JP7422732B2 - Ｊａｋ阻害化合物のキシナホ酸塩 - Google Patents

Description

本開示の式（Ｉ）の新規の塩は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーであるヤヌスキナーゼ（ＪＡｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ）（又はＪＡＫ）により単独で又は部分的に媒介される状態の処置又は予防のために有用であることが予想される。複数のＪＡＫキナーゼが特定のサイトカイン又はシグナル伝達経路によって影響され得るが、ＪＡＫキナーゼのそれぞれは特定のサイトカインの受容体に対して選択的である。研究により、ＪＡＫ３は種々のサイトカイン受容体の共通ガンマ鎖（γｃ）に関連していることが示唆される。特に、ＪＡＫ３は、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１の受容体に選択的に結合し、そのサイトカインシグナル伝達経路の一部である。キナーゼＪＡＫ１は、特に、サイトカインＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９及びＩＬ－２１の受容体と相互作用をする。特定のサイトカインがその受容体へ結合すると（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１）、受容体のオリゴマー化が起こり、関連のＪＡＫキナーゼの細胞質側末端が近接するようになり、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のトランス－リン酸化が促進される。このトランス－リン酸化は、ＪＡＫキナーゼの活性化をもたらす。

リン酸化ＪＡＫキナーゼは、種々のシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質に結合する。チロシン残基のリン酸化により活性化されたＤＮＡ結合タンパク質であるこれらのＳＴＡＴタンパク質は、シグナル伝達分子及び転写因子の両方の役割を果たし、最終的に、サイトカイン応答性遺伝子のプロモータ中に存在する特異的なＤＮＡ配列に結合する（非特許文献１）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達は、多くの異常免疫応答、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患，例えば、移植片（同種移植片）拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、並びに固形及び血液悪性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫の媒介に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の薬剤介入の概説については、（非特許文献２）及び（非特許文献３）及び（非特許文献４）及び（非特許文献５）を参照されたい。

ＪＡＫキナーゼの重要性を考慮すれば、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ、又はマスト細胞の機能が関係する疾患又は状態を処置するために有用であり得る（非特許文献６；非特許文献７）。ＪＡＫ経路のターゲティング又はＪＡＫキナーゼの調節が治療的に有用であると考えられる状態には、白血病、リンパ腫、移植片拒絶（例えば、膵島移植片拒絶、骨髄移植適用（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、及び炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）が含まれる。

ＪＡＫ経路の調節を含む処置により利益を得ると考えられる多数の状態を考慮して、ＪＡＫ経路を調節する新しい化合物及び新しい形態の化合物，並びにこれらの化合物を使用する方法が、様々な種類の患者に対してかなりの治療効果を提供するはずであることは明らかである。

Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０５：８７７－８８８ Ｆｒａｎｋ，（１９９９），Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２：４５６ Ｓｅｉｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２６４５－２６５６ Ｖｉｊａｙａｋｒｉｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２０１１，３２，２５－３４ Ｆｌａｎａｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，５０２３－５０３８ Ｋｕｄｌａｃｚ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ４：５１－５７ Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０２：８７５－８７８

本開示は、式（Ｉ）：
の新規の塩、式（Ｉ）の塩を含有する医薬組成物、及びそれを使用する方法に関する。

式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ阻害化合物の種類を開示する国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５１０３８号明細書に記載されており、（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドが含まれる（実施例３５を参照）。国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５１０３８号明細書には、（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの種々の塩を含む追加のＪＡＫ阻害化合物が記載されている。

本明細書には、ＪＡＫ経路のターゲティング又はＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１の阻害が有用である状態の処置において有用である、新規の塩として調製される式（Ｉ）の化合物が開示される。

少なくとも１つの実施形態において、本開示は、キシナホ酸（１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸）塩（式（Ｉａ））として調製される式（Ｉ）の化合物を含む。
４－｛（２Ｒ）－１－［（３－｛５－フルオロ－２－［２－フルオロ－３－（メタンスルホニル）アニリノ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－７－イル）アミノ］－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル｝－１－メチルピペラジン－１－イウム；１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボキシラート

本開示のキシナホ酸塩は、１：１のキシナホ酸化学量論を有する（上記に示されるとおり）。また本明細書には、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩の調製方法も開示される。さらに、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩、及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物も開示される。別の実施形態では、それを必要としている対象においてＪＡＫ関連障害を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）のキシナホ酸塩を対象に投与することを含む方法が開示される。別の実施形態では、ＪＡＫ関連障害を処置するのに使用するための式（Ｉａ）のキシナホ酸塩が開示される。別の実施形態では、ＪＡＫ関連障害を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩を含む医薬組成物が開示される。別の実施形態では、ＪＡＫ関連障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩の使用が開示される。また、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩の新規の調製方法、並びに２つの新規の中間体：
－ 以下に示される４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）：
－ 以下に示される１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリド：
も開示される。

４－｛（２Ｒ）－１－［（３－｛５－フルオロ－２－［２－フルオロ－３－（メタンスルホニル）アニリノ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－７－イル）アミノ］－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル｝－１－メチルピペラジン－１－イウム；１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボキシラートのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の固体形態が開示される。「固体形態」という用語には、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の多形体、結晶塩、溶媒和物、水和物及び非晶質形態が含まれる。本開示の少なくとも１つの実施形態によると、本開示の塩は結晶性である。塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態、例えば、水和形態などで存在することもできる。本開示が、式（Ｉ）の化合物のこのような溶媒和形態及び非溶媒和形態を全て包含することは理解されるべきである。「溶媒和物」という用語は、同じ化学物質であるが、結晶構造の分子充填内に溶媒の分子を取り込んだ結晶構造を含む。「水和物」という用語は、同じ化学物質であるが、結晶構造の分子充填内に水の分子を取り込んだ結晶構造を含む。

化合物は、多形体として知られている種々の結晶構造形態として存在し得る。本明細書で使用される場合、「多形体」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、及び／又はイオンの異なる空間的配置を有する結晶形態を意味すると理解される。多形体は同じ化学組成を有するが、異なる幾何学的配置を有することができ、したがって、異なる物理的特性、例えば、密度、硬度、融点、可撓性、耐久性、安定性、溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）などを示し得る。

固体材料は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、拡散反射フーリエ変換赤外（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／又は固体状態核磁気共鳴分光法などの従来の技術を用いて特徴付けされ得ることが一般に知られている。このような固体材料の含水量は、カールフィッシャー分析によって決定され得る。

本明細書に記載される固体形態は、図面に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供し、本明細書に包含される表に示される種々の２－シータ（２θ）値を有する。当業者は、使用される装置又は機械などの記録条件に応じて１つ又は複数の測定誤差を有するＸＲＰＤパターン又はディフラクトグラムが得られることを理解するであろう。同様に、ＸＲＰＤパターンの強度は、好ましい配向の結果として、測定条件又はサンプル調製に応じて変動し得ることが一般に知られている。ＸＲＰＤの当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０μｍを超えるサイズの粒子及び非単位のアスペクト比によっても影響され得ることにさらに気付くであろう。当業者は、反射の位置が、回折計内でサンプルが位置する正確な高さによって、また回折計のゼロ較正によっても影響され得ることを理解する。サンプルの表面の平面性もわずかな影響を有し得る。

これらのことを考えて、提示される回折パターンデータは絶対値と見なされるべきではない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ ＆ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．’Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），’Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ’，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），’Ｘ－Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ’）。本明細書において具体化される固体形態が、図面に示されるＸＲＰＤパターンと同一であるＸＲＰＤパターンを提供するものに限定されず、図面に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供するあらゆる固体形態が、対応する実施形態の範囲内にあることも理解されるべきである。ＸＲＰＤの当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的な同一性を判断することができる。一般に、ＸＲＰＤにおける回折角の測定誤差は約２θ（±０．２°）であり、このような測定誤差の度合いは、図面中のＸ線粉末回折パターンを分析する際、及び本明細書中に包含される表中に含有されるデータを読み取る際に考慮されるべきである。

形態Ａ
少なくとも１つの実施形態において、形態Ａの４－｛（２Ｒ）－１－［（３－｛５－フルオロ－２－［２－フルオロ－３－（メタンスルホニル）アニリノ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－７－イル）アミノ］－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル｝－１－メチルピペラジン－１－イウム；１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボキシラートのキシナホ酸塩が開示される。

いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、形態Ａは、表１に記載されるピークから選択される２－シータ（±２°）で表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。Ｘ線粉末回折パターンの２－シータ値は、機械によって、又はサンプルによってわずかに異なることがあり、したがって、引用される値が絶対的であると解釈されてはならないことは理解されるであろう。

いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いて測定される以下の２θ値：１５．０^°及び２１．０^°及び２２．６^°のうちの少なくとも１つを提供することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いて測定される以下の２θ値：８．２、８．９、１１．２、１４．２、１５．０、１５．３、１６．２、１７．５、２１．０、２２．６、２３．０、２３．７、２４．６及び２６．２^°のうちの少なくとも１つを提供することを特徴とする。

いくつかの実施形態では、形態Ａの結晶化度は約６０％よりも高く、例えば、約８０％よりも高く、例えば、約９０％よりも高く、少なくとも１つの実施形態では、約９５％よりも高い。さらに別の実施形態では、結晶化度は約９８％よりも高い。

本開示のさらなる態様によると、
（ｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン遊離塩基をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｉｉ）キシナホ酸をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｉｉｉ）２つの溶液を混合するステップと、
（ｉｖ）任意選択的に、５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩の種結晶を添加するステップと、
（ｖ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を結晶化させるステップと、
（ｖｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を単離するステップと
を含む、形態Ａの調製方法が提供されている。

本開示のさらなる態様によると、２つの新規の中間体の４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）及び１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの調製のための方法であって、
（ｉ）リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアートを蒸留水中にｐＨ４で溶解させるステップと、
（ｉｉ）Ｌ－（＋）－酒石酸を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）からの２つの溶液をエタノールなどの適切な溶媒中で混合して、結晶化を誘導するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物を室温で２０時間攪拌するステップと、
（ｖ）エタノールなどの適切な溶媒をステップ（ｉｖ）の混合物に添加し、冷却後にろ過して、生成物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）を生じさせるステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の生成物を収集し、減圧下で７２時間乾燥させるステップと、
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の生成物を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｖｉｉｉ）ステップ（ｖｉｉ）の生成物に対してカチオン性イオン交換を実施するステップと、
（ｉｘ）ステップ（ｖｉｉｉ）の生成物を２ＭのＨＣｌで溶出させ、その溶液を蒸発乾固させ、１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの結晶化を誘導するステップと
を含む方法が提供されている。

医薬組成物＆使用方法
本明細書中の新規の塩は、任意の付加的な賦形剤、希釈剤又は担体を全く用いずに、微粉化固体粒子として吸入により投与され得る。少なくとも１つの実施形態では、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と関連して形態Ａを含む医薬組成物が開示される。

本開示の組成物は、吸入による投与（例えば、微粉又は液体エアロゾルとして）、又は適切なデバイスを用いたガス注入による投与（例えば、微粉として）に適した形態であり得る。

本開示の組成物は、当該技術分野において周知である従来の医薬品賦形剤を用いて従来の手順によって得ることができる。例えば、吸入用である組成物は、例えば、組成物の約９０ｗ／ｗ％までの量の微粉化したラクトース又は他の適切な賦形剤を含有し得る。

必要であれば、新規の塩は、均一な粒径分布を提供するために製剤の前に粉砕又は微粉化され得る。例えば、形態Ａは、約１μｍ～３μｍの平均粒径を提供するように粉砕され得る。適切な粉砕及び微粉化方法は周知である（Ｍｉｄｏｕｘ ｅｔ ａｌ．，（１９９９），Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０４：１１３－１２０）。

本開示の形態Ａは、ＪＡＫ、特にＪＡＫ１により単独で又は部分的に媒介される疾患又は医学的状態の処置において有用であることが予想され、すなわち、形態Ａは、このような処置を必要としている温血動物においてＪＡＫ阻害効果をもたらすために使用され得る。例えば、本開示の形態Ａは、ＪＡＫキナーゼ活性により完全に又は部分的に媒介される疾患（本明細書では「ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患」と称される）の処置又は予防に対する治療的アプローチとして、生体内でＪＡＫキナーゼを阻害するために使用することができる。処置又は予防することができるＪＡＫキナーゼ媒介性疾患の非限定的な例としては、あらゆる種類、病因、又は病原性の閉塞性、拘束性又は炎症性気道疾患、特に、上記のように、喘息、特に、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、細菌、真菌、原生動物及び／又はウィルス感染に関連する感染型喘息、細気管支炎、咳喘息、薬物性喘息などを含む、閉塞性、拘束性又は炎症性気道疾患、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、急性、慢性、篩骨、前面上顎骨（ｆｒｏｎｔａｌ ｍａｘｉｌｌａｒｙ）又は蝶形骨の副鼻腔炎を含む副鼻腔炎を限定することなく含む、種々の病因の鼻炎又は副鼻腔炎；慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、閉塞性細気管支炎を限定することなく含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）又は小さい気道閉塞；急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、慢性気管支炎、乾性気管支炎、湿性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌気管支炎、及び水疱性（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）気管支炎を特に含む、気管支炎の処置が挙げられる。

したがって、本開示の１つの態様では、それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩、又は有効量の形態Ａを対象に投与することを含む方法が開示される。また、それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の化合物，又は有効量の形態Ａを含む薬学的に許容可能な組成物を対象に投与することを含む方法も開示される。

１つの態様では、それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩も開示される。別の態様では、それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩を含む薬学的に許容可能な組成物が開示される。１つの態様では、それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための形態Ａも開示される。別の態様では、それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための、形態Ａを含む薬学的に許容可能な組成物が開示される。

１つの態様では、それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩の使用も開示される。１つの態様では、それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における形態Ａの使用も開示される。

本開示の１つの態様では、それを必要としている対象において喘息を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩、又は有効量の形態Ａを対象に投与することを含む方法が開示される。また、それを必要としている対象において喘息を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩、又は有効量の形態Ａを含む薬学的に許容可能な組成物を対象に投与することを含む方法も開示される。

１つの態様では、それを必要としている対象において喘息を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩も開示される。別の態様では、それを必要としている対象において喘息を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩を含む薬学的に許容可能な組成物が開示される。１つの態様では、それを必要としている対象において喘息を処置するのに使用するための形態Ａも開示される。別の態様では、それを必要としている対象において喘息を処置するのに使用するための、形態Ａを含む薬学的に許容可能な組成物が開示される。

１つの態様では、それを必要としている対象において喘息を処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩の使用も開示される。１つの態様では、それを必要としている対象において喘息を処置するのに使用するための薬剤の製造における形態Ａの使用も開示される。

したがって、本開示の１つの態様では、それを必要としている対象においてＣＯＰＤを処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩、又は有効量の形態Ａを対象に投与することを含む方法が開示される。また、それを必要としている対象においてＣＯＰＤを処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩、又は有効量の形態Ａを含む薬学的に許容可能な組成物を対象に投与することを含む方法も開示される。

１つの態様では、それを必要としている対象においてＣＯＰＤを処置するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩も開示される。別の態様では、それを必要としている対象においてＣＯＰＤを処置するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩を含む薬学的に許容可能な組成物が開示される。１つの態様では、それを必要としている対象においてＣＯＰＤを処置するのに使用するための形態Ａも開示される。別の態様では、それを必要としている対象においてＣＯＰＤを処置するのに使用するための、形態Ａを含む薬学的に許容可能な組成物が開示される。

１つの態様では、それを必要としている対象においてＣＯＰＤを処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）の化合物のキシナホ酸塩の使用も開示される。１つの態様では、それを必要としている対象においてＣＯＰＤを処置するのに使用するための薬剤の製造における形態Ａの使用も開示される。

本開示は、本開示のいくつかの実施形態を詳述することが意図される以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は本開示の範囲を限定することは意図されず、本開示の範囲を限定すると解釈されてはならない。本開示が，本明細書に具体的に記載される以外で実行され得ることは明らかであろう。本明細書中の教示を考慮して、本開示の多数の修正及び変更が可能であり、したがって、これらは本開示の範囲内に含まれる。

我々は、式（Ｉ）の新規の塩が、例えば、式（Ｉ）の遊離塩基の化合物と比べて有利な特性を有することを見出した。例えば、キシナホ酸塩は、有利な機械的及び生理化学的特性（すなわち，非吸湿性）を有する。

実施例において、他に言及されない限り、
（ｉ）収率は説明のために与えられるだけであり、必ずしも到達できる最大値ではない。
（ｉｉ）与えられる場合、ＮＭＲデータは、他に記載されない限り、溶媒として過重水素化（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｉｏ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）を用いて百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的なプロトンのデルタ値の形態であり、以下の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線。
（ｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有し、ＳＩ単位及び記号が使用される。
（ｉｖ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）により示される。
（ｖ）Ｘ線粉末回折分析は、実施例に記載されるように実行した。
（ｖｉ）以下に示される実施例において、記載されるモル数及び収率は、１００％ｗ／ｗの原材料及び試薬に関連し、したがって、使用される材料の純度が考慮される。

実施例１
中間体１：７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール
ステップ１
水（１５００ｍＬ）中のＮａＯＨ（５９９ｇ、１４９８６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３０００ｍＬ）中の７－ニトロ－１Ｈ－インドール（２４３ｇ、１４９８．６５ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５０．９ｇ、１４９．８７ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に、２５℃において空気下で５分間にわたって添加した。得られた混合物を２５℃で２０分間攪拌した。塩化４－メチルフェニルスルホニル（３７１ｇ、１９４８．２５ｍｍｏｌ）を空気下で添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５００ｍＬ）、１０％のＫ_２ＣＯ_３水（２ｘ５００ｍＬ）、及び１ＭのＨＣｌ（２ｘ５００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２ｘ５００ｍＬ）により順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。約２００ｍＬのＤＣＭが残ったときに、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。約２００ｍＬのＥｔＯＡｃが残ったときに、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）を添加した。沈殿物をろ過により収集し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（４０２ｇ、８５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．３９（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．９５－８．００（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．

ステップ２
臭素（８１ｍＬ、１５８０ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ_４（１０００ｍＬ）中の７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（５０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）に８０℃で滴下した。得られた溶液を８０℃で６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、３－ブロモ－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（５３ｇ、８５％）を茶色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．８５－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］^＋＝３９３．

ステップ３
１，４－ジオキサン（１５００ｍＬ）中の３－ブロモ－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（２００ｇ、５０６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１９３ｇ、７５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９９ｇ、１０１２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素により３回脱気し、反応混合物を９０℃で８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。固体を水で処理し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール（１５０ｇ、６７％）を灰色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．４１（ｓ，１２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．３８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９ －８．３２（ｄ，１Ｈ）． ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．

中間体２：２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）アニリン
ステップ１
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロアニリン（５ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．４６４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７．８９ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）に、２５℃において窒素下で１分間にわたって、ヨウ化銅（Ｉ）（１．００２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を１１０℃で１日間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、真空で濃縮した。移動相として石油エーテル中５～３０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を真空で蒸発させて、２－フルオロ－３－ヨードアニリン（５．００ｇ、８０％）を茶色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ５．３２（ｂｓ，２Ｈ），６．５９－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．９３（ｍ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．

ステップ２
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ヨードアニリン（５．００ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３．２３ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．５５８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４０２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９５℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１を用いる分取ＴＬＣによって残渣を精製して、２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）アニリン（３．２０ｇ、８０％）を無色の油として得て、これは静置により凝固した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｓ，２Ｈ），６．９７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．３１（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９０．

中間体１８：３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン
ステップ１
温度計及び窒素入口を備えた１Ｌの反応器に、炭酸カリウムの溶液（４０．９ｍＬ、６７８．２８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温（２３℃）でＮ_２により３回脱気した。７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール、中間体１（１００ｇ、２２６．０９ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（４９．１ｇ、２９３．９２ｍｍｏｌ）及びメチルＴＨＦ（１０００ｍＬ）を添加し、室温で１０分間攪拌した。得られた混合物を窒素により３回脱気した。ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加生成物（９．２３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を脱気し、再度バックフィルし（３ｘＮ_２）、２３℃で一晩攪拌して、黄色の沈殿物を得た。ヘプタン（５００ｍＬ）を室温で反応混合物に加え、１０分間攪拌した。その後攪拌を停止し、沈殿物を沈下させた。反応混合物を５℃まで冷却し、１時間攪拌した。沈殿物をガラス漏斗によりろ過し、水が中性ｐＨになる（１３体積、置換洗浄液、１．３Ｌ）まで水で洗浄した。次に、ろ過ケークを室温のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物１：１（５ｘ２体積、１Ｌ）、ヘプタン（２ｘ２００ｍＬ、２ｘ２体積）で洗浄し、固体を真空下において３５℃で一晩乾燥させて、３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（９７ｇ、有効収率８９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７．２．

ステップ２
３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（８９．５ｇ、２００．３０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩、中間体２（５４．２ｇ、２４０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９．１７ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）及び２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（７．８８ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）を窒素下で２Ｌの反応器に添加した。脱気した２－２－メチルテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）、及び水（４５０ｍＬ）中の炭酸セシウム溶液（１３７ｇ、４２０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を脱気した（ｘ７）。次に、反応を７２．６℃まで加熱してから、一晩攪拌した。反応を４～５℃まで冷却し、少なくとも３０分間攪拌した。固体をブフナー漏斗でろ過し、冷２－２－メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ、３体積）、水（３ｘ３００ｍＬ、３体積）及びＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物１：２（３ｘ３００ｍＬ、３体積）で洗浄し、４０℃において真空下で乾燥させて、５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－４－（７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（７７．８９ｇ、有効収率６５％）を茶色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．５６－２．６４（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄ，３Ｈ），７．５２－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．９８－８．０９（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６００．２．

ステップ３
５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－４－（７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（９７．７ｇ、１２９．８７ｍｍｏｌ）を室温で５Ｌの反応器に入れた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び３．８ＭのＮａＯＨ（水）（１０００ｍＬ）の混合物を添加して、茶色の不溶性混合物を得た。混合物を７５℃に加熱還流させ、週末にかけて攪拌した。ＴＨＦ（１０体積）及びヘプタン（１０体積）を反応混合物に加えた。次に、４０分間かけてこれを１７℃まで冷却させ、６０分間攪拌し、固体をブフナー漏斗でろ過した。ろ過ケークを１Ｍのクエン酸（ｃｉｔｉｃ ａｃｉｄ）（５００ｍＬ、ｐＨが中性になるまで）、水（５ｘ３００ｍＬ、ｐＨが中性になるまで）で洗浄した後、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４ｘ４００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－４－（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（５５．０ｇ、９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．２７－３．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），８．１１－８．２９（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．２．

ステップ４
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ ２：１（６００ｍＬ）中の５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－４－（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（５９．５ｇ、１２３．５ｍｍｏｌ、９２．５％Ｗｔ）の攪拌した懸濁液に、室温及び窒素下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ、１２３．５ｍｍｏｌ、５０％ｗｅｔ）、及びギ酸アンモニウム（４６．８ｇ、７４１．４ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を７０℃までゆっくり加熱し、３０分間攪拌した。１２ｇの活性炭を添加し、混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を４０℃まで冷却し、窒素下においてブフナー漏斗（紙）でろ過した。ろ過ケークをＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を４体積まで濃縮し、得られたスラリーを室温まで冷却し、窒素下でろ過した。固体を水（２体積）、エタノール（２体積）で洗浄し、４０℃において窒素／真空下で乾燥させて、３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン（４４．３ｇ、８６％）を薄茶色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．２８（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｂｓ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．５７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．０９－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．３．

中間体２８：メチル３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート
１－メチルピペラジン（１００ｇ、９８８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６４ｇ、１１８６ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥アセトニトリル（８００ｍＬ）中でスラリー化した。５０～６０℃において４０分間にわたってメチル２－ブロモ－３－メトキシプロパノアート（２０１ｇ、９８８．４ｍｍｏｌ）をスラリーに添加した。得られた混合物を窒素下において６１℃で２３時間加熱してから、２０℃に冷却した。固体をろ過した。油状残渣になるまでろ液を蒸発させ、これを１ＭのＨＣｌ（１０００ｍＬ）中に溶解させた。次に、４ＭのＨＣｌ（約３００ｍＬ）を用いてｐＨを１に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１０００ｍＬ）を用いて水溶液をｐＨ９まで塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。次に、水酸化ナトリウムを用いて水相のｐＨを１０～１１まで上昇させ、ＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。４つの有機相を合わせ、真空で蒸発させて、メチル３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート（１８１ｇ、８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．５２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，４Ｈ）．

中間体４８：リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート、中間体２８（１．９３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．３２１ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物が透明になるまで、数滴のＭｅＯＨを添加した。反応を４０℃で２４時間加熱した。有機物を真空で蒸発させた。残渣を水で希釈し、凍結乾燥（ｘ３）して、リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート（１．９２ｇ、１０３％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｓ，８Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．５７（ｍ，２Ｈ）．

式（Ｉａ）の遊離塩基化合物の合成
リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート、中間体４８（４３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０６８ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で５分間攪拌してから、３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン、中間体１８（６３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。

反応を室温で２時間攪拌してから、ＤＣＭ（７５ｍＬ）及び５％のＮａ_２ＣＯ_３（水）（５０ｍＬ）で希釈し、振とうさせ、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。１００ｍＬ／分の流量で２０分間にわたってＨ_２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ_３９５／５／０．２緩衝液中１５～６５％のアセトニトリルの勾配を用いて、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０ｘ５０ｍｍ）における分取ＨＰＬＣによって化合物を精製した。２２０ｎｍのＵＶにより化合物を検出した。生成物ピークを収集し、凍結乾燥した。次に、アセトニトリルから結晶化させ、ろ過により固体を収集し、最小量のアセトニトリルで洗浄し、真空で乾燥させた。

１４０ｍＬ／分の流量で１５０バールのＣＯ_２中２５％のＩＰＡ／ＤＥＡ １００：０．５を用いて、ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ）カラムにおけるキラル－ＳＦＣによりエナンチオマーを分離した。２７０ｎｍのＵＶによりエナンチオマーを検出した。最初に溶出するエナンチオマーを収集し、凍結乾燥して、Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドを得た。

２番目に溶出するエナンチオマーを収集し、凍結乾燥した。油浴を用い、種を添加して、７０℃に加熱したＥｔＯＨ／水（３：１）（５ｍＬ）中の懸濁液を攪拌することによって残渣を再結晶させた。次に、油浴温度を２３℃に設定し、懸濁液をゆっくり室温に到達させた。攪拌を５日間継続して、より長い針状結晶と混ざり合った短い針状結晶を含有する乳状のスラリーを得た。懸濁液を攪拌しながら７０℃まで加熱してから、加熱及び攪拌を停止し、混合物をゆっくり室温に到達させた（２ｘ）。良好な長い針状結晶のみ。懸濁液を攪拌せずにさらに１週間静置させた。固体をろ過し、４０℃において真空で乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１８６ｍｇ、２０％、９９．４％ｅｅ）を白色針状結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．１３－８．３３（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１２０．５２，－１４７．７５．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６００．５．

式（Ｉａ）のキシナホ酸塩の合成
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３４５ｇ、５６３．８２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０体積）（７Ｌ）及びメタノール（４体積）（１．４Ｌ）（「ＳＭ溶液」）と共に、１０Ｌの反応器に入れた。ジャケット温度を６５℃に設定した。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１０６ｇ、５６３．８２ｍｍｏｌ）を、２Ｌの反応器内でメタノール（１，５体積）（０．７Ｌ）及び酢酸エチル（１，５体積）（０．７Ｌ）中に溶解させ、５０℃に加熱した。キシナホ酸溶液をセライトによりポリッシュろ過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒ）して、不溶性物質を除去し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、１５０ｍｌ）で洗い流した。ＳＭ溶液をセライトフィルタによりポリッシュろ過し、フィルタ内ではなく受入容器内で冷却によりＳＭを結晶化させた。約９Ｌの場合にろ過時間は３０分であった。ＳＭ懸濁液を反応器に再度入れ、６５℃に加熱して再溶解させた。キシナホ酸溶液を２０Ｌの反応器に添加し、ジャケット温度を７０℃に設定した。溶液（ＳＭ溶液＋キシナホ酸溶液）に、（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの結晶性材料の種を入れ、即座に結晶化が開始された。ヘッドスペースを通して窒素空気流を凝縮器に通過させ、ＭｅＯＨを蒸留除去した。酢酸エチル（２Ｌ）を５分にわたって添加して、共沸混合物への損失を補償し、約３Ｌを蒸留除去した。蒸留を完了させた（５Ｌを収集した）。６００分にわたる７５℃～１０℃の冷却勾配を開始させ、次に１０℃に保持した。Ｐ３焼結ガラス漏斗を用いて固体をろ過した。ろ過は非常に速かった。酢酸エチル（２Ｌ）を含む反応器によって固体を洗浄し、漏斗内に放置して窒素空気流の下で乾燥させた。固体を乾燥バットに移し、４０℃の真空オーブン内で乾燥させた。
質量スタート（ｍａｓｓ ｓｔａｒｔ）：４２６ｇ
（４－｛（２Ｒ）－１－［（３－｛５－フルオロ－２－［２－フルオロ－３－（メタンスルホニル）アニリノ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－７－イル）アミノ］－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル｝－１－メチルピペラジン－１－イウム；１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボキシラート（４２０ｇ、９５％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．９７（ｓ，０Ｈ），１．７８（ｓ，０Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５８－３．０３（ｍ，８Ｈ），３．０９（ｓ，７Ｈ），３．３７－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，０Ｈ），６．６９－６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．８６－８．１６（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）．

ＸＲＰＤのために、Ｔｈｅｔａ－Ｔｈｅｔａ Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｘ線の波長１．５４１８Å ニッケルフィルタをかけたＣｕ放射線、電圧４０ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）を用いて、シリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェハマウントの上にサンプルを取り付け、粉末Ｘ線回折を記録した。２．５°ソーラースリット及び３ｍｍの散乱防止スリットを使用し、測定中にサンプルを回転させた。０．０２°ステップ幅及び０．０４°ｓ^－１時間／ステップの測定時間を使用し、ＬｙｎｘＥｙｅ ３°ＰＳＤ検出器（１０．５ｍｍの検出器スリット）を用いて、２～５０°２－シータでサンプルを走査した

実施例２
式（Ｉａ）の遊離塩基化合物の結晶構造（単結晶Ｘ線回折ＳＸＲＤを用いて実施）から、この形態は不定比の水和物であることが決定された。これは、０～８０％の相対湿度で２％ｗ／ｗの水の取込みが観察され、化合物が室温（ＲＴ）～１２０℃で５％ｗ／ｗの重量損失を示したので、重量蒸気吸着分析（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＧＶＳ）によってもさらに裏付けられた。

したがって、塩スクリーニングを実施し、試験した２０個の対イオンから、３個の塩（リン酸塩、硫酸塩及びキシナホ酸塩）をスケールアップ（５ｇ）し、さらなる分析を実施した。リン酸塩及び硫酸塩は、キシナホ酸塩と比べて少ない結晶化度を示し、３．２％ｗ／ｗ ＲＴ－１２０℃（硫酸塩）、及び５．４％ｗ／ｗ ＲＴ－１２０℃（リン酸塩）の重量損失を示した。これらの２つの塩はキシナホ酸と比べてこのような不利な固体状態の特性を示し、遊離塩基と同様か又はそれよりも悪かったので、これらにおいて重量吸着分析は実施されない。

キシナホ酸塩の（ＳＸＲＤからの）結晶構造は、この塩が、式（Ｉａ）の遊離塩基化合物の不定比の水和物ではなく無水形態である１：１塩であることを示した。ＳＸＲＤからの模擬粉末パターンを実験的な粉末Ｘ線回折データ（ＰＸＲＤ）と重ね合わせ、単結晶構造がバルクと同じであることが示された。

独立して、多形体スクリーニングにより、式（Ｉａ）の遊離塩基化合物の不定比水和物は周囲条件下で特定される最も安定した形態であり、無水の遊離形態を得る機会は非常に低いと考えるべきであることが示された。１１０を超える溶媒及び非溶媒に基づくスクリーニング実験を含むスクリーニングは、Ａｌｍａｃにおいて実施した。キシナホ酸塩は、式（１ａ）の化合物の非吸湿性形態であり、０～８０％の相対湿度の間で０．２％ｗ／ｗの吸収を示し、化合物をＲＴ～１２０℃の間に加熱すると０．２％ｗ／ｗの重量損失を示すことが見出されたが、式（Ｉａ）の遊離塩基化合物は、わずかに吸湿性であり、０～８０％相対湿度で１．７％ｗ／ｗの吸収を示し、室温（ＲＴ）から１２０℃までに５％ｗ／ｗの重量損失を示すことが見出された。

実施例３
式（Ｉａ）のキシナホ酸塩の代替的な合成はさらに以下に記載される：
ステップ１：２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）アニリン（２）
不活性化した反応器に、２－フルオロ－３－ブロモアニリン（１）（９３０ｇ、１当量、４．９ｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（３当量、１．５ｋｇ）を添加した後、ＤＭＳＯ（５Ｌ）を添加した。反応器の内容物を５回不活性化し、２０～３０℃で３０分間攪拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量、１８７ｇ）及び１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．４当量、１７３ｇ）を反応器に添加してから、これを３回不活性化した。反応混合物を１１０～１２０℃で１７時間攪拌した後、これは、すぐにワークアップできると見なされた。混合物を２０～３０℃まで冷却し、水（１０Ｌ）を添加した後、酢酸エチル（１０Ｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回（２ｘ１０Ｌ）抽出した。合わせた有機相を蒸発乾固させ、２Ｌの酢酸エチル中に溶解させた。粗生成物溶液を短いシリカカラムによりろ過し、カラムを１０Ｌの酢酸エチル／石油エーテルの１：１混合物で洗浄した。次に、溶出液を２Ｌまで濃縮した。この溶液にヘプタン（１Ｌ）を２０～３０℃で２時間かけてゆっくり添加した。沈殿した生成物をろ過し、減圧下４０～５０℃で乾燥させて、０．６ｋｇ、６５％の所望の生成物を得た。

ステップ２：
７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール（４）
不活性化した反応器に、３－ブロモ－７－ニトロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）インドール（３）（１．２ｋｇ、３ｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボラン（１．１４ｋｇ、４．５ｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、酢酸カリウム（５９０ｇ、６ｍｏｌ、２当量）を添加した。次に、反応器の内容物を不活性化し、８．４Ｌの１，４－ジオキサンを加えた。反応器を３回不活性化した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１当量、３５ｇ）を添加した。反応混合物を９５～１００℃に加熱し、１８時間攪拌した。ＨＰＬＣサンプルを取り、混合物を２０～３０℃に冷却した。２－メチル－ＴＨＦ（８．４Ｌ）及び８．４Ｌの水を反応混合物に添加し、次にこれを３０分間攪拌した。有機層を分離し、１０％の塩化ナトリウム（水）（８．４Ｌ）で３回洗浄した。有機溶液を蒸発乾固させ、アセトニトリル（６Ｌ）と共蒸発させた。最後に、６Ｌのアセトニトリルを添加し、混合物を２０～３０℃で２時間攪拌してから、０～５℃に冷却し、２時間攪拌した後、ろ過した。ろ過した生成物を減圧下４０～５０℃で乾燥させて、１ｋｇ（７５％）の所望の生成物（４）を得た。

ステップ３：
３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（６）
不活性化した反応器に、７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール（４）（１ｋｇ、２．２６ｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（５）（４４２ｇ、１．２当量）を添加した後、４Ｌの２－ＭｅＴＨＦを添加した。２Ｌの水中の炭酸カリウム（９３７ｇ）（３当量）の溶液を反応器に入れ、次にこれを５回不活性化した。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＤＣＭ（９２ｇ、０．０５当量）（１１３ｍｍｏｌ）を反応器に添加し、次にこれを３回不活性化し、混合物を２０～３０℃で１７時間攪拌した。ＬＣＭＳ用サンプルを取り、２０～３０℃で２時間にわたって４Ｌのｎ－ヘプタンを反応器に添加した。沈殿物をさらに３０分間攪拌した後、生成物をろ過し、ろ液が中性（ｐＨ７～８）になるまで水（７Ｌ）で洗浄した。湿ったろ過ケークを酢酸エチル（３Ｌ）（３体積）中でスラリー化し、ろ過した。最後に、ろ過ケークを１Ｌの酢酸エチルで洗浄し、減圧下４０～５０℃で乾燥させて、０．９ｋｇ（８９％）の所望の生成物（６）を得た。

ステップ４：
５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－４－（７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（７）
不活性化した反応器に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２４ｇ）（０．０５当量）及びＤａｖｅＰｈｏｓ（１０６ｇ）（０．１当量）を添加した後、２－メチルテトラヒドロフラン（３Ｌ）を添加した。反応器を３回不活性化し、２０～３０℃で３０分間攪拌した。３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（６）（１当量、１．２ｋｇ、２．７ｍｏｌ）及び２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（２）（１当量、６１０ｇ、２．７ｍｏｌ）を、その後２－メチルテトラヒドロフラン（３Ｌ）を反応器に加えた。その後、水（２．４Ｌ）中の炭酸セシウム（１．１当量、９７０ｇ）を反応器に添加し、次にこれを再度３回不活性化した。完了したと見なされたら、反応混合物を７５～８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、沈殿した生成物をろ過した。ろ過ケークを２－メチルテトラヒドロフラン（５Ｌ）で、その後水（５Ｌ）で、最後にアセトン（５Ｌ）で洗浄した。生成物を減圧下４０～５０℃で乾燥させて、１．３ｋｇの所望の生成物（７）（８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），７．４３－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，３Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ），８．５７－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．

ステップ５：
５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－４－（７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（８）
不活性化した反応器に、５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－４－（７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（７）（１．１０ｋｇ、１当量、１．８４ｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（５．５Ｌ）を添加した。反応器に４ＭのＮａＯＨ水（２．２Ｌ）を添加し、得られた混合物を６５～７０℃で４５時間攪拌し、その後、完全な加水分解が達成された。１５～２５℃でＭＴＢＥ（６．６Ｌ）を攪拌しながら３時間かけて添加し、細かい沈殿物が生じた。混合をろ過し、ろ過ケークを中性になるまで水で洗浄した。最後にケークをメタノール（２．２Ｌ）で洗浄した。所望の生成物を減圧下４０～５０℃で乾燥させ、０．７０ｋｇ（８４％）の所望の生成物（８）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．３３（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ），８．０６－８．２６（ｍ，３Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｓ，１Ｈ）．

ステップ６：
３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン（９）
５５℃に予熱した２５Ｌの不活性化した反応器に、５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－４－（７－ニトロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（８）（５７８ｇ、１．２６ｍｏｌ）を入れた後、ＴＨＦ（８．５Ｌ）を入れた。この懸濁液に２．３Ｌの水中のギ酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｏｒｍｉａｔｅ）（４７５ｇ、７．５３ｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ／Ｃ（１７０ｇ、８０ｍｍｏｌ Ｐｄ）を添加し、最後に４．３Ｌのエタノールを５分間添加した。最終混合物を室温から４３℃まで加熱した。ガス発生が認められるエタノールの添加により反応を開始させた。ＵＰＬＣ－ＭＳによりモニターされるように、１時間以内に転化は完了した。反応混合物を高温ろ過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。反応器を３Ｌの高温ＴＨＦ／エタノール２：１（５５℃）で洗い流し、これもフィルタを通して収集した。半固体の混合物になるまでろ液を蒸発させ、これを窒素下で一晩、２．５Ｌのエタノールで粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。生成物をろ過し、真空において４０℃で乾燥させた。収率：５０８ｇ、アッセイ１００％。ｍ．ｐ．：２３６Ｃ（オンセットＤＳＣ）、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓの計算値４１６．０９８７；実測値４１６．０９９６。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．２９（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５６－７．７５（ｍ，２Ｈ），８．０８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１４７．６１，－１２０．５８．

ステップ７：
メチル３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート（１０）
窒素下のガラス反応器に、炭酸カリウム（３９６ｇ、１．３当量）を添加した後、１．８Ｌの乾燥アセトニトリル、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ３４８５１Ｎ（０．００４％の水）及び１－メチルピペラジン（９９％、２３４ｇ、２．３ｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。ジャケットを６０℃に設定した。得られたスラリーに、２００ｍｌの乾燥アセトニトリル中のメチル２－ブロモ－３－メトキシプロパノアート（４４８ｇ、９７％、２．２ｍｏｌ、３００ｍｌ）を６０℃で１時間にわたって添加し、反応温度を還流温度よりも低く保持した。１９時間後に、ＮＭＲにより９９％の転化率が証明された。２４時間後に反応をワークアップした。反応器の内容物をセライトディッシュフィルタによりろ過した。ろ過ケークを５００ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、合わせた有機物を油になるまで蒸発させた。粗生成物油を１Ｌの酢酸イソプロピル中に溶解させ、２００ｍｌの水で抽出して、塩を除去した。生成物は水中に非常に溶けやすく、材料を回収するために、酢酸イソプロピルによる逆洗浄が必要とされる（たくさんの余分な作業を生じ、わずかに改善された生成物純度しかもたらさないので、この水洗は省略することができる）。合わせた酢酸イソプロピル抽出物を６０℃において減圧で蒸発させた。これにより、表題の化合物（１０）が黄色の油として得られた（４７１ｇ、９９％ｗ／ｗ、収率９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４５．９７，５０．０１，５１．３２，５５．２０，５９．０９，６７．０３，７０．７１，１７０．８５ ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ Ｃ_１０Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３の計算値２１７．１５５２；実測値２１７．１５４７。

ステップ８：
リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート（１１）
窒素下の５Ｌの反応器内の１Ｌの純水中の８７ｇのＬｉＯＨｘＨ_２Ｏ（９８％）（１．０７当量）の溶液に、１ＬのＴＨＦ及び３００ｍｌのメタノール中のメチル３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート（４４１ｇ、２０００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃で７２時間加熱し、その後、ＮＭＲにより完全な転化が証明された。反応混合物を蒸発させて油にし、これは、４０℃の真空中での乾燥後に泡状物質として凝固し、表題の化合物（１１）が得られた（４３５ｇ、９７％ｗ／ｗ、収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４５．９，４９．７６，５５．０１，５７．９１，７０．１８，７２．１８．．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ_ａｃｉｄ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ Ｃ_９Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３の計算値２０３．１３９６；実測値２０３．１３８８。

ステップ９：
クロマトグラフィ
１２０バール、３０℃、４２０ｇ／分の流量でＣＯ_２中２５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３ １００／０．５の移動相を用いるＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４（５μｍ、２５０ｘ５０ｍｍ）、及び２１５ｎｍでの検出を使用して、キラル超臨界流体クロマトグラフィにより１１のエナンチオマー（１８０ｇ、８６５ｍｍｏｌ）を分離した。２番目に溶出した化合物を収集し、蒸発させて、表題の化合物の（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸（８０ｇ、９９．６％ｅｅ）を得た。

ステップ９ａ：
塩の分割
（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸のＬ－（＋）－酒石酸塩
窒素下で、攪拌した反応器において、６２５ｍｌの蒸留水中にリチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアート（２０８ｇ、１ｍｏｌ）を溶解させ、３．８ＭのＨＣｌ（３４０ｍｌ）を用いてｐＨを４に調整した。温度は周囲温度から３３℃に上昇した。Ｌ－（＋）－酒石酸（１４５ｇ、０．９７ｍｏｌ）を１７０ｍｌの蒸留水中に溶解させ、先の溶液に添加した後、３００ｍｌのエタノール（９９．５％ｗ／ｗ）を添加した。種を加えることにより結晶化が誘導され得るが、室温（２０～２１℃）で一晩の攪拌も結晶化を誘導した。ろ過の前に、２００ｍｌのエタノール（９９．５％ｗ／ｗ）をゆっくり添加し、反応混合物を１０℃まで冷却し、攪拌を１時間継続させた。生成物をろ過し、３００ｍｌの冷エタノール（９９．５％ｗ／ｗ）で洗浄した。収集した生成物結晶を真空中４０℃で７２時間乾燥させた。収量１４４ｇ、Ｍｗ＝３８８．３７（ｘ線結晶構造分析によると２個の結晶水）、０．３７ｍｏｌ、７４％。ｍ．ｐ．１３９℃（ピーク、ＤＳＣ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ２．９８（ｓ，３Ｈ），δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），δ ３．４５－３．７１（ｍ，８Ｈ），δ ３．８４（ｔ，１Ｈ），δ ３．９２（ｄｄ，２Ｈ），δ ４．５３（ｓ，４Ｈ），δ ４．７９（ｓ，４Ｈ）＋溶媒からの付加的な水。
結晶データ。Ｃ_１３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_１１、Ｍ_ｒ＝３８８．３７、斜方晶、Ｐ２_１２_１２_１（Ｎｏ．１９）、ａ＝７．１５１５（４）Å、ｂ＝１３．９６０７（７）Å、ｃ＝１７．６１３８（１１）Å、α＝β＝γ＝９０^°、Ｖ＝１７５８．５６（１７）Å^３、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝４、Ｚ’＝１、μ（ＣｕＫα）＝１．１０９、測定した反射１０６０８、３０９６ユニーク（Ｒ_ｉｎｔ＝０．０８９８）、これらを全ての計算において使用した。最終ｗＲ_２は０．２２０９（全データ）であり、Ｒ_１は０．０６７０（Ｉ＞２（Ｉ））であった。

ステップ９ｂ：
（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸ビス塩酸塩（１２）
４０ｇの（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸のＬ－（＋）－酒石酸塩を２００ｍｌの温かい蒸留水中に溶解させ、カラム内の３００ｍｌのＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ２－１００カチオン性イオン交換樹脂（そのＨ形態で約２００ｇ）（蒸留水で中性になるまで洗浄）に負荷した。添加後に完全に中性になるまで、蒸留水（約７００ｍｌ、２～３カラム体積）でカラムを溶出させた。次に、２ＭのＨＣｌ（９００ｍｌ）（３カラム体積）でアミノ酸を溶出させて、２８ｇ、９０％（乾燥重量）のアミノ酸ＨＣｌ塩を油として得た。これはすぐに結晶化した。イオン交換に連結された検出器はなかったので、いくらかの物質はまだカラム上に存在するかもしれない。ＮＭＲ．アッセイ９３％、含水量２．２４％（ＫＦ）。２１ｇの生成物を５体積の還流する無水エタノール（材料が非結晶性であれば、３体積で十分である）（１００ｍｌ）中に溶解させ、放置して周囲温度まで冷却した。結晶化が終了したら、３体積のＭＴＢＥ（６０ｍｌ）をゆっくり添加して、塩の溶解性を低下させた。生成物をろ過し、減圧下４０℃で１７時間乾燥させた。融点１４１．６（ＤＳＣ、オンセット、３Ｃ／分）。含水量６．１２％（６．１８％ １つの結晶水分子）ＮＭＲアッセイ９７．５％。収率７０％、１４ｇ。塩はエタノール中で溶解性を有し、これにより再結晶（ｒｅｃｒｙｓｔ）の完全な溶媒ではなくなるが、水を塩に添加する。母液は、欠損（ｍｉｓｓｉｎｇ）３０％を含有し、これは回収することができる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ２．９９（ｓ，３Ｈ），δ ３．３３（ｓ，３Ｈ），δ ３．５３（ｔ，２Ｈ），δ ３．６６（ｍ，２Ｈ），δ ３．８５（ｔ，２Ｈ），δ ３．９６（ｍ，１），δ ３．９８（ｄ，２Ｈ），δ ４．３２（ｔ，１Ｈ），δ ４．７９（ｓ，２Ｈ）＋溶媒からの付加的な水。

ステップ１０：
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３）
１０Ｌの不活性化したクライオ（ｃｒｙｏ）反応器に、室温で、（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸、２ＨＣｌ（１２）（４３０ｇ、１１８７，６ｍｍｏｌ）を入れた後、３ＬのＤＭＦ（６体積）を入れた。薄茶色の溶液に３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン（９）（４４９ｇ、１０７９，６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗茶色の透明溶液を－２０℃まで冷却（ジャケットを－３０℃に設定）した。ピリジン（１．３Ｌ）を５分間で反応器に添加した。有意な発熱は観察されなかった。－２０℃において、ＤＭＦ中のプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（１，９Ｌ、３２３９ｍｍｏｌ）を、－１３℃を超えずに非常にゆっくり添加した。発熱反応のためにジャケットを－４０℃に設定した。７５分後に添加を終了した。添加の２／３が終了したら、サンプルを採取し、ＳＦＣ－ＭＳを実行し、ほぼ完全な転化であった。完全な添加後に完全に転化した。最終分析ＵＰＬＣ－ＭＳ。－１５℃で１時間、水をゆっくり添加することにより、反応混合物をクエンチした。クエンチした混合物を－１５℃でさらに３０分間攪拌した。より大きい反応器において、８．５％のＮａＨＣＯ３（１４Ｌ）を前もって調製し、泡の発生を最小限にするために＋５℃に冷却した。冷却クエンチした反応混合物を、圧力下で短い管を適用することにより、８．５％のＮａＨＣＯ３（１４Ｌ）を含有する反応器にゆっくり移した。１時間添加した後、さらに１８Ｌの飽和重炭酸塩溶液を添加し、それにより、透明溶液から生成物が沈殿し始めた。沈殿した生成物の混合物を＋５℃で３０分間攪拌した。クレイ状の粗生成物をろ過した。ろ過した生成物は不十分であり、手順は実施するのにかなりの時間を要した。生成物を減圧下４０℃で７２時間乾燥させた。収量６６５ｇ、８７％（８１％）のアッセイ。

乾燥した粗材料６６５ｇ（８７％のアッセイ）を不活性化した反応器に入れ、１３Ｌのアセトニトリルを添加した。混合物を周囲温度から開始して、還流させて攪拌した。アセトニトリル（２Ｌ）を添加して、生成物の溶解性を改善した。非透明溶液を透明ろ過し、それによりいくらかの結晶化が開始された。ろ過は困難であり、不溶性材料がフィルタを目詰まりさせた。目詰まりが生じたら、フィルタ内の生成物溶液を反応器へ戻さなければならなかった。全体で、ろ過中に体積は倍増され、長時間を要した。透明ろ過した有機物を別の反応器に移し、体積を１３Ｌまで低下させた。２４時間にわたって５℃まで徐冷して、還流（透明溶液）から結晶化を開始させた。生成物をろ過し、２体積の冷アセトニトリルで洗浄した。生成物を減圧下４０℃で一晩乾燥させた。収率：３６４ｇ、６３％、純度９８％（ＮＭＲ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_４Ｓの計算値６００．２２０４；実測値６００．２１９９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），２．５５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．３９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔｄ，１Ｈ），８．１１－８．３３（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）．

ステップ１１：
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドキシナホ酸塩（１４）
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３）（３４５ｇ、５６３．８２ｍｍｏｌ）を不活性化した１０Ｌの反応器に入れた。酢酸エチル（７Ｌ、２０体積）及びメタノール（１．４Ｌ、４体積）を加えた。全てが溶解するまで混合物を６５℃に加熱した。溶液をセライトフィルタにより高温ポリッシュろ過した。ろ液中で結晶化が生じた。スラリー状のろ液を反応器に戻し、完全に再溶解するまで６０℃に加熱した。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１０６ｇ、５６３．８２ｍｍｏｌ）を不活性化した２Ｌの反応器に入れた。メタノール（０．７Ｌ、１．５体積）及び酢酸エチル（０．７Ｌ、１．５体積）を加え、全てが溶解するまで混合物を５０℃に加熱した。溶液をポリッシュろ過し、フィルタをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、１５０ｍｌ）で洗い流した。得られた溶液を６０℃で１０Ｌの反応器に添加して、透明溶液が得られ、これを１０分間攪拌した。先のバッチからの結晶性材料（７ｇ）を用いて溶液に種を入れた。即座に結晶化が始まった。ヘッドスペースを通る窒素流を用いて、周囲圧力及び７５℃のジャケット温度で、還流温度が７０℃を超えるまで溶媒を蒸留した。５Ｌの留出物を収集し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を反応器に添加して、体積損失を補償した。１０時間かけて反応器をゆっくり１０℃まで冷却し、その温度を４時間維持した。固体をろ過し、酢酸エチル（２Ｌ）を含む反応器によって洗浄した。固体を真空下４０℃で乾燥させた。（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドキシナホ酸塩（１４）（４２０ｇ、収率９５％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。純度（ＮＭＲ）９７．７％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５８－３．０３（ｍ，８Ｈ），３．０９（ｓ，７Ｈ），３．３７－３．７２（ｍ，３Ｈ），６．６９－６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．８６－８．１６（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１４７．７１，－１２０．４５．融点：１８９℃（ＤＳＣ、ピーク）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_４Ｓの計算値６００．２２０４；実測値６００．２１９９（親）
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 式（Ｉ）：
のキシナホ酸塩。
２. 結晶形態である、項１に記載の塩。
３. 薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と関連して項１に記載のキシナホ酸塩を含む、薬学的に許容可能な組成物。
４. 薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と関連して項２に記載のキシナホ酸塩を含む、薬学的に許容可能な組成物。
５. 式（Ｉ）の化合物の形態Ａ。
６. １５．０ ^° 及び２１．０°及び２２．６ ^° （±０．１ ^° ）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、項５に記載の形態Ａ。
７. 約８．２、８．９、１１．２、１４．２、１５．０、１５．３、１６．２、１７．５、２１．０、２２．６、２３．０、２３．７、２４．６及び２６．２ ^° （±０．１ ^° ）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、項５に記載の形態Ａ。
８. （ｖｉｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン遊離塩基をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｖｉｉｉ）キシナホ酸をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｉｘ）２つの溶液を混合するステップと、
（ｘ）任意選択的に、５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩の種結晶を添加するステップと、
（ｘｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を結晶化させるステップと、
（ｘｉｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を単離するステップと
を含む、項１に記載のキシナホ酸塩の調製方法。
９. 薬剤として使用するための、項１に記載のキシナホ酸塩。
１０. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）のキシナホ酸塩を前記対象に投与することを含む方法。
１１. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１０に記載の方法。
１２. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の形態Ａを前記対象に投与することを含む方法。
１３. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１２に記載の方法。
１４. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩。
１５. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１４に記載の方法。
１６. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物の形態Ａ。
１７. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１６に記載の方法。
１８. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩。
１９. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１８に記載の方法。
２０. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）の化合物の形態Ａ。
２１. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項２０に記載の方法。
２２. 化合物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）：
２３. 化合物１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリド：
２４. ４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）及び１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの調製のための方法であって、
（ｉ）リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアートを蒸留水中にｐＨ４で溶解させるステップと、
（ｉｉ）Ｌ－（＋）－酒石酸を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）からの２つの溶液をエタノールなどの適切な溶媒中で混合して、結晶化を誘導するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物を室温で２０時間攪拌するステップと、
（ｖ）エタノールなどの適切な溶媒をステップ（ｉｖ）の混合物に添加し、冷却後にろ過して、生成物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）を生じさせるステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の生成物を収集し、減圧下で７２時間乾燥させるステップと、
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の生成物を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｖｉｉｉ）ステップ（ｖｉｉ）の生成物に対してカチオン性イオン交換を実施するステップと、
（ｉｘ）ステップ（ｖｉｉｉ）の生成物を２ＭのＨＣｌで溶出させ、その溶液を蒸発乾固させ、１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの結晶化を誘導するステップと
を含む方法。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）：
   のキシナホ酸塩。
2. 結晶形態である、請求項１に記載のキシナホ酸塩。
3. 結晶形態が１５．０^°及び２１．０°及び２２．６^°（±０．１^°）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態Ａである、請求項２に記載のキシナホ酸塩。
4. 形態Ａが８．２、８．９、１１．２、１４．２、１５．０、１５．３、１６．２、１７．５、２１．０、２２．６、２３．０、２３．７、２４．６及び２６．２^°（±０．１^°）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載のキシナホ酸塩。
5. （ｉ）（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨから選択される溶媒中に溶解させるステップと、
   （ｉｉ）キシナホ酸をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨから選択される溶媒中に溶解させるステップと、
   （ｉｉｉ）２つの溶液を混合するステップと、
   （ｉｖ）任意選択的に、（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドのキシナホ酸塩の種結晶を添加するステップと、
   （ｖ）（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドのキシナホ酸塩を結晶化させるステップと、
   （ｖｉ）（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドのキシナホ酸塩を単離するステップと
   を含む、請求項１に記載のキシナホ酸塩の調製方法。
6. 請求項１～４の何れかに記載のキシナホ酸塩を含む、医薬組成物。
7. ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するための、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、請求項７に記載の医薬組成物。
9. ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、請求項１～４の何れかに記載の式（Ｉａ）のキシナホ酸塩の使用。
10. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、請求項９に記載の使用。