JP2016513709A - キラルキヌレニン化合物の合成方法 - Google Patents
キラルキヌレニン化合物の合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016513709A JP2016513709A JP2016502520A JP2016502520A JP2016513709A JP 2016513709 A JP2016513709 A JP 2016513709A JP 2016502520 A JP2016502520 A JP 2016502520A JP 2016502520 A JP2016502520 A JP 2016502520A JP 2016513709 A JP2016513709 A JP 2016513709A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloro
- amino
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/001—Amines; Imines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
- C12Y305/01—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in linear amides (3.5.1)
- C12Y305/01014—Aminoacylase (3.5.1.14)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
(式中、各Rは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
n=0〜4である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
a)式IIIのアシル化アニリン化合物を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて式IIのアニリン化合物をアシル化すること
;
b)式IVのジエチルエステル化合物を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて式IIIのアシル化アニリン化合物をアルキル化すること
;
c)式Vのアシル化キヌレニン化合物を得るために、式IVのジエチルエステル化合物からカルボキシル基を除去すること
;及び
d)式Iの化合物を得るために、酵素を用いて式Vのアシル化キヌレニン化合物を分解すること
を含む方法を提供する。一部の実施形態においては、酵素がアスペルギルス・メリウス(Aspergillus melleus)由来のアシラーゼIである。他の実施形態においては、少なくとも10gの式Iの化合物が生成される。他の実施形態においては、少なくとも100gの式Iの化合物が生成される。他の実施形態においては、少なくとも500gの式Iの化合物が生成される。他の実施形態においては、アシル化するステップa)が、クロロアセトニトリルを0〜10℃の第1の温度にてアニリン化合物II、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、55〜60℃の第2の温度に加熱することを含む。他の実施形態においては、アルキル化するステップb)がアルカリ金属塩の存在下で実施される。他の実施形態においては、アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである。
の化合物を調製する方法であって、
a)1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa)を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて3−クロロアニリン(IIa)をアシル化すること
;
b)2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa)を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa)をアルキル化すること
;
c)2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va)を得るために、2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa)からカルボキシル基を除去すること
;及び
d)酵素を用いて2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va)を式Iaの化合物に分解すること
を含む方法を提供する。一部の実施形態においては、酵素がアスペルギルス・メリウス由来のアシラーゼIである。他の実施形態においては、少なくとも10gの式Iaの化合物が生成される。他の実施形態においては、少なくとも100gの式Iaの化合物が生成される。他の実施形態においては、少なくとも500gの式Iaの化合物が生成される。他の実施形態においては、アシル化するステップが、クロロアセトニトリルを0〜10℃の第1の温度にて3−クロロアニリン、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、55〜60℃の第2の温度に加熱することを含む。他の実施形態においては、アルキル化するステップがアルカリ金属塩の存在下で実施される。他の実施形態においては、アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである。
「アルキル」という用語は、直鎖基、分岐鎖基、環状基、及びそれらの組合せを含む飽和脂肪族基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、n−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルなどの基が挙げられるが、これに限らない。シクロアルキル基は、シクロヘプチルなどの基を含むがこれに限らない一つの環、又はアダマンチル若しくはノルボルニルなどの基を含むがこれに限らない多数の縮合環からなることができる。
キラルキヌレニン化合物及び関連化合物を含む様々な化合物が、本明細書に開示される方法を用いて合成されてもよい。一部の実施形態においては、式I
(式中、各Rは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
n=0〜4である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体が合成されてもよい。
例えば式I
(式中、各Rは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
n=0〜4である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法が提供される。
(式中、各Rは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
n=0〜4である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
a)式IIIのアシル化アニリン化合物を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて式IIのアニリン化合物をアシル化すること
;
b)式IVのジエチルエステル化合物を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて式IIIのアシル化アニリン化合物をアルキル化すること
;
c)式Vのアシル化キヌレニン化合物を得るために、式IVのジエチルエステル化合物からカルボキシル基を除去すること
;及び
d)式Iの化合物を得るために、酵素を用いて式Vのアシル化キヌレニン化合物を分解すること
を含む方法が更に提供される。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
a)1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa)を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて3−クロロアニリン(IIa)をアシル化すること
;
b)2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa)を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa)をアルキル化すること
;
c)2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va)を得るために、2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa)からカルボキシル基を除去すること
;及び
d)式Iaの化合物を得るために、酵素を用いて2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va)を分解すること
を含む方法が提供される。
試薬及び溶媒は、供給元から受け取ったままの状態で使用した。Water Symmetry Shield RP18、75×4.6mmにおいてTSP−SpectraSYSTEM HPLCを用いてHPLC分析を実行した。溶媒、水/アセトニトリル/0.1%TFA入り水−アセトニトリル(9:1);勾配、12分で80:10:10〜0:90:10、次いで80:10:10;流量、1ml/分;波長、230nm。Chirobiotic T、250×4.6mm上で、TSP−SpectraSYSTEM HPLCによって鏡像体過剰率を判定した。溶媒、水/エタノール1:1;流量、1ml/min;波長、230nm;tR、L−異性体は6.13分、D−異性体は15.60分。HPLC分析は面積%で報告される。
1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa)の調製
0℃のジャケット温度にて、1MのBCl3入りジクロロメタン(45L、45モル、1.1当量)を反応器に移し、トルエン(13L)を添加した。−5〜3℃にて、3−クロロアニリン(IIa、4.5L、42モル)のトルエン(39L)溶液を38分かけて添加し、31分後に三塩化アルミニウム(5.8kg、43モル、1.0当量)を添加した。3分後、クロロアセトニトリル(3.4L、54モル、1.3当量)のトルエン(3.4L)溶液を−4〜6℃にて10分間で添加した。最大ジャケット温度の100℃で65℃まで加熱するのに47分かかり、混合物を65℃にて一晩撹拌した。43℃にて反応混合物を1NのHCl水溶液(81L)に41分かけて添加し、48℃にて30分間撹拌した。20℃に冷却後、相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出(2×40L)した。混ぜ合わせた有機相を水(20.5L)で洗浄した。ジクロロメタン(75L)を減圧下の蒸留(ジャケット温度45℃)によって除去し、ヘプタン(55L)を40℃の溶液に添加した。5℃への冷却、ろ過、及びヘプタン(15L)での洗浄を行うと、1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa、2.5kg、12モル、29%収率、99.2%a/aHPLC)が単離した。
2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa)の調製
アセトアミドジエチルマロナート(5.87kg、27.0モル、1.01当量)のエタノール(31.5L)溶液に、22℃の21%ナトリウムエトキシド入りエタノール(12.1L、32.4モル、1.21当量)を添加した。1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa、5.44kg、26.7モル)、ヨウ化ナトリウム(0.60kg、4.0モル、0.15当量)、エタノール(17L)、及びテトラヒドロフラン(THF、17L)の混合物を40℃の反応器に投入し、45℃にて撹拌を2時間継続した。元の体積の45%まで反応混合物を蒸発させた後、水(36L)を添加し、水相をジクロロメタン(34.5L、20L)で2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水(14L)で洗浄した。元の体積の25%を減圧下の蒸留によって除去した後、イソプロパノール(32L)を添加し、その50%を留去した。60℃で、ヘプタン(11L)を添加した。混合物を5℃に冷却し、ろ過し、イソプロパノール/ヘプタン1:1(15L)で洗浄すると、2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa、5.86kg、15.2モル、57%収率、99.5%a/aHPLC)が得られた。
2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va)の調製
2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa、5.80kg、15.1モル)の水(3.8L)溶液、ジオキサン(55L)、及び30%NaOH(7.7L、76.8モル、5.09当量)を110℃のジャケット温度で45分間加熱して還流した。65〜70℃にて酢酸(12.0L)を添加し、110℃のジャケット温度を維持したまま懸濁液を1.5時間加熱して環流した。飽和NaCl水溶液(30L)と酢酸エチル(54L)を20℃にて添加し、相を分離し、水相を酢酸エチル/ジオキサン1:1(40L)で抽出した。次いで、混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(14.5L)で洗浄した。有機相を乾燥するまで蒸発させ(生成物は完全に蒸発する前に結晶化した)、エタノール(15.5L)で揮散させて2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va、3.65kg、12.8モル、85%収率、92.7%a/aHPLC)を得た。
L−4−クロロキヌレニン(Ia)の調製
2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va、3.57kg、12.6モル)の水(52L)溶液、及び0.1M塩化コバルト(II)溶液(108mL、0.01モル)を35℃に加熱した。5MのLiOH入り水(2.55L、12.8モル、1.02当量)を添加すると溶液(pH=8.5)が得られ、それにアシラーゼI(0.79kg)入り水(3.0L)を添加した(pH=7.3)。5MのLiOH入り水(0.21L)の添加によってpHを8.6に調節し、19時間撹拌した。20℃にて酢酸エチル/THF1:1(15.5L)を添加し、混合物を32%HCl(2.1L)水溶液で酸性化した。層を分離し、水相をZetacarbonのインラインフィルタでろ過した。有機相を0.1NのHClで2回抽出(2×11L)した。ろ液を酢酸エチル/THFで2回抽出(2×13.5L)した。水層もZetacarbonのインラインフィルタでろ過した。ブタノール(8.0L)を添加し、減圧下での共沸蒸留によって体積を7Lに減少させた。5MのLiOH(3.7L)及び32%HCl水溶液(0.5L)の添加によってpHを6.2に調節した。5℃に冷却し、ろ過し、水で洗浄(2×1.5L)すると、粗L−4−クロロキヌレニン(Ia)が得られた。L−4−クロロキヌレニン(Ia)を水(4.0L)及び5MのLiOH(1.4L)にpH=11〜12で溶解し、残渣をろ過し、0.1MのLiOHで洗浄(2×0.33L)し、32%HCl(0.8L)水溶液を添加してpHを6.2に再調節すると、懸濁液が得られた。ろ過し、フィルタケーキを水(2×1.0L)及びエタノール(1.0L)で洗浄すると、L−4−クロロキヌレニン(Ia、605g、2.49モル、19.8%収率、98.8%a/aHPLC)が得られた。
Claims (16)
- 式I
(式中、各Rは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
n=0〜4である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
a)式IIIのアシル化アニリン化合物を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて式IIのアニリン化合物をアシル化すること
;
b)式IVのジエチルエステル化合物を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて式IIIのアシル化アニリン化合物をアルキル化すること
;
c)式Vのアシル化キヌレニン化合物を得るために、式IVのジエチルエステル化合物からカルボキシル基を除去すること
;及び
d)式Iの化合物を得るために、酵素を用いて式Vのアシル化キヌレニン化合物を分解すること
を含む上記方法。 - 酵素がアスペルギルス・メリウス(aspergillus melleus)由来のアシラーゼIである、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも10gの式Iの化合物が生成される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも100gの式Iの化合物が生成される、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも500gの式Iの化合物が生成される、請求項4に記載の方法。
- アシル化するステップa)が、クロロアセトニトリルを0〜10℃の第1の温度にてアニリン化合物II、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、55〜60℃の第2の温度に加熱することを含む、請求項1に記載の方法。
- アルキル化するステップb)がアルカリ金属塩の存在下で実施される、請求項1に記載の方法。
- アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである、請求項7に記載の方法。
- 式Ia
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
a)1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa)を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて3−クロロアニリン(IIa)をアシル化すること
;
b)2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa)を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(IIIa)をアルキル化すること
;
c)2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va)を得るために、2−アセチルアミノ−2−[2−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(IVa)からカルボキシル基を除去すること
;及び
d)酵素を用いて2−アセチルアミノ−4−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(Va)を式Iaの化合物に分解すること
を含む上記方法。 - 酵素がアスペルギルス・メリウス(aspergillus melleus)由来のアシラーゼIである、請求項9に記載の方法。
- 少なくとも10gの式Iaの化合物が生成される、請求項9に記載の方法。
- 少なくとも100gの式Iaの化合物が生成される、請求項11に記載の方法。
- 少なくとも500gの式Iaの化合物が生成される、請求項12に記載の方法。
- アシル化するステップが、クロロアセトニトリルを0〜10℃の第1の温度にて3−クロロアニリン、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、55〜60℃の第2の温度に加熱することを含む、請求項9に記載の方法。
- アルキル化するステップがアルカリ金属塩の存在下で実施される、請求項9に記載の方法。
- アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである、請求項15に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361785807P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/785,807 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2014/027694 WO2014152752A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-14 | Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018093249A Division JP6618569B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-05-14 | キラルキヌレニン化合物の合成方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016513709A true JP2016513709A (ja) | 2016-05-16 |
JP2016513709A5 JP2016513709A5 (ja) | 2017-10-05 |
JP6340409B2 JP6340409B2 (ja) | 2018-06-06 |
Family
ID=51581307
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016502520A Expired - Fee Related JP6340409B2 (ja) | 2013-03-14 | 2014-03-14 | キラルキヌレニン化合物の合成方法 |
JP2018093249A Expired - Fee Related JP6618569B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-05-14 | キラルキヌレニン化合物の合成方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018093249A Expired - Fee Related JP6618569B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-05-14 | キラルキヌレニン化合物の合成方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9834801B2 (ja) |
EP (1) | EP2970097B1 (ja) |
JP (2) | JP6340409B2 (ja) |
CN (2) | CN107417558A (ja) |
CA (1) | CA2941559A1 (ja) |
HK (1) | HK1218414A1 (ja) |
WO (1) | WO2014152752A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7431163B2 (ja) | 2018-02-09 | 2024-02-14 | ヴィスタゲン セラピューティクス、インコーポレイテッド | 4-クロロキヌレニンおよび中間体の合成 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014152752A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds |
CA3024783A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Therapeutic uses of l-4-chlorokynurenine |
WO2017044516A1 (en) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Cephalon, Inc. | Prodrugs of chlorokynurenines |
WO2018044724A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of disease with n-acetyl kynurenine |
WO2018180116A1 (ja) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | 富士フイルム株式会社 | 構造体および光センサ |
CN113549661B (zh) * | 2020-04-26 | 2022-08-30 | 赤壁生合元科技有限公司 | 生物催化合成L-4-Cl-犬尿氨酸或L-4-Br-犬尿氨酸的方法及应用 |
CN113549662B (zh) * | 2020-04-26 | 2022-06-03 | 赤壁市高质量发展研究院有限公司 | 一种用MOF载酶技术高效制备抗抑郁药前药L-4-Cl-犬尿氨酸的方法及应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3766261A (en) | 1970-08-21 | 1973-10-16 | Us Agriculture | Process of producing kynurenine |
US3702255A (en) * | 1970-08-21 | 1972-11-07 | Us Agriculture | Kynurenine derivatives as sweetening agents |
US3765261A (en) * | 1973-01-02 | 1973-10-16 | Hurst Performance | Unitary stick transfer case shifter |
US5519055A (en) | 1993-08-06 | 1996-05-21 | University Of Maryland At Baltimore | Substituted kynurenines and process for their preparation |
US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
GB9522615D0 (en) * | 1995-11-03 | 1996-01-03 | Pharmacia Spa | 4-Phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity |
ITMI20041626A1 (it) | 2004-08-06 | 2004-11-06 | Roberto Pellicciari | Inibitori della chinurenina-ammino-trasferasi |
US7622495B2 (en) * | 2006-10-03 | 2009-11-24 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents |
JP5232247B2 (ja) * | 2008-12-11 | 2013-07-10 | 東洋紡株式会社 | L−サクシニルアミノアシラーゼ、およびこれを用いたl−アミノ酸の製造方法 |
WO2014152752A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds |
-
2014
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/027694 patent/WO2014152752A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 CA CA2941559A patent/CA2941559A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-14 CN CN201710718531.8A patent/CN107417558A/zh active Pending
- 2014-03-14 US US14/775,287 patent/US9834801B2/en active Active
- 2014-03-14 EP EP14770640.2A patent/EP2970097B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-14 CN CN201480023992.8A patent/CN105164100B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-14 JP JP2016502520A patent/JP6340409B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-06-03 HK HK16106379.0A patent/HK1218414A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-14 US US15/812,599 patent/US10294502B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-14 JP JP2018093249A patent/JP6618569B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 31, JPN6018001048, 1996, pages 11-21 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7431163B2 (ja) | 2018-02-09 | 2024-02-14 | ヴィスタゲン セラピューティクス、インコーポレイテッド | 4-クロロキヌレニンおよび中間体の合成 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105164100B (zh) | 2017-09-15 |
US10294502B2 (en) | 2019-05-21 |
EP2970097A1 (en) | 2016-01-20 |
CN107417558A (zh) | 2017-12-01 |
WO2014152752A1 (en) | 2014-09-25 |
US20180171372A1 (en) | 2018-06-21 |
EP2970097A4 (en) | 2016-11-16 |
JP2018139608A (ja) | 2018-09-13 |
US20160032334A1 (en) | 2016-02-04 |
CN105164100A (zh) | 2015-12-16 |
CA2941559A1 (en) | 2014-09-25 |
HK1218414A1 (zh) | 2017-02-17 |
JP6340409B2 (ja) | 2018-06-06 |
US9834801B2 (en) | 2017-12-05 |
JP6618569B2 (ja) | 2019-12-11 |
EP2970097B1 (en) | 2018-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6618569B2 (ja) | キラルキヌレニン化合物の合成方法 | |
KR100572687B1 (ko) | 광학적으로 순수한 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
RU2494090C2 (ru) | Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты | |
KR20080027880A (ko) | R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 | |
CA2914381A1 (en) | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine | |
JP2017088632A (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
TW201718462A (zh) | 用於製備有機化合物及中間物的方法 | |
JP2013173677A (ja) | (1r,2s)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法 | |
JP2008115178A (ja) | ジフェニルアラニン−Ni(II)錯体の製造方法 | |
CN103702981B (zh) | 光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法 | |
EP3260442B1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
WO2020104930A1 (en) | An improved asymmetric synthesis of azaspiro compounds | |
JP2017014109A (ja) | 光学活性2,6−ジメチルチロシン誘導体の製造法 | |
WO2017019791A1 (en) | Synthesis of (s)-pregabalin | |
JP4532801B2 (ja) | (−)−(1s,4r)n保護4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸エステルの調製法 | |
JP2014031327A (ja) | 光学活性シス−2−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体およびその前駆体の製造法 | |
JP2007063267A (ja) | 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法 | |
JP2008115179A (ja) | 光学活性2−[(n−ベンジルプロリル)アミノ]ベンゾフェノン化合物の製造方法 | |
WO2007099894A1 (ja) | 硫黄酸化物を用いる汎用的な脱保護法 | |
JP2008156249A (ja) | 光学的に純粋な4−ヒドロキシ−2−ヨウ素−1−ピロリジンアセトアミドの製造方法 | |
CN109721524A (zh) | 一种雷米普利的精制方法 | |
JP2008260714A (ja) | 光学活性ハロアルコール類の製造方法 | |
JP2006213654A (ja) | テアニンの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170823 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180110 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180413 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180424 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180514 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6340409 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |