JP7399850B2 - Method for producing aromatic nitrile compounds - Google Patents
Method for producing aromatic nitrile compounds Download PDFInfo
- Publication number
- JP7399850B2 JP7399850B2 JP2020515623A JP2020515623A JP7399850B2 JP 7399850 B2 JP7399850 B2 JP 7399850B2 JP 2020515623 A JP2020515623 A JP 2020515623A JP 2020515623 A JP2020515623 A JP 2020515623A JP 7399850 B2 JP7399850 B2 JP 7399850B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound represented
- formula
- mol
- carboxylic acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 aromatic nitrile compounds Chemical class 0.000 title claims description 300
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 170
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 101
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 80
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 49
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 48
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 46
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 44
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 40
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 24
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 23
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 20
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 82
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LPCWDVLDJVZIHA-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC#N)=CC=C21 LPCWDVLDJVZIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- QIMMUPPBPVKWKM-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C)=CC=C21 QIMMUPPBPVKWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 2-acetylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- RJNPPEUAJCEUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl beta-naphthyl ester Natural products C1=CC=CC2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 RJNPPEUAJCEUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 14
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005659 Kindler reaction Methods 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJCDTIWNDBNTM-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethane Chemical compound CCS(C)(=O)=O YBJCDTIWNDBNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDKKQZIFDSEMNU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylpropane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)C RDKKQZIFDSEMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- CMJLMPKFQPJDKP-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC1CCS(=O)(=O)C1 CMJLMPKFQPJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=CC2=C1 QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CC=CC2=C1 OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYUDSCQJGQXBI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)N)=CC=C21 LVYUDSCQJGQXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- QWQKCXRETSXNMA-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC1=CC2=CC=CC=C2C=C1.[Na] Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC2=CC=CC=C2C=C1.[Na] QWQKCXRETSXNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- DIEOESIZLAHURK-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 DIEOESIZLAHURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- WDTVZGCQCHXNKT-UHFFFAOYSA-N nitric acid;titanium Chemical compound [Ti].O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O WDTVZGCQCHXNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- QDZRBIRIPNZRSG-UHFFFAOYSA-N titanium nitrate Inorganic materials [O-][N+](=O)O[Ti](O[N+]([O-])=O)(O[N+]([O-])=O)O[N+]([O-])=O QDZRBIRIPNZRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/20—Preparation of carboxylic acid nitriles by dehydration of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/33—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/305—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with sulfur or sulfur-containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な芳香族ニトリル化合物、好ましくは２－ナフチルアセトニトリル（2-Naphthylacetonitrile）の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an aromatic nitrile compound, preferably 2-naphthylacetonitrile, which is useful as a raw material for synthesis or an intermediate for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals, and chemical products.
さらに、本発明は、本発明の芳香族ニトリル化合物の合成用原料や合成用中間体として有用であり、また、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な芳香族カルボン酸化合物、好ましくは２－ナフチル酢酸（2-Naphthaleneacetic Acid）の製造方法に関する。 Furthermore, the present invention provides an aromatic nitrile compound useful as a raw material for synthesis or an intermediate for synthesis of the aromatic nitrile compound of the present invention, and also useful as a raw material for synthesis or an intermediate for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals, and chemical products. The present invention relates to a method for producing a carboxylic acid compound, preferably 2-naphthaleneacetic acid.
２－ナフチルアセトニトリルは、様々な医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用である。また、２－ナフチルアセトニトリルに類似する化学構造を有する芳香族ニトリル化合物も、様々な医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体としての利用が期待されている。 2-Naphthylacetonitrile is useful as a raw material and intermediate for the synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals, and chemical products. Furthermore, aromatic nitrile compounds having a chemical structure similar to 2-naphthylacetonitrile are also expected to be used as raw materials and synthetic intermediates for the synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals, and chemical products.
例えば、２－ナフチルアセトニトリルは、鬱病（例えば、大鬱病性障害、双極性疾患）、線維筋肉痛、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、睡眠障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）、月経前失調症、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）などのＣＮＳ疾患、尿失禁および過敏腸症候群（ＩＢＳ）に係わる疾患、糖尿病等の予防、治療等に用いる医薬品、エリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導剤、カルシウム拮抗剤、ヒスタミンレセプター拮抗剤、タキキニンレセプター拮抗剤、１２－リポキシゲナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、ＰＤＥIV阻害剤等の医薬品の合成用原料、合成用中間体として有用である。 For example, 2-naphthylacetonitrile can be used to treat depression (e.g., major depressive disorder, bipolar disease), fibromyalgia, pain (e.g., neuropathic pain), sleep disorders, attention-deficit disorder (ADD), attention-deficit activity. disorder (ADHD), restless legs syndrome, schizophrenia, anxiety, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, seasonal affective disorder (SAD), premenstrual ataxia, neurodegenerative diseases (e.g. Parkinson's disease, Alzheimer's disease). Medicines used for the prevention and treatment of CNS diseases such as urinary incontinence and irritable bowel syndrome (IBS), diabetes, etc., erythropoietin (EPO) inducers, calcium antagonists, histamine receptor antagonists, tachykinin receptor antagonists It is useful as a raw material or intermediate for the synthesis of pharmaceuticals such as 12-lipoxygenase inhibitors, protein kinase C (PKC) inhibitors, and PDE IV inhibitors.
２－ナフチルアセトニトリルは、特に、特許文献１、特許文献２及び特許文献３等に記載されている（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造用原料・中間体として好適に用いることができる。
2-Naphthylacetonitrile is particularly the (1R,5S)-1-(naphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0 described in
２－ナフチルアセトニトリルの製造方法としては、例えば、２－メチルナフタレンを臭素化して２－（ブロモメチル）ナフタレンを得、それをシアン化ナトリウムと反応させて製造する方法（特許文献４）や２’－アセトナフトンを、ヨウ素酸又は四硝酸チタンとトリメトキシメタンと反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る方法（非特許文献１）が知られている。しかしながら、これらの方法は、収率が低い、副生物の生成が多い、反応が十分進行しない、反応時に発熱する、毒性の強い化合物を使用する等の点から工業的な製造方法としては好ましくない。 Examples of methods for producing 2-naphthylacetonitrile include a method in which 2-methylnaphthalene is brominated to obtain 2-(bromomethyl)naphthalene, which is then reacted with sodium cyanide (Patent Document 4), and 2'- A method is known in which 2-naphthylacetonitrile is obtained by reacting acetonaphthone with iodic acid or titanium tetranitrate and trimethoxymethane (Non-Patent Document 1). However, these methods are unfavorable as industrial production methods due to low yield, generation of many by-products, insufficient reaction, heat generation during reaction, use of highly toxic compounds, etc. .
また、酵素等を用いた生物化学的反応により２－メチルナフタレンから２－（ヒドロキシメチル）ナフタレンを得、それをメタンスルホニルクロリド及びシアン化ナトリウムと反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る方法（非特許文献２）が知られているが、収率が低い、副生物の生成が多い、毒性の強い化合物を使用する等の点から工業的な製造方法としては好ましくない。 In addition, a method (non-patent Document 2) is known, but it is not preferred as an industrial production method because of the low yield, the production of many by-products, the use of highly toxic compounds, and the like.
さらに、芳香族カルボン酸や芳香族カルボン酸誘導体等からニトリル化合物を合成する方法もいくつか報告されている（特許文献５、非特許文献３、非特許文献４等）。しかしながら、これらの方法も、収率が低い、副生物の生成が多い、反応が十分進行しない等の点から工業的な製造方法としては、更なる改良が求められている。
Furthermore, several methods for synthesizing nitrile compounds from aromatic carboxylic acids, aromatic carboxylic acid derivatives, etc. have been reported (
また、芳香族ケトンからウィルゲロット反応により芳香族カルボン酸や芳香族チオアミドを合成する方法がいくつか報告されている（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７及び非特許文献８等）。しかしながら、これらの方法は収率が十分ではなく、また、ウィルゲロット反応では硫黄を使用することから、生成する芳香族カルボン酸等に硫黄が多く含まれると考えられるため、工業的な製造方法としては、更なる改良が求められている。
In addition, several methods have been reported for synthesizing aromatic carboxylic acids and aromatic thioamides from aromatic ketones by Wilgerott reactions (Non-Patent
本発明は、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度の芳香族ニトリル化合物及び芳香族カルボン酸化合物を製造する方法を提供するものである。 The present invention provides a method for industrially producing highly purified aromatic nitrile compounds and aromatic carboxylic acid compounds safely, inexpensively, and with high efficiency.
本発明者らは、上記課題を解決するために、比較的安価で汎用的な2'-アセトナフトン（2'-Acetonaphthone）等の芳香族ケトン化合物をウィルゲロット（Willgerodt）転位を利用して芳香族カルボン酸化合物を製造すること、さらに、芳香族カルボン酸化合物から副生物の生成を抑制して高収率で高純度の芳香族ニトリル化合物を製造することについて鋭意検討した結果、本発明に到達した。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have made use of the Willgerodt rearrangement to transform aromatic ketone compounds such as 2'-Acetonaphthone, which is relatively inexpensive and widely used, into aromatic carbon atoms using Willgerodt rearrangement. As a result of intensive studies on the production of acid compounds and the production of high-yield, high-purity aromatic nitrile compounds by suppressing the production of by-products from aromatic carboxylic acid compounds, we have arrived at the present invention.
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］ 下記工程１及び工程２を含有することを特徴とする一般式（１）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＮ （１）
（一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示す。）
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程１：
一般式（２）
Ｎｐ－ＣＯ－Ｒ１ （２）
（一般式（２）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｒ１は炭素数１～３のアルキル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
Ｎｐ－Ｒ５－Ｃ（＝Ｘ）－ＮＲ３Ｒ４ （３）
（一般式（３）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１～３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を得る工程；
工程２：工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程
工程２Ａ：
前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨ２ （５）
（一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
又は一般式（６）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨＯＨ （６）
（一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７ （７）
（一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ－トリル基を示す。）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
That is, the gist of the present invention is as follows.
[1] General formula (1) characterized by containing the
Np-R 5 -CN (1)
(In the general formula (1), Np represents a naphthyl group which may have a substituent, and R 5 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.)
A method for producing a nitrile compound represented by
Process 1:
General formula (2)
Np-CO-R 1 (2)
(In general formula (2), Np has the same meaning as above, and R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.)
General formula (3) obtained by subjecting the compound represented by Wilgerott to a Willgerott reaction in the presence of additives as necessary.
Np-R 5 -C(=X)-NR 3 R 4 (3)
(In general formula ( 3 ), Np and R 5 have the same meanings as above, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 3 and R 4 each independently represent a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom. Indicates an optional alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a hydrogen atom, and R 3 and R 4 may be bonded to form a ring.)
General formula (4), characterized in that the compound represented by is hydrolyzed and then neutralized
Np-R 5 -COOH (4)
(In general formula (4), Np and R5 have the same meanings as above.)
A step of obtaining a carboxylic acid compound represented by;
Step 2: Process of either Step 2A or Step 2B Step 2A:
The carboxylic acid compound represented by the general formula (4) obtained in the
Np-R 5 -CONH 2 (5)
(In general formula (5), Np and R 5 have the same meanings as above.)
Or general formula (6)
Np-R 5 -CONHOH (6)
(In general formula (6), Np and R 5 have the same meanings as above.)
A step of reacting the compound represented by with a dehydrating agent to obtain a nitrile compound represented by the general formula (1);
Process 2B:
The carboxylic acid compound represented by the general formula (4) obtained in the
R 6 SO 2 R 7 (7)
(In general formula (7), R 6 and R 7 each independently represent a chlorine atom, a hydroxyl group, an amino group, an isocyanate group, or a p-tolyl group.)
A step of obtaining a nitrile compound represented by the general formula (1) by reacting with a compound represented by the formula (1).
［２］ 前記工程２Ｂが、下記工程２Ｂ－１又は工程２Ｂ－２であることを特徴とする、［１］に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程２Ｂ－１：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ－２：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。[2] The method for producing a nitrile compound according to [1], wherein the step 2B is the following step 2B-1 or 2B-2.
Step 2B-1:
The carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is treated with a halogenating agent and the compound represented by the general formula (7) in an organic solvent at 80°C to 180°C, optionally in the presence of a catalyst. A step of reacting with to obtain a nitrile compound represented by the general formula (1);
Step 2B-2:
Reaction
［３］ 下記工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程を含む一般式（１）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＮ （１）
（一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示す。）
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程２Ａ：
一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨ２ （５）
（一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
又は一般式（６）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨＯＨ （６）
（一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７ （７）
（一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ－トリル基を示す。）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。[3] General formula (1) including either the following step 2A or step 2B
Np-R 5 -CN (1)
(In the general formula (1), Np represents a naphthyl group which may have a substituent, and R 5 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.)
A method for producing a nitrile compound represented by
Step 2A:
General formula (4)
Np-R 5 -COOH (4)
(In general formula (4), Np and R5 have the same meanings as above.)
General formula (5) obtained by reacting a carboxylic acid compound represented by with a halogenating agent in an organic solvent in the presence of a catalyst if necessary, and further reacting with an amidating agent.
Np-R 5 -CONH 2 (5)
(In general formula (5), Np and R 5 have the same meanings as above.)
Or general formula (6)
Np-R 5 -CONHOH (6)
(In general formula (6), Np and R 5 have the same meanings as above.)
A step of reacting the compound represented by with a dehydrating agent to obtain a nitrile compound represented by the general formula (1);
Process 2B:
General formula (4)
Np-R 5 -COOH (4)
(In general formula (4), Np and R5 have the same meanings as above.)
A carboxylic acid compound represented by formula (7) is mixed with a halogenating agent and general formula (7) in an organic solvent, optionally in the presence of a catalyst.
R 6 SO 2 R 7 (7)
(In general formula (7), R 6 and R 7 each independently represent a chlorine atom, a hydroxyl group, an amino group, an isocyanate group, or a p-tolyl group.)
A step of obtaining a nitrile compound represented by the general formula (1) by reacting with a compound represented by the formula (1).
［４］ 工程２Ｂが下記工程２Ｂ－１又は工程２Ｂ－２であることを特徴とする、［３］に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程２Ｂ－１：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ－２：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。[4] The method for producing a nitrile compound according to [3], wherein Step 2B is the following Step 2B-1 or Step 2B-2.
Step 2B-1:
The carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is treated with a halogenating agent and the compound represented by the general formula (7) in an organic solvent at 80°C to 180°C, optionally in the presence of a catalyst. A step of reacting with to obtain a nitrile compound represented by the general formula (1);
Step 2B-2:
Reaction
［５］ 一般式（２）
Ｎｐ－ＣＯ－Ｒ１ （２）
（一般式（２）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ１は炭素数１～３のアルキル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
Ｎｐ－Ｒ５－Ｃ（＝Ｘ）－ＮＲ３Ｒ４ （３）
（一般式（３）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１～３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物の製造方法。
[5] General formula (2)
Np-CO-R 1 (2)
(In the general formula (2), Np represents a naphthyl group which may have a substituent, and R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.)
General formula (3) obtained by subjecting the compound represented by Wilgerott to a Willgerott reaction in the presence of additives as necessary.
Np-R 5 -C(=X)-NR 3 R 4 (3)
(In general formula ( 3 ), Np has the same meaning as above, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 5 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and R 3 and R 4 are each independently represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which may have a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom, or a hydrogen atom, and R 3 and R 4 may be bonded to form a ring.)
General formula (4), characterized in that the compound represented by is hydrolyzed and then neutralized
Np-R 5 -COOH (4)
(In general formula (4), Np and R5 have the same meanings as above.)
A method for producing a carboxylic acid compound represented by
［６］ 前記加水分解の後に、加水分解により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させることを特徴とする、［５］に記載のカルボン酸化合物の製造方法。 [6] After the hydrolysis, the reaction product obtained by the hydrolysis is brought into contact with a hydrocarbon solvent, the hydrocarbon solvent is present during the neutralization, or the reaction product obtained by the neutralization is The method for producing a carboxylic acid compound according to [5], which comprises bringing the substance into contact with a hydrocarbon solvent.
［７］ 硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％であり、純度が９８ｍｏｌ％以上であることを特徴とする一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ （４）
（一般式（４）中、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。）
で表されるカルボン酸化合物。[7] General formula (4) characterized by having a sulfur content of 0.001 mol% to 1 mol% and a purity of 98 mol% or more
Np-R 5 -COOH (4)
(In general formula (4), R 5 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and Np represents a naphthyl group which may have a substituent.)
A carboxylic acid compound represented by
本発明によれば、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な２－ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物及び２－ナフチル酢酸 等の芳香族カルボン酸化合物を、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度で製造する新規な方法を提供することができる。さらに、このようにして得られた２－ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物を用いることにより、安全にかつ安価に（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の医薬品を製造することができる。 According to the present invention, aromatic nitrile compounds such as 2-naphthylacetonitrile and aromatic carboxylic acid compounds such as 2-naphthylacetic acid, which are useful as raw materials for synthesis and intermediates for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals, and chemical products, can be used industrially. Therefore, it is possible to provide a new method for producing safely, inexpensively, efficiently, and with high purity. Furthermore, by using aromatic nitrile compounds such as 2-naphthylacetonitrile obtained in this way, (1R,5S)-1-(naphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3 .1.0] Pharmaceutical products such as hexane can be produced.
以下、本明細書において用いられる用語について説明する。
本明細書において、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。ナフチル基としては、１－ナフチル基及び２－ナフチル基が挙げられ、好ましくは２－ナフチル基である。Ｎｐが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、炭素数１～６の直鎖状又は分岐のアルキル基（例、メチル基、エチル基）、炭素数１～６の直鎖状又は分岐のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）等が挙げられる。Ｎｐは特に好ましくは、２－ナフチル基である。
本明細書において、Ｒ１は炭素数１～３の直鎖状又は分岐のアルキル基を示す。好ましくは、Ｒ１は炭素数１～２のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
本明細書において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１～３の直鎖状又は分岐のアルキル基又は水素原子を示す。また、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、酸素原子を有していてもよい炭素数１～２のアルキルであって、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していることが好ましい。特に、－ＮＲ３Ｒ４がモルホリノ基であることが好ましい。
本明細書において、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。
本明細書において、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示す。好ましくは、Ｒ５は炭素数１～２のアルキレン基であり、特に好ましくはメチレン基である。
本明細書において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ－トリル基を示す。好ましくは、Ｒ６はアミノ基又はイソシアネート基であり、Ｒ７は水酸基、アミノ基又は塩素原子である。特に、Ｒ６及びＲ７がアミノ基、Ｒ６がアミノ基でＲ７が水酸基、又はＲ６がイソシアネート基でＲ７が塩素原子であることが特に好ましい。
本明細書において、Ｚはハロゲン原子を示す。好ましくは、臭素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。The terms used in this specification will be explained below.
In this specification, Np represents a naphthyl group which may have a substituent. Examples of the naphthyl group include 1-naphthyl group and 2-naphthyl group, with 2-naphthyl group being preferred. Substituents that Np may have include halogen atoms (e.g., chlorine atom, bromine atom), linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl group, ethyl group), carbon Examples include linear or branched alkoxy groups (eg, methoxy group, ethoxy group) having
In this specification, R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Preferably, R 1 is an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, particularly preferably a methyl group.
In the present specification, R 3 and R 4 each independently represent a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which may have a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom, or a hydrogen atom. show. Furthermore, R 3 and R 4 may be combined to form a ring. R 3 and R 4 are each independently an alkyl having 1 to 2 carbon atoms which may have an oxygen atom, and it is preferable that R 3 and R 4 are combined to form a ring. . In particular, it is preferable that --NR 3 R 4 is a morpholino group.
In this specification, X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
In this specification, R 5 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. Preferably, R 5 is an alkylene group having 1 to 2 carbon atoms, particularly preferably a methylene group.
In this specification, R 6 and R 7 each independently represent a chlorine atom, a hydroxyl group, an amino group, an isocyanate group, or a p-tolyl group. Preferably, R 6 is an amino group or an isocyanate group, and R 7 is a hydroxyl group, an amino group, or a chlorine atom. Particularly preferably, R 6 and R 7 are amino groups, R 6 is an amino group and R 7 is a hydroxyl group, or R 6 is an isocyanate group and R 7 is a chlorine atom.
In this specification, Z represents a halogen atom. A bromine atom or a chlorine atom is preferred, and a chlorine atom is particularly preferred.
以下、本発明を詳細に説明する。
１．工程１The present invention will be explained in detail below.
1.
工程１は、一般式（２）で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）で表されるアミド化合物を加水分解した後、中和して、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を得る工程である。
本明細書において、ウィルゲロット反応とは、ウィルゲロット反応及びウィルゲロット・キンドラー反応を意味する。
一般式（２）で表される化合物としては、特に2'-アセトナフトンが好ましい。
As used herein, Wilgerott reaction means Wilgerott reaction and Wilgerott-Kindler reaction.
As the compound represented by general formula (2), 2'-acetonaphthone is particularly preferred.
ウィルゲロット反応は、一般式（２）で表される化合物に、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ）、硫化アンモニウム（(ＮＨ４)２Ｓ）等の硫黄化合物を、加温下、作用させて行うことができる。硫黄化合物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。反応は、水等の水性溶媒の存在下で行うことができる。
硫黄化合物の使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄化合物の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ～３ｍｏｌである。
反応温度は、通常９０℃～１５０℃、好ましくは１００℃～１４０℃、特に好ましくは１１０℃～１３０℃である。反応は、通常、常圧で行われる。
反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常１時間～１２時間、好ましくは２時間～１０時間である。The Wilgerott reaction involves the action of a sulfur compound such as sodium sulfide (Na 2 S.9H 2 O) or ammonium sulfide ((NH 4 ) 2 S) on the compound represented by the general formula (2) under heating. It can be done by One type of sulfur compound may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio. The reaction can be carried out in the presence of an aqueous solvent such as water.
The amount of the sulfur compound to be used is not particularly limited as long as it is an amount effective for causing the Wilgerott reaction of the compound represented by general formula (2). The amount of the sulfur compound used is usually 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (2).
The reaction temperature is usually 90°C to 150°C, preferably 100°C to 140°C, particularly preferably 110°C to 130°C. The reaction is usually carried out at normal pressure.
The reaction time can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 10 hours.
また、本発明のウィルゲロット反応は、一般式（２）で表される化合物に、硫黄と、ジアルキルアミン、モルホリン等の第二級アミンとを、加温下、作用させて行うことができる（ウィルゲロット・キンドラー反応）。
硫黄の使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット・キンドラー反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ～３ｍｏｌである。
第二級アミンとしては、無溶媒での反応が効率的に行えることから、工業的製造にはモルホリンが好ましい。
第二級アミンの使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット・キンドラー反応するのに有効な量であれば特に制限されない。第二級アミンの使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、２ｍｏｌ～６ｍｏｌ、好ましくは２ｍｏｌ～４ｍｏｌである。
反応は、無溶媒又は反応に不活性な有機溶媒中で行うことができる。このような有機溶媒としては、例えば、ジオキサン、水、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
反応温度は、通常９０℃～１５０℃、好ましくは１００℃～１４０℃、特に好ましくは１１０℃～１３０℃である。反応は、通常、常圧で行われる。
反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常１時間～１２時間以上、好ましくは２時間～１０時間である。Further, the Wilgerott reaction of the present invention can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (2) with sulfur and a secondary amine such as dialkylamine or morpholine under heating (Wilgerott・Kindler reaction).
The amount of sulfur used is not particularly limited as long as it is an amount effective for subjecting the compound represented by general formula (2) to the Wilgerott-Kindler reaction. The amount of sulfur used is usually 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (2).
As the secondary amine, morpholine is preferable for industrial production because the reaction can be carried out efficiently without a solvent.
The amount of the secondary amine to be used is not particularly limited as long as it is an amount effective for subjecting the compound represented by general formula (2) to the Wilgerott-Kindler reaction. The amount of secondary amine used is usually 2 mol to 6 mol, preferably 2 mol to 4 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (2).
The reaction can be carried out without a solvent or in an organic solvent inert to the reaction. Examples of such organic solvents include dioxane, water, dimethylformamide, and the like. These organic solvents may be used alone or in any combination and ratio of two or more.
The reaction temperature is usually 90°C to 150°C, preferably 100°C to 140°C, particularly preferably 110°C to 130°C. The reaction is usually carried out at normal pressure.
The reaction time can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 1 hour to 12 hours or more, preferably 2 hours to 10 hours.
ウィルゲロット反応を行う際、必要に応じて、添加剤を用いてもよい。添加剤としては、ゼオライト、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウム等の脱水剤が挙げられる。脱水剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。脱水剤を用いて反応系中の水分量が少なくなるよう制御することにより反応を効率的に進行させることができる。脱水剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、好ましくは１．５ｍｏｌ～４ｍｏｌである。
また、添加剤としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。有機酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。有機酸としては、特にｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が好ましい。添加剤として、これらの有機酸を用いることにより副生物、特に下記式When carrying out the Wilgerott reaction, additives may be used as necessary. Examples of additives include zeolites, molecular sieves, dehydrating agents such as magnesium sulfate or sodium sulfate. One type of dehydrating agent may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio. By controlling the amount of water in the reaction system to be reduced using a dehydrating agent, the reaction can proceed efficiently. The amount of the dehydrating agent used is usually 1 mol to 5 mol, preferably 1.5 mol to 4 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (2).
Examples of additives include organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, and trifluoroacetic acid. One type of organic acid may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio. As the organic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid are particularly preferred. By using these organic acids as additives, by-products, especially the following formula
で示されるケトチオアミド化合物の生成が抑制され、かつ反応を効率的に進行させることができる。
有機酸の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、０．０１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、好ましくは０．０５ｍｏｌ～３ｍｏｌである。
なお、反応系中の水分量が少なくなるよう制御するために、蒸留により脱水しながら反応を行ってもよい。
ウィルゲロット反応により得られた一般式（３）で表されるアミド化合物は、反応系から分離した後で加水分解に供してもよいし、分離することなく次の加水分解に供してもよい。
The formation of the ketothioamide compound represented by is suppressed, and the reaction can proceed efficiently.
The amount of organic acid used is usually 0.01 mol to 5 mol, preferably 0.05 mol to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (2).
In addition, in order to control the amount of water in the reaction system to be small, the reaction may be carried out while dehydrating by distillation.
The amide compound represented by the general formula (3) obtained by the Willgerott reaction may be subjected to hydrolysis after being separated from the reaction system, or may be subjected to the next hydrolysis without being separated.
本発明においては、一般式（３）で表されるアミド化合物を塩基により加水分解する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸水素カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。コストや入手の容易さから工業的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いることが好ましい。塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
塩基の使用量は、一般式（３）で表されるアミド化合物を加水分解するのに有効な量であれば特に制限されない。塩基の使用量は、好ましくは一般式（３）で表されるアミド化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ～１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ～５ｍｏｌである。
加水分解は、無溶媒で行ってもよく、水等の溶媒中で行ってもよいが、撹拌性及び均一性に優れる観点から、溶媒中で実施することが好ましい。
加水分解の温度は、加水分解が進行する温度であれば特に制限されない。加水分解の温度は、通常８０℃～１１５℃、好ましくは８５℃～１１０℃である。
加水分解は、通常、常圧で行われる。In the present invention, the amide compound represented by general formula (3) is hydrolyzed with a base. Examples of bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Alkaline earth metal carbonates; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; alkaline earth metal bicarbonates such as calcium bicarbonate; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide Examples include alkali metal alkoxides such as. Industrially, it is preferable to use alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide due to cost and availability. One type of base may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio.
The amount of the base used is not particularly limited as long as it is an effective amount to hydrolyze the amide compound represented by the general formula (3). The amount of the base used is preferably 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 5 mol, per 1 mol of the amide compound represented by general formula (3).
Hydrolysis may be carried out without a solvent or in a solvent such as water, but from the viewpoint of excellent stirrability and uniformity, it is preferable to carry out in a solvent.
The temperature of hydrolysis is not particularly limited as long as it is a temperature at which hydrolysis proceeds. The hydrolysis temperature is usually 80°C to 115°C, preferably 85°C to 110°C.
Hydrolysis is usually carried out at normal pressure.
加水分解によって得られる反応生成物（例えば、２－ナフチル酢酸 ナトリウム）を中和して一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を得る。中和には、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の酸を使用することができる。酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。反応効率及びコスト等の観点から、工業的には塩酸が好ましい。
酸の使用量は、中和するのに有効な量であれば特に制限されない。酸の使用量は、好ましくは加水分解によって得られる反応生成物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ～２０ｍｏｌ、好ましくは３ｍｏｌ～１０ｍｏｌである。
中和の終点におけるｐＨは、通常０～５の間である。
中和の温度は、中和が進行する温度であれば特に制限されない。中和の温度は、通常１０℃～８０℃、好ましくは２０℃～５０℃である。
中和により得られた反応生成物は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。The reaction product obtained by hydrolysis (eg, sodium 2-naphthyl acetate) is neutralized to obtain a carboxylic acid compound represented by general formula (4). Acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid can be used for neutralization. One type of acid may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio. From the viewpoint of reaction efficiency, cost, etc., hydrochloric acid is industrially preferred.
The amount of acid used is not particularly limited as long as it is an effective amount for neutralization. The amount of acid used is preferably 1 mol to 20 mol, preferably 3 mol to 10 mol, per 1 mol of the reaction product obtained by hydrolysis.
The pH at the end of neutralization is usually between 0 and 5.
The neutralization temperature is not particularly limited as long as the temperature allows neutralization to proceed. The neutralization temperature is usually 10°C to 80°C, preferably 20°C to 50°C.
The reaction product obtained by neutralization may be washed once or multiple times with a suitable washing liquid such as water or an aqueous solution.
一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、中和により得られた反応生成物から、有機溶媒を用いて抽出、回収することができる。有機溶媒としては、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を溶解することができる炭化水素溶媒が挙げられる。炭化水素溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。炭化水素溶媒は、単独又は２種以上を任意の割合で組み合わせて使用することができる。炭化水素溶媒としては、特に、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンが好ましい。
例えば、中和により得られた反応生成物に、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を溶解することができる有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、クロロベンゼン等）を添加し、酸性条件（例えば、ｐＨ３以下）且つ加温下（例えば、５０℃～９０℃）で撹拌し、必要に応じて洗浄、水層の分離、濃縮等を行った後、冷却することにより、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を固体として析出させ回収することができる。The carboxylic acid compound represented by general formula (4) can be extracted and recovered from the reaction product obtained by neutralization using an organic solvent. Examples of the organic solvent include hydrocarbon solvents that can dissolve the carboxylic acid compound represented by general formula (4). Examples of hydrocarbon solvents include alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclohexane and methylcyclohexane; benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, tert-butylbenzene, trifluoromethylbenzene, nitrobenzene, chlorobenzene, chlorotoluene, and bromobenzene. Aromatic hydrocarbon solvents such as are preferred. Hydrocarbon solvents can be used alone or in combination of two or more in any proportion. Particularly preferred hydrocarbon solvents are cyclohexane, toluene, xylene and chlorobenzene.
For example, an organic solvent (e.g. toluene, xylene, cyclohexane, chlorobenzene, etc.) that can dissolve the carboxylic acid compound represented by general formula (4) is added to the reaction product obtained by neutralization, and acidic The general formula ( The carboxylic acid compound represented by 4) can be precipitated and recovered as a solid.
ウィルゲロット反応においては硫黄や硫黄化合物を使用するため、得られる反応生成物は、通常、数ｍｏｌ％以上の硫黄を含有する。硫黄は、工程１の目的物である一般式（４）で表されるカルボン酸化合物にとって不純物であり、また、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を原料として化学反応等を行う際に反応効率を低下させるおそれがあるため、できるだけ除去しておくことが好ましい。
本発明においては、前記加水分解の後に炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物に炭化水素溶媒を接触させることにより、工程１で得られる一般式（４）で表されるカルボン酸化合物の硫黄含有量を低減することができる。炭化水素溶媒と接触させる場合、必要に応じて、水や水溶液等を存在させてもよい。
炭化水素溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンがより好ましく、特にトルエンが好ましい。Since sulfur and sulfur compounds are used in the Wilgerott reaction, the resulting reaction product usually contains several mol% or more of sulfur. Sulfur is an impurity for the carboxylic acid compound represented by general formula (4), which is the target product of
In the present invention, the hydrocarbon solvent may be contacted after the hydrolysis, the hydrocarbon solvent may be present during the neutralization, or the reaction product obtained by the neutralization may be contacted with the hydrocarbon solvent. Accordingly, the sulfur content of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) obtained in
Examples of hydrocarbon solvents include alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclohexane and methylcyclohexane; benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, tert-butylbenzene, trifluoromethylbenzene, nitrobenzene, chlorobenzene, chlorotoluene, and bromobenzene. Aromatic hydrocarbon solvents such as the like are preferred, toluene, xylene and chlorobenzene are more preferred, and toluene is particularly preferred.
前記加水分解の後に炭化水素溶媒と接触させる場合は、加水分解反応によって得られた反応生成物に炭化水素溶媒を添加する、又は、炭化水素溶媒に加水分解反応によって得られた反応生成物を添加する。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍～２０容量倍、好ましくは１．５容量倍～１０容量倍、特に好ましくは３容量倍～５容量倍使用する。
接触させる温度は、通常５０℃～９０℃、好ましくは６０℃～８０℃である。接触時間は、通常１０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。
その後、炭化水素溶媒層を分液等により除去し、加水分解反応によって得られた反応生成物を含有する水層を中和反応に供する。When contacting with a hydrocarbon solvent after the hydrolysis, the hydrocarbon solvent is added to the reaction product obtained by the hydrolysis reaction, or the reaction product obtained by the hydrolysis reaction is added to the hydrocarbon solvent. do. In this case, water or an aqueous solution may be added as necessary.
The hydrocarbon solvent is usually 1 volume to 20 volume times, preferably 1.5 volume times to 10 volume times, particularly preferably 3 volume times to 5 volume times, relative to the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). Use double the capacity.
The temperature of contact is usually 50°C to 90°C, preferably 60°C to 80°C. The contact time is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
Thereafter, the hydrocarbon solvent layer is removed by liquid separation or the like, and the aqueous layer containing the reaction product obtained by the hydrolysis reaction is subjected to a neutralization reaction.
前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる場合は、加水分解反応によって得られた反応生成物に酸及び炭化水素溶媒を添加、又は、酸及び炭化水素溶媒の混合物に加水分解反応によって得られた反応生成物を添加して、中和反応を行う。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍～３０容量倍、好ましくは３容量倍～２０容量倍、特に好ましくは５容量倍～１５容量倍使用する。
中和反応の後、水層を分液等により除去し、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を含有する有機層を得る。得られた有機層は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。When a hydrocarbon solvent is present during the neutralization, the acid and the hydrocarbon solvent are added to the reaction product obtained by the hydrolysis reaction, or the acid and the hydrocarbon solvent are added to the mixture of the acid and the hydrocarbon solvent. A neutralization reaction is carried out by adding the reaction product. In this case, water or an aqueous solution may be added as necessary.
The hydrocarbon solvent is usually 1 to 30 times the volume of the carboxylic acid compound represented by general formula (4), preferably 3 to 20 times by volume, particularly preferably 5 to 15 times by volume. use.
After the neutralization reaction, the aqueous layer is removed by liquid separation or the like to obtain an organic layer containing a carboxylic acid compound represented by general formula (4). The obtained organic layer may be washed once or multiple times with a suitable washing liquid such as water or an aqueous solution.
前記中和により得られた反応生成物に炭化水素溶媒を接触させる場合は、中和によって得られた反応生成物に炭化水素溶媒を添加する、又は、炭化水素溶媒に中和によって得られた反応生成物を添加する。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍～２０容量倍、好ましくは１．５容量倍～１０容量倍、特に好ましくは３容量倍～５容量倍使用する。
接触させる温度は、通常５０℃～９０℃、好ましくは６０℃～８０℃である。接触時間は、通常１０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。また、接触は、ｐＨ３以下、好ましくはｐＨ２以下の酸性条件下で行うことが好ましい。
その後、水層を分液等により除去し、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を含有する有機層を得る。得られた有機層は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。得られた有機層を必要に応じて濃縮し、冷却することにより、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を固体として析出させ回収することができる。When a hydrocarbon solvent is brought into contact with the reaction product obtained by the neutralization, the hydrocarbon solvent is added to the reaction product obtained by the neutralization, or the reaction product obtained by the neutralization is added to the hydrocarbon solvent. Add product. In this case, water or an aqueous solution may be added as necessary.
The hydrocarbon solvent is usually 1 volume to 20 volume times, preferably 1.5 volume times to 10 volume times, particularly preferably 3 volume times to 5 volume times, relative to the carboxylic acid compound represented by general formula (4). Use double the capacity.
The temperature of contact is usually 50°C to 90°C, preferably 60°C to 80°C. The contact time is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours. Further, the contact is preferably carried out under acidic conditions at
Thereafter, the aqueous layer is removed by liquid separation or the like to obtain an organic layer containing a carboxylic acid compound represented by general formula (4). The obtained organic layer may be washed once or multiple times with a suitable washing liquid such as water or an aqueous solution. By concentrating and cooling the obtained organic layer as necessary, the carboxylic acid compound represented by general formula (4) can be precipitated and recovered as a solid.
本発明においては、硫黄の除去及び一般式（４）で表されるカルボン酸化合物の抽出を単一溶媒で行うことができるため、前記炭化水素溶媒としては、特にトルエンが好ましい。
このように、本発明の工程１において、炭化水素溶媒と接触させる等を行って得られた一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％、好ましくは０．００１ｍｏｌ％～０．５ｍｏｌ％であり、且つ純度が９８ｍｏｌ％以上、好ましくは９９ｍｏｌ％以上の高品質なものである。
工程１で得られる一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、様々な工業用製品や医薬品等の合成原料、合成用中間体として有用であり、また、本発明の工程２に供することができる。In the present invention, toluene is particularly preferred as the hydrocarbon solvent, since sulfur removal and extraction of the carboxylic acid compound represented by general formula (4) can be performed using a single solvent.
Thus, in
The carboxylic acid compound represented by the general formula (4) obtained in
２．工程２
工程２は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物から前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
工程２は、下記工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれの工程であってもよい。
一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、市販のものや前記工程１で得られたものを用いることができる。一般式（４）で表されるカルボン酸化合物としては、特に２－ナフチル酢酸 が好ましい。2.
As the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), a commercially available one or one obtained in
（１）工程２Ａ (1) Process 2A
工程２Ａは、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。 Step 2A is a general compound obtained by reacting a carboxylic acid compound represented by the general formula (4) with a halogenating agent in an organic solvent, optionally in the presence of a catalyst, and further reacting with an amidating agent. This is a step of reacting an amide compound represented by formula (5) or general formula (6) with a dehydrating agent to obtain a nitrile compound represented by general formula (1).
まず、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、ハロゲン化剤と反応させる（酸ハロゲン化）。
ハロゲン化剤としては、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、酸ハロゲン化に有効な量であれば特に制限されないが、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、より好ましくは、１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｏｌ～２ｍｏｌである。
有機溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
有機溶媒としては、これらの中でも炭化水素溶媒が好ましく、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。特に、コスト、汎用性、反応性等の観点から、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンが好ましい。
酸ハロゲン化の際に、反応を促進させるため触媒を存在させていてもよい。触媒としては、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物とハロゲン化剤との反応を促進するものであればよく、特に限定されない。触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等が挙げられ、特にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。
触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０００１ｍｏｌ～１ｍｏｌ、特に好ましくは０．００１ｍｏｌ～０．１ｍｏｌである。
酸ハロゲン化反応の温度は、生産性等の観点から、通常２０℃～６０℃、好ましくは３０℃～５０℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間～１０時間、好ましくは１時間～５時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
得られた酸ハロゲン化反応液はそのまま次のアミド化工程に供することができる。First, a carboxylic acid compound represented by general formula (4) is reacted with a halogenating agent in the presence of a catalyst if necessary (acid halogenation).
The halogenating agent is not particularly limited as long as it can halogenate the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). As the halogenating agent, chlorinating agents and brominating agents are preferred, and chlorinating agents are more preferred. Examples of the chlorinating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, sulfuryl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and the like, and examples of the brominating agent include thionyl bromide, phosphorus tribromide, and the like. These halogenating agents may be used alone or in any combination and ratio of two or more. Among these, thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, thionyl bromide, and phosphorus tribromide are preferred from the viewpoint of cost, versatility, reactivity, etc., and thionyl chloride is particularly preferred.
The amount of the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is an effective amount for acid halogenation, but it is preferably 1 mol to 5 mol, more preferably, The amount is 1 mol to 3 mol, particularly preferably 1 mol to 2 mol.
The organic solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include ester solvents, ether solvents, ketone solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, hydrocarbon solvents, and basic organic solvents. One type of organic solvent may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio.
Among these, the organic solvent is preferably a hydrocarbon solvent, such as alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclohexane and methylcyclohexane; benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, tert-butylbenzene, trifluoromethylbenzene, nitrobenzene, Aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene, chlorotoluene, and bromobenzene are preferred. Particularly preferred are toluene, xylene, and chlorobenzene from the viewpoints of cost, versatility, reactivity, and the like.
A catalyst may be present in order to accelerate the reaction during acid halogenation. The catalyst is not particularly limited as long as it promotes the reaction between the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) and the halogenating agent. Examples of the catalyst include N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N,N-dimethylacetamide and the like, with N,N-dimethylformamide being particularly preferred.
The amount of the catalyst used is not particularly limited as long as it is an effective amount to function as a catalyst. The amount of the catalyst used is preferably 0.0001 mol to 1 mol, particularly preferably 0.001 mol to 0.1 mol, per 1 mol of the carboxylic acid compound represented by general formula (4).
The temperature of the acid halogenation reaction is usually 20°C to 60°C, preferably 30°C to 50°C from the viewpoint of productivity and the like. The reaction time can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours. The reaction is usually carried out at normal pressure.
The obtained acid halogenation reaction solution can be directly subjected to the next amidation step.
上記のようにして得られた酸ハロゲン化反応液をアミド化剤と反応させて、一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を得る。
アミド化剤としては、例えば、アンモニア（ガス、水溶液）及びヒドロキシアミンが挙げられる。アミド化剤としては、コスト、汎用性、反応性等の観点から、アンモニア（ガス、水溶液）が好ましい。
アミド化剤として、アンモニア（ガス、水溶液）を使用すると一般式（５）で表されるアミド化合物が得られ、ヒドロキシアミンを使用すると一般式（６）で表されるアミド化合物が得られる。
アミド化剤の使用量は、アミド化可能な量であれば特に制限されないが、コスト、反応性等の観点から、好ましくは一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ～２０ｍｏｌ、好ましくは２ｍｏｌ～１０ｍｏｌである。
アミド化反応は、前記酸ハロゲン化反応液にアミド化剤を添加してもよいし、アミド化剤に前記酸ハロゲン化反応液を添加してもよい。必要に応じて、アミド化反応を阻害しない、水、有機溶媒等の溶媒を存在させてもよい。
アミド化反応の温度は、生産性等の観点から、通常２０℃～６０℃、好ましくは３０℃～５０℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間～１０時間、好ましくは１時間～５時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
なお、アミド化剤としてアンモニアガスを使用する場合は、反応容器の気相部にアンモニアガスをパージして供給してもよいし、反応容器を減圧後アンモニアガスで復圧して供給してもよいし、反応液にアンモニアガスをバブリングして供給してもよい。この場合の温度は、生産性等の観点から、通常１０℃～８０℃、好ましくは２０℃～７０℃である。
また、アミド化剤としてアンモニアガスを使用する場合は、脱水剤との反応の前に、アミド化で得られたアミド化反応液に含まれているアンモニアガスを低減させることが好ましい。これにより、次に使用する脱水剤の使用量を低減することができ、操作性の向上、副生物の生成抑制及びコストを低減することができる。
反応液に含まれているアンモニアガスを低減する方法としては、反応液を加熱する、反応容器中の気相部を窒素パージする、反応容器内を減圧条件にする等が挙げられる。
上記のようにして得られた一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を脱水剤と反応させて（脱水シアノ化）、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る。
一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物は、そのまま脱水剤との反応に供してもよいし、一旦、単離、精製等を行ってから脱水剤との反応に供してもよい。
脱水剤としては、例えば、リン系脱水剤、塩素系脱水剤、窒素系脱水剤が挙げられる。具体的には、五酸化二リン、ポリリン酸、五塩化リン、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化アセチル、塩化トシル・ピリジン、シアヌル酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、塩化オキサリル、三臭化リン等が挙げられる。脱水剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
脱水剤としては、コスト、反応性等の観点から、五酸化二リン、塩化ホスホリル、シアヌル酸クロライド、三臭化リンが好ましい。
脱水剤の使用量は、脱水シアノ化可能な量であれば特に制限されないが、コスト、反応性等の観点から、好ましくは前記アミド化合物１ｍｏｌに対して０．１ｍｏｌ～１０ｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ～１０ｍｏｌである。
アミド化合物と脱水剤との反応は、前記アミド化反応液に脱水剤を添加してもよいし、脱水剤に前記アミド化反応液を添加してもよい。必要に応じて、脱水シアノ化反応を阻害しない、水、有機溶媒等の溶媒を存在させてもよい。
反応温度は、生産性等の観点から、通常２０℃～１２０℃、好ましくは５０℃～１１０℃、特に好ましくは７０℃～１００℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間～１０時間、好ましくは１時間～８時間である。反応は、通常、常圧で行われる。The acid halogenation reaction solution obtained as described above is reacted with an amidating agent to obtain an amide compound represented by general formula (5) or general formula (6).
Amidating agents include, for example, ammonia (gas, aqueous solution) and hydroxyamine. As the amidating agent, ammonia (gas, aqueous solution) is preferable from the viewpoints of cost, versatility, reactivity, and the like.
When ammonia (gas, aqueous solution) is used as an amidizing agent, an amide compound represented by general formula (5) is obtained, and when hydroxyamine is used, an amide compound represented by general formula (6) is obtained.
The amount of amidating agent to be used is not particularly limited as long as it can be amidated, but from the viewpoint of cost, reactivity, etc., it is preferably 1 mol to 1 mol per 1 mol of the carboxylic acid compound represented by general formula (4). The amount is 20 mol, preferably 2 mol to 10 mol.
In the amidation reaction, an amidating agent may be added to the acid halogenation reaction solution, or the acid halogenation reaction solution may be added to the amidation agent. If necessary, a solvent such as water or an organic solvent that does not inhibit the amidation reaction may be present.
The temperature of the amidation reaction is usually 20°C to 60°C, preferably 30°C to 50°C from the viewpoint of productivity and the like. The reaction time can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours. The reaction is usually carried out at normal pressure.
In addition, when using ammonia gas as an amidation agent, ammonia gas may be purged into the gas phase of the reaction vessel before being supplied, or the reaction vessel may be depressurized and then repressurized with ammonia gas before being supplied. However, ammonia gas may be supplied by bubbling into the reaction solution. The temperature in this case is usually 10°C to 80°C, preferably 20°C to 70°C from the viewpoint of productivity and the like.
Moreover, when using ammonia gas as an amidation agent, it is preferable to reduce the ammonia gas contained in the amidation reaction solution obtained by amidation before the reaction with a dehydrating agent. This makes it possible to reduce the amount of dehydrating agent used next, improve operability, suppress production of by-products, and reduce costs.
Examples of methods for reducing the ammonia gas contained in the reaction solution include heating the reaction solution, purging the gas phase in the reaction container with nitrogen, and reducing the pressure inside the reaction container.
The amide compound represented by general formula (5) or general formula (6) obtained as described above is reacted with a dehydrating agent (dehydration cyanation) to produce a nitrile compound represented by general formula (1). get.
The amide compound represented by general formula (5) or general formula (6) may be subjected to the reaction with a dehydrating agent as it is, or may be subjected to isolation, purification, etc., and then subjected to the reaction with a dehydrating agent. You can.
Examples of the dehydrating agent include phosphorus-based dehydrating agents, chlorine-based dehydrating agents, and nitrogen-based dehydrating agents. Specific examples include diphosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, phosphoryl chloride, acetyl chloride, tosyl pyridine chloride, cyanuric acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, oxalyl chloride, phosphorus tribromide, etc. It will be done. One type of dehydrating agent may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio.
As the dehydrating agent, diphosphorus pentoxide, phosphoryl chloride, cyanuric acid chloride, and phosphorus tribromide are preferred from the viewpoints of cost, reactivity, and the like.
The amount of the dehydrating agent to be used is not particularly limited as long as it can be dehydrated and cyanated, but from the viewpoint of cost, reactivity, etc., it is preferably 0.1 mol to 10 mol, preferably 0.5 mol, per 1 mol of the amide compound. ~10 mol.
In the reaction between the amide compound and the dehydrating agent, the dehydrating agent may be added to the amidation reaction solution, or the amidation reaction solution may be added to the dehydrating agent. If necessary, a solvent such as water or an organic solvent that does not inhibit the dehydration cyanation reaction may be present.
The reaction temperature is generally 20°C to 120°C, preferably 50°C to 110°C, particularly preferably 70°C to 100°C, from the viewpoint of productivity and the like. The reaction time can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 8 hours. The reaction is usually carried out at normal pressure.
このようにして得られた前記一般式（１）で表されるニトリル化合物は、脱水シアノ化反応生成物から、有機溶媒を用いて抽出、回収することができる。例えば、脱水シアノ化反応生成物と、一般式（１）で表されるニトリル化合物を溶解することができる有機溶媒（例えば、トルエン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等）を混合し、必要に応じて洗浄、水層の分離、濃縮等を行った後、冷却することにより、一般式（１）で表されるニトリル化合物を固体として析出させ回収することができる。
本工程２Ａにおいては、一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物の結晶性が高いため、高純度のアミド化合物を容易に単離し回収することができる。また、当該高純度のアミド化合物を使用することにより、高純度で高品質の前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得ることができる。The nitrile compound represented by the general formula (1) thus obtained can be extracted and recovered from the dehydrated cyanation reaction product using an organic solvent. For example, the dehydrated cyanation reaction product is mixed with an organic solvent (such as toluene, ethyl acetate, tert-butyl methyl ether, etc.) that can dissolve the nitrile compound represented by the general formula (1), and After washing, separating the aqueous layer, concentrating, etc., and cooling, the nitrile compound represented by the general formula (1) can be precipitated and recovered as a solid.
In this step 2A, since the amide compound represented by general formula (5) or general formula (6) has high crystallinity, a highly pure amide compound can be easily isolated and recovered. Furthermore, by using the highly purified amide compound, a highly purified and high quality nitrile compound represented by the general formula (1) can be obtained.
（２）工程２Ｂ (2) Process 2B
工程２Ｂは、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び下記一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７ （７）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
一般式（７）で表される化合物としては、特に、スルファミド、スルファミン酸及びイソシアン酸クロロスルホニルが好ましい。
目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物は、トルエン、ヘプタン等の有機溶媒により晶析精製することができる。
また、目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物を含有する反応液に水を添加することにより、当該ニトリル化合物を結晶として析出させることができる。
工程２Ｂは、１つの反応器で実施することができるため、工業的に好ましい。
工程２Ｂにおいては、純度（ＨＰＬＣ）が、好ましくは９８Ａｒｅａ％以上、特に好ましくは９９Ａｒｅａ％以上の高品質な一般式（１）で表されるニトリル化合物を得ることができる。In step 2B, the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is mixed with a halogenating agent and the following general formula (7) in an organic solvent, optionally in the presence of a catalyst.
R 6 SO 2 R 7 (7)
This is a step of obtaining a nitrile compound represented by the general formula (1) by reacting with a compound represented by the formula (1).
As the compound represented by general formula (7), sulfamide, sulfamic acid and chlorosulfonyl isocyanate are particularly preferred.
The desired nitrile compound represented by general formula (1) can be purified by crystallization using an organic solvent such as toluene or heptane.
Further, by adding water to a reaction solution containing the desired nitrile compound represented by general formula (1), the nitrile compound can be precipitated as crystals.
Step 2B is industrially preferred because it can be carried out in one reactor.
In step 2B, a high quality nitrile compound represented by general formula (1) with a purity (HPLC) of preferably 98 Area% or more, particularly preferably 99 Area% or more can be obtained.
工程２Ｂは、具体的には、下記工程２Ｂ－１及び工程２Ｂ－２のいずれの工程であってもよい。 Specifically, step 2B may be any of the following steps 2B-1 and 2B-2.
工程２Ｂ－１： Step 2B-1:
工程２Ｂ－１は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化可能な量であれば特に限定されないが、当該カルボン酸化合物を十分にハロゲン化するためには当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。
使用量の上限としては特に限定されないが、コスト、生産性等の観点から当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して３ｍｏｌ以下とすることが好ましい。すなわち、ハロゲン化剤の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ～２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ～１．５ｍｏｌである。ハロゲン化剤は、反応を完遂させるために、理論量よりも若干多めに使用することが好ましい。
前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物とハロゲン化剤の反応により生成する一般式（８）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＺ （８）
（一般式（８）中、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｎｐ及びＲ５は前記定義と同義である。）
で表される酸ハロゲン化合物をシアノ化可能な量であれば特に限定されず、通常、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ～２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ～１．５ｍｏｌである。
工程２Ｂ－１においては、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より多くすることが好ましい。効果及びコスト等の観点から、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より２％～２０％、好ましくは５％～１５％多くすることが好ましい。これにより、目的とする前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を高収率で得ることができる。前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より少ない場合は、多くの副生物が生成し、目的とするニトリル化合物の収率が低下するおそれがある。また、前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量と同じ場合は、反応を十分に進行させることができないおそれがある。
In step 2B-1, the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is treated with a halogenating agent and the general formula (7) in an organic solvent at 80°C to 180°C, optionally in the presence of a catalyst. This is a step of obtaining a nitrile compound represented by the general formula (1) by reacting with a compound represented by the formula (1).
The halogenating agent is not particularly limited as long as it can halogenate the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). As the halogenating agent, chlorinating agents and brominating agents are preferred, and chlorinating agents are more preferred. Examples of the chlorinating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, sulfuryl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and the like, and examples of the brominating agent include thionyl bromide, phosphorus tribromide, and the like. These halogenating agents may be used alone or in any combination and ratio of two or more. Among these, thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, thionyl bromide, and phosphorus tribromide are preferred from the viewpoint of cost, versatility, reactivity, etc., and thionyl chloride is particularly preferred.
The amount of the halogenating agent used is not particularly limited as long as it can halogenate the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), but in order to sufficiently halogenate the carboxylic acid compound, It is preferable to use 1 mol or more per 1 mol of the acid compound.
The upper limit of the amount used is not particularly limited, but from the viewpoint of cost, productivity, etc., it is preferably 3 mol or less per 1 mol of the carboxylic acid compound. That is, the amount of the halogenating agent used is 1 mol to 3 mol, more preferably 1.02 mol to 2 mol, particularly preferably 1.05 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the carboxylic acid compound. It is preferable to use the halogenating agent in a slightly larger amount than the theoretical amount in order to complete the reaction.
The amount of the compound represented by the general formula (7) to be used is the amount of the compound represented by the general formula (8) produced by the reaction of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) and the halogenating agent.
Np-R 5 -COZ (8)
(In general formula (8), Z represents a halogen atom, and Np and R5 have the same meanings as the above definitions.)
The amount is not particularly limited as long as it can cyanate the acid halide compound represented by the formula, and it is usually preferable to use 1 mol or more per 1 mol of the carboxylic acid compound. The amount of the compound represented by the general formula (7) to be used is 1 mol to 3 mol, more preferably 1.02 mol to 2 mol, particularly preferably 1.05 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the carboxylic acid compound. .
In step 2B-1, it is preferable that the amount of the compound represented by the general formula (7) used is greater than the amount of the halogenating agent used. From the viewpoint of effectiveness and cost, it is preferable that the amount of the compound represented by the general formula (7) used is 2% to 20%, preferably 5% to 15% more than the amount of the halogenating agent. Thereby, the desired nitrile compound represented by the general formula (1) can be obtained in high yield. If the amount of the compound represented by the general formula (7) is less than the amount of the halogenating agent, there is a risk that many by-products will be produced and the yield of the desired nitrile compound will decrease. Furthermore, if the amount of the compound represented by the general formula (7) is the same as the amount of the halogenating agent, the reaction may not be able to proceed sufficiently.
なお、反応を促進させるため触媒を存在させていてもよい。触媒としては、工程２Ｂ－１の反応を促進するものであればよく、特に限定されない。触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等が挙げられ、特にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。
触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０００１ｍｏｌ～１ｍｏｌ、好ましくは０．００１ｍｏｌ～０．１ｍｏｌである。
有機溶媒としては、工程２Ｂ－１の反応が進行する限り特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３－メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２－メチルピリジン、３－メチルピリジン、４－メチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
有機溶媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
本工程においては、反応性、生産性等の観点から、有機溶媒としてスルホン溶媒を用いることが好ましく、特に、目的とするニトリル化合物の収率が向上することからスルホランを用いることが好ましい。スルホン溶媒は、単独で使用することが好ましいが、他の有機溶媒と任意の割合で組み合わせて使用してもよい。
ハロゲン化剤との反応温度は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、下限としては、品質、反応性等の観点から、通常８０℃以上、好ましくは８５℃以上、特に好ましくは９０℃以上であり、上限としては、品質、反応性、コスト等の観点から、通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、特に好ましくは１２０℃以下である。
当該反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
前記一般式（７）で表される化合物との反応温度は、反応が進行する限り特に制限されないが、下限としては、生産性等の観点から、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上であり、上限としては、品質及びコスト等の観点から、通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下であり、特に好ましくは２０℃～１１０℃である。
当該反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
反応時間は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常０．５時間～３０時間、好ましくは１時間～１５時間である。反応時の圧力は、通常、常圧である。Note that a catalyst may be present in order to promote the reaction. The catalyst is not particularly limited as long as it promotes the reaction in step 2B-1. Examples of the catalyst include N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N,N-dimethylacetamide and the like, with N,N-dimethylformamide being particularly preferred.
The amount of the catalyst used is not particularly limited as long as it is an effective amount to function as a catalyst. The amount of the catalyst used is preferably 0.0001 mol to 1 mol, preferably 0.001 mol to 0.1 mol, per 1 mol of the carboxylic acid compound represented by general formula (4).
The organic solvent is not particularly limited as long as the reaction in step 2B-1 proceeds. Examples of the organic solvent include ester solvents, ether solvents, ketone solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, sulfone solvents, hydrocarbon solvents, and basic organic solvents. These organic solvents may be used alone or in any combination and ratio of two or more.
As the ester solvent, for example, acetate esters such as ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate can be used.
As the ether solvent, for example, chain ethers such as diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether, and tert-butyl methyl ether; and cyclic ethers such as cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, and dioxane can be used. can.
As the ketone solvent, for example, aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone can be used.
As the nitrile solvent, for example, aliphatic nitriles such as acetonitrile, propanonitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, and isovaleronitrile; aromatic nitriles such as benzonitrile can be used.
As the amide solvent, for example, aprotic amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, etc. can be used.
As the sulfoxide solvent, for example, an aprotic sulfoxide such as dimethyl sulfoxide can be used.
As the sulfone solvent, for example, aprotic sulfones such as ethylmethylsulfone, ethylisopropylsulfone, 3-methylsulfolane, and sulfolane can be used.
As the hydrocarbon solvent, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, and cycloheptane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene can be used.
As the basic organic solvent, for example, pyridine-based solvents such as pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, and 2,6-dimethylpyridine can be used.
The amount of organic solvent used is usually 1 L or more, preferably 2 L or more from the viewpoint of operability, and more preferably 3 L or more, with respect to 1 kg of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), and the upper limit is From the viewpoints of operability, productivity, cost, etc., it is usually 50 L or less, preferably 20 L or less, more preferably 10 L or less, still more preferably 4.5 L or less, particularly preferably 4 L or less.
In this step, from the viewpoint of reactivity, productivity, etc., it is preferable to use a sulfone solvent as the organic solvent, and in particular, it is preferable to use sulfolane because it improves the yield of the target nitrile compound. The sulfone solvent is preferably used alone, but may be used in combination with other organic solvents in any proportion.
The reaction temperature with the halogenating agent may vary depending on the organic solvent and catalyst used, but from the viewpoint of quality and reactivity, the lower limit is usually 80°C or higher, preferably 85°C or higher, particularly preferably 90°C or higher. The upper limit is usually 180°C or less, preferably 150°C or less, particularly preferably 120°C or less, from the viewpoint of quality, reactivity, cost, etc.
If the reaction temperature is too low, the progress of the reaction may be slow and productivity may be reduced; if it is too high, by-products may be produced and the quality of the target nitrile compound may be reduced.
The reaction temperature with the compound represented by the general formula (7) is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but from the viewpoint of productivity etc., the lower limit is usually 0°C or higher, preferably 10°C or higher, and more. It is preferably 15°C or higher, and the upper limit is usually 180°C or lower, preferably 150°C or lower, more preferably 120°C or lower, particularly preferably 20°C to 110°C, from the viewpoint of quality and cost. .
If the reaction temperature is too low, the progress of the reaction may be slow and productivity may be reduced; if it is too high, by-products may be produced and the quality of the target nitrile compound may be reduced.
The reaction time may vary depending on the organic solvent, catalyst, etc. used, but can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 0.5 to 30 hours, preferably 1 to 15 hours. The pressure during the reaction is usually normal pressure.
本工程の一態様としては、２０℃～７０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合した後で、８０℃～１８０℃に昇温することが挙げられる。
また、本工程の別の態様としては、８０℃～１８０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合することが挙げられる。
さらに、本工程のその他の態様としては、２０℃～７０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合した後で８０℃～１８０℃に昇温し、ハロゲン化剤を添加することが挙げられる。この態様は、反応中間体であるスルホンアミド化合物の析出を容易に抑制することができるため好ましい。In one embodiment of this step, the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), the halogenating agent, the compound represented by the general formula (7), an organic solvent, and optionally Depending on the situation, the temperature may be raised to 80°C to 180°C after mixing the catalyst.
In another embodiment of this step, at 80°C to 180°C, a carboxylic acid compound represented by the general formula (4), a halogenating agent, a compound represented by the general formula (7), an organic solvent, and mixing a catalyst as necessary.
Furthermore, as another aspect of this step, at 20°C to 70°C, the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), the compound represented by the general formula (7), an organic solvent, and if necessary, After mixing the catalyst, the temperature may be raised to 80°C to 180°C, and the halogenating agent may be added. This embodiment is preferable because precipitation of the sulfonamide compound, which is a reaction intermediate, can be easily suppressed.
工程２Ｂ－２： Step 2B-2:
工程２Ｂ－２は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
Step 2B-2 consists of reacting
ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物としては、工程２Ｂ－１と同じものが挙げられる。 As the halogenating agent and the compound represented by the general formula (7), the same ones as in Step 2B-1 can be mentioned.
ハロゲン化剤の使用量は、通常、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。また、コスト、生産性等の観点から当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して３ｍｏｌ以下とすることが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは１．０２ｍｏｌ～２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ～１．５ｍｏｌである。ハロゲン化剤は、反応を完遂させるために、理論量よりも若干多めに使用することが好ましい。 The amount of the halogenating agent to be used is usually preferably 1 mol or more per 1 mol of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). Further, from the viewpoint of cost, productivity, etc., it is preferable that the amount is 3 mol or less per 1 mol of the carboxylic acid compound. The amount of the halogenating agent used is preferably 1.02 mol to 2 mol, particularly preferably 1.05 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the carboxylic acid compound. It is preferable to use the halogenating agent in a slightly larger amount than the theoretical amount in order to complete the reaction.
前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、通常、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ～３ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ～２ｍｏｌである。 The amount of the compound represented by the general formula (7) to be used is usually preferably 1 mol or more per 1 mol of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). The amount of the compound represented by the general formula (7) to be used is 1 mol to 5 mol, more preferably 1.02 mol to 3 mol, particularly preferably 1.05 mol to 2 mol, per 1 mol of the carboxylic acid compound.
工程２Ｂ－２においては、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より多くすることが好ましい。効果及びコスト等の観点から、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より２％～２０％、好ましくは５％～１５％多くすることが好ましい。これにより、目的とする前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を高収率で得ることができる。前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より少ない場合は、多くの副生物が生成し、目的とするニトリル化合物の収率が低下するおそれがある。また、前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量と同じ場合は、反応を十分に進行させることができないおそれがある。 In step 2B-2, it is preferable that the amount of the compound represented by the general formula (7) used is greater than the amount of the halogenating agent used. From the viewpoint of effectiveness and cost, it is preferable that the amount of the compound represented by the general formula (7) used is 2% to 20%, preferably 5% to 15% more than the amount of the halogenating agent. Thereby, the desired nitrile compound represented by the general formula (1) can be obtained in high yield. If the amount of the compound represented by the general formula (7) is less than the amount of the halogenating agent, there is a risk that many by-products will be produced and the yield of the desired nitrile compound will decrease. Furthermore, if the amount of the compound represented by the general formula (7) is the same as the amount of the halogenating agent, the reaction may not be able to proceed sufficiently.
第一の有機溶媒としては、工程２Ｂ－２の反応が進行する限り特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３－メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２－メチルピリジン、３－メチルピリジン、４－メチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
第一の有機溶媒としては、炭化水素溶媒が好ましく、操作性、生産性及びコスト等の観点から、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンがより好ましく、特にトルエンが好ましい。
また、第一の有機溶媒としては、スルホン溶媒も好ましく、反応性、生産性等の観点からスルホランが好ましい。
さらに、第一の有機溶媒として、炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合物を用いることも好ましく、特に、トルエンとスルホランの混合物が好ましい。炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合比率（容量比）は、１：９９～９９：１の範囲で適宜選択することができる
第一の有機溶媒の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは３０Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
第二の有機溶媒としては、反応性、生産性等の観点から、スルホン溶媒を用いることが好ましい。スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３－メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
特に、目的とするニトリル化合物の収率が向上することからスルホランを用いることが好ましい。スルホン溶媒は、単独で使用することが好ましいが、他の有機溶媒（例えば、炭化水素溶媒）と任意の割合で混合して使用してもよい。
第二の有機溶媒の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは３０Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
触媒の種類及び使用量は、工程２Ｂ－１と同様である。
反応原料１は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合して調製する。調製温度は、通常、１５℃～６５℃、好ましくは２０℃～６０℃、特に好ましくは３０℃～５０℃である。調製温度が低すぎると、反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
反応原料１は、濃縮、精製等を行ってもよい。
反応原料２は、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合して調製する。調製温度は、特に限定されないが、通常、１０℃～１８０℃、好ましくは２０℃～１５０℃である。
また、反応原料１又は２には、必要に応じて、無機系添加剤（例えば、珪藻土、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）を添加してもよい。無機系添加剤を用いることにより、反応の進行をスムーズに行うことができる。
本工程においては、反応原料１と反応原料２を混合した後、昇温して８０℃～１８０℃で反応させてもよいし、８０℃～１８０℃の反応原料１と８０℃～１８０℃の反応原料２を混合して反応させてもよい。また、反応原料１に反応原料２を添加して混合してもよいし、反応原料２に反応原料１を添加して混合してもよい。
反応原料１と反応原料２の反応時間は、用いるハロゲン化剤、有機溶媒、触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常０．５時間～３０時間、好ましくは１時間～１５時間、特に好ましくは２時間～１０時間である。反応時の圧力は、通常、常圧である。The first organic solvent is not particularly limited as long as the reaction in step 2B-2 proceeds. Examples of the organic solvent include ester solvents, ether solvents, ketone solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, sulfone solvents, hydrocarbon solvents, and basic organic solvents. These organic solvents may be used alone or in any combination and ratio of two or more.
As the ester solvent, for example, acetate esters such as ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate can be used.
As the ether solvent, for example, chain ethers such as diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether, and tert-butyl methyl ether; and cyclic ethers such as cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, and dioxane can be used. can.
As the ketone solvent, for example, aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone can be used.
As the nitrile solvent, for example, aliphatic nitriles such as acetonitrile, propanonitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, and isovaleronitrile; aromatic nitriles such as benzonitrile can be used.
As the amide solvent, for example, aprotic amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, etc. can be used.
As the sulfoxide solvent, for example, an aprotic sulfoxide such as dimethyl sulfoxide can be used.
As the sulfone solvent, for example, aprotic sulfones such as ethylmethylsulfone, ethylisopropylsulfone, 3-methylsulfolane, and sulfolane can be used.
Examples of hydrocarbon solvents include alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane; aromatics such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, tert-butylbenzene, trifluoromethylbenzene, nitrobenzene, chlorobenzene, chlorotoluene, and bromobenzene. Group hydrocarbons can be used.
As the basic organic solvent, for example, pyridine-based solvents such as pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, and 2,6-dimethylpyridine can be used.
The first organic solvent is preferably a hydrocarbon solvent, and from the viewpoint of operability, productivity, cost, etc., toluene, xylene, and chlorobenzene are more preferred, and toluene is particularly preferred.
Further, as the first organic solvent, a sulfone solvent is also preferable, and sulfolane is preferable from the viewpoints of reactivity, productivity, etc.
Furthermore, it is also preferable to use a mixture of a hydrocarbon solvent and a sulfone solvent as the first organic solvent, and a mixture of toluene and sulfolane is particularly preferable. The mixing ratio (volume ratio) of the hydrocarbon solvent and the sulfone solvent can be appropriately selected within the range of 1:99 to 99:1.The amount of the first organic solvent to be used is expressed by the general formula (4) above. The amount is usually 1 L or more, preferably 2 L or more from the viewpoint of operability, and more preferably 3 L or more, and the upper limit is usually 50 L from the viewpoint of operability, productivity, cost, etc., per 1 kg of carboxylic acid compound. Below, it is preferably 30 L or less, more preferably 20 L or less, still more preferably 4.5 L or less, particularly preferably 4 L or less.
As the second organic solvent, it is preferable to use a sulfone solvent from the viewpoint of reactivity, productivity, etc. As the sulfone solvent, for example, aprotic sulfones such as ethylmethylsulfone, ethylisopropylsulfone, 3-methylsulfolane, and sulfolane can be used.
In particular, it is preferable to use sulfolane because it improves the yield of the desired nitrile compound. The sulfone solvent is preferably used alone, but may be used in combination with other organic solvents (eg, hydrocarbon solvents) in any proportion.
The amount of the second organic solvent used is usually 1 L or more, preferably 2 L or more from the viewpoint of operability, and more preferably 3 L or more, per 1 kg of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). From the viewpoint of operability, productivity, cost, etc., the upper limit is usually 50 L or less, preferably 30 L or less, more preferably 20 L or less, still more preferably 4.5 L or less, particularly preferably 4 L or less.
The type and amount of catalyst used are the same as in Step 2B-1.
Reaction
The reaction
Reaction
In addition, inorganic additives (for example, diatomaceous earth, silicic anhydride, silicon dioxide, sodium sulfate, magnesium sulfate, sodium chloride, magnesium chloride, calcium carbonate, magnesium carbonate, etc.) may be added to reaction
In this step, after mixing reaction
The reaction time for reaction
（３）後工程
前記工程２Ａ又は２Ｂにより得られた一般式（１）で表されるニトリル化合物を含有する反応液は、中和、分液、濾過等の処理を施してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物を単離してもよい。
また、本発明で得られる一般式（１）で表されるニトリル化合物は、純度（ＨＰＬＣ）が、好ましくは９８％以上、特に好ましくは９９％以上の高品質であるが、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製してもよい。(3) Post-process The reaction solution containing the nitrile compound represented by the general formula (1) obtained in step 2A or 2B may be subjected to treatments such as neutralization, separation, and filtration, or may be concentrated. The desired nitrile compound represented by general formula (1) may be isolated by isolation means such as crystallization.
Furthermore, the nitrile compound represented by the general formula (1) obtained in the present invention is of high quality with a purity (HPLC) of preferably 98% or more, particularly preferably 99% or more, but it may be recycled if necessary. Further purification may be performed by known purification means such as crystallization and column chromatography.
本発明の製造方法はバッチ的であっても連続的であってもよい。
また、本発明における各化合物は、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、また反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。The production method of the present invention may be batchwise or continuous.
Further, each compound in the present invention may form a solvate such as a hydrate or an organic solvate, and the form is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
本発明においては、特に以下の工程が好ましい。
工程１：2'-アセトナフトン、硫黄及びモルホリンを反応させた後、加水分解して、２－ナフチル酢酸 を得る工程In the present invention, the following steps are particularly preferred.
Step 1: Step of reacting 2'-acetonaphthone, sulfur and morpholine and then hydrolyzing to obtain 2-naphthyl acetic acid.
工程２Ａ：２－ナフチル酢酸 と塩化チオニル、アンモニア（ガス又は水溶液）を反応させて２－ナフチルアセトアミドを得て、更に塩化ホスホリルと反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る工程 Step 2A: Step of reacting 2-naphthylacetic acid with thionyl chloride and ammonia (gas or aqueous solution) to obtain 2-naphthylacetamide, and further reacting with phosphoryl chloride to obtain 2-naphthylacetonitrile.
工程２Ｂ－１：２－ナフチル酢酸 、スルホラン、塩化チオニル、スルファミド及び必要に応じて触媒を、８０℃～１８０℃で反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る工程 Step 2B-1: A step of reacting 2-naphthylacetic acid, sulfolane, thionyl chloride, sulfamide, and optionally a catalyst at 80°C to 180°C to obtain 2-naphthylacetonitrile.
工程２Ｂ－２：２－ナフチル酢酸 、塩化チオニル、トルエン及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、スルファミド及びスルホランを混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る工程
Step 2B-2: Reaction
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
なお、以下の実施例及び比較例において、2'-アセトナフトンは市販のものを使用した。また、得られた化合物の純度は、以下の分析条件によりＨＰＬＣで測定した。EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
In addition, in the following Examples and Comparative Examples, commercially available 2'-acetonaphtone was used. Moreover, the purity of the obtained compound was measured by HPLC under the following analysis conditions.
（ＨＰＬＣ分析条件－１）
分析機器 ：Agilent社製HPLC (1200 series)
カラム ：Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
移動相Ａ ：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ ：アセトニトリル
グラジェント：0分(B:15%)-15分(B:90%)-20分(B:90%)
流量 ：1.0 mL/min
注入量 ：5 μL
検出波長 ：215 nm
カラム温度 ：40℃(HPLC analysis conditions-1)
Analytical equipment: Agilent HPLC (1200 series)
Column: Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
Mobile phase A: 0.1% by volume trifluoroacetic acid aqueous solution Mobile phase B: Acetonitrile Gradient: 0 min (B: 15%) - 15 min (B: 90%) - 20 min (B: 90%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Injection volume: 5 μL
Detection wavelength: 215 nm
Column temperature: 40℃
（ＨＰＬＣ分析条件－２）
分析機器 ：Agilent社製HPLC (1200 series)
カラム ：Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
移動相Ａ ：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ ：アセトニトリル
グラジェント：0分(B:15%)-20分(B:90%)-25分(B:90%)
流量 ：1.0 mL/min
注入量 ：5 μL
検出波長 ：280 nm
カラム温度 ：40℃(HPLC analysis conditions-2)
Analytical equipment: Agilent HPLC (1200 series)
Column: Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
Mobile phase A: 0.1% by volume trifluoroacetic acid aqueous solution Mobile phase B: Acetonitrile Gradient: 0 min (B: 15%) - 20 min (B: 90%) - 25 min (B: 90%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Injection volume: 5 μL
Detection wavelength: 280 nm
Column temperature: 40℃
（ＨＰＬＣ分析条件－３）
分析機器 ：Agilent社製HPLC (1200 series)
カラム ：Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm
移動相Ａ ：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ ：アセトニトリル
グラジェント：0分(B:30%)-15分(B:60%)-20分(B:95%)-30分(B:95%)
流量 ：1.0 mL/min
注入量 ：5 μL
検出波長 ：280 nm
カラム温度 ：40℃(HPLC analysis conditions-3)
Analytical equipment: Agilent HPLC (1200 series)
Column: Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm
Mobile phase A: 0.1% by volume trifluoroacetic acid aqueous solution Mobile phase B: Acetonitrile Gradient: 0 min (B: 30%) - 15 min (B: 60%) - 20 min (B: 95%) - 30 min (B :95%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Injection volume: 5 μL
Detection wavelength: 280 nm
Column temperature: 40℃
実施例１：カルボン酸化合物の合成 Example 1: Synthesis of carboxylic acid compound
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン３．００ｇと硫黄０．８５ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．５モル倍）を入れ、さらにモルホリン４．６１ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃～１２５℃で４時間反応させた（チオアミド体（thioamide compound）が生成）。
反応液を７０℃～８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム３．５３ｇと水１４．１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で８時間反応させた（加水分解）。反応液を５０℃～６０℃まで冷却し、活性炭（精製白鷺）０．１５ｇを添加し、撹拌した後、ろ過した。得られたろ液に、濃度３５％の塩酸（塩酸１４．６９ｇと水１２．４ｍＬを混合したもの）を添加し、撹拌した後、冷却し、２－ナフチル酢酸 を粗結晶として回収した。
得られた２－ナフチル酢酸 の粗結晶２．０ｇ（純度（ＨＰＬＣ分析条件－１）９２．６％）を、１１５℃でトルエン２０ｍＬに溶解した後、１０℃以下まで冷却し、カルボン酸化合物を析出させた。得られた２－ナフチル酢酸 は１．３ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）で測定した純度は９８．２Ａｒｅａ％であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（400MHz, CDCl3）δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78-7.82 (3H, m)
得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）の粗結晶のＨＰＬＣ分析結果を図１に示す。また、得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）の精結晶のＨＰＬＣ分析結果を図２に、１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を図３にそれぞれ示す。3.00 g of 2'-acetonaphthone and 0.85 g of sulfur (1.5 times the mole of 2'-acetonaphthone) were placed in a reaction vessel purged with nitrogen, and 4.61 g of morpholine (3.0 g of sulfur (1.5 times the mole of 2'-acetonaphthone) was added. After stirring, the mixture was reacted at 115° C. to 125° C. for 4 hours (a thioamide compound was produced).
After cooling the reaction solution to 70°C to 80°C, add a 20% by weight aqueous sodium hydroxide solution (a mixture of 3.53 g of sodium hydroxide and 14.1 g of water. 5 times the mole of water relative to 2'-acetonaphtone). Sodium oxide) was added and reacted at 90°C to 105°C for 8 hours (hydrolysis). The reaction solution was cooled to 50° C. to 60° C., 0.15 g of activated carbon (purified Shirasagi) was added, stirred, and then filtered. Hydrochloric acid with a concentration of 35% (a mixture of 14.69 g of hydrochloric acid and 12.4 mL of water) was added to the obtained filtrate, stirred, and then cooled to recover 2-naphthyl acetic acid as crude crystals.
2.0 g of the obtained crude crystals of 2-naphthyl acetic acid (purity (HPLC analysis conditions - 1) 92.6%) was dissolved in 20 mL of toluene at 115°C, and then cooled to below 10°C to dissolve the carboxylic acid compound. It was precipitated. The amount of 2-naphthyl acetic acid obtained was 1.3 g, and the purity measured by HPLC (HPLC analysis conditions-1) was 98.2 Area%.
1H -NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78 -7.82 (3H, m)
The HPLC analysis results of the crude crystals of the obtained carboxylic acid compound (2-naphthyl acetic acid) are shown in FIG. Further, the HPLC analysis results of the obtained crystalline carboxylic acid compound (2-naphthyl acetic acid) are shown in FIG. 2, and the 1 H-NMR measurement results are shown in FIG. 3, respectively.
実施例２：カルボン酸化合物の合成 Example 2: Synthesis of carboxylic acid compound
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１２０．００ｇ、硫黄２８．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、パラトルエンスルホン酸一水和物（p-Toluenesulfonic acid monohydrate）１３．４１ｇ（2'-アセトナフトンに対して０．１０モル倍）及びモルホリン１８４．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃～１２５℃で９時間反応させた（チオアミド体が生成）。
反応液を７０℃～８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１４１．００ｇと水５６４．０１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で４時間反応させた（加水分解）。反応液を６０℃～７０℃まで冷却し、水１２０．００ｇ及びトルエン２４０．００ｍＬを添加し、６５℃～７５℃で撹拌し、静置した後、上層を廃棄した（未反応の硫黄の除去）。
得られた下層を、トルエン１２００ｍＬ及び濃度３５％の塩酸（塩酸２０５．６４ｇと水２８１．９０ｍＬを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して８モル倍の塩酸）の混合液中へ添加し、さらに、下層が入っていた反応容器に水１２．００ｇを加えて洗浄し、得られた液体も混合液中へ添加した。前記下層等が添加された混合液を６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し（カルボン酸化合物の抽出）、得られた下層を廃棄した。残った上層に水６００．００gを添加し、６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、残った上層に水６００．００gを添加し、６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
得られた上層を濃縮した後、１０℃以下まで冷却し、析出したカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）の結晶を回収した。得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）は１０４．１４ｇであり、ＨＰＬＣで測定した純度（ＨＰＬＣ分析条件－３）は９９．６Ａｒｅａ％であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（400MHz, CDCl3）δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78-7.82 (3H ,m)
得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）のＨＰＬＣ分析結果を図４に、１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を図５に、それぞれ示す。In a reaction vessel purged with nitrogen, 120.00 g of 2'-acetonaphthone, 28.26 g of sulfur (1.25 moles relative to 2'-acetonaphthone), and 13 p-Toluenesulfonic acid monohydrate were added. .41 g (0.10 times the mole relative to 2'-acetonaphthone) and 184.26 g (3 times the mole relative to 2'-acetonaphthone) of morpholine were added and stirred, and then reacted at 115°C to 125°C for 9 hours. (thioamide form produced).
After cooling the reaction solution to 70°C to 80°C, add a 20% by weight aqueous sodium hydroxide solution (a mixture of 141.00 g of sodium hydroxide and 564.01 g of water. 5 times the mole of water relative to 2'-acetonaphtone). Sodium oxide) was added and reacted at 90°C to 105°C for 4 hours (hydrolysis). The reaction solution was cooled to 60°C to 70°C, 120.00 g of water and 240.00 mL of toluene were added, stirred at 65°C to 75°C, allowed to stand, and the upper layer was discarded (removal of unreacted sulfur). ).
The obtained lower layer was added to a mixture of 1200 mL of toluene and 35% hydrochloric acid (a mixture of 205.64 g of hydrochloric acid and 281.90 mL of water. 8 times the mole of hydrochloric acid relative to 2'-acetonaphthone), Furthermore, 12.00 g of water was added to the reaction vessel containing the lower layer for washing, and the resulting liquid was also added to the mixed solution. The mixed solution to which the lower layer and the like were added was stirred at 65° C. to 75° C., then allowed to stand (extraction of carboxylic acid compound), and the obtained lower layer was discarded. 600.00 g of water was added to the remaining upper layer, stirred at 65°C to 75°C, allowed to stand, and the lower layer was discarded. Further, 600.00 g of water was added to the remaining upper layer, stirred at 65° C. to 75° C., left to stand, and the lower layer was discarded.
After concentrating the obtained upper layer, it was cooled to below 10°C, and the precipitated crystals of the carboxylic acid compound (2-naphthyl acetic acid) were collected. The obtained carboxylic acid compound (2-naphthyl acetic acid) was 104.14 g, and the purity measured by HPLC (HPLC analysis conditions-3) was 99.6 Area%.
1H -NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78 -7.82 (3H,m)
The results of HPLC analysis and 1 H-NMR measurement of the obtained carboxylic acid compound (2-naphthyl acetic acid) are shown in FIG. 4 and FIG. 5, respectively.
実施例３：カルボン酸化合物の合成 Example 3: Synthesis of carboxylic acid compound
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１２０．００ｇとトルエン１２０ｍＬ（2'-アセトナフトンに対して１．０容量倍）、メシル酸０．３４ｇ（2'-アセトナフトンに対して０．００５モル倍）、さらにモルホリン１８４．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１５時間蒸留した。
その後、濃縮を行い、硫黄２８．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）を加えたのち、９５℃～１０５℃で７時間反応させた（チオアミド体が生成）。
反応液を７０℃～８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１４１．００ｇと水５６４．０１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で７時間反応させた（加水分解）。反応液を６０℃～７０℃まで冷却し、水１２０．００ｇ及びトルエン２４０．００ｍＬを添加し、６５℃～７５℃で撹拌、静置後、上層を分液し廃棄した。
得られた下層を、トルエン１２００ｍＬ及び濃度３５％の塩酸（塩酸２０５．６４ｇと水２８１．９０ｍＬを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して塩酸として８モル倍）の混合液中へ添加した。６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。上層に水６００．００ｇを添加し、６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、上層に水６００．００ｇを添加し、６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
得られた上層を濃縮後、１０℃以下まで冷却し、２－ナフチル酢酸 の結晶を得た。得られた２－ナフチル酢酸 は１０４．８３ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）で測定した純度は９９．８Ａｒｅａ％であった。In a reaction vessel purged with nitrogen, add 120.00 g of 2'-acetonaphthone, 120 mL of toluene (1.0 times the volume relative to 2'-acetonaphthone), and 0.34 g of mesylic acid (0.005 times the mole relative to 2'-acetonaphthone). ), and further added 184.26 g of morpholine (3 moles relative to 2'-acetonaphthone), stirred, and then distilled for 15 hours.
Thereafter, the mixture was concentrated, and 28.26 g of sulfur (1.25 moles relative to 2'-acetonaphthone) was added, and the mixture was reacted at 95°C to 105°C for 7 hours (a thioamide compound was produced).
After cooling the reaction solution to 70°C to 80°C, add a 20% by weight aqueous sodium hydroxide solution (a mixture of 141.00 g of sodium hydroxide and 564.01 g of water. 5 times the mole of water relative to 2'-acetonaphtone). Sodium oxide) was added and reacted at 90°C to 105°C for 7 hours (hydrolysis). The reaction solution was cooled to 60°C to 70°C, 120.00 g of water and 240.00 mL of toluene were added, and after stirring and standing at 65°C to 75°C, the upper layer was separated and discarded.
The obtained lower layer was added to a mixture of 1200 mL of toluene and 35% hydrochloric acid (a mixture of 205.64 g of hydrochloric acid and 281.90 mL of water; 8 moles of hydrochloric acid relative to 2'-acetonaphthone). After stirring at 65°C to 75°C, the mixture was allowed to stand and the lower layer was discarded. 600.00 g of water was added to the upper layer, stirred at 65° C. to 75° C., then allowed to stand, and the lower layer was discarded. Further, 600.00 g of water was added to the upper layer, stirred at 65° C. to 75° C., then allowed to stand, and the lower layer was discarded.
The obtained upper layer was concentrated and then cooled to below 10°C to obtain crystals of 2-naphthyl acetic acid. The amount of 2-naphthyl acetic acid obtained was 104.83 g, and the purity measured by HPLC (HPLC analysis conditions-3) was 99.8 Area%.
比較例１：カルボン酸化合物の合成 Comparative Example 1: Synthesis of carboxylic acid compound
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２４ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、さらにピペリジン（piperidine）１．５０ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃～１２５℃で５時間反応させた（チオアミド体が生成）。
反応液を７０℃～８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．７０ｇと水２．８２ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して３モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で６時間反応させた後、さらに、濃度４８重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．７０ｇと水０．７６ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して３モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で３時間反応させた（加水分解）。
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）の結果、カルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）が７Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
カルボン酸化合物の収量が少なかったことから、モルホリンの代わりにピペリジンを使用した場合は反応が十分進行しないと考えられる。In a reaction vessel purged with nitrogen, add 1.00 g of 2'-acetonaphthone and 0.24 g of sulfur (1.25 mole to 2'-acetonaphthone), and 1.50 g of piperidine (to 2'-acetonaphthone). After stirring, the mixture was reacted at 115° C. to 125° C. for 5 hours (a thioamide compound was produced).
After cooling the reaction solution to 70°C to 80°C, add a 20% by weight aqueous sodium hydroxide solution (a mixture of 0.70 g of sodium hydroxide and 2.82 g of water. 3 times the mole of water relative to 2'-acetonaphtone). 2'- 3 moles of sodium hydroxide relative to acetonaphthone was added, and the mixture was reacted at 90°C to 105°C for 3 hours (hydrolysis).
As a result of HPLC analysis (HPLC analysis conditions-3), a carboxylic acid compound (2-naphthyl acetic acid) was produced with a purity of 7 Area%.
Since the yield of the carboxylic acid compound was small, it is thought that the reaction would not proceed sufficiently when piperidine was used instead of morpholine.
参考例１：チオアミド体の合成 Reference example 1: Synthesis of thioamide compound
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２０～０．２８ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．０５～１．５０モル倍）、さらにモルホリン１．５３ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、８０℃～１２０℃で６～２２時間反応させ、チオアミド体を合成した。
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）の結果、チオアミド体が７７Ａｒｅａ％～８５Ａｒｅａ％の純度で生成していた。結果を表１に示す。In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.00 g of 2'-acetonaphthone, 0.20 to 0.28 g of sulfur (1.05 to 1.50 times the mole of 2'-acetonaphthone), and 1.53 g of morpholine (2' -3.0 mole times relative to acetonaphthone) was added and stirred, and the mixture was reacted at 80°C to 120°C for 6 to 22 hours to synthesize a thioamide compound.
As a result of HPLC analysis (HPLC analysis conditions-3), a thioamide compound was produced with a purity of 77 Area% to 85 Area%. The results are shown in Table 1.
参考例２：チオアミド体の合成 Reference example 2: Synthesis of thioamide compound
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２３ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、添加剤（表１参照）、さらにモルホリン(morpholine) １．５４ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃～１２５℃で３～２５時間反応させ、チオアミド体を合成した。
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）の結果、チオアミド体が８４Ａｒｅａ％～８８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。結果を表１に示す。
表１中、Na2SO4は硫酸ナトリウム、MgSO4は硫酸マグネシウム、pTsOH・H2Oはパラトルエンスルホン酸一水和物、MsOHはメタンスルホン酸を意味する。
表１から明らかなように、適切な添加剤を使用することによりチオアミド体の生成量が増加する。In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.00 g of 2'-acetonaphthone, 0.23 g of sulfur (1.25 times the mole of 2'-acetonaphthone), additives (see Table 1), and 1.54 g of morpholine were added. (3.0 moles relative to 2'-acetonaphthone) was added and stirred, and the mixture was reacted at 115°C to 125°C for 3 to 25 hours to synthesize a thioamide compound.
As a result of HPLC analysis (HPLC analysis conditions-3), a thioamide compound was produced with a purity of 84 Area% to 88 Area%. The results are shown in Table 1.
In Table 1, Na 2 SO 4 means sodium sulfate, MgSO 4 means magnesium sulfate, pTsOH·H 2 O means paratoluenesulfonic acid monohydrate, and MsOH means methanesulfonic acid.
As is clear from Table 1, the amount of thioamide produced increases by using appropriate additives.
参考例３：チオアミド体の合成
非特許文献５（Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318）に記載の方法に準じてチオアミド体を合成した。
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２１ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．１０モル倍）、さらにモルホリン０．５６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．１０モル倍）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ－６００）３．０ｍＬ（2'-アセトナフトンに対して３．０容量倍）を入れて撹拌した後、１００℃で７時間反応させ、チオアミド体を合成した。
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）の結果、チオアミド体が３４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
ポリエチレングリコールを使用した場合、チオアミド体の収量が低く、ポリエチレングリコール使用による反応性の向上は確認できなかった。Reference Example 3: Synthesis of thioamide compound A thioamide compound was synthesized according to the method described in Non-Patent Document 5 (Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318).
In a reaction vessel purged with nitrogen, add 1.00 g of 2'-acetonaphthone and 0.21 g of sulfur (1.10 times the mole of 2'-acetonaphthone), and 0.56 g of morpholine (1.10 times the mole of 2'-acetonaphthone). After stirring, 3.0 mL of polyethylene glycol (PEG-600) (3.0 times the volume of 2'-acetonaphthone) was added and reacted at 100° C. for 7 hours to synthesize a thioamide compound.
As a result of HPLC analysis (HPLC analysis conditions-3), a thioamide compound was produced with a purity of 34 Area%.
When polyethylene glycol was used, the yield of the thioamide compound was low, and no improvement in reactivity due to the use of polyethylene glycol could be confirmed.
実施例４：ニトリル化合物の合成 Example 4: Synthesis of nitrile compounds
窒素置換した反応容器に、実施例１で得られた２－ナフチル酢酸 ０．５０ｇ、塩化チオニル（thionyl chloride）０．３８ｇ（カルボン酸化合物に対して１．２モル倍）及びトルエン２．５ｍＬ（カルボン酸化合物に対して５容量倍）を混合し、触媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴添加し、４０℃で３時間反応させた（酸クロライド化）。
さらに酸クロライド化反応液を、濃度２８％のアンモニア水溶液０．８２ｇ（カルボン酸化合物に対して５モル倍のアンモニア）に滴下して、５０℃で１時間反応させた。室温まで冷却した後、析出したアミド化合物（amide compound）をろ過により回収した（収率７７％）。
上記のようにして得られたアミド化合物０．４０ｇと塩化ホスホリル（phosphoryl chloride）０．３６ｇ（アミド化合物に対して１．１モル倍）を８５℃で４時間反応させた。得られた反応液を分液処理した後、得られた有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮残さに０．８ｍＬのトルエンと３．２ｍＬのヘプタン混合液（アミド化合物に対してそれぞれ２容量倍と８容量倍）を添加して、撹拌後、析出した２－ナフチルアセトニトリルを回収した。得られた２－ナフチルアセトニトリルは０．２６ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－２）で測定した純度は９７．２Ａｒｅａ％であった。
得られたアミド化合物のＨＰＬＣ分析結果（ＨＰＬＣ分析条件－２）を図６に、２－ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を図７に、それぞれ示す。In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.50 g of 2-naphthyl acetic acid obtained in Example 1, 0.38 g of thionyl chloride (1.2 times the amount by mole relative to the carboxylic acid compound), and 2.5 mL of toluene ( 5 times the volume of the carboxylic acid compound), one drop of N,N-dimethylformamide was added as a catalyst, and the mixture was reacted at 40° C. for 3 hours (acid chloride formation).
Further, the acid chloride reaction solution was added dropwise to 0.82 g of an ammonia aqueous solution having a concentration of 28% (5 times the mole of ammonia relative to the carboxylic acid compound), and the mixture was reacted at 50° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the precipitated amide compound was collected by filtration (yield 77%).
0.40 g of the amide compound obtained as described above and 0.36 g of phosphoryl chloride (1.1 times the amide compound by mole) were reacted at 85° C. for 4 hours. After separating the obtained reaction solution, the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and a mixed solution of 0.8 mL of toluene and 3.2 mL of heptane (2 volumes each for the amide compound) was added to the obtained concentrated residue. After stirring, the precipitated 2-naphthylacetonitrile was collected. The amount of 2-naphthylacetonitrile obtained was 0.26 g, and the purity measured by HPLC (HPLC analysis conditions-2) was 97.2 Area%.
The results of HPLC analysis of the obtained amide compound (HPLC analysis conditions-2) are shown in FIG. 6, and the results of HPLC analysis of 2-naphthylacetonitrile are shown in FIG. 7, respectively.
実施例５：ニトリル化合物の合成 Example 5: Synthesis of nitrile compounds
窒素置換した反応容器に、実施例２で得られた２－ナフチル酢酸 ９０．０ｇ、スルファミド（sulfamide）５１．１ｇ（カルボン酸化合物に対して１．１モル倍）、スルホラン（sulfolane）３１５ｍＬ（カルボン酸化合物に対して３．５容量倍）を入れて撹拌した後、昇温し、９５℃～１０５℃で塩化チオニル６９．０ｇ（カルボン酸化合物に対して１．２モル倍）を添加した。９５℃～１０５℃で７時間反応した後、反応液を冷却し、５０℃～６０℃で活性炭（強力白鷺）１．８ｇ（カルボン酸化合物に対して０．０２重量倍）とメタノール１８０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して２容量倍）を添加し、撹拌した後、ろ過した。ろ過残渣をメタノール９０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して１容量倍）で洗浄した。ろ液と洗浄後の液を混合した後、３５℃～４５℃で水５４０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して６容量倍）を添加し、撹拌した後、０℃～１０℃に冷却し、析出した２－ナフチルアセトニトリルを回収した。得られた２－ナフチルアセトニトリルは６３．２ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）で測定した純度は９９．５Ａｒｅａ％であった。
得られた２－ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を図８に、１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を図９に、それぞれ示す。In a reaction vessel purged with nitrogen, 90.0 g of 2-naphthyl acetic acid obtained in Example 2, 51.1 g of sulfamide (1.1 times the amount by mole relative to the carboxylic acid compound), and 315 mL of sulfolane (carboxylic acid compound) were added. After stirring, the mixture was heated, and 69.0 g of thionyl chloride (1.2 times the volume of the carboxylic acid compound) was added at 95°C to 105°C. After reacting at 95°C to 105°C for 7 hours, the reaction solution was cooled and added at 50°C to 60°C with 1.8 g of activated carbon (Strong Shirasagi) (0.02 times the weight of the carboxylic acid compound) and 180 mL of methanol (carboxylic acid compound). 2 times the volume of the acid compound) was added, stirred, and then filtered. The filtration residue was washed with 90 mL of methanol (1 volume relative to the carboxylic acid compound). After mixing the filtrate and the washed liquid, 540 mL of water (6 times the volume of the carboxylic acid compound) was added at 35°C to 45°C, stirred, and then cooled to 0°C to 10°C to precipitate. 2-Naphthylacetonitrile was recovered. The amount of 2-naphthylacetonitrile obtained was 63.2 g, and the purity measured by HPLC (HPLC analysis conditions-3) was 99.5 Area%.
The HPLC analysis results of the obtained 2-naphthylacetonitrile are shown in FIG. 8, and the 1 H-NMR measurement results are shown in FIG. 9, respectively.
実施例６：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １ｇ、トルエン１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０μＬ、塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を混合し、４０℃で３時間反応後、溶媒を留去した。残渣をスルホラン１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）と混合し、１２０℃で３時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９４．１Ａｒｅａ％生成していた。Example 6: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 1 g of 2-naphthyl acetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 10 mL of toluene (10 times the volume of 2-naphthyl acetic acid), and N,N-dimethyl were added. 10 μL of formamide and 0.672 g of thionyl chloride (1.05 times the mole of 2-naphthyl acetic acid) were mixed, and after reacting at 40° C. for 3 hours, the solvent was distilled off. The residue was mixed with 10 mL of sulfolane (10 times the volume relative to 2-naphthyl acetic acid) and 0.620 g of sulfamide (1.2 times the volume relative to 2-naphthyl acetic acid) and reacted at 120° C. for 3 hours. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced in an amount of 94.1 Area%.
実施例７：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を滴下し、１００℃で８時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９６．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Example 7: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.00 g of 2-naphthyl acetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 5 mL of sulfolane (5 times the volume of 2-naphthyl acetic acid), and 0.0 g of sulfamide were added. 620 g (1.2 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) were added and mixed, and 0.672 g of thionyl chloride (1.05 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) was added dropwise at 100°C. The mixture was stirred for 8 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 96.8 Area%.
比較例２：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、トルエン１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０μＬを入れて混合し、４０℃で１時間撹拌した。得られた反応液に、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を加えて、１２０℃にて３時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが１８．６Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Comparative Example 2: Synthesis of Nitrile Compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.00 g of 2-naphthyl acetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 10 mL of toluene (10 times the volume of 2-naphthyl acetic acid), and 0 thionyl chloride were added. .672 g (1.05 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) and 10 μL of N,N-dimethylformamide were added and mixed, and the mixture was stirred at 40° C. for 1 hour. To the resulting reaction solution, 0.620 g of sulfamide (1.2 times the mole of 2-naphthyl acetic acid) was added, and the mixture was reacted at 120° C. for 3 hours. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 18.6 Area%.
比較例３：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、トルエン１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０μＬを入れて混合し、４０℃で１時間撹拌後、反応液を濃縮した。別途、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）とＮ－メチルピロリドン５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して５容量倍）を混合した溶液に、先に準備した濃縮残渣を滴下し、１００℃で７時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが６３．４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Comparative Example 3: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.00 g of 2-naphthyl acetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 10 mL of toluene (10 times the volume of 2-naphthyl acetic acid), and 0 thionyl chloride were added. .672 g (1.05 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) and 10 μL of N,N-dimethylformamide were added and mixed, and after stirring at 40° C. for 1 hour, the reaction solution was concentrated. Separately, add the previously prepared concentrated residue to a mixed solution of 0.620 g of sulfamide (1.2 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) and 5 mL of N-methylpyrrolidone (5 times the volume relative to 2-naphthyl acetic acid). was added dropwise, and the mixture was stirred at 100° C. for 7 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 63.4 Area%.
比較例４：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０μＬ、アセトニトリル１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）を入れて混合し、還流下、塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を加え１時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが０．３Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Comparative Example 4: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.00 g of 2-naphthyl acetic acid synthesized in the same manner as in Example 2 and 0.620 g of sulfamide (1.2 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) were added. , 10 μL of N,N-dimethylformamide, and 10 mL of acetonitrile (10 times the volume relative to 2-naphthyl acetic acid) were mixed, and under reflux, 0.672 g of thionyl chloride (1.05 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) were added. ) was added and reacted for 1 hour. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 0.3 Area%.
比較例５：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １ｇ、スルホラン５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、６０℃にて塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を滴下し、６０℃で２時間撹拌した。撹拌後、析出した結晶成分により反応液が固化していたため、８０℃に昇温し撹拌した。８０℃で撹拌することにより溶液状態となったため、その状態で５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルは検出されなかった。Comparative Example 5: Synthesis of Nitrile Compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 1 g of 2-naphthyl acetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 5 mL of sulfolane (5 times the volume of 2-naphthyl acetic acid), and 0.620 g of sulfamide ( 1.2 times the mole of 2-naphthyl acetic acid) was added and mixed, and 0.672 g of thionyl chloride (1.05 times the mole of 2-naphthyl acetic acid) was added dropwise at 60°C. Stir for hours. After stirring, the reaction solution was solidified due to the precipitated crystal components, so the temperature was raised to 80° C. and stirring was continued. Stirring at 80°C turned the mixture into a solution state, and the mixture was stirred in that state for 5 hours to react. As a result of analyzing the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3), 2-naphthylacetonitrile was not detected.
実施例８：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２－ナフチル酢酸アミド０．４ｇ、トルエン２．８ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し７容量倍）、オキシ塩化リン０．３６４ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、８０℃で２時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９５．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Example 8: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.4 g of 2-naphthyl acetate amide synthesized in the same manner as in Example 4, 2.8 mL of toluene (7 times the volume of 2-naphthyl acetate amide), 0.364 g of phosphorus oxychloride (1.1 times the mole of 2-naphthyl acetate amide) was added, and the mixture was stirred at 80° C. for 2 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 95.2 Area%.
実施例９：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２－ナフチル酢酸アミド０．３ｇ、トルエン４ｍＬ（２－ナフチル酢酸アミドに対し１３．３容量倍）、シアヌル酸クロリド０．３２８ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、１２０℃で６時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが７３．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Example 9: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.3 g of 2-naphthyl acetate amide synthesized in the same manner as in Example 4, 4 mL of toluene (13.3 times the volume of 2-naphthyl acetate amide), 0.328 g of cyanuric acid chloride (1.1 times the mole of 2-naphthyl acetate amide) was added, and the mixture was stirred at 120° C. for 6 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 73.8 Area%.
実施例１０：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 アミド０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、五酸化二リン０．２５３ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、８０℃で５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９４．１Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Example 10: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.3 g of 2-naphthyl acetate amide synthesized in the same manner as in Example 4 and 4.0 mL of toluene (13.3 times the volume of 2-naphthyl acetate amide) were added. ) and 0.253 g of diphosphorus pentoxide (1.1 times the mole of 2-naphthyl acetate amide) were added, and the mixture was stirred at 80° C. for 5 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 94.1 Area%.
実施例１１：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２－ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド０．３４１ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）、ピリジン０．３２７μＬ（２－ナフチル酢酸アミドに対して２．５モル倍）を加え、１２０℃で１．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが８４．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Example 11: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.3 g of the amide compound (2-naphthyl acetate amide) synthesized in the same manner as in Example 4 was added, and 4.0 mL of toluene (13 g for 2-naphthyl acetate amide). .3 times the volume), 0.341 g of p-toluenesulfonyl chloride (1.1 times the mole relative to 2-naphthyl acetate amide), and 0.327 μL of pyridine (2.5 times the mole relative to 2-naphthyl acetate amide). The mixture was added and stirred at 120°C for 1.5 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 84.8 Area%.
比較例６：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２－ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン３ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１０容量倍）、塩化チオニル０．２５１ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．３モル倍）を加え、９０℃で１５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが３４．４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Comparative Example 6: Synthesis of Nitrile Compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.3 g of the amide compound (2-naphthyl acetate amide) synthesized in the same manner as in Example 4 and 3 mL of toluene (10 volumes per 2-naphthyl acetate amide) were added. 0.251 g of thionyl chloride (1.3 times the mole of 2-naphthyl acetate amide) was added, and the mixture was stirred at 90° C. for 15 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 34.4 Area%.
比較例７：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２－ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド０．３４１ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）、トリエチルアミン０．５６３μＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して２．５モル倍）を加え、１２０℃で９．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが５１．６Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Comparative Example 7: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.3 g of an amide compound (2-naphthyl acetate amide) synthesized in the same manner as in Example 4 was added, and 4.0 mL of toluene (13 g for 2-naphthyl acetate amide). .3 times the volume), 0.341 g of p-toluenesulfonyl chloride (1.1 times the mole relative to 2-naphthyl acetate amide), and 0.563 μL of triethylamine (2.5 times the mole relative to 2-naphthyl acetate amide). The mixture was stirred at 120° C. for 9.5 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 51.6 Area%.
比較例８：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２－ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン３．０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し１０．０容量倍）、トリエチルアミン０．４０９ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して２．５モル倍）、ジメチルスルホキシド１．２μＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して０．０１モル倍）、オキサリルクロリド０．２４７ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．２モル倍）を加え、２５℃で１時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが２８．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Comparative Example 8: Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.3 g of the amide compound (2-naphthyl acetate amide) synthesized in the same manner as in Example 4 was added, and 3.0 mL of toluene (10 0.0 volume times), triethylamine 0.409 g (2.5 times mole relative to 2-naphthyl acetate amide), dimethyl sulfoxide 1.2 μL (0.01 times mole relative to 2-naphthyl acetate amide),
実施例１２：２－ナフチルアセトニトリルの合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして得られた２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン３．５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して３．５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．７０４ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を滴下し、１００℃で７．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９６．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Example 12: Synthesis of 2-naphthylacetonitrile In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.00 g of 2-naphthyl acetic acid obtained in the same manner as in Example 2 and 3.5 mL of sulfolane (3.5 mL for 2-naphthyl acetic acid) were added. Add 0.620 g of sulfamide (1.2 times the mole amount relative to 2-naphthyl acetic acid) and mix at 100°C. ) was added dropwise and stirred at 100° C. for 7.5 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 96.2 Area%.
比較例９：２－ナフチルアセトニトリルの合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして得られた２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン３．５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して３．５容量倍）、スルファミド０．５６８ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．７６８ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を滴下し、１００℃で４．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが８４．１Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Comparative Example 9: Synthesis of 2-naphthylacetonitrile In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.00 g of 2-naphthyl acetic acid obtained in the same manner as in Example 2 and 3.5 mL of sulfolane (3.5 mL for 2-naphthylacetonitrile) were added. Add 0.568 g of sulfamide (1.1 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) and mix at 100°C, and mix at 100°C. ) was added dropwise and stirred at 100° C. for 4.5 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 84.1 Area%.
比較例１０：２－ナフチルアセトニトリルの合成
窒素置換した反応容器に、実施例２で得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）０．５ｇ、スルホラン１．５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して３容量倍）、スルファミド０．２８４ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０２１５μＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を滴下した。更に、スルホラン０．２５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して０．５容量倍）を加え、１００℃で７．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが７９．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。Comparative Example 10: Synthesis of 2-naphthylacetonitrile In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.5 g of the carboxylic acid compound (2-naphthyl acetic acid) obtained in Example 2 was added, and 1.5 mL of sulfolane (3 to 2-naphthyl acetic acid) was added. 0.284 g of sulfamide (1.1 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) was added and mixed, and 0215 μL of thionyl chloride (1.1 times the mole relative to 2-naphthyl acetic acid) was added at 100°C. dripped. Further, 0.25 mL of sulfolane (0.5 times the volume of 2-naphthyl acetic acid) was added, and the mixture was stirred at 100°C for 7.5 hours to react. Analysis of the reaction product by HPLC (HPLC analysis conditions-3) revealed that 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 79.2 Area%.
表２から明らかなように、スルファミドの量が塩化チオニルの量より多い場合、高純度の２－ナフチルアセトニトリルを得ることができる（実施例１２）。一方、スルファミドの量が塩化チオニルの量より少ない場合は、副生物として高極性不純物が多く生成し、得られる２－ナフチルアセトニトリルの純度も低い（比較例９）。また、スルファミドの量が塩化チオニルの量と同じ場合は、副生物である高極性不純物の生成量は比較的少ないが、２－ナフチルアセトニトリルの純度が低く、反応が十分に進行しなかったと考えられる。 As is clear from Table 2, when the amount of sulfamide is greater than the amount of thionyl chloride, highly pure 2-naphthylacetonitrile can be obtained (Example 12). On the other hand, when the amount of sulfamide is less than the amount of thionyl chloride, a large amount of highly polar impurities are produced as by-products, and the purity of the obtained 2-naphthylacetonitrile is also low (Comparative Example 9). In addition, when the amount of sulfamide is the same as the amount of thionyl chloride, the amount of highly polar impurities produced as by-products is relatively small, but it is thought that the purity of 2-naphthylacetonitrile is low and the reaction did not proceed sufficiently. .
比較例１１：臭素化法
２－メチルナフタレンから２－（ブロモメチル）ナフタレンを合成する方法について検討した。Comparative Example 11: Bromination Method A method for synthesizing 2-(bromomethyl)naphthalene from 2-methylnaphthalene was studied.
（１）２－（ブロモメチル）ナフタレンの合成
窒素置換した反応容器に、市販の２－メチルナフタレン（2-Methylnaphthalene）１．０ｇ、シクロヘキサン４．０ｍＬ（２－メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１．００ｇ－１．４６ｇ（２－メチルナフタレンに対して０．８０－１．１７モル倍）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２－メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、４０℃、６０℃、及び８０℃（ｒｅｆｌｕｘ）にて２時間反応させた。反応後、室温に冷却し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表３に示す。
なお、以下の表３～表５中、ＭＲは２－メチルナフタレンに対するモル比、ＶＲは２－メチルナフタレンに対する容量比、ｃ－Ｈｅｘはシクロヘキサン、Ｐｒｏｄｕｃｔは２－（ブロモメチル）ナフタレン、Ｓ．Ｍ．は２-メチルナフタレン、ＤｉＢｒはジブロモ体、Ａ％はＨＰＬＣ分析によるＡｒｅａ％、Ｎ．Ｄ．は検出されなかったことを意味する。(1) Synthesis of 2-(bromomethyl)naphthalene In a reaction vessel purged with nitrogen, add 1.0 g of commercially available 2-Methylnaphthalene and 4.0 mL of cyclohexane (4.0 times the volume of 2-methylnaphthalene). ), N-bromosuccinimide (NBS) 1.00g-1.46g (0.80-1.17 times mole relative to 2-methylnaphthalene) and azobisisobutyronitrile (AIBN) 3.5mg (2- 0.003 mole times relative to methylnaphthalene) was added, and the mixture was reacted at 40°C, 60°C, and 80°C (reflux) for 2 hours. After the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and 2.0 mL of a 20% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added to stop the reaction. Thereafter, the upper layer was analyzed by HPLC (HPLC analysis conditions-1) to analyze the reaction composition. The results are shown in Table 3.
In Tables 3 to 5 below, MR is the molar ratio to 2-methylnaphthalene, VR is the volume ratio to 2-methylnaphthalene, c-Hex is cyclohexane, Product is 2-(bromomethyl)naphthalene, S. M. is 2-methylnaphthalene, DiBr is dibromo form, A% is Area% by HPLC analysis, N. D. means not detected.
（２）２－（ブロモメチル）ナフタレンの合成
窒素置換した反応容器に、市販の２－メチルナフタレン１．０ｇ、シクロヘキサン４．０ｍＬ（２－メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＭＨ）０．９１－１．２１ｇ（２－メチルナフタレンに対して０．４５－０．６０モル倍）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２－メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、８０℃（ｒｅｆｌｕｘ）で２時間反応させた。反応後、室温に冷却し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表４に示す。(2) Synthesis of 2-(bromomethyl)naphthalene In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.0 g of commercially available 2-methylnaphthalene, 4.0 mL of cyclohexane (4.0 times the volume of 2-methylnaphthalene), 1,3 -Dibromo-5,5-dimethylhydantoin (DBMH) 0.91-1.21g (0.45-0.60 times mole relative to 2-methylnaphthalene), azobisisobutyronitrile (AIBN) 3.5mg (0.003 molar amount relative to 2-methylnaphthalene) was added, and the mixture was reacted at 80°C (reflux) for 2 hours. After the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and 2.0 mL of a 20% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added to stop the reaction. Thereafter, the upper layer was analyzed by HPLC (HPLC analysis conditions-1) to analyze the reaction composition. The results are shown in Table 4.
（３）２－（ブロモメチル）ナフタレンの合成
窒素置換した反応容器に、市販の２－メチルナフタレン１．０ｇ、溶媒４．０ｍＬ（２－メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＭＨ）１．２１ｇ（２－メチルナフタレンに対して０．６０モル倍）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２－メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、８０℃で２時間反応させた。反応後、室温に冷却し２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表５に示す。(3) Synthesis of 2-(bromomethyl)naphthalene In a reaction vessel purged with nitrogen, 1.0 g of commercially available 2-methylnaphthalene, 4.0 mL of solvent (4.0 times the volume of 2-methylnaphthalene), 1,3 -Dibromo-5,5-dimethylhydantoin (DBMH) 1.21 g (0.60 mole relative to 2-methylnaphthalene), azobisisobutyronitrile (AIBN) 3.5 mg (relative to 2-methylnaphthalene) 0.003 mole times) was added thereto, and the mixture was reacted at 80°C for 2 hours. After the reaction, the mixture was cooled to room temperature and 2.0 mL of a 20% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added to stop the reaction. Thereafter, the upper layer was analyzed by HPLC (HPLC analysis conditions-1) to analyze the reaction composition. The results are shown in Table 5.
以上の検討結果から、目的物（２－（ブロモメチル）ナフタレン）の収率を上げると、副生物のジブロモ体が増加し、ジブロモ体の生成を抑制するためには目的物の収率を下げる必要があることが確認できた。その後の検討でもこの関係性を改善することが難しく、２－メチルナフタレンの臭素化による２－（ブロモメチル）ナフタレンの合成においては、収率の向上は困難であることが分かった。 From the above study results, increasing the yield of the target product (2-(bromomethyl)naphthalene) increases the amount of dibromo by-product, and it is necessary to lower the yield of the target product to suppress the formation of dibromo. It was confirmed that there is. Further studies have shown that it is difficult to improve this relationship, and that it is difficult to improve the yield in the synthesis of 2-(bromomethyl)naphthalene by bromination of 2-methylnaphthalene.
（４）２－（ブロモメチル）ナフタレンから２－ナフチルアセトニトリルの合成
上記Run６と同様の方法で合成した２－（ブロモメチル）ナフタレン２．０ｇ（ジブロモ体１７Ａｒｅａ％含有）、ジメチルスルホキシド１０．０ｍＬ（２－（ブロモメチル）ナフタレンに対して５．０容量倍）、シアン化ナトリウム０．８９ｇ（２－（ブロモメチル）ナフタレンに対して２．０モル倍）を加え、４０℃で３．５時間反応させた。反応後、水１０．０ｍＬ（２－（ブロモメチル）ナフタレンに対して５．０容量倍）を滴下すると結晶が析出した。冷却し、１３℃で２．５時間撹拌した後、ろ過により結晶を回収した。得られた結晶をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが６０．２Ａｒｅａ％の純度で生成しており、また、ジブロモ体が５．４Ａｒｅａ％含有されていた。(4) Synthesis of 2-naphthylacetonitrile from 2-(bromomethyl)naphthalene 2.0 g of 2-(bromomethyl)naphthalene (containing 17 Area% of dibromo form) synthesized in the same manner as in
本発明によれば、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な２－ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物及び２－ナフチル酢酸 等の芳香族カルボン酸化合物を、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度で製造する新規な方法を提供することができる。さらに、このようにして得られた２－ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物を用いることにより、安全にかつ安価に（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の医薬品を製造することができる。 According to the present invention, aromatic nitrile compounds such as 2-naphthylacetonitrile and aromatic carboxylic acid compounds such as 2-naphthylacetic acid, which are useful as raw materials for synthesis and intermediates for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals, and chemical products, can be used industrially. Therefore, it is possible to provide a new method for producing safely, inexpensively, efficiently, and with high purity. Furthermore, by using aromatic nitrile compounds such as 2-naphthylacetonitrile obtained in this way, (1R,5S)-1-(naphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3 .1.0] Pharmaceutical products such as hexane can be produced.
本出願は、米国仮特許出願第６２／６６３，０１４号（出願日：２０１８年４月２６日）及び米国仮特許出願第６２／７８０，４４５号（出願日：２０１８年１２月１７日）を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。 This application is based on U.S. Provisional Patent Application No. 62/663,014 (filing date: April 26, 2018) and U.S. Provisional Patent Application No. 62/780,445 (filing date: December 17, 2018). , the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.
Claims (18)
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程１：
式（２’）
で表される化合物を、ウィルゲロット反応させて得られた式（３’）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、式（４’）
で表されるカルボン酸化合物を得る工程；
工程２：工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程
工程２Ａ：
前記工程１で得られた前記式（４’）で表されるカルボン酸化合物を、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた式（５’）
又は式（６’）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記式（１’）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
前記工程１で得られた前記式（４’）で表されるカルボン酸化合物を、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物と反応させて、前記式（１’）で表されるニトリル化合物を得る工程。 Formula (1') characterized by containing the following steps 1 and 2:
A method for producing a nitrile compound represented by
Process 1:
Formula (2')
Formula (3') obtained by subjecting the compound represented by Willgerott reaction to
Formula (4'), which is characterized in that the compound represented by is hydrolyzed and then neutralized.
A step of obtaining a carboxylic acid compound represented by;
Step 2: Process of either Step 2A or Step 2B Step 2A:
Formula (5') obtained by reacting the carboxylic acid compound represented by the formula (4') obtained in the step 1 with a halogenating agent in an organic solvent and further reacting with an amidating agent.
or formula (6')
A step of reacting the compound represented by with a dehydrating agent to obtain a nitrile compound represented by the formula (1');
Process 2B:
The carboxylic acid compound represented by the formula (4') obtained in the step 1 is reacted with a halogenating agent and a compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate in an organic solvent, A step of obtaining a nitrile compound represented by the above formula (1').
前記工程２Ｂにおいて、前記式（４’）で表されるカルボン酸化合物を、触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物と反応させることを特徴とする、請求項１又は２に記載のニトリル化合物の製造方法。In step 2B, the carboxylic acid compound represented by the formula (4') is reacted with a halogenating agent and a compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate in an organic solvent in the presence of a catalyst. The method for producing a nitrile compound according to claim 1 or 2, characterized in that:
で表されるケトチオアミド化合物の生成を抑制して式（３’）で表される化合物を得ることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のニトリル化合物の製造方法。 In the step 1, the compound represented by the formula (2') is subjected to a Wilgerott reaction in the presence of molecular sieves, magnesium sulfate, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid to form the compound represented by the following formula:
The method for producing a nitrile compound according to any one of claims 1 to 4, characterized in that a compound represented by formula (3') is obtained by suppressing the formation of a ketothioamide compound represented by formula (3').
工程２Ｂ－１：
前記式（４’）で表されるカルボン酸化合物を、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物と反応させて、前記式（１’）で表されるニトリル化合物を得る工程であって、式（４’）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対する、ハロゲン化剤の使用量が１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物の使用量が１ｍｏｌ～３ｍｏｌであり、かつ、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より２％～２０％多い工程；
工程２Ｂ－２：
前記式（４’）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤及び第一の有機溶媒を混合した反応原料１と、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記式（１’）で表されるニトリル化合物を得る工程であって、式（４’）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対する、ハロゲン化剤の使用量が１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物の使用量が１ｍｏｌ～５ｍｏｌであり、かつ、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より２％～２０％多い工程。 The method for producing a nitrile compound according to any one of claims 1 , 2, 4, 5 and 6, wherein the step 2B is the following step 2B-1 or 2B-2.
Step 2B-1:
The carboxylic acid compound represented by the formula (4') is reacted with a halogenating agent and a compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate in an organic solvent at 80 ° C. to 180 ° C., The step of obtaining the nitrile compound represented by the formula (1'), wherein the amount of the halogenating agent used is 1 mol to 3 mol, sulfamide, sulfamic acid or The amount of the compound selected from chlorosulfonyl isocyanate is 1 mol to 3 mol, and the amount of the compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate is 2% to 20% greater than the amount of the halogenating agent. Process;
Step 2B-2:
Reaction raw material 1, which is a mixture of the carboxylic acid compound represented by formula (4'), a halogenating agent , and a first organic solvent , a compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate, and a second organic solvent. A step of reacting reaction raw material 2 mixed with a solvent at 80°C to 180°C to obtain a nitrile compound represented by formula (1'), the carboxylic acid compound represented by formula (4') The amount of the halogenating agent used per 1 mol is 1 mol to 3 mol, the amount of the compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate is 1 mol to 5 mol, and the amount is selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate. A process in which the amount of compound used is 2% to 20% greater than the amount of halogenating agent used.
前記工程２Ｂ－２において、反応原料１がさらに触媒を含有することを特徴とする、請求項７に記載のニトリル化合物の製造方法。The method for producing a nitrile compound according to claim 7, wherein in the step 2B-2, the reaction raw material 1 further contains a catalyst.
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程２Ａ：
式（４’）
で表されるカルボン酸化合物を、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた式（５’）
又は式（６’）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記式（１’）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
式（４’）
で表されるカルボン酸化合物を、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物と反応させて、前記式（１’）で表されるニトリル化合物を得る工程。 Formula (1') including either step 2A or step 2B below
A method for producing a nitrile compound represented by
Step 2A:
Formula (4')
Formula (5') obtained by reacting a carboxylic acid compound represented by with a halogenating agent in an organic solvent and further reacting with an amidating agent
or formula (6')
A step of reacting the compound represented by with a dehydrating agent to obtain a nitrile compound represented by the formula (1');
Process 2B:
Formula (4')
The carboxylic acid compound represented by the formula (1') is reacted with a halogenating agent and a compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate in an organic solvent to produce a nitrile compound represented by the formula (1'). The process of obtaining.
前記工程２Ｂにおいて、前記式（４’）で表されるカルボン酸化合物を、触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物と反応させることを特徴とする、請求項１０に記載のニトリル化合物の製造方法。In step 2B, the carboxylic acid compound represented by the formula (4') is reacted with a halogenating agent and a compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate in an organic solvent in the presence of a catalyst. 11. The method for producing a nitrile compound according to claim 10.
工程２Ｂ－１：
前記式（４’）で表されるカルボン酸化合物を、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物と反応させて、前記式（１’）で表されるニトリル化合物を得る工程であって、式（４’）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対する、ハロゲン化剤の使用量が１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物の使用量が１ｍｏｌ～３ｍｏｌであり、かつ、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より２％～２０％多い工程；
工程２Ｂ－２：
前記式（４’）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤及び第一の有機溶媒を混合した反応原料１と、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記式（１’）で表されるニトリル化合物を得る工程であって、式（４’）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対する、ハロゲン化剤の使用量が１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物の使用量が１ｍｏｌ～５ｍｏｌであり、かつ、スルファミド、スルファミン酸又はイソシアン酸クロロスルホニルから選ばれる化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より２％～２０％多い工程。 The method for producing a nitrile compound according to claim 10 or 12 , wherein the step 2B is the following step 2B-1 or 2B-2.
Step 2B-1:
The carboxylic acid compound represented by the formula (4') is reacted with a halogenating agent and a compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate in an organic solvent at 80 ° C. to 180 ° C., The step of obtaining the nitrile compound represented by the formula (1'), wherein the amount of the halogenating agent used is 1 mol to 3 mol, sulfamide, sulfamic acid or The amount of the compound selected from chlorosulfonyl isocyanate is 1 mol to 3 mol, and the amount of the compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate is 2% to 20% greater than the amount of the halogenating agent. Process;
Step 2B-2:
Reaction raw material 1, which is a mixture of the carboxylic acid compound represented by formula (4'), a halogenating agent , and a first organic solvent , a compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate, and a second organic solvent. A step of reacting reaction raw material 2 mixed with a solvent at 80°C to 180°C to obtain a nitrile compound represented by formula (1'), the carboxylic acid compound represented by formula (4') The amount of the halogenating agent used per 1 mol is 1 mol to 3 mol, the amount of the compound selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate is 1 mol to 5 mol, and the amount is selected from sulfamide, sulfamic acid, or chlorosulfonyl isocyanate. A process in which the amount of compound used is 2% to 20% greater than the amount of halogenating agent used.
前記工程２Ｂ－２において、反応原料１がさらに触媒を含有することを特徴とする、請求項１３に記載のニトリル化合物の製造方法。The method for producing a nitrile compound according to claim 13, wherein in the step 2B-2, the reaction raw material 1 further contains a catalyst.
で表される化合物を、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム、ｐ－トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸の存在下、ウィルゲロット反応させることにより、下記式
で表されるケトチオアミド化合物の生成を抑制して式（３’）
で表される化合物を得、
得られた式（３’）で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、式（４’）
で表されるカルボン酸化合物の製造方法。 Formula (2')
By subjecting the compound represented by to Wilgerott reaction in the presence of molecular sieves, magnesium sulfate, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, the following formula
By suppressing the formation of the ketothioamide compound represented by formula (3')
Obtain the compound represented by
Formula (4'), which is characterized in that the obtained compound represented by formula (3') is hydrolyzed and then neutralized.
A method for producing a carboxylic acid compound represented by
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862663014P | 2018-04-26 | 2018-04-26 | |
| US62/663,014 | 2018-04-26 | ||
| US201862780445P | 2018-12-17 | 2018-12-17 | |
| US62/780,445 | 2018-12-17 | ||
| PCT/JP2019/018065 WO2019208807A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-04-26 | Method for manufacturing aromatic nitrile compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2019208807A1 JPWO2019208807A1 (en) | 2021-04-30 |
| JPWO2019208807A5 JPWO2019208807A5 (en) | 2022-05-09 |
| JP7399850B2 true JP7399850B2 (en) | 2023-12-18 |
Family
ID=68294176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020515623A Active JP7399850B2 (en) | 2018-04-26 | 2019-04-26 | Method for producing aromatic nitrile compounds |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210078940A1 (en) |
| EP (1) | EP3786152A4 (en) |
| JP (1) | JP7399850B2 (en) |
| KR (1) | KR20210005663A (en) |
| CN (1) | CN112041298A (en) |
| CA (1) | CA3098437A1 (en) |
| WO (1) | WO2019208807A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2908646T3 (en) * | 2017-03-01 | 2022-05-03 | Api Corp | Method for producing N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionamide and intermediates thereof |
| EP3950664A4 (en) * | 2019-10-29 | 2022-05-11 | API Corporation | High purity 2-naphthylacetonitrile and method for producing same |
| CN115784929B (en) * | 2022-12-21 | 2023-10-13 | 浦拉司科技（上海）有限责任公司 | Preparation method of crotononitrile |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005529973A (en) | 2002-06-20 | 2005-10-06 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Process for producing 3-cyano-1-naphthoic acid and analogs thereof |
| WO2014001939A1 (en) | 2012-06-30 | 2014-01-03 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of agomelatine and crystalline form i thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61268650A (en) * | 1985-05-21 | 1986-11-28 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Naphthoquinone derivative |
| JP2001039904A (en) | 1999-07-29 | 2001-02-13 | Sumikin Chemical Co Ltd | Production of bromoalkylnaphthalene |
| EP2719384B1 (en) | 2005-07-27 | 2018-08-08 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
| US20160303077A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-20 | Neurovance, Inc. | Novel compositions |
-
2019
- 2019-04-26 EP EP19793649.5A patent/EP3786152A4/en active Pending
- 2019-04-26 CN CN201980028082.1A patent/CN112041298A/en active Pending
- 2019-04-26 KR KR1020207033680A patent/KR20210005663A/en not_active Application Discontinuation
- 2019-04-26 US US17/050,255 patent/US20210078940A1/en active Pending
- 2019-04-26 WO PCT/JP2019/018065 patent/WO2019208807A1/en active Application Filing
- 2019-04-26 JP JP2020515623A patent/JP7399850B2/en active Active
- 2019-04-26 CA CA3098437A patent/CA3098437A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005529973A (en) | 2002-06-20 | 2005-10-06 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Process for producing 3-cyano-1-naphthoic acid and analogs thereof |
| WO2014001939A1 (en) | 2012-06-30 | 2014-01-03 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of agomelatine and crystalline form i thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ALAM, M. M. et al.，Synthetic Communications，2003年 |
| HULKENBERG, A. et al.，Tetrahedron Letters，1982年，Vol.23, No.14，pp.1505-1508 |
| PRICE, C. C. et al.，J.Org.Chem.，1949年 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3098437A1 (en) | 2019-10-31 |
| EP3786152A1 (en) | 2021-03-03 |
| EP3786152A4 (en) | 2021-06-16 |
| JPWO2019208807A1 (en) | 2021-04-30 |
| WO2019208807A1 (en) | 2019-10-31 |
| CN112041298A (en) | 2020-12-04 |
| KR20210005663A (en) | 2021-01-14 |
| US20210078940A1 (en) | 2021-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7399850B2 (en) | Method for producing aromatic nitrile compounds | |
| TWI419863B (en) | Process for preparing 2-dihaloacyl-3-aminoacrylic acid derivatives | |
| TW201332944A (en) | Process | |
| JP5140776B1 (en) | Process for producing 1-substituted-3-fluoroalkylpyrazole-4-carboxylic acid ester | |
| JP2018511606A (en) | Process for preparing 2-thiophenecarbonyl chloride | |
| JP6915189B1 (en) | High-purity 2-naphthylacetonitrile and its production method | |
| JP5197386B2 (en) | Method for producing 3,5-bis (trifluoromethyl) -N-methylbenzylamine | |
| JP4161290B2 (en) | Process for producing pyrimidinyl alcohol derivatives and synthetic intermediates thereof | |
| EP1431278A1 (en) | Process for producing (2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| CA2480481A1 (en) | Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines | |
| JP7453365B2 (en) | High purity N-(5-methoxy-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide and its production method | |
| WO2008075468A1 (en) | Process for producing 2-isopropenyl-5-methyl-4-hexene-1-yl- 3-methyl-2-butenoate | |
| RU2702121C1 (en) | Method of producing 2-amino-nicotinic acid benzyl ester derivative | |
| CA2983788A1 (en) | Method for producing dicarboxylic acid compound | |
| JP4030289B2 (en) | Process for producing β-ketonitriles | |
| WO2017033813A1 (en) | Method for producing alkenyl halide | |
| JP2003171359A (en) | Method for producing 2-nitrophenylacetonitrile derivative, and its synthetic intermediate | |
| JP4114911B2 (en) | Method for producing 4-hydroxybenzenesulfonanilide | |
| KR20180018697A (en) | Novel manufacturing process of terry flunomide | |
| JPH0150221B2 (en) | ||
| JP2004210641A (en) | N,n'-bis(trihaloacetyl)-2,2-dimethyl-1,3-propanediamine and method for producing the same | |
| JP2007197397A (en) | Method for producing multi-substituted ethylenediamine derivative | |
| JPH11189580A (en) | Production of benzyl bromide derivative | |
| WO2015036550A1 (en) | Process for making etoricoxib | |
| JPH10287653A (en) | Production of 2-halogeno-5-cyanopyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220422 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220422 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230523 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230721 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230912 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231128 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231206 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7399850 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |