~25℃で水(47.61kg、10容量)で溶解した。一部の不溶性油性物質が観察された。トルエン(32.9kg、10容量)を反応器に添加した。反応混合物を、濃NH4OH溶液(28~30%wt/wt水中、1.63kg)を添加することによって、pH0.83(水層)からpH8.45(水層、目標:pH8.0~9.0)へとアルカリ性にした。反応混合物を20~25℃で10分間撹拌して、透明な溶液(二相性溶液)を得た。反応混合物を35分間沈降させて、相を分離した。生成物を光から保護するためにアルミホイルで覆われた50Lの反応器(反応器B)に、底部の水相(約52L)を移した。光を除外するためにアルミホイルで覆われた50L反応器(反応器C)に、上部の有機層(約42L)を移した。反応器Bからの水溶液を、反応器Aに戻した。トルエン(20.6kg、5容量)を反応器Aに添加した。反応器A中の反応混合物を13分間撹拌し、水層のpHは8.60であった(目標:pH8.0~9.0)。混合物を17分間沈降させ、相分離を可能にした。底部の水層(約52L)を容器(廃棄用)に移し出した。上部の有機層(約25L)を反応器Aに保持した。反応器Cからの有機溶液を反応器に移して合わせた(合計:67L)。水(9.53kg,、2容量)を反応器Aに添加し、混合物を12分間撹拌した。反応器A中の混合物を、相分離のために11分間沈降させた。底部の水層(約10L)を廃棄のために容器に移した。7aに富む有機溶液(7aの遊離塩基溶液、67.5L)を反応器Aに保持した。
半精製8a(9.38kg)を反応器Bに移し、インラインフィルターカプセル(0.4μm、孔径)を通して濾過したメタノール(11.29kg、3.0容量)と混合した。酢酸エチル(12.92kg、3.0容量)を、インラインフィルターカプセル(0.4μm、孔径)を通して反応器Bに添加した。混合物を20~30℃で18時間20分間撹拌した。スラリーをPEブフナーフィルター漏斗上で45分間かけて濾過した。ウェットケーキを1時間45分間脱液し、次いで、インラインフィルターカプセル(0.4μm、孔径)を通して事前に濾過されたメタノール/酢酸エチル(1/1、v/v、2.27kg/2.58kg、1.2容量)で洗浄し、反応器B中で混合した。ウェットケーキを1時間脱液し、次いで濾過した酢酸エチル(2x5.15kg、2x2.0容量)で洗浄した。ウェットケーキを50分間脱液した。試料(約2g、ウェットケーキ)を、HPLCによる純度(%AUC)分析に提示した。HPLCの結果で、純度が99.80%AUCであることが示された。すべての不純物は、0.1%HPLC AUC未満に制御された。
7aの遊離塩基溶液の調製および残留金属の軽減:二塩酸塩としての7a(4.77Kg)を、生成物を光曝露から保護するためにアルミホイルで覆われた100L反応器(反応器A)で、20~25℃で水(47.66Kg)で溶解した。トルエン(32.98Kg)を反応器に添加した。反応混合物を、濃NH4OH溶液(28~30%wt/wt水中、1.64kg)を添加することによって、pH8.37(目標:pH8.0~9.0)に調整した。反応混合物を20~25℃で15分間撹拌して、透明な溶液(二相性)を得た。反応混合物を53分間沈降させて、相を分離した。下部の水相(約52L)を、生成物を光から保護するためにアルミホイルで覆われた50L反応器(反応器B)に移した。上部の有機層(約41L)を50L反応器(反応器C)に移した。反応器Bからの水溶液を、反応器Aに戻した。トルエン(20.61Kg)を反応器Aに添加した。反応器A中の混合物を13分間撹拌し、水層のpHは8.60であった(目標:pH8.0~9.0)。混合物を10分間沈降させ、相分離を可能にした。底部の水層(約52L)を容器(廃棄用)に移し出した。反応器Cからの有機溶液を反応器Aに移し、混合した(合計:65L)。水(9.53Kg)を反応器Aに添加し、混合物を22分間撹拌した。反応器A中の混合物を、相分離のために11分間沈降させた。底部の水層(約12L)を廃棄のために容器に移した。反応器Aで、合計65Lのトルエン中の7aの遊離塩基溶液が得られた。
ステップ5は、残留金属の効果的なパージ/制御ならびにL-4-クロロキヌレニン(8a)のエステル加水分解、単離および精製を伴う。以下に列挙するものは、上記スキームI、II、およびIIIに示されるように、本発明の合成におけるステップ5についての特定の好ましいプロセスパラメータである。当ステップのような特定のステップについて記載される各好ましいプロセスパラメータは、本発明の別個の実施形態である。各ステップにおける好ましいプロセスパラメータは、好ましいプロセスパラメータの各組み合わせがまた本発明の別個の実施形態であるように、他のステップのプロセスパラメータとともに用いられ得る。1つまたは複数のステップにおいて1つまたは複数の好ましいプロセスパラメータを有する本発明による合成もまた、本発明の別の実施形態である。ステップ5における残留金属の軽減のための好ましいプロセスパラメータには、以下が含まれるが、これらに限定されない:
●水溶液からトルエンへの7/7aの抽出には、pH=8.0~9.0(プロセス不純物の相分配を提供する);
●7/7a溶液の光曝露からの保護(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);および/pr
●残留Znを500ppm未満、および残留Pdを10ppm未満(API品質の制御)に制御するための、SiliaMetS Thiol(登録商標)(7/7a二塩酸塩インプット重量に対して約20%w/w)による7/7aの遊離塩基溶液の処理。
●7/7a溶液の光分解を防ぐための光曝露からの保護(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●7/7a遊離塩基をトルエン溶液からpH=0.5~0.9で水性酸へ、好ましくはHCl水溶液を用いて抽出する(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●アルカリ水性条件下で7/7aの加水分解には、LiOH溶液を用いてpH=12.0~12.5を達成する(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●7/7aの加水分解による8aの形成には、pHが12.0~12.5(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●7/7aの加水分解による8aの形成には、pHが12.0~12.5で、温度範囲が10~20℃で、光分解を防ぐために光曝露から保護する(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●pH=4.8~6.0への制御されたpH調整による8aの単離;
●水性HClを用いたpH=4.8~6.0への制御されたpH調整による8aの単離;
●pH=0.5~0.9で水性酸中に溶解することによる8aの精製、次いで、アンモニア水でpH=4.8~6.0に調整することによるpH制御された沈殿;
●20~30℃での湿状の8aの乾燥(不要な副生成物の形成を最小限に抑える);
●メタノール/酢酸エチル1/1v/v中での粉砕による8aの最終精製;および/または
●20~30℃での、8aの最終的な乾燥(不要な副生成物の形成を最小限に抑える)。
Claims (16)
- 以下を含む、スキームIによる4-クロロキヌレニン(8)のエナンチオ特異的調製の方法:
スキームIにおいて、式中、
Rは、C1~C12アルキル基、C1~C12アルカリール(alk-aryl)基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
*は、全体を通して維持される単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物であってもよい不斉炭素を示し、
PGは、アミノ保護基であり、
Tsは、トシル基であり、
R1は、NH2、NH(PG)、またはNO2であり、
Xは、Cl、Br、I、トリフレート、またはトシレートであり、
スキームIは、
好適な反応条件下で、保護されたセリンエステル(1)をトルエンスルホニルクロリドと反応させて、前記保護されたセリンエステルをその対応するトシレート(2)に変換する、ステップ1と、
光の非存在下及び不活性雰囲気下、かつ好適な反応条件下において、前記トシレート(2)をヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて、前記トシル基をヨウ素で置換し、対応するヨード中間体(3)を形成する、ステップ2と、
光の非存在下、かつ好適な反応条件下において、前記ヨード中間体(3)をin situで亜鉛試薬(4)に変換し、好適な反応条件下、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、前記亜鉛試薬(4)を化合物(5)と反応させるカルボニル化反応を介して、保護されたエステル化合物(6)を形成し、
任意選択的に、前記保護されたエステル化合物(6)を精製する、ステップ3と、
光の非存在下、かつ好適な反応条件下において、前記保護されたエステル化合物(6)を脱保護して、いずれの保護基PGを除去し、R1がNO2である場合は前記NO2基をNH2基に還元して、エステル(7)を形成し、好適な反応条件下、空気に曝すことなく、光の非存在下、pHを酸性pHに調整して、前記エステル(7)を脱保護して4-クロロキヌレニン(8)を形成し、ここで、保護されたエステル化合物(6)の脱保護、エステル(7)の脱保護およびNO2基のNH2基への還元反応は、単一のステップまたは複数のステップで行われる、ステップ4。 - 以下のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項1に記載の方法:
ステップ1において、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンが存在すること、および任意選択的に、前記トシレート(2)を単離して再結晶化すること、
ステップ2において、前記反応混合物を水に水性クエンチして、前記ヨード中間体(3)を沈殿させること、および任意選択的に、前記ヨード中間体(3)の再結晶化を行うこと、
ステップ3において、前記パラジウム(0)触媒[Pd]がテトラキスPd(0)であり、CO圧が1psig~1,000psigの範囲であること、ならびに
ステップ4において、ジオキサン中でHClを使用して、前記保護されたエステル化合物(6)を脱保護して、いずれの保護基PGも除去し、空気または湿気に曝すことなく、光の非存在下で、前記エステル(7)を単離し、別個の脱保護ステップで、12.0~12.5のpHおよびpHを酸性pHに調整して(7)を加水分解して、4-クロロキヌレニン(8)を形成すること。 - ステップ4において、pHを酸性pHに調整して4-クロロキヌレニン(8)を形成する工程が以下のステップを含む、請求項1又は2に記載の方法:
水性酸を用いる調整によりpHを6.5未満にすることにより、前記4-クロロキヌレニン(8)を遊離酸としてアルカリ性溶液から単離するステップと、
前記単離された遊離酸(8)を2未満のpHで水性酸中に溶解するステップと、
pHを4.5~6.5に調整することによって、前記遊離酸(8)を沈殿させるステップと、
前記沈殿した遊離酸(8)を収集するステップと、
前記収集された遊離酸(8)を乾燥させ、
任意選択的に、前記収集された遊離酸(8)を有機溶媒または有機溶媒混合物を使用して粉砕し、前記粉砕された遊離酸(8)を乾燥させるステップ。 - Rは、C1~C6アルキル基であり、
PGは、BOC、Fmoc、ベンジル、ベンゾイル、アルキルアミン、アリールアミン、TFA、およびCBzから選択されるアミン保護基であり、
Xは、Iである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - Rは、メチル基であり、
PGは、前記アミノ保護基BOCであり、
Xは、Iである、請求項4に記載の方法。 - 以下を含む、スキームIIによるL-4-クロロキヌレニン(8a)の調製方法:
スキームIIにおいて、式中、Tsは、トシル基であり、
スキームIIは、
好適な反応条件下で、BOC-L-セリンメチルエステル(1a)を1~2モル当量のトルエンスルホニルクロリドと反応させて、前記BOC-L-セリンメチルエステル(1a)をその対応するトシレート(2a)に変換する、ステップ1と、
光の非存在下及び不活性雰囲気下、かつ好適な反応条件下において、前記トシレート(2a)をヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて、前記トシル基をヨウ素で置換し、対応するヨード中間体(3a)を形成する、ステップ2と、
光の非存在下、かつ好適な反応条件下において、前記ヨード中間体(3a)をin situで亜鉛試薬(4a)に変換し、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、前記亜鉛試薬(4a)を5-クロロ-ヨードアニリン化合物(5a)と反応させるカルボニル化反応を介して、BOC保護メチルエステル化合物(6a)を形成し、
任意選択的に、前記保護されたエステル化合物(6a)を精製する、ステップ3と、
光の非存在下、かつ好適な反応条件下において、前記BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護して、前記保護基を除去し、メチルエステル(7a)を形成し、空気または湿気に曝さないように注意して、次いで、好適な反応条件下、空気に曝すことなく、光の非存在下で、pHを酸性pHに調整して前記メチルエステル(7a)を脱保護して、4-クロロキヌレニン(8a)を形成し、ここで、OC保護エステル化合物(6a)の脱保護、およびメチルエステル(7a)の脱保護は、単一のステップまたは2つのステップで行われる、ステップ4。 - 以下のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項6に記載の方法:
ステップ1において、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンが存在すること、および任意選択的に、前記トシレート(2a)を単離して再結晶化すること、
ステップ2において、前記反応混合物を水中に水性クエンチして、前記ヨード中間体(3a)を沈殿させること、および任意選択的に、前記ヨード中間体(3a)の再結晶化を行うこと、
ステップ3において、前記パラジウム(0)触媒[Pd]がテトラキスPd(0)であり、CO圧が1psig~1,000psigの範囲であること、ならびに
ステップ4において、ジオキサン中でHClを使用して、前記BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護し、前記単離された固体を空気または湿気に曝すことなく、光の非存在下で、前記メチルエステル(7a)を単離し、別個の脱保護ステップで、NaOH、KOH、およびLiOHから選択される水性塩基で(7a)を加水分解すること。 - ステップ4において、pHを酸性pHに調整してL-4-クロロキヌレニン(8a)を形成する工程が以下のステップを含む、請求項6または請求項7に記載の方法:
水性酸を用いる調整によりpHを6.5未満にすることにより、前記L-4-クロロキヌレニン(8a)を遊離酸としてアルカリ性溶液から単離するステップと、
前記単離された遊離酸(8a)を2未満のpHで水性酸に溶解するステップと、
pHを4.5~6.5に調整することによって、前記遊離酸(8a)を沈殿させるステップと、
前記沈殿した遊離酸(8a)を収集するステップと、
前記収集した遊離酸(8a)を乾燥させ、
任意選択的に、前記収集された遊離酸(8a)を有機溶媒または有機溶媒混合物を用いて粉砕し、前記粉砕された遊離酸(8a)を乾燥させるステップ。 - 以下を含む、化合物3から化合物6を調製する方法:
式中、
Rは、C1~C12アルキル基、C1~C12アルカリール(alk-aryl)基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
PGは、アミノ保護基であり、
R1は、NH2、NH(PG)、またはNO2であり、
Xは、Cl、Br、I、トリフレート、またはトシレートであり、
光の非存在下、かつ好適な反応条件下において、前記ヨード中間体(3)をin situで亜鉛試薬(4)に変換するステップと、好適な反応条件下、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、前記亜鉛試薬(4)を化合物(5)と反応させるカルボニル化反応を介して、保護されたエステル化合物(6)を形成し、
任意に、前記保護されたエステル化合物(6)を精製するステップ。 - 前記パラジウム(0)触媒[Pd]がテトラキスPd(0)であり、CO圧が1psig~1,000psigの範囲である、請求項9に記載の方法。
- 化合物3aから化合物6aを調製する方法であって、
光の非存在下、かつ好適な反応条件下において、前記ヨード中間体(3a)をin situで亜鉛試薬(4a)に変換するステップと、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、前記亜鉛試薬(4a)を5-クロロ-ヨードアニリン化合物(5a)と反応させるカルボニル化反応を介して、BOC保護メチルエステル化合物(6a)を形成し、
任意選択的に、前記保護されたエステル化合物(6a)を精製するステップと、を含む、方法。 - 前記パラジウム(0)触媒[Pd]がテトラキスPd(0)であり、CO圧が1psig~1,000psigの範囲である、請求項11に記載の方法。
- 以下を含む、化合物(6a)からL-4-クロロキヌレニン(8a)を調製する方法:
光の非存在下、かつ好適な反応条件下において、前記BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護して、前記保護基を除去して、空気または湿気に曝さないように注意してメチルエステル(7a)を形成するステップと、
次いで、好適な反応条件下、空気に曝すことなく、光の非存在下で、pHを酸性pHに調整して前記メチルエステル(7a)を脱保護して4-クロロキヌレニン(8a)を形成するステップと、
を含み、ここで、前記BOC保護エステル化合物(6a)の脱保護、およびメチルエステル(7a)の脱保護は、単一のステップまたは2つのステップで行われる。 - 以下を含む、請求項13に記載の方法:
前記脱保護ステップが、
ジオキサン中でHClを使用して、前記BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護し、前記単離された固体を空気または湿気に曝すことなく、光の非存在下で、前記メチルエステル(7a)を単離し、別個の脱保護ステップで、LiOH、NaOH、およびKOHから選択される水性塩基で、12.0~12.5のpHおよびpHを酸性pHに調整して(7a)を加水分解して、L-4-クロロキヌレニン(8a)を形成すること。 - メチルエステル(7a)をから4-クロロキヌレニン(8a)を形成するステップにおいて、pHを酸性pHに調整してL-4-クロロキヌレニン(8a)を形成する工程が以下のステップを含む、請求項13または請求項14に記載の方法:
水性HClで、pH4.8~6.0にpHを調整することによって、アルカリ性溶液から前記遊離酸(8a)を単離するステップと、
前記単離された遊離酸(8a)を0.5~0.9のpHで水性酸に溶解するステップと、
pH4.8~6.0に、pHを調整することによって、前記遊離酸(8a)を沈殿させるステップと、
前記沈殿した遊離酸(8a)を収集するステップと、
前記収集した遊離酸(8a)を乾燥させるステップ。 - 調製された前記L-4-クロロキヌレニン(8a)は、D-4-クロロキヌレニンのキラル純度が0.5%以下である、請求項6、7または8に記載の方法。
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