JP7402792B2 - 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 - Google Patents
多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7402792B2 JP7402792B2 JP2020515000A JP2020515000A JP7402792B2 JP 7402792 B2 JP7402792 B2 JP 7402792B2 JP 2020515000 A JP2020515000 A JP 2020515000A JP 2020515000 A JP2020515000 A JP 2020515000A JP 7402792 B2 JP7402792 B2 JP 7402792B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cancer
- heteroaryl
- pharmaceutically acceptable
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 title claims description 21
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 title claims description 21
- 101150020913 USP7 gene Proteins 0.000 title claims 3
- 102000052151 Ubiquitin-Specific Peptidase 7 Human genes 0.000 title claims 3
- 108700011958 Ubiquitin-Specific Peptidase 7 Proteins 0.000 title claims 3
- 229940126752 Ubiquitin-specific protease 7 inhibitor Drugs 0.000 title claims 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 249
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 224
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- -1 -NR 7 R 8 Chemical group 0.000 claims description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 77
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 76
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 68
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 22
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 13
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical group [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 29
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 23
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 23
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 17
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 17
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 17
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 101710167638 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Proteins 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100021013 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Human genes 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 101000596402 Mus musculus Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000800539 Mus musculus Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000781972 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein wos2 Proteins 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001009610 Toxoplasma gondii Dense granule protein 5 Proteins 0.000 description 6
- 102100040250 Transcription elongation factor A protein-like 1 Human genes 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 102100032257 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 108010066496 Ubiquitin-Specific Proteases Proteins 0.000 description 5
- 102000018390 Ubiquitin-Specific Proteases Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 108010005656 Ubiquitin Thiolesterase Proteins 0.000 description 4
- 102000005918 Ubiquitin Thiolesterase Human genes 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 108010042785 ubiquitin C-terminal 7-amido-4-methylcoumarin Proteins 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023147 E3 ubiquitin-protein ligase MARCHF7 Human genes 0.000 description 2
- 108010031111 EBV-encoded nuclear antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000978673 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase MARCHF7 Proteins 0.000 description 2
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 2
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008648 NR7C Proteins 0.000 description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000038007 Ovarian Tumor Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108091008151 Ovarian Tumor Proteases Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710180012 Protease 7 Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034406 USP family Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GLYJVQDYLFAUFC-UHFFFAOYSA-N butyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC GLYJVQDYLFAUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009504 deubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 2
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXBVLYWLLALY-CZCYGEDCSA-N (3e,5e)-3,5-bis[(4-fluoro-3-nitrophenyl)methylidene]-1-prop-2-enoylazepan-4-one Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(\C=C/2C(C(=C/C=3C=C(C(F)=CC=3)[N+]([O-])=O)/CN(CC\2)C(=O)C=C)=O)=C1 SCKXBVLYWLLALY-CZCYGEDCSA-N 0.000 description 1
- YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N (E)-3-octene Chemical compound CCCC\C=C\CC YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100036657 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 7 Human genes 0.000 description 1
- VCWKVYPZWOOKGB-OAQYLSRUSA-N 3-(dimethylamino)-N-[3-[[4-hydroxy-1-[(3R)-3-phenylbutanoyl]piperidin-4-yl]methyl]-4-oxoquinazolin-7-yl]propanamide Chemical compound CN(CCC(=O)NC1=CC=C2C(N(C=NC2=C1)CC1(CCN(CC1)C(C[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)O)=O)C VCWKVYPZWOOKGB-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSVDFJNXDKTKTJ-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indene Chemical compound C1CCCC2=C1CC=C2 QSVDFJNXDKTKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVPQBZMFMKHFN-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-chloro-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]-1-(3-phenylpropanoyl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C2C(N(C=NC2=C1)CC1(CCN(CC1)C(CCC1=CC=CC=C1)=O)C#N)=O ASVPQBZMFMKHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GUDJFFQZIISQJB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5-(3,5-dichloropyridin-4-yl)sulfanyl-n-(4-methylsulfonylphenyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)C(S1)=CC(C#N)=C1SC1=C(Cl)C=NC=C1Cl GUDJFFQZIISQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYINDHVGQFJRO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[[1-(3-phenylpropanoyl)piperidin-4-yl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(N(C=NC2=C1)CC1CCN(CC1)C(CCC1=CC=CC=C1)=O)=O RMYINDHVGQFJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZXZUQXUGGDRR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[[3-hydroxy-1-(3-phenylpropanoyl)pyrrolidin-3-yl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(N(C=NC2=C1)CC1(CN(CC1)C(CCC1=CC=CC=C1)=O)O)=O MTZXZUQXUGGDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKYQYMCOPGPHC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[[4-hydroxy-1-(2-phenylacetyl)piperidin-4-yl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(N(C=NC2=C1)CC1(CCN(CC1)C(CC1=CC=CC=C1)=O)O)=O JEKYQYMCOPGPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRYGKYWFQIDQT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[[4-hydroxy-1-(3-phenylbutanoyl)piperidin-4-yl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(N(C=NC2=C1)CC1(CCN(CC1)C(CC(C)C1=CC=CC=C1)=O)O)=O YRRYGKYWFQIDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTRIYQZSKPDRE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[[4-hydroxy-1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-yl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound OC1(Cn2cnc3cc(Cl)ccc3c2=O)CCN(CCCc2ccccc2)CC1 QKTRIYQZSKPDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRYGKYWFQIDQT-QGZVFWFLSA-N 7-chloro-3-[[4-hydroxy-1-[(3R)-3-phenylbutanoyl]piperidin-4-yl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(N(C=NC2=C1)CC1(CCN(CC1)C(C[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)O)=O YRRYGKYWFQIDQT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100040484 Claspin Human genes 0.000 description 1
- 101710117926 Claspin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100022893 Histone acetyltransferase KAT5 Human genes 0.000 description 1
- 101710116149 Histone acetyltransferase KAT5 Proteins 0.000 description 1
- 102100035864 Histone lysine demethylase PHF8 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001136696 Homo sapiens 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001095815 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Proteins 0.000 description 1
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 1
- 101001000378 Homo sapiens Histone lysine demethylase PHF8 Proteins 0.000 description 1
- 101001057193 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000658628 Homo sapiens Testis-specific Y-encoded-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000607909 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000809243 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000841477 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000939517 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000807524 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 22 Proteins 0.000 description 1
- 101000748141 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 32 Proteins 0.000 description 1
- 101000809257 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000759994 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 47 Proteins 0.000 description 1
- 101000643908 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000841466 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000740048 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000809126 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L5 Proteins 0.000 description 1
- 101000818884 Homo sapiens Zinc finger-containing ubiquitin peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150090364 ICP0 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000740049 Latilactobacillus curvatus Bioactive peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100058550 Mus musculus Bmi1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100519086 Mus musculus Pcgf2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- YQEQJTMFPVWEBQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-hydroxy-1-(3-phenylbutanoyl)piperidin-4-yl]methyl]-4-oxoquinazolin-7-yl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)prop-2-enamide Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(CC(C)C1=CC=CC=C1)=O)CN1C=NC2=CC(=CC=C2C1=O)NC(C=CN1CCN(CC1)C)=O YQEQJTMFPVWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGOVZAISMYSRI-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-hydroxy-1-(3-phenylbutanoyl)piperidin-4-yl]methyl]-4-oxoquinazolin-7-yl]-3-imidazol-1-ylprop-2-enamide Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(CC(C)C1=CC=CC=C1)=O)CN1C=NC2=CC(=CC=C2C1=O)NC(C=CN1C=NC=C1)=O KUGOVZAISMYSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQXCNUSAZLZEC-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-hydroxy-1-(3-phenylbutanoyl)piperidin-4-yl]methyl]-4-oxoquinazolin-7-yl]-3-piperidin-1-ylprop-2-enamide Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(CC(C)C1=CC=CC=C1)=O)CN1C=NC2=CC(=CC=C2C1=O)NC(C=CN1CCCCC1)=O YCQXCNUSAZLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKETXMUPYNILCW-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-hydroxy-1-(4-methyl-3-phenylpentanoyl)piperidin-4-yl]methyl]-4-oxoquinazolin-7-yl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)prop-2-enamide Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(CC(C(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)CN1C=NC2=CC(=CC=C2C1=O)NC(C=CN1CCN(CC1)C)=O QKETXMUPYNILCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBYDWATOPNXBG-XMMPIXPASA-N N-[3-[[4-hydroxy-1-[(3R)-3-phenylbutanoyl]piperidin-4-yl]methyl]-4-oxoquinazolin-7-yl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound C[C@H](CC(=O)N1CCC(O)(Cn2cnc3cc(NC(=O)CCN4CCN(C)CC4)ccc3c2=O)CC1)c1ccccc1 QLBYDWATOPNXBG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- MNDGYTYWHAPNNT-HSZRJFAPSA-N N-[3-[[4-hydroxy-1-[(3R)-3-phenylbutanoyl]piperidin-4-yl]methyl]-4-oxoquinazolin-7-yl]-3-morpholin-4-ylpropanamide Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(C[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)CN1C=NC2=CC(=CC=C2C1=O)NC(CCN1CCOCC1)=O MNDGYTYWHAPNNT-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- QLBYDWATOPNXBG-DEOSSOPVSA-N N-[3-[[4-hydroxy-1-[(3S)-3-phenylbutanoyl]piperidin-4-yl]methyl]-4-oxoquinazolin-7-yl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(C[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)CN1C=NC2=CC(=CC=C2C1=O)NC(CCN1CCN(CC1)C)=O QLBYDWATOPNXBG-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034914 Testis-specific Y-encoded-like protein 5 Human genes 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 1
- 102100039865 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038426 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100029163 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100029643 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037184 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 22 Human genes 0.000 description 1
- 102100038463 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025029 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 47 Human genes 0.000 description 1
- 102100029088 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100037587 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038443 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L5 Human genes 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710204001 Zinc metalloprotease Proteins 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M alpha-D-galacturonate Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- RPZUBXWEQBPUJR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octane Chemical compound C1CCCC2CCC21 RPZUBXWEQBPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHKDGJSXCTSCK-UHFFFAOYSA-N hept-3-ene Chemical compound CCCC=CCC WZHKDGJSXCTSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000056365 human USP7 Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000013256 infectious meningitis Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000002334 isothermal calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 101150024228 mdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000004402 ultra-violet photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
本出願は、2017年9月26に出願された米国仮特許出願第62/563,375号の利益を主張する。本出願の内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明は、National Institutes of Healthにより授与されたグラントRO1 CA211681の下、政府の支援により成された。米国政府は本発明の特定の権利を有する。
多様な基質及び生物学的プロセスのその調節と一致して、USP7は多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫及び卵巣癌を含む広範囲にわたる悪性腫瘍における薬物標的として発生した(Chauhan et al.,A small molecule inhibitor of ubiquitin-specific protease-7 induces apoptosis in multiple myeloma cells and overcomes bortezomib resistance.Cancer Cell,22,2012,345-58;Wang et al.,J Clin Invest,126,2016,2205-20;Tavana et al.,Nat Med,22,2016,1180-1186;Cheng et al.,Expression of HAUSP in gliomas correlates with disease progression and survival of patients.Oncol Rep,29,2013,1730-6;Zhang et al.,Expression of USP7 and MARCH7 Is Correlated with Poor Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer.Tohoku J Exp Med,239,2016,165-75)。しかし、既知のUSP7阻害剤は、USP7に対する中程度の効力及びDUBに対する低い選択性を呈することが示された。既知のUSP7阻害剤化合物の報告された欠点は、中程度の効力及び選択性とともに低い溶解性及び一般毒性を含む(Chen et al.,Synthesis and biological evaluation of thiazole derivatives as novel USP7 inhibitors.Bioorg Med Chem Lett,27,2017,845-849)。したがって、毒性の低減を伴うより強力な選択的可溶性USP7阻害剤の開発が必要とされている。
(式中、
R1はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、
R5はH、ハロゲン、-CN、-OR7または-NR7R8であり、
R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、上記アルキルは1つ以上のR12で置換され、
各R7及びR8は独立して、H、アルケニルまたはアルキルであり、
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、
各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、
各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN、-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、上記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、
mは1、2または3であり、
nは0または1であり、
ただし、
(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeであり、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、
(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニル基ではなく、
(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩は本明細書に開示される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式I
R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、
R5はH、ハロゲン、-CN、-OR7または-NR7R8であり、
R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、
前記アルキルは1つ以上のR12で置換され、
各R7及びR8は独立して、H、アルケニルまたはアルキルであり、
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、
各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、
各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、
mは1、2または3であり、
nは0または1であり、
ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeで、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、
(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニルではなく、
(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R1がH、-NR7C(=O)アルキルまたは-NR7R8である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1がHである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R3がH、-NO2または-NR7R8である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R3がHである、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R4がHである、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ及び-N3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
nが0である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
nが1である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が式(Ia)
(項目11)
R2がハロゲン、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)及び-C(=O)NR7アルキルから選択され、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換される、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R2がニトロまたは-NHアルキルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R2がハロである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R2がクロロである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R2が-NR7C(=O)アルキルまたは-C(=O)NR7アルキルであり、前記アルキル基が1つのR9で置換される、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R9がヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、項目15に記載の化合物。(項目17)
R9がN-メチルピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R9がイミダゾリルである、項目16に記載の化合物。
(項目19)
R9がアジドである、項目15に記載の化合物。
(項目20)
R9が-NR7Hである、項目15に記載の化合物。
(項目21)
R7がアシル、アルキルアシルまたはアルケニルアシルである、項目15に記載の化合物。
(項目22)
R7が
(項目23)
前記化合物が式(Ib)
(項目24)
R5がH、CN、-OHまたは-NR7R8である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
R5が-OHまたは-NR7R8である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R5が-OH、-NH2、-N(H)CH3または-N(CH3)2である、
項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R5が-OHである、項目1~26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R6がアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、アリールまたはヘテロアリールである、項目1~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
R6が-C(=O)R10である、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
R10がアルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリールまたはアミノアルキルである、項目28または29に記載の化合物。
(項目31)
R10がヘテロアルキルである、項目30に記載の化合物。
(項目32)
前記アリールまたはヘテロアリールがアルキル、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
前記アリールまたはヘテロアリールがハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、項目31に記載の化合物。
(項目34)
前記アシルアミノがハロ、アルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換される、項目31に記載の化合物。
(項目35)
前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがアルキルアシル、アルケニルアシルまたはヒドロキシルで置換される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R10がそれぞれ1つ以上のR13で任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、項目1~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
各R13が各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
各R14は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R2がCl、-NO2、-NH2または-NR7C(=O)アルキルであり、
前記アルキルが1つ以上のR9で任意に置換され、
R6が-C(=O)R10であり、
R10がアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ1つ以上のR12で任意に置換される、項目10に記載の化合物。
(項目40)
式(Ib)
R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-R7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、
R5はH、ハロゲン-CN、-OR7または-NR7R8であり、
R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、
前記アルキル基は1つ以上のR12で置換され、
各R7及びR8は独立して、Hまたはアルキルであり、
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、
各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、
各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、
mは1、2または3であり、
nは0または1であり、
ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeであり、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、
(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニルではなく、
(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目41)
以下の化合物から選択される化合物
(項目42)
以下の化合物から選択される化合物
(項目43)
項目1~42のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
(項目44)
USP7で調節された疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目45)
USP7を阻害する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目46)
USP7の阻害に関連した疾患または障害が、がん及びがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染性及び/または潜在性及び細菌感染症及び疾患である、項目45に記載の方法。
(項目47)
がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目48)
前記がんが脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記がんが多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺癌または卵巣癌である、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記がんが多発性骨髄腫である、項目47に記載の方法。
(項目51)
USP7により調節された疾患を治療する薬剤の製造のための、項目1~42のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目52)
USP7により調節された疾患を治療する際に使用される、項目1~42のいずれか1項に記載の化合物。
特に定義されない限り、本明細書において使用される専門的な科学用語はすべて、本開示の当業者により通常理解される意味である。以下の参考文献から当業者に本開示で使用される用語の多くの一般的定義を付与する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics, 5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag (1991);及びHale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。特に特定しない限り、以下の用語は本明細書で使用される用語の意味を有する。
ユビキチンはユビキチンのC末端グリシンと基質リジン側鎖の間にイソペプチド結合の形成を経て、翻訳後、基質タンパク質に結合された76個のアミノ酸のタンパク質であり、直鎖及び分岐鎖状ポリユビキチン鎖はユビキチンの他の分子の7つのリジンのうちの1つまたはユビキチンのN末端メチオニンへの結合を経て構築される(Pickart and Fushman,Curr Opin Chem Biol,8,610-6,2004)。ユビキチンは、ユビキチン活性化(E1)、接合(E2)及び連結(E3)酵素の配位された動作により基質タンパク質に結合され、脱ユビキチン化酵素(DUB)として既知のファミリーのプロテアーゼにより除去される。ユビキチン系の認識した第1の役割は、タンパク質代謝回転の制御であった(Lecker et al.,J Am Soc Nephrol,17,1807-19,2006)。ユビキチンタグは広範囲の非分解性機能のシグナリングの原因でもある(O’Neill,J Biol Chem,284,8209,2009)。ユビキチン化は、立体構造変化、他のタンパク質との複合化、リン酸化及びアセチル化を含む他の翻訳後修飾(PTM)の付加に対する感受性、ならびに細胞局在化を調整することによりタンパク質活性に影響を及ぼすことができる。複合分解及び非分解性機能により、それ以外のうちのタンパク質分解、DNA修復、クロマチンリモデリング、受容体シグナリング及び免疫を含む広範囲の細胞プロセスをユビキチン化が協調する(Pinto-Fernandez and Kessler,Front Genet,7,133,2016)。驚くべきことではないが、異常なユビキチン系活性が疾患、最も重いがん、感染及び神経変性に関連する(D’Arcy et al.,Pharmacol Ther,147,32-54,2015;Atkin and Paulson,Front Mol Neurosci,7,63,2014;Nanduri et al.,Curr Pharm Des,19,3234-47,2013)。ユビキチン-プロテアソーム系の調節解除は、がん(Hoeller et al.Nat Rev Cancer 2006,6(10),776-788)、神経変性障害(Rubinsztein,Nature 2006,443(7113),780-786)及びウイルス性疾患(Gao&Luo Can J Physiol Pharmacol 2006,84(1),5-14)を含む多くのヒト疾患の病変形成において関係づけられている。ユビキチンとがん生物学の関係は、多発性骨髄腫のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブのFDA認証により臨床的に有効だった(Kane et al.,Oncologist,8,508-13,2003)。
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、該対象はヒトなどの哺乳類またはヒト以外の哺乳類である。ヒトなどの対象に投与される場合、組成物または化合物は、例えば、本発明の化合物及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物として投与されることが好ましい。薬学的に許容されるキャリアは当該技術分野において周知であり、例えば、水、生理学的緩衝食塩もしくは他の溶媒などの水溶液、グリコールなどのビヒクル、グリセリン、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルなどを含む。好ましい実施形態では、このような医薬品組成物はヒト投与用、特に侵襲性投与経路用(すなわち、注射または挿入などの上皮性関門を介する輸送または拡散を回避する経路)である場合、水溶液は発熱物質を含まないまたは実質的に含まない。例えば、薬剤の放出の遅延をもたらすか、または1つ以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的にするために、賦形剤を選択することができる。医薬組成物は錠剤、カプセル(少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む)、顆粒、再構成用親液性剤、粉末、溶液、シロップ剤、坐薬、注射などの単位投与形態であり得る。該組成物は経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも含まれ得る。該組成物は点眼剤などの局所投与に好適な溶液にも含まれ得る。
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は商業の供給元から入手したままで使用した。すべての市販の出発原料はSigma Aldrich、Fisher Scientific、Oakwood Chemical及びCombi Blockから購入した。すべての試薬は更に精製することなく入手したままで使用した。既知の化合物は掲載文献の手順に従って合成され、任意の変形形態を記述する。テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,4-ジオキサン及びトルエン(PhMe)などの無水溶媒は、Fisher Scientificから購入し、入手したままで使用した。必要に応じて、窒素の不活性雰囲気下で空気または水分感受性反応が行われた。
2-アミノ安息香酸(10.0mmol)及びホルムアルデヒド(1.8g、40.0mmol)を圧力管内で混合し、一晩、150℃で加熱した。その後、反応を室温に冷却した。固体を冷水中で懸濁し、真空濾過で回収し、高真空ラインで乾燥した。更に精製することなく、収率88%(-Cl)及び95%(-NO2)で生成物1.6g(-Cl)及び1.8g(-NO2)を微褐色固体として単離した。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体)(0.88g、22.0mmol)を0℃、N2下で40mLの無水DMSOに溶解した。トリメチルスルホキソニウムヨージド(4.84g、22.0mmol)を溶液に少しずつ添加した。添加が完了したとき、混合物を室温まで温め、40分間攪拌した。その後、1-Boc-4-ピペリドン(3.98g、20.0mmol)を少しずつ添加した。次に、反応混合物を1時間、室温で攪拌し、さらに1時間、65℃で攪拌した。混合物を100mLの氷に注いだ。EtOAc(50mL×2)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)で粗製材料を精製し、収率70%で生成物2.98gを得た。
50mLのDMF中S1(2.13g、11.8mmol)の水溶液に、S3(2.78g、13.0mmol)及びCs2CO3(11.54g、35.4mmol)を添加した。一晩、80℃で混合物を加熱した。その後、反応を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。溶液を飽和NH4Cl(50mL×2)で洗浄し、水相を別のEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%~100%EtOAc)で粗製材料を精製し、収率85%で生成物3.94gを得た。
S4を1M溶液としてトリフルオロ酢酸(TFA)に取り、2時間、室温で攪拌した。溶液を減圧下で更に高真空で一晩、濃縮した。更に精製することなく、以下の合成のため出発原料としてそのままS6を使用した。
HATU触媒カップリング反応によるアミド形成
1M溶液としてDMFにS6を取り、3等量のEt3Nを添加した。同濃度でDMFにHATU(2eq)及びEt3N(5eq)とカルボキシル酸(1.2eq)を予混合し、10分間、室温で攪拌した。次に、2つの溶液を混合し、5時間、室温で更に攪拌した。反応に分取HPLC精製を直接行った。その後、単離した生成物を順相フラッシュクロマトグラフィーで更に精製し、以下の生物学上の試験に所望の純度を有する生成物を得た。
S6(0.04g、0.1mmol)を2mLのジクロロメタンに取った。Et3N(0.07mL、0.5mmol)を添加し、その後、塩化アセチル(0.015mL、0.2mL)を添加した。2時間、攪拌して、0℃で反応を保存した。その後、水を滴下して反応を停止し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで即時の精製を行った。HPLCで単離した生成物6を更に精製し、収率57%で生成物19mgを得た。
10mLのAcOH/EtOH(1:1)にS7(0.49g、1.08mmol)を溶解した。鉄粉末(0.25g、4.39mmol)を一度に添加した。その後、1時間、50℃で反応を攪拌した。鉄粉末を濾過で除去した。減圧下で濾液を濃縮した。順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中10%~40%MeOH)で粗製材料を精製し、逆相HPLC後、収率53%で0.22gの生成物S8を得た。
S8(0.11g、0.25mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解した。Et3N(0.035mL、0.25mmol)を-20℃で添加した。1mLのDCM中塩化3-ブロモプロピオニル(0.03mL、0.25mmol)を滴下した。3時間、0℃で反応を攪拌した。その後、水を滴下して反応を停止し、減圧下で濃縮した。次の工程に、更に精製することなく粗生成物を使用した。
((R)-7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率50%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 4H), 7.20-7.08 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 13.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.28-3.06 (m, 2H), 2.86 (ddd, J = 13.9, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 2.68-2.50 (m, 2H), 1.62-1.26 (m, 3H), 1.26-1.12 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.92, 159.90, 150.16, 148.76, 146.43, 146.31, 138.70, 128.22, 127.99, 127.96, 126.98, 126.68, 126.64, 125.99, 125.74, 125.69, 120.12, 69.05, 69.00, 53.58, 40.82, 40.71, 39.99, 36.68, 36.01, 35.78, 34.78, 34.65, 34.09, 33.95, 21.83, 21.63.LCMS (ESI) m/z 440.29 [(M+H)+;C24H27ClN3O3 +に対する計算値:440.17]。
(7-クロロ-3-((1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率33%)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 4.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.60 (dp, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 2.48 (td, J = 13.1, 2.4 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.17 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H), 0.97 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.56, 159.76, 149.58, 148.95, 141.43, 138.88, 128.37, 128.18, 127.28, 126.30, 125.79, 120.37, 50.79, 44.55, 40.74, 38.22, 35.01, 33.98, 30.87, 29.54, 28.84. LCMS (ESI) m/z 410.29 [(M+H)+;C23H25ClN3O2 +に対する計算値:410.16]。
4-((7-クロロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)メチル)-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-カルボニトリル:白色固体、市販化合物)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 13.3, 7.9, 4.0 Hz, 4H), 7.20-7.12 (m, 1H), 4.46 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.97 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.73-2.57 (m, 3H), 1.88 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 1.61 (dtd, J = 17.1, 13.0, 3.9 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.41, 160.54, 149.90, 149.20, 141.81, 139.78, 128.99, 128.89, 128.70, 128.13, 126.94, 126.34, 121.06, 120.79, 50.64, 42.38, 40.40, 38.51, 34.30, 32.87, 32.28, 31.22.LCMS (ESI) m/z 435.29 [(M+H)+;C24H24ClN4O2 +に対する計算値:435.16]。
(7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率13%)1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76-2.59 (m, 6H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.63 (d, J = 13.4 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 161.13, 149.97, 148.77, 140.38, 140.25, 128.24, 128.13, 128.00, 127.52, 126.00, 120.22, 67.60, 56.16, 53.81, 48.21, 32.27, 32.00, 25.90.LCMS (ESI) m/z 412.39 [(M+H)+;C23H27ClN3O2 +に対する計算値:412.18]。
(7-クロロ-3-((3-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率8%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.7, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.32 (dt, J = 23.6, 11.7 Hz, 3H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.95 (ddt, J = 39.5, 12.7, 9.3 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 12.9, 11.0, 5.7 Hz, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.93, 169.76, 160.22, 160.13, 150.33, 149.06, 149.04, 141.55, 141.51, 138.95, 128.45, 128.40, 128.35, 128.22, 127.24, 126.27, 125.81, 120.46, 78.33, 76.84, 55.97, 55.57, 51.10, 50.87, 44.46, 43.77, 36.06, 35.63, 35.06, 34.54, 30.29, 30.23.LCMS (ESI) m/z 412.29 [(M+H)+;C22H23ClN3O3 +に対する計算値:412.14]。
(3-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-7-クロロキナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率57%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.09-3.96 (m, 4H), 3.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (td, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 1.49-1.34 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 167.66, 159.89, 150.25, 148.62, 138.65, 128.19, 126.92, 125.88, 120.05, 68.98, 53.39, 41.40, 36.44, 34.61, 33.93, 20.98.LCMS (ESI) m/z 336.18 [(M+H)+;C16H19ClN3O3 +に対する計算値:336.11]。
(7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、市販化合物)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 38.6, 13.8 Hz, 2H), 3.74-3.64 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 1.51-1.27 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.31, 159.88, 150.12, 148.71, 138.66, 135.76, 128.57, 128.19, 127.99, 126.93, 126.00, 125.95, 120.07, 68.97, 53.45, 41.15, 39.35, 36.86, 34.61, 33.99.LCMS (ESI) m/z 412.29 [(M+H)+;C22H23ClN3O3 +に対する計算値:412.14]。
(7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、市販化合物)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.12-3.55 (m, 4H), 3.41-2.85 (m, 3H), 2.62 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 15.9 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.89, 159.94, 159.88, 150.11, 148.74, 146.42, 146.30, 138.68, 128.20, 127.97, 127.94, 126.94, 126.66, 126.63, 125.98, 125.72, 125.67, 120.10, 69.04, 68.99, 53.57, 40.82, 40.71, 39.99, 36.67, 35.99, 35.77, 34.78, 34.64, 34.09, 33.95, 21.81, 21.61.LCMS (ESI) m/z 440.39 [(M+H)+;
C24H27ClN3O3 +に対する計算値:440.17]。
((S)-7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリシン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率57%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 4H), 7.21-7.09 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 43.9, 13.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.65 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 1.60-1.25 (m, 3H), 1.20 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.89, 159.94, 159.88, 150.11, 148.74, 146.42, 146.30, 138.68, 128.20, 127.97, 127.94, 126.94, 126.66, 126.63, 125.98, 125.72, 125.67, 120.10, 69.04, 68.99, 53.57, 40.82, 40.71, 39.99, 36.67, 35.99, 35.77, 34.78, 34.64, 34.09, 33.95, 21.81, 21.61.LCMS (ESI) m/z 440.29 [(M+H)+;
C24H27ClN3O3 +に対する計算値:440.17]。
((R)-N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド:オフホワイト固体、収率75%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 4H), 7.13 (dd, J = 18.7, 10.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 29.0, 16.2 Hz, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 17.7, 14.8 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 3H), 2.48-2.22 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.58-1.26 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.76, 168.83, 159.92, 159.87, 149.10, 148.73, 146.41, 146.28, 144.06, 127.93, 127.90, 126.97, 126.62, 126.60, 125.69, 125.63, 118.04, 116.26, 114.45, 69.03, 68.98, 54.37, 53.22, 51.96, 45.30, 40.81, 40.71, 39.97, 36.67, 35.95, 35.74, 34.77, 34.64, 34.09, 34.01, 33.95, 21.79, 21.61.LCMS (ESI) m/z 575.32 [(M+H)+;
C32H43ClN6O4 +に対する計算値:575.33]。
((S)-N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド:オフホワイト固体、収率26%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 4H), 7.19-7.08 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.90 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 3H), 2.47-2.25 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.58-1.26 (m, 4H), 1.24-1.14 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.76, 168.82, 159.88, 149.11, 148.74, 146.41, 146.29, 144.04, 127.94, 127.91, 127.00, 126.63, 125.69, 125.64, 118.04, 116.28, 114.46, 68.99, 54.43, 53.24, 52.02, 45.38, 40.82, 40.71, 39.96, 36.68, 35.96, 35.75, 34.77, 34.64, 34.03, 21.80, 21.61.LCMS (ESI) m/z 575.32 [(M+H)+;C32H43ClN6O4 +に対する計算値:575.33]。
(N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロペンアミド:白色固体、収率16%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.15-7.99 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 3H), 3.65 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 10H), 2.92-2,85 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 4H), 1.53-1.28 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.0, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.60, 160.66, 160.61, 158.82, 158.57, 149.95, 149.34, 147.15, 147.02, 144.63, 128.69, 128.66, 127.69, 127.38, 127.35, 126.44, 126.39, 118.90, 117.14, 115.37, 69.76, 69.71, 53.94, 41.57, 41.46, 40.88, 40.70, 37.42, 36.71, 36.49, 35.50, 35.37, 34.81, 34.66, 22.53, 22.34.LCMS (ESI) m/z 575.32 [(M+H)+;C32H43ClN6O4 +に対する計算値:575.33]。
(N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(4-メチル-3-フェニルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロペンアミド:オフホワイト固体、収率40%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.21 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 2.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.58-2.98 (m, 10H), 2.91-2.55 (m, 10H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.53-1.25 (m, 3H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70-0.61 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.94, 169.86, 160.61, 160.53, 149.95, 149.29, 144.51, 144.09, 144.03, 128.82, 128.79, 128.24, 128.16, 127.81, 126.31, 118.89, 117.21, 115.33, 69.76, 69.66, 54.04, 50.83, 49.24, 49.08, 48.75, 42.48, 41.51, 37.43, 37.33, 36.01, 35.94, 35.55, 35.31, 34.72, 34.65, 32.83, 32.63, 32.39, 21.24, 21.19, 20.76, 20.56.LCMS (ESI) m/z 603.43 [(M+H)+;C34H47ClN6O4 +に対する計算値:603.37]。
((R)-N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-モルホリノプロパンアミド:オフホワイト固体、収率65%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.18 (ddd, J = 21.0, 18.3, 9.2 Hz, 2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 3H), 2.41 (m, 4H), 1.40 (dddd, J = 41.2, 26.0, 16.8, 9.5 Hz, 4H), 1.19 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.62, 168.81, 160.00, 149.15, 148.76, 146.44, 146.31, 144.09, 118.13, 116.29, 114.51, 69.06, 65.93, 53.73, 52.79, 40.85, 40.75, 39.98, 36.71, 36.00, 35.78, 34.79, 34.66, 34.11, 33.98, 33.81, 21.83, 21.64.LCMS (ESI) m/z 562.32 [(M+H)+;C31H40ClN5O5 +に対する計算値:562.30]。
((R)-3-(ジメチルアミノ)-N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)プロパンアミド:オフホワイト固体、収率36%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 4H), 7.17-7.09 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.89 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 20.8, 18.0, 9.1 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 13.8, 10.5, 5.5 Hz, 1H), 2.60-2.54 (m, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.56-1.23 (m, 4H), 1.24-1.15 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.76, 168.83, 159.89, 149.09, 148.74, 146.42, 146.29, 144.07, 127.94, 127.92, 126.97, 126.61, 125.70, 125.64, 118.06, 116.26, 114.46, 68.99, 54.59, 53.29, 44.63, 40.82, 40.72, 39.98, 39.96, 36.68, 35.97, 35.75, 34.78, 34.65, 34.61, 34.11, 33.96, 21.80, 21.61.LCMS (ESI) m/z 520.31 [(M+H)+;C29H38ClN5O4 +に対する計算値:520.29]。
(N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロペンアミド:白色固体、収率19%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, ,4H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.65 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 4H), 1.54-1.25 (m, 4H), 1.20 (d, J = 5.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.60, 169.43, 160.60, 160.55, 158.88, 158.60, 149.99, 149.25, 147.15, 147.03, 144.33, 136.33, 128.68, 128.66, 127.85, 127.37, 127.35, 126.44, 126.39, 122.58, 120.32, 118.86, 117.25, 115.33, 69.77, 69.71, 54.04, 44.94, 41.55, 41.44, 40.71, 37.41, 36.70, 36.57, 36.49, 35.52, 35.39, 34.80, 34.66, 22.53, 22.35.LCMS (ESI) m/z 543.22 [(M+H)+;C30H35ClN6O4 +に対する計算値:543.27]。
((N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロペンアミド:白色固体、収率18%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.65 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 5H), 2.64-2.51 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.55-1.31 (m, 5H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.60, 169.22, 160.61, 160.56, 158.87, 158.59, 150.01, 149.29, 147.15, 147.03, 144.41, 128.68, 128.66, 127.87, 127.37, 127.35, 126.44, 126.39, 118.89, 117.27, 115.38, 69.77, 69.72, 54.05, 52.89, 52.05, 41.55, 41.45, 40.69, 37.41, 36.71, 36.49, 35.53, 35.40, 34.81, 34.67, 31.22, 23.00, 22.53, 22.35, 21.65.LCMS (ESI) m/z 560.22 [(M+H)+;C32H42ClN5O4 +に対する計算値:560.32]。
USP7酵素発現及び精製
pET28aLICベクターにおける残基208~560を網羅するヒトUSP7の構造が、50μg/mLのカナマイシンの存在下、terrific broth(TB)培地中E.coli BL21(DE3)において過剰発現した。37℃でOD0.8まで細胞を成長させ、17℃に冷却し、500μMイソプロピルアルコール-1-チオ-D-ガラクトピラノシド(IPTG)を用いて誘導し、17℃で一晩インキュベートし、遠心分離で回収し、-80℃で保存した。緩衝液A(50mM HEPES pH7.5、300mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾール及び3mM BME)において、細胞ペレットを超音波処理し、得られた溶菌液を30,000xgで40分間、遠心分離した。30分間、Ni-NITAビーズ(Qiagen)を溶菌液上澄みと混合し、緩衝液Aで洗浄した。ビーズをFPLC適合性カラムに移し、結合したタンパク質を15%緩衝液B(50mM HEPES pH7.5、300mM NaCl、10%グリセロール、300mMイミダゾール及び3mM BME)で洗浄し、100%緩衝液Bで溶出した。トロンビンを溶出したタンパク質に添加し、一晩、4℃でインキュベートした。その試料を濃縮し、20mM HEPES pH7.5、200mM NaCl、5%グリセロール及び1mM TCEPを含有する緩衝液においてSuperdex200 16/60カラム(GE Healthcare)に通した。画分をプールし、濃縮し、-80℃で凍結した。
触媒ドメイン及び全長USP7のアミノ酸突然変異は、製造業者のプロトコルに従ってQuikChange部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene,La Jolla、CA)を用いて、PCRにより導入された。表1に、作成された変異ごとに使用されたプライマーを記載した。
細胞中0.02mMタンパク質を添加し、20℃でAuto-ITC200微量熱量計(Malvern)を用いてシリンジ中0.2mMリガンドで滴定することによりタンパク質/リガンドの結合親和性を測定した(図2C)。タンパク質及びリガンドは、20mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl及び2%DMSOを含有するITC緩衝液内で調製された。Origin7.0ソフトウェアを用いてデータをフィットした。ITC結果は表2にまとめられる。
選択性プロファイリング(DUBProfiler)は、製造業者のプロトコルを使用するUbiquigentにより実行された。図2Bは、化合物A、10及び11によるUSP7触媒ドメインの用量依存性阻害を示す。図2Dは、基質としてユビキチン-ローダミン(Ub-Rho)を用いて、41個の精製DUBのパネルにわたる化合物10の阻害活性を示す。
HEK293T細胞をペレット化し、PBSで洗浄し、氷上で溶解し(50mM Tris pH7.6、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.5mM EDTA、0.5%NP-40、10%グリセロール、1mM TCEPホスファターゼ阻害剤カクテル(Sigma P5726及びCalbiochem 524624)及びプロテアーゼ阻害剤(ペプスタチン、ロイペプチン、PMSF及びアプロチニン)、遠心分離による不純物を除去した。タンパク質含有量をBCAで定量化し、50μgの溶菌液を30μLの標識化緩衝液(50mM Tris pH7.6、5mM MgCl2、0.5mM EDTA、250mMスクロース、1mM TCEP)に希釈し、30分間、表示阻害剤で振とうしながら室温でインキュベートした。次に、試料を1mM HA-Ub-Bsで補充し、15分間、振とうしながら室温でインキュベートした。10%BMEで補充した4xLDS試料緩衝液(Thermo Fisher B0007)で反応を停止し、活発にボルテックスし、5分間、95℃に加熱した。試料をSDS-PAGEで分解し、表示抗体を使用するウエスタンブロットで解析した(図5C)。
MCF7及びMM.1Sは、10%ウシ胎児血清(FBS)及び抗生物質で補充したRPMIにおいて成長した。シクロヘキシミドの存在または非存在下で6時間(MM1S)または16時間(MCF7)、DMSOまたは様々な濃度の化合物10及び11で細胞を処理した。シクロヘキシミドが使用された実験について、50ug/mLのシクロヘキシミドの添加前に4時間(MM1S)または14時間(MCF7)、細胞を化合物で処理した。6時間または16時間の時点で細胞をPBSで洗浄し、ホスファターゼ阻害剤カクテル1及び2(Sigma)及びプロテアーゼ阻害剤を含有する変性RIPA緩衝液(1%TritonX-100、1%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDS、20mM Tris、150mM NaCl、1mM EDTA)に溶解した。タンパク質濃度をBCAタンパク質分析キット(Pierce)を用いて定量化し、mdm2(santa cruz sc-965)、p53(細胞シグナリング9282)、p21(細胞シグナリング2947)、GAPDH(細胞シグナリング2118)、USP7(細胞シグナリング4833)抗体を使用する免疫ブロッティングで試料を証明した(図6A~D)。
末梢血単核細胞(PBMC)はDr. Steven Treon及びDr. Guang Yangから寛大に提供された。正常な個体由来のPBMCを25分間、400xgでFicoll-Plaque Plus(Amersham Pharmacia Biotech AB,Uppsala,Sweden)により密度勾配遠心法で単離し、PBS中に洗浄を2回行った。RPMI+10%FBSにおいて細胞を維持し、10%FBSで補充した。Dana-Farber Cancer Institute Institutional Review Boardの承認下で書面による同意を介して一次細胞を得た。トリパンブルー色素排除試験は前述され(Weisberg et al.,2002)、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ(Promega,Madison,WI)のための播種前にPBMCの定量化に使用された。これらのアッセイは研究された増殖に使用され、製造業者の説明書に従って実行された。細胞生存率が対照(未処理)細胞の百分率として報告され、エラーバーが各データポイントに対する標準偏差を示す。
阻害剤の存在または非存在下でのUbiquitin-AMCアッセイにおいて、USP7及び変異体の活性についてこれらを試験した。このアッセイのため、USP7触媒ドメインWTまたは変異体を250nM USP7 WT、M407K、M407K/M410SもしくはQ351S、125nM H461A、600nM Y514A及び10nM M410Sの濃度で使用した。同アッセイのため、USP7全長WT及びQ351変異体を50nMで使用した。50mM HEPES pH7.6、0.5mM EDTA、11uMオボアルブミン、5mM DTTにおいて、様々な濃度の阻害剤または対照としてのDMSOでUSP7変異体をプレインキュベートした。2uM Ubiquitin-AMC(Boston Biochem)基質の添加前に、30分間、室温で反応をインキュベートした。励起波長345nm及び放出波長445nmでClariostar蛍光プレートリーダーを用いて30分周期、1分間隔で蛍光データを収集することにより、反応の初期速度を測定した。阻害剤濃度に対して計算した初期速度値をプロットし、IC50sを決定した。Prism GraphPadを用いて実験データすべてをプロットした。図2Aは、USP7の阻害に対する構造情報に基づく最適化を示す。以下で示す化合物A(WO2013/030218)を最適化して、化合物10及び11に到達した。
本明細書に記載の刊行物及び特許はすべて、個別の刊行物または特許のそれぞれが具体的かつ個別に表示されて参照により援用されるように参照によりその全体が援用される。矛盾する場合は、本明細書に何らかの定義を含む本出願は調整する。
対象発明の特定の実施形態を議論するとともに、上記明細書は例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び下記の特許請求の範囲の審査で当業者に明らかである。本発明の完全な範囲は、等価な形態の完全範囲とともに特許請求の範囲の参照及び変形形態とともに明細書の参照により決定されなければならない。
Claims (31)
- 式Ic
(式中、
R 5 はH、ハロゲン、-CN、-OR7または-NR7R8であり、
R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、
前記アルキルは1つ以上のR12で置換され、
各R7は独立して、H、アルケニル、アルキルまたはアシルであり、
各R8は独立して、H、アルケニルまたはアルキルであり、
R 10 はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、
各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、
各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN、-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換される)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5がH、CN、-OHまたは-NR7R8である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が-OHまたは-NR7R8である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が-OH、-NH2、-N(H)CH3または-N(CH3)2である、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5が-OHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6がアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6が-C(=O)R10である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R10がアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルである、請求項6または7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R10がヘテロアルキルである、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R10がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールがアルキル、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R10がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールがハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R10がアシルアミノであり、前記アシルアミノがハロ、アルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換される、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記アシルアミノがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換され、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがアルキルアシル、アルケニルアシルまたはヒドロキシルで置換される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R10がそれぞれ1つ以上のR13で任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R13が各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14である、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R14は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 6 が-C(=O)R10であり、
R10がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ1つ以上のR12で任意に置換される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 -
および、
から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- USP7で調節された疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、がんまたはがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨または関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染または疾患、ウイルス感染性または潜在性あるいは細菌感染症または疾患である、請求項20に記載の医薬組成物。
- がんを治療するための医薬組成物であって、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 前記がんが脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、あるいは、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記がんが多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項22に記載の医薬組成物。
- USP7により調節された疾患または障害を治療する薬剤の製造における、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記疾患または障害が、がんまたはがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨または関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染または疾患、ウイルス感染性または潜在性あるいは細菌感染症または疾患である、請求項26に記載の使用。
- 癌を治療する薬剤の製造における、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記がんが脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、あるいは、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項28に記載の使用。
- 前記がんが多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項28に記載の使用。
- 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項28に記載の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023142246A JP2023164918A (ja) | 2017-09-26 | 2023-09-01 | 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762563375P | 2017-09-26 | 2017-09-26 | |
US62/563,375 | 2017-09-26 | ||
PCT/US2018/052797 WO2019067503A1 (en) | 2017-09-26 | 2018-09-26 | NEW USP7 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023142246A Division JP2023164918A (ja) | 2017-09-26 | 2023-09-01 | 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020535124A JP2020535124A (ja) | 2020-12-03 |
JP2020535124A5 JP2020535124A5 (ja) | 2021-11-11 |
JPWO2019067503A5 JPWO2019067503A5 (ja) | 2023-09-12 |
JP7402792B2 true JP7402792B2 (ja) | 2023-12-21 |
Family
ID=65903565
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020515000A Active JP7402792B2 (ja) | 2017-09-26 | 2018-09-26 | 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 |
JP2023142246A Pending JP2023164918A (ja) | 2017-09-26 | 2023-09-01 | 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023142246A Pending JP2023164918A (ja) | 2017-09-26 | 2023-09-01 | 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11465983B2 (ja) |
EP (1) | EP3687537A4 (ja) |
JP (2) | JP7402792B2 (ja) |
AU (1) | AU2018342089A1 (ja) |
CA (1) | CA3072353A1 (ja) |
WO (1) | WO2019067503A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019067503A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | NEW USP7 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
EP3870179A4 (en) * | 2018-10-22 | 2022-11-23 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | INHIBITION OF USP7 |
WO2021170290A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Immunologik Gmbh | Inhibitors of human deubiquitinases for the treatment of coronaviral infections |
CN112047933B (zh) * | 2020-10-15 | 2022-06-14 | 郑州大学 | 喹唑啉酮类usp7抑制剂及其制备方法和应用 |
GB202104097D0 (en) * | 2021-03-24 | 2021-05-05 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009541223A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 処置の方法およびその処置に有用な薬剤 |
WO2016126926A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
WO2018073602A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Almac Discovery Limited | Piperidine derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3344099A (en) | 1998-04-17 | 1999-11-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Analgetic agent |
EA007272B1 (ru) | 2002-03-13 | 2006-08-25 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Новые ингибиторы гистондеацетилазы |
EP2565186A1 (en) * | 2011-09-02 | 2013-03-06 | Hybrigenics S.A. | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
EP3253759A1 (en) * | 2015-02-05 | 2017-12-13 | Forma Therapeutics, Inc. | Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
JP2018504431A (ja) * | 2015-02-05 | 2018-02-15 | フォーマ セラピューティクス,インコーポレイテッド | ユビキチン特異的プロテアーゼ7阻害物質としてのチエノピリミジノン |
GB201612938D0 (en) | 2016-07-26 | 2016-09-07 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2019067503A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | NEW USP7 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
EP3870179A4 (en) | 2018-10-22 | 2022-11-23 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | INHIBITION OF USP7 |
-
2018
- 2018-09-26 WO PCT/US2018/052797 patent/WO2019067503A1/en unknown
- 2018-09-26 AU AU2018342089A patent/AU2018342089A1/en active Pending
- 2018-09-26 US US16/650,727 patent/US11465983B2/en active Active
- 2018-09-26 EP EP18862773.1A patent/EP3687537A4/en active Pending
- 2018-09-26 JP JP2020515000A patent/JP7402792B2/ja active Active
- 2018-09-26 CA CA3072353A patent/CA3072353A1/en active Pending
-
2022
- 2022-09-02 US US17/902,512 patent/US20230265070A1/en active Pending
-
2023
- 2023-09-01 JP JP2023142246A patent/JP2023164918A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009541223A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 処置の方法およびその処置に有用な薬剤 |
WO2016126926A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
WO2018073602A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Almac Discovery Limited | Piperidine derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RN 1797702-91-0,DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN,2015年07月09日,検索日:04 AUG 2022 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200347031A1 (en) | 2020-11-05 |
CA3072353A1 (en) | 2019-04-04 |
JP2023164918A (ja) | 2023-11-14 |
JP2020535124A (ja) | 2020-12-03 |
EP3687537A1 (en) | 2020-08-05 |
EP3687537A4 (en) | 2021-06-16 |
WO2019067503A1 (en) | 2019-04-04 |
US11465983B2 (en) | 2022-10-11 |
AU2018342089A1 (en) | 2020-02-27 |
US20230265070A1 (en) | 2023-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7402792B2 (ja) | 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 | |
AU2017259887B2 (en) | Arginase inhibitors and their therapeutic applications | |
AU2013296627C1 (en) | Deuterated ibrutinib | |
JP2021511290A (ja) | タンパク質分解のためのスルホンアミド誘導体 | |
CA3041840A1 (en) | Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer | |
EP3723757A1 (en) | Small molecule degraders that recruit dcaft15 | |
JP2023516645A (ja) | Tead阻害剤としてのヘテロ二官能性分子 | |
EP3448380A1 (en) | 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles are inhibitors of rac/cdc42 gtpases | |
WO2020086595A1 (en) | Usp7 inhibition | |
EP2864296A1 (en) | 2h-imidazol-4-amine compounds and their use as bace inhibitors | |
EP3271333A1 (en) | Usp7 inhibitor compounds and methods of use | |
JP2022538074A (ja) | タンパク質分解のための化合物、組成物、および方法 | |
TW201731837A (zh) | 雙嗒 化合物及它們在治療癌症中之用途 | |
CA2368733C (en) | Phenylalanine derivatives | |
CA3225596A1 (en) | Inhibitors targeting ubiquitin specific protease 7 (usp7) | |
CA3191078A1 (en) | Inhibitors of pseudomonas aeruginosa virulence factor lasb | |
CN111808105B (zh) | 含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途 | |
KR20090087968A (ko) | 뉴로텐신 분해 효소의 선택적 억제제 | |
WO2023207447A1 (zh) | 吡咯并[2,3-d]嘧啶或吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其用途 | |
EP3827006A1 (en) | Single molecule compounds providing multi-target inhibition of btk and other proteins and methods of use thereof | |
CA3173095A1 (en) | Stable heavy isotopes in amide functional groups and uses thereof | |
TW202312994A (zh) | 汰癌勝結合物化合物、包含該化合物的醫藥組成物、及其等的使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200430 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210927 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210927 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220826 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220916 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230407 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230706 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20230901 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231115 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231211 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7402792 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |