JP7399212B2 - グルカゴン誘導体、その結合体、及びそれを含む組成物、並びにその治療的用途 - Google Patents
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Description
アラニン A
アルギニン R
アスパラギン N
アスパラギン酸 D
システイン C
グルタミン酸 E
グルタミン Q
グリシン G
ヒスチジン H
イソロイシン I
ロイシン L
リシン K
メチオニン M
フェニルアラニン F
プロリン P
セリン S
トレオニン T
トリプトファン W
チロシン Y
バリン V
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(配列番号1)
ヒトグルカゴン受容体遺伝子のcDNA(OriGene Technologies, Inc. USA)においてORFに相当する部分を鋳型とし、EcoRI切断部位とXhoI切断部位をそれぞれ含む配列番号47及び48の正方向及び逆方向プライマーを用いたPCRを行った。
正方向プライマー(配列番号47):5‘-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC-3’
逆方向プライマー(配列番号48):5‘-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC-3’
改善された物性を有するグルカゴン誘導体を開発するために、配列番号1の天然グルカゴンのアミノ酸配列を、負電荷及び正電荷を帯びたアミノ酸残基に置換することにより、表1のグルカゴン誘導体を合成した。表中の相対的in vitro活性は、実施例4の方法で測定したものである。
表1の配列において、Xと表記したアミノ酸は非天然アミノ酸であるアミノイソブチル酸(Aib)を示すものであり、アミノ酸記号の下線は下線を引いた当該アミノ酸対の側鎖間におけるラクタム環の形成を示すものであり、「-」は当該位置にアミノ酸残基がないことを示すものである。また、環形成の有無の列において、「-」は当該配列に環が形成されていないことを示すものである。
実施例2で合成したグルカゴン誘導体の改善された物性を確認するために、ExPASyサーバにおいてpI/Mwツール(非特許文献2)を用いてアミノ酸配列からpIを計算した。
実施例1で生産したヒトグルカゴン受容体を有する細胞株において、実施例2で合成したグルカゴン誘導体の活性を測定した。具体的には、前記形質転換細胞株を1週間に3回又は4回継代培養し、その後384ウェルプレートに各ウェル当たり6×103個の継代培養した細胞株を分注して24時間培養した。前述したように培養した細胞において、0.5mM IBMX(3-isobutyl-1-methylxanthine)、0.1% BSA(Bovine serum albumin)、5mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)を含むHBSS(Hank’s Balanced Salt Solution)緩衝液に、天然グルカゴンは200nMとなるように、グルカゴン誘導体は1600nMとなるようにそれぞれ懸濁し、その後4倍ずつ10回連続希釈し、それをcAMPアッセイキット(LANCE cAMP 384 kit, PerkinElmer)に適用し、前記細胞に添加して蛍光値を測定した。測定後に、最も高い蛍光値を100%とし、そこからグルカゴン誘導体のEC50値を算出して天然グルカゴンと相互比較した。その結果を表1に示す。
両末端にそれぞれマレイミド基及びアルデヒド基を有する10kDaのPEG、すなわちマレイミド-PEG-アルデヒド(10kDa, NOF, 日本)をグルカゴン誘導体(配列番号12又は配列番号20)のシステイン残基にペグ化するために、グルカゴン誘導体とマレイミド-PEG-アルデヒドのモル比を1:1~5とし、タンパク質の濃度を3~10mg/mlとして、低温で1~3時間反応させた。ここで、反応は、50mM Tris緩衝液(pH7.5)に20~60%イソプロパノールが添加された環境下で行った。反応終了後に、前記反応液をSP sepharose HP(GE healthcare, 米国)に適用し、システインにモノペグ化されたグルカゴン誘導体を精製した。
N末端のヒスチジンのα炭素を欠失させたイミダゾ-アセチルエキセンジン-4(CAエキセンジン-4, AP, 米国)を用いて、両末端にプロピオンアルデヒド基を有する3.4kDaのPEG、すなわち3.4k PropionALD(2)PEGをCAエキセンジン-4のLysと反応させ、その後2つのLys異性体ピークのうち反応が進んでN末端異性体と明確に区分される最後の異性体ピーク(Lys27位の異性体)を分離した。次に、このペグ化されたペプチド異性体を用いてFcに連結するカップリングを行った。
カラム:SOURCE Q(XK16ml,アマシャムバイオサイエンス)
流速:2.0ml/分
勾配:A0→25%70分B(A:20mMトリス,pH7.5,B:A+1M NaCl)
カラム:SOURCE ISO(HR16ml,アマシャムバイオサイエンス)
流速:7.0ml/分
勾配:B100→0%60分B(A:20mMトリス,pH7.5,B:A+1.5M硫酸アンモニウム)
両末端にそれぞれマレイミド基及びアルデヒド基を有する10kDaのPEG、すなわちマレイミド-PEG-アルデヒド(10kDa, NOF, 日本)をグルカゴン誘導体(配列番号37)のシステイン残基にペグ化するために、グルカゴン誘導体とマレイミド-PEG-アルデヒドのモル比を1:1~5とし、タンパク質の濃度を3~10mg/mlとして、低温で1~3時間反応させた。ここで、反応は、50mM Tris緩衝液(pH7.5)に20~60%イソプロパノールが添加された環境下で行った。反応終了後に、前記反応液をSP sepharose HP(GE healthcare, 米国)に適用し、システインにモノペグ化されたグルカゴン誘導体を精製した。
肥満動物モデルに広く用いられる高脂肪食餌誘導肥満ラットをこの実験に用いた。具体的には、高脂肪食餌誘導齧歯類は、肥満治療剤の体重減少効果の前臨床評価に用いられる最も一般的な動物モデルであり、モデルの誘導は次のように行う。正常ラット又はマウスに60%が脂肪からなる飼料を4週間(ラット)又は6カ月間(マウス)供給すると、ラットにおいては投与前体重が約600g、マウスにおいては約55gに増加し、それに伴って血中脂質値も上昇するので、ヒトにおける肥満に類似した状態となる。本実験例に用いられたラットの体重も投与前に約600gであった。実験期間を通じて、ラットを個別に収容し、水に自由にアクセスできるようにした。照明は6PMから6AMまで消灯した。
肥満動物モデルに広く用いられる高脂肪食餌誘導肥満マウスをこの実験に用いた。マウスの体重は投与前に約55gであった。実験期間を通じて、マウスを7匹ずつ収容し、水に自由にアクセスできるようにした。照明は6PMから6AMまで消灯した。
肥満動物モデルに広く用いられる高脂肪食餌誘導肥満マウスをこの実験に用いた。マウスの体重は投与前に約55gであった。実験期間を通じて、マウスは7匹ずつ収容し、水に自由にアクセスできるようにした。照明は6PMから6AMまで消灯した。
SDラットを4時間絶食させ、その後低血糖症を誘発するためにインスリン0.65U/kgを皮下投与した。インスリン投与45分後に低血糖症を確認し、次いで賦形剤(2ml/kg,単回注射)(vehicle)、配列番号37持続型結合体(5.16nmol/kg,10.31nmol/kg,20.63nmol/kg,以上静脈投与)及び天然グルカゴン60nmol/kgを皮下投与し、その後血糖変化を測定した。
先天性高インスリン症治療剤としての効果評価は、インスリンポンプ装着齧歯類において行った。先天性高インスリン症疾患モデルは、インスリンポンプを齧歯類(ラット又はマウス)に手術により装着することにより誘導する。当該齧歯類は、ポンプからインスリンが継続して分泌されるので低血糖症が継続して誘発され、ヒトにおける先天性高インスリン症に類似した疾病状態となる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕下記一般式(1)のアミノ酸配列を含むペプチドを含む、先天性高インスリン症の予防又は治療用薬学的組成物。
〔式1〕
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-X29-X30(一般式(1),配列番号45)
前記式において、
X1は、ヒスチジン(H)、デスアミノ-ヒスチジル(desamino-histidyl)、ジメチル-ヒスチジル(N-dimethyl-histidyl)、β-ヒドロキシイミダゾプロピオニル(beta-hydroxy imidazopropionyl)、4-イミダゾアセチル(4-imidazoacetyl)、β-カルボキシイミダゾプロピオニル(beta-carboxy imidazopropionyl)、トリプトファン(W)もしくはチロシン(Y)であるか、又は存在せず、
X2は、α-メチルグルタミン酸(α-methyl-glutamic acid)、Aib(aminoisobutyric acid)、D-アラニン、グリシン(G)、Sar(N-methylglycine)、セリン(S)又はD-セリンであり、
X7は、トレオニン(T)、バリン(V)又はシステイン(C)であり、
X10は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X12は、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X13は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X14は、ロイシン(L)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、セリン(S)、α-メチルグルタミン酸もしくはシステイン(C)であるか、又は存在せず、
X17は、アスパラギン酸(D)、グルタミン(Q)、グルタミン酸(E)、リシン(K)、アルギニン(R)、セリン(S)、システイン(C)もしくはバリン(V)であるか、又は存在せず、
X18は、アラニン(A)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、アルギニン(R)、バリン(V)もしくはシステイン(C)であるか、又は存在せず、
X19は、アラニン(A)、アルギニン(R)、セリン(S)、バリン(V)もしくはシステイン(C)であるか、又は存在せず、
X20は、リシン(K)、ヒスチジン(H)、グルタミン(Q)、アスパラギン酸(D)、アルギニン(R)、α-メチルグルタミン酸もしくはシステイン(C)であるか、又は存在せず、
X21は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、ロイシン(L)、バリン(V)もしくはシステイン(C)であるか、又は存在せず、
X23は、イソロイシン(I)、バリン(V)もしくはアルギニン(R)であるか、又は存在せず、
X24は、バリン(V)、アルギニン(R)、アラニン(A)、システイン(C)、グルタミン酸(E)、リシン(K)、グルタミン(Q)、α-メチルグルタミン酸もしくはロイシン(L)であるか、又は存在せず、
X27は、イソロイシン(I)、バリン(V)、アラニン(A)、リシン(K)、メチオニン(M)、グルタミン(Q)もしくはアルギニン(R)であるか、又は存在せず、
X28は、グルタミン(Q)、リシン(K)、アスパラギン(N)もしくはアルギニン(R)であるか、又は存在せず、
X29は、リシン(K)、アラニン(A)、グリシン(G)もしくはトレオニン(T)であるか、又は存在せず、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない
(ただし、前記一般式(1)のアミノ酸配列が配列番号1と同じ場合は除く)。
〔2〕前記一般式(1)において、
X1は、ヒスチジン(H)、トリプトファン(W)もしくはチロシン(Y)であるか、又は存在せず、
X2は、セリン(S)又はAib(aminoisobutyric acid)であり、
X7は、トレオニン(T)、バリン(V)又はシステイン(C)であり、
X10は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X12は、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X13は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X14は、ロイシン(L)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)、セリン(S)又はシステイン(C)であり、
X17は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、リシン(K)、アルギニン(R)、セリン(S)、システイン(C)又はバリン(V)であり、
X18は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、アルギニン(R)又はシステイン(C)であり、
X19は、アラニン(A)又はシステイン(C)であり、
X20は、グルタミン(Q)、アスパラギン酸(D)、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、ロイシン(L)、バリン(V)又はシステイン(C)であり、
X23は、イソロイシン(I)、バリン(V)又はアルギニン(R)であり、
X24は、バリン(V)、アルギニン(R)、アラニン(A)、グルタミン酸(E)、リシン(K)、グルタミン(Q)又はロイシン(L)であり、
X27は、イソロイシン(I)、バリン(V)、アラニン(A)、メチオニン(M)、グルタミン(Q)又はアルギニン(R)であり、
X28は、グルタミン(Q)、リシン(K)、アスパラギン(N)又はアルギニン(R)であり、
X29はトレオニン(T)であり、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない、
前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔3〕前記一般式(1)において、
X1は、ヒスチジン(H)、トリプトファン(W)又はチロシン(Y)であり、
X2は、セリン(S)又はAib(aminoisobutyric acid)であり、
X7は、システイン(C)、トレオニン(T)又はバリン(V)であり、
X10は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X12は、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X13は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X14は、ロイシン(L)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)、セリン(S)又はシステイン(C)であり、
X17は、グルタミン酸(E)、リシン(K)、アルギニン(R)、システイン(C)又はバリン(V)であり、
X18は、アルギニン(R)又はシステイン(C)であり、
X19は、アラニン(A)又はシステイン(C)であり、
X20は、グルタミン(Q)又はリシン(K)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、バリン(V)又はシステイン(C)であり、
X23はバリン(V)であり、
X24は、バリン(V)又はグルタミン(Q)であり、
X27はメチオニン(M)であり、
X28は、アスパラギン(N)又はアルギニン(R)であり、
X29はトレオニン(T)であり、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない、
前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔4〕前記一般式(1)において、
X1はチロシン(Y)であり、
X2はAib(aminoisobutyric acid)であり、
X7は、システイン(C)、トレオニン(T)又はバリン(V)であり、
X10は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X12はリシン(K)であり、
X13は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X14は、ロイシン(L)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)、セリン(S)又はシステイン(C)であり、
X17は、リシン(K)、アルギニン(R)、システイン(C)又はバリン(V)であり、
X18は、アルギニン(R)又はシステイン(C)であり、
X19は、アラニン(A)又はシステイン(C)であり、
X20は、グルタミン(Q)又はリシン(K)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)又はシステイン(C)であり、
X23はバリン(V)であり、
X24はグルタミン(Q)であり、
X27はメチオニン(M)であり、
X28は、アスパラギン(N)又はアルギニン(R)であり、
X29はトレオニン(T)であり、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない、
前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔5〕前記一般式(1)において、
X1は、ヒスチジン(H)、トリプトファン(W)もしくはチロシン(Y)であるか、又は存在せず、
X2は、セリン(S)又はAib(aminoisobutyric acid)であり、
X7は、トレオニン(T)、バリン(V)又はシステイン(C)であり、
X10は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X12は、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X13は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X14は、ロイシン(L)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)、セリン(S)又はシステイン(C)であり、
X17は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、リシン(K)、アルギニン(R)、セリン(S)、システイン(C)又はバリン(V)であり、
X18は、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、アルギニン(R)又はシステイン(C)であり、
X19は、アラニン(A)又はシステイン(C)であり、
X20は、グルタミン(Q)、アスパラギン酸(D)又はリシン(K)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)であり、
X23はバリン(V)であり、
X24は、バリン(V)又はグルタミン(Q)であり、
X27は、イソロイシン(I)又はメチオニン(M)であり、
X28は、アスパラギン(N)又はアルギニン(R)であり、
X29はトレオニン(T)であり、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない、
前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔6〕前記一般式(1)において、
X1はチロシン(Y)であり、
X2はAib(aminoisobutyric acid)であり、
X7はトレオニン(T)であり、
X10はチロシン(Y)であり、
X12はリシン(K)であり、
X13はチロシン(Y)であり、
X14はロイシン(L)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)、セリン(S)又はシステイン(C)であり、
X17は、リシン(K)又はアルギニン(R)であり、
X18はアルギニン(R)であり、
X19はアラニン(A)であり、
X20は、グルタミン(Q)、システイン(C)又はリシン(K)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)、システイン(C)、バリン(V)又はグルタミン酸(E)であり、
X23は、バリン(V)又はアルギニン(R)であり、
X24は、グルタミン(Q)又はロイシン(L)であり、
X27はメチオニン(M)であり、
X28は、アスパラギン(N)又はアルギニン(R)であり、
X29はトレオニン(T)であり、
X30は存在しない、
前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔7〕前記ペプチドは、下記一般式(2)のアミノ酸配列を含むペプチドである、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔式2〕
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30(一般式(2),配列番号46)
前記一般式(2)において、
X7は、トレオニン(T)、バリン(V)又はシステイン(C)であり、
X10は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X12は、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)又はセリン(S)であり、
X17は、リシン(K)又はアルギニン(R)であり、
X20は、グルタミン(Q)又はリシン(K)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)であり、
X24は、バリン(V)又はグルタミン(Q)であり、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない。
〔8〕前記ペプチドは、天然グルカゴンのpIである6.8とは異なるpIを有する、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔9〕一般式(1)のX10とX14、X12とX16、X16とX20、X17とX21、X20とX24、及びX24とX28のアミノ酸対の少なくとも1つのアミノ酸対の各アミノ酸が環を形成するグルタミン酸又はリシンに置換されている、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔10〕X12とX16のアミノ酸対、X16とX20のアミノ酸対、又はX17とX21のアミノ酸対の各アミノ酸が環を形成するグルタミン酸又はリシンに置換されている、前記〔9〕に記載の薬学的組成物。
〔11〕前記一般式(1)において、X10とX14、X12とX16、X16とX20、X17とX21、X20とX24、及びX24とX28のアミノ酸対の少なくとも1つのアミノ酸対における各アミノ酸間に環を形成する、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔12〕前記ペプチドのC末端がアミド化されている、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔13〕前記ペプチドのC末端は改変されていない、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔14〕前記ペプチドは、グルカゴン受容体を活性化させることのできる天然グルカゴンの誘導体である、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔15〕前記ペプチドは、配列番号2~44からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔16〕前記ペプチドは、配列番号12、13、15及び36~44からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記〔7〕に記載の薬学的組成物。
〔17〕前記ペプチドは、配列番号37のアミノ酸配列を含む、前記〔1〕に記載の薬学的組成物。
〔18〕前記ペプチドは、一般式(1)のアミノ酸配列を含むペプチド部位に生体適合性物質部が結合された持続型結合体形態である、前記〔1〕~〔17〕のいずれかに記載の薬学的組成物。
〔19〕前記生体適合性物質部は、高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、FcRn結合物質、生体内結合組織又はその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド、ヘパリン並びにエラスチンからなる群から選択される、前記〔18〕に記載の薬学的組成物。
〔20〕前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記〔19〕に記載の薬学的組成物。
〔21〕前記FcRn結合物質は、免疫グロブリンFc領域を含むポリペプチドである、前記〔19〕に記載の薬学的組成物。
〔22〕前記ペプチド部位と生体適合性物質部は、リンカーを介して連結されている、前記〔18〕に記載の薬学的組成物。
〔23〕前記リンカーは、ペプチド、脂肪酸、サッカライド、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記〔22〕に記載の薬学的組成物。
〔24〕前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記〔23〕に記載の薬学的組成物。
〔25〕前記リンカーはポリエチレングリコールである、前記〔22〕に記載の薬学的組成物。
〔26〕前記免疫グロブリンFc領域は非グリコシル化されている、前記〔21〕に記載の薬学的組成物。
〔27〕前記免疫グロブリンFc領域は、(a)CH1ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCH4ドメイン、(b)CH1ドメイン及びCH2ドメイン、(c)CH1ドメイン及びCH3ドメイン、(d)CH2ドメイン及びCH3ドメイン、(e)CH1ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCH4ドメインの少なくとも1つのドメインと免疫グロブリンヒンジ領域又はヒンジ領域の一部との組み合わせ、並びに(f)重鎖定常領域の各ドメインと軽鎖定常領域の二量体からなる群から選択される、前記〔21〕に記載の薬学的組成物。
〔28〕前記免疫グロブリンFc領域を含むポリペプチドは二量体形態(dimeric form)である、前記〔21〕に記載の薬学的組成物。
〔29〕前記免疫グロブリンFc領域は、ジスルフィド結合を形成する部位が除去されたか、天然FcからN末端の一部のアミノ酸が欠失されたか、天然FcのN末端にメチオニン残基が付加されたか、補体結合部位が除去されたか、又はADCC(antibody dependent cell mediated cytotoxicity)部位が除去された、天然Fcの誘導体である、前記〔21〕に記載の薬学的組成物。
〔30〕前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE及びIgMからなる群から選択される免疫グロブリンに由来するFc領域である、前記〔21〕に記載の薬学的組成物。
〔31〕前記免疫グロブリンFc領域はIgG4 Fc領域である、前記〔30〕に記載の薬学的組成物。
〔32〕前記免疫グロブリンFc領域は、ヒトIgG4由来の非グリコシル化されたFc領域である、前記〔21〕に記載の薬学的組成物。
〔33〕前記リンカーは、前記一般式(1)のアミノ酸配列を含むペプチドのシステイン残基に連結される、前記〔22〕に記載の薬学的組成物。
〔34〕前記持続型結合体の前記リンカーは、一末端が生体適合性物質部のアミノ基又はチオール基と、前記リンカーの他の末端が一般式(1)のアミノ酸配列を含むペプチド部位のアミノ基又はチオール基とそれぞれ反応して形成された共有結合により、前記ペプチド部位と前記生体適合性物質部にそれぞれ連結される、前記〔22〕に記載の薬学的組成物。
〔35〕下記一般式(2)のアミノ酸配列を含む分離されたペプチド。
〔式3〕
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30(一般式(2),配列番号46)
前記一般式(2)において、
X7は、トレオニン(T)、バリン(V)又はシステイン(C)であり、
X10は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X12は、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)又はセリン(S)であり、
X17は、リシン(K)又はアルギニン(R)であり、
X20は、グルタミン(Q)又はリシン(K)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)であり、
X24は、バリン(V)又はグルタミン(Q)であり、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない。
ただし、前記一般式(2)のアミノ酸配列を含む分離されたペプチドのうち、配列番号19、33、49及び50に相当するペプチドは除かれる。
〔36〕前記ペプチドは、一般式(2)のX16はグルタミン酸であり、X20はリシンであり、X16とX20の側鎖はラクタム環を形成する、前記〔35〕に記載のペプチド。
〔37〕前記一般式(2)のアミノ酸配列を含むペプチドのC末端がアミド化されている、前記〔35〕に記載のペプチド。
〔38〕前記ペプチドのC末端は改変されていない、前記〔35〕に記載のペプチド。
〔39〕前記ペプチドは、配列番号12、13、15及び36~44からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記〔35〕に記載のペプチド。
〔40〕ペプチド部位、及び前記ペプチド部位に共有結合で連結された生体適合性物質部を含む分離された結合体であって、前記ペプチド部位は、下記一般式(2)のアミノ酸配列と同じ配列、又はそれを含む配列である分離された結合体。
〔式4〕
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30(一般式(2),配列番号46)
前記一般式(2)において、
X7は、トレオニン(T)、バリン(V)又はシステイン(C)であり、
X10は、チロシン(Y)又はシステイン(C)であり、
X12は、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)又はセリン(S)であり、
X17は、リシン(K)又はアルギニン(R)であり、
X20は、グルタミン(Q)又はリシン(K)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)であり、
X24は、バリン(V)又はグルタミン(Q)であり、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない。
〔41〕前記生体適合性物質部は、高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、FcRn結合物質、生体内結合組織又はその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド、ヘパリン並びにエラスチンからなる群から選択される、前記〔40〕に記載の分離された結合体。
〔42〕前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記〔41〕に記載の分離された結合体。
〔43〕前記FcRn結合物質は、免疫グロブリンFc領域を含むポリペプチドである、前記〔41〕に記載の分離された結合体。
〔44〕前記ペプチド部位と前記生体適合性物質部間の共有結合は、リンカーを介して連結されている、前記〔40〕に記載の分離された結合体。
〔45〕前記リンカーは、ペプチド、脂肪酸、サッカライド、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記〔44〕に記載の分離された結合体。
〔46〕前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記〔45〕に記載の分離された結合体。
〔47〕(i)前記〔35〕~〔39〕のいずれか一項に記載の分離されたペプチド、又は前記〔40〕~〔46〕のいずれか一項に記載の分離された結合体と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む、低血糖症の予防又は治療用薬学的組成物。
〔48〕(i)前記〔35〕~〔39〕のいずれか一項に記載の分離されたペプチド、又は前記〔40〕~〔46〕のいずれか一項に記載の分離された結合体と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む、代謝症候群の予防又は治療用薬学的組成物。
〔49〕前記組成物は、少なくとも1つの代謝症候群に対する治療的活性を有する化合物又は物質をさらに含む、前記〔48〕に記載の薬学的組成物。
〔50〕前記代謝症候群に対する治療的活性を有する化合物又は物質は、インスリン分泌ペプチド、GLP-1(glucagon like peptide-1)受容体アゴニスト、レプチン(Leptin)受容体アゴニスト、DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV)阻害剤、Y5受容体アンタゴニスト、MCH(Melanin-concentrating hormone)受容体アンタゴニスト、Y2/4受容体アゴニスト、MC3/4(Melanocortin 3/4)受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ(gastric/pancreatic lipase)阻害剤、5HT2c(5-hydroxytryptamine receptor 2C, G protein-coupled)アゴニスト、β3A受容体アゴニスト、アミリン(Amylin)受容体アゴニスト、グレリン(Ghrelin)アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、PPARα(peroxisome proliferator-activated receptor alpha)アゴニスト、PPARδ(peroxisome proliferator-activated receptor delta)アゴニスト、FXR(farnesoid X receptor)アゴニスト、アセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害剤(acetyl-CoA carboxylase inhibitor)、ペプチドYY、CCK(Cholecystokinin)、キセニン(Xenin)、グリセンチン(glicentin)、オベスタチン(obestatin)、セクレチン(secretin)、ネスファチン(nesfatin)、インスリン(insuin)及びGIP(glucose-dependent insulinotropic peptide)からなる群から選択される、前記〔49〕に記載の薬学的組成物。
〔51〕前記代謝症候群は、耐糖能障害、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、非アルコール性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、脂質異常症による動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患(冠動脈性心疾患)及び脳卒中からなる群から選択される、前記〔47〕に記載の薬学的組成物。
〔52〕前記組成物は、(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むペプチド部位、及びそれに共有結合で連結された生体適合性物質部を含む結合体、並びに(ii)エキセンジン-4の1番目のアミノ酸(ヒスチジン)のα炭素を欠失させたイミダゾアセチルエキセンジン-4部位、及びそれに共有結合で連結された生体適合性物質を含む結合体の全てを含む、前記〔48〕に記載の薬学的組成物。
〔53〕前記配列番号37のアミノ酸配列を含むペプチド部位及びイミダゾアセチルエキセンジン-4部位は、それぞれの生体適合性物質部にリンカーを介して連結されている、前記〔52〕に記載の薬学的組成物。
〔54〕前記〔1〕~〔34〕のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、先天性高インスリン症の予防又は治療方法。
〔55〕前記〔35〕~〔39〕のいずれか一項に記載の分離されたペプチド、又は前記〔40〕~〔46〕のいずれか一項に記載の分離された結合体を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、低血糖症の予防又は治療方法。
〔56〕前記〔35〕~〔39〕のいずれか一項に記載の分離されたペプチド、又は前記〔40〕~〔46〕のいずれか一項に記載の分離された結合体を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、代謝症候群の予防又は治療方法。
〔57〕前記方法は、少なくとも1つの代謝症候群に対する治療的活性を有する化合物又は物質を投与することをさらに含む、前記〔56〕に記載の方法。
〔58〕前記方法は、前記分離されたペプチド、又は前記分離された結合体と、少なくとも1つの代謝症候群に対する治療的活性を有する化合物又は物質を、同時、個別又は順次投与する、前記〔57〕に記載の方法。
Claims (18)
- ペプチド部位と前記ペプチド部位に連結された生体適合性物質部とを含む分離された結合体を含む、先天性高インスリン症の治療用薬学的組成物であって、前記ペプチド部位は、下記一般式(2)のアミノ酸配列(ただし、配列番号12と同一の一般式(2)のアミノ酸配列を除く)を含み、
前記生体適合性物質部は、高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、免疫グロブリンFc領域、生体内結合組織又はその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド、ヘパリン並びにエラスチンからなる群から選択される、薬学的組成物。
〔式2〕
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30(一般式(2),配列番号46)
前記一般式(2)において、
X7は、トレオニン(T)、又はシステイン(C)であり、
X10は、チロシン(Y)であり、
X12は、リシン(K)又はシステイン(C)であり、
X15は、アスパラギン酸(D)又はシステイン(C)であり、
X16は、グルタミン酸(E)又はセリン(S)であり、
X17は、リシン(K)又はアルギニン(R)であり、
X20は、グルタミン(Q)又はリシン(K)であり、
X21は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)であり、
X24は、グルタミン(Q)であり、
X30は、システイン(C)であるか、又は存在しない。 - ペプチド部位と前記ペプチド部位に連結された生体適合性物質部とを含む分離された結合体を含む、先天性高インスリン症の治療用薬学的組成物であって、前記ペプチド部位は、配列番号3、13、14、19~25、27、29、31、33、35~38、40~42、及び44からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記生体適合性物質部は、高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、免疫グロブリンFc領域、生体内結合組織又はその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド、ヘパリン並びにエラスチンからなる群から選択される、薬学的組成物。 - 前記ペプチド部位は、配列番号13、37、38、41、42、及び44からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチド部位と生体適合性物質部は、リンカーを介して互いに共有結合されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記リンカーは、ペプチド、脂肪酸、サッカライド、高分子重合体、ヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域はIgG4 Fc領域である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、ヒトIgG4由来の非グリコシル化されたFc領域である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記リンカーは、前記リンカーの一末端が生体適合性物質部のアミノ基又はチオール基と、前記リンカーの他の末端がペプチド部位のアミノ基又はチオール基とそれぞれ反応して形成された共有結合により、前記ペプチド部位と前記生体適合性物質部にそれぞれ連結される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記リンカーは、前記ペプチド部位のシステイン残基に連結される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチド部位は、配列番号13、37、38、41、42、及び44からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチド部位と前記生体適合性物質部間の共有結合は、リンカーを介して互いに共有結合されている、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記リンカーは、ペプチド、脂肪酸、サッカライド、高分子重合体、ヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域はIgG4 Fc領域である、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、ヒトIgG4由来の非グリコシル化されたFc領域である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記リンカーは、前記リンカーの一末端が生体適合性物質部のアミノ基又はチオール基と、前記リンカーの他の末端がペプチド部位のアミノ基又はチオール基とそれぞれ反応して形成された共有結合により、前記ペプチド部位と前記生体適合性物質部にそれぞれ連結される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記リンカーは、前記ペプチド部位のシステイン残基に連結される、請求項12に記載の薬学的組成物。
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