JP7398469B2 - 真空充填式液滴生成マイクロ流体チップおよび関連方法 - Google Patents

真空充填式液滴生成マイクロ流体チップおよび関連方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる、2018年10月22日に出願された米国特許仮出願第62/748,919への優先権を主張する。
発明の分野
本発明は一般に、マイクロ流体チップに関し、特に、ただし非限定的に、真空を使用して充填されるように構成された液滴生成マイクロ流体チップおよび同マイクロ流体チップを充填する方法に関する。
背景
マイクロ流体チップは、化粧品、医薬品、病理学、化学、生物学およびエネルギーをはじめとする多種多様な分野でますます使用されるようになった。マイクロ流体チップは一般に、1つまたは複数の試料をその分析のために移送、混合および/または分離するように配置された1つまたは複数のチャネルを有する。チャネルの少なくとも1つは、マイクロメートルまたは数十マイクロメートルのオーダである寸法を有することができ、比較的小さい(例えばナノリットルまたはピコリットル)試料量の分析を可能にする。マイクロ流体チップにおいて使用される小さい試料量は、従来のベンチトップ技術を上回るいくつかの利点を提供する。例えば、単一細胞および/または分子の操作および分析を含む、より正確な生物学的測定が、マイクロ流体チップを用いて、チップの構成要素のスケールにより達成可能であり得る。マイクロ流体チップはまた、細胞の成長、老化、抗生物質耐性などに関連する実験を容易にするために、その中で細胞環境の改善された制御を提供することができる。さらに、マイクロ流体チップは、その小さな試料量、低いコスト、および廃棄性により、病原体の同定およびポイント・オブ・ケア診断をはじめとする診断用途に好適である。
いくつかの用途において、マイクロ流体チップは、試料の分析を容易にするために液滴を生成するように構成されている。液滴は、調査中の細胞または分子を封入して、事実上、その濃度を増幅し、反応の数を増大させることができる。したがって、液滴ベースのマイクロ流体チップは、化学スクリーニングおよびPCRなどの高スループット用途に好適であり得る。しかし、液滴が形成され、配置されるやり方が、封入される細胞または分子の分析に影響するおそれある。少なくともいくつかの用途において、形成された液滴は、実質的に同じサイズであるべきであり、かつ/または、液滴が二次元アレイを形成するよう、互いに積み重なるべきではない。従来の液滴生成マイクロ流体チップは、特にチップが大量生産される場合、この液滴サイズ一貫性または配置を提供し得ない場合がある。例えば、一部のマイクロ流体チップは、漸増する断面積を有するランプ領域に沿って試料流体を拡大させることによって液滴を形成する。ランプ形状寸法が液滴サイズを決定するため、一貫したサイズの液滴を形成するためには、ランプ角度が高い精度で画定されなければならない。リソグラフィーベースの方法などの多くの製造方法を使用して、一部のチップフィーチャを正確に(例えば、サブミクロン公差で)画定することはできるが、角度のあるフィーチャ(例えばランプ)を形成するときにそのような精度を提供することはできない。したがって、ランプのみの設計を製造するために利用可能な製造技術は限られ、一部のチップフィーチャ(ランプ以外)をより低い精度でしか画定し得ない。
マイクロ流体チップの試験容積部は従来、チップの入口ポートの圧を周囲圧よりも増大させて試料が試験容積部に流れるようにすることにより、試料で充填される。このやり方のチップ充填は、試験容積部中の圧が周囲環境の圧よりも高い正圧を生成する。これが難題を提することがある。例えば、正圧は、マイクロ流体チップのシールを分離させる傾向にあり、また、高圧気体を周囲環境に逃がすことによって漏れを悪化させるおそれがあり、試料が病原性生物学的試料を含む場合、それが安全性リスクをもたらすことがある。周囲環境と試験容積部との間の圧力差のせいで、従来のマイクロ流体チップは、その中の液体の位置を維持するためのさらなるシールを必要とすることもある。
これらのマイクロ流体チップは一般に、液滴形成後に試験容積部と周囲環境との間で圧を等しくするために、試験容積部の下流に第二のポートを有する。圧均等化中、入口ポートから流れる流体の少なくとも一部分が、試験容積部を通過した後、第二のポートを通って出る。圧均等化中の液滴損失を防ぐために、これらのチップは、液滴を試験容積部中に保持するためのさらなる機構を必要とする場合がある。また、これらのチップは、圧均等化中に液滴が空気に曝露されるのを防ぐために、さらなるオイルの使用を必要とし得、それがコストを増大させ得る。
したがって、一貫したサイズの液滴を形成することができ、試験容積部と周囲環境との間に正圧を発生させることなく充填することができるマイクロ流体チップが当技術分野において必要とされている。
概要
本マイクロ流体チップは、試料が試験容積部に導入される前に試験容積部から気体を除去することができる1つまたは複数のマイクロ流体ネットワークを画定することにより、改善された試料充填に関する当技術分野における必要性に対処する。一部のチップの場合、マイクロ流体ネットワークの少なくとも1つが、試料液体の充填と試験容積部からの気体の除去の両方のための単一のポートを含むことができる。気体排出は、液体がポート中に配置されている間に、ポートの圧を低減させる(例えば周囲圧よりも低く)ことによって起こすことができる。気体排出後、ポートの圧を増大させる(例えば周囲圧まで)ことにより、液体を試験容積部に導入することができる。圧の変化は、真空チャンバを使用して達成することができる。
液体を試験容積部に導入する前に気体を除去することにより、充填中に試験容積部中の圧を周囲環境の圧よりも低くして、試験容積部と周囲環境との間に正圧ではなく負圧が存在するようにすることができる。負圧はチップのシールを強化し、漏れを封じ込めることができる。充填が完了すると、試験容積部中の圧は周囲圧と等しくなることができ、試験容積部中の液体の位置を維持するためのシールおよび試験容積部圧を等しくするための機構の必要性を除く。したがって、本マイクロ流体チップは、従来のチップが圧均等化中に使用するさらなるオイルを使用することなく充填することができ、それによってコストを減らす。排出された気体はポートを通過し、ポート中の液体を攪拌して、試料の混合を促進することができる。
本マイクロ流体チップはまた、一貫したサイズの液滴を形成するように構成された1つまたは複数の液滴生成領域を画定することができる。液滴生成領域の少なくとも1つは、狭窄区分と、任意で、狭窄区分の最小断面積よりも大きい最小断面積を有する拡大領域とを含むことができる。拡大領域は、実質的に一定の断面積を有する一定部分と、その断面積が一定部分から遠ざかるとともに増大するようなランプを有する拡大部分とを含むことができる。試験容積部に向かって流れる液体は、狭窄区分を通過し、一定部分に入って液滴を形成することができる。拡大部分は、液滴を推進して拡大領域から出して、液滴が狭窄区分からの液体流を妨げないようにして、障害物によって生じる液滴ばらつきを最小限にするように構成され得る。また、液滴形成は一定部分で起こるため、ランプの角度は、液滴一貫性を達成するためにランプのみの設計に求められるレベルの精度で画定される必要はない。したがって、ランプのみの設計の場合よりも多くの、リソグラフィーベースの技術などの製造技術を、本チップを製造するために利用することができる。したがって、本マイクロ流体チップは、製造方法に対する制約を減らしながらも、従来のチップと同等な液滴一貫性を達成することができる。本チップを製造するために利用可能なさらなる製造方法は、ランプのみの設計に使用されなければならない製造方法よりも高い精度および確度で少なくともいくつかのチップフィーチャを画定することができる。
追加的または代替的に、液滴生成領域の少なくとも1つは、2つ以上のそれぞれのポートから試験容積部に流れる液体が合流して液滴を形成することができる接合部で接続している2つ以上のチャネルを含むこともできる。圧均等化のために試験容積部の下流にポートを組み込む従来の2ポート設計とは異なり、全ポートを試験容積部の上流に配して、ポートのそれぞれについて、流体が、そのポートから他の各ポートへと、試験容積部を通過することなく流れるようにすることができる。この構成は、ポートを介する気体排出を可能にし、ポートが液滴生成機能を促進することを可能にし得る。
マイクロ流体チップを充填する本方法のいくつかは、任意で水性液および非水性液を含む液体を、チップのマイクロ流体ネットワークの、1つまたは複数のポートの第一のポート内に配置する工程を含む。本マイクロ流体チップのいくつかは、ボディと、ボディによって画定される1つまたは複数のマイクロ流体ネットワークとを含む。ネットワークの少なくとも1つは、いくつかの態様において、1つまたは複数のポート、任意で単一のポート(例えば、1つまたは複数のポートは第一のポートからなる)またはさらに任意で2つ以上のポートを含む。ネットワークの少なくとも1つは、いくつかの態様において、試験容積部を含む。任意で、ポートが2つ以上のポートを含む場合、ポートのそれぞれについて、流体が、そのポートから他の各ポートへと、試験容積部を通過することなく流れることが可能になるようにネットワークが構成される。いくつかの態様において、ネットワークの少なくとも1つは、ポートと試験容積部との間で流体連通した1つまたは複数のチャネル、任意で2つ以上のチャネルを含む。ボディは、いくつかの態様において、縁によって接続された上面および下面を有する平面部分を含む。いくつかの態様において、平面部分は試験容積部およびチャネルを画定する。いくつかの態様においては、1つまたは複数の突出部が上面から延び、任意で、突出部のそれぞれが、ポートのうちの少なくとも1つの、少なくとも一部分を画定する。
いくつかの態様において、ネットワークの少なくとも1つは、液滴生成領域を画定し、該領域では、チャネルの少なくとも1つが狭窄部を画定し、かつ/またはチャネルの2つ以上が接合部で接続している。チャネルの2つ以上が接合部で接続しているいくつかの態様の場合、接続しているチャネルの少なくとも2つのチャネルのそれぞれについて、流体は、ポートの少なくとも1つから、接続しているチャネルを通って接合部へと、任意の他の接続しているチャネルも試験容積部も通過することなく流れることが可能になる。
いくつかの方法は、液体の少なくとも一部分を試験容積部に導入する工程を含む。いくつかの方法において、導入は、少なくとも、第一のポートの圧を減少させて、気体が試験容積部からチャネルの少なくとも1つを通って第一のポートの外へ流れるようにすることによって実行される。いくつかの方法において、第一のポートの圧の減少は、少なくとも、チップが配置される真空チャンバ内の圧を減少させることによって実行される。第一のポートの圧を減少させている間、いくつかの方法において、第一のポートから流れ出す気体は液体を通過する。いくつかの方法において、第一のポートの圧を減少させる前、第一のポートの圧は実質的に周囲圧である。
いくつかの方法において、導入する工程は、少なくとも、第一のポートの圧を増大させて、液体の一部分が第一のポートから液滴生成領域の少なくとも1つを通って試験容積部の中へ流れるようにすることによって実行される。第一のポートの圧の増大は、いくつかの方法において、少なくとも、真空チャンバをベントすることによって実行される。いくつかの方法において、第一のポートの圧を増大させた後、第一のポートの圧は実質的に周囲圧である。液体の少なくとも一部分を試験容積部に導入した後、いくつかの方法において、試験容積部内の圧は実質的に周囲圧である。
いくつかの態様の場合、ネットワークの少なくとも1つは拡大領域を含む。そのような態様のいくつかにおいて、液滴生成領域の少なくとも1つにおいて、チャネルの少なくとも1つは、狭窄部を画定しかつ拡大領域に接続している狭窄区分を含み、これにより、液体が、ポートから流れ、狭窄区分を通過し、狭窄区分を出て拡大領域に入ることが可能になる。いくつかの態様において、拡大領域の最小断面積は、狭窄区分の中心線に対して垂直となる狭窄区分の最小断面積の110%よりも大きいまたは110%に等しい。いくつかの態様の場合、拡大領域は、狭窄区分の中心線に対して垂直となる狭窄区分のそれぞれの最大高さの150%よりも大きいまたは150%に等しい、最小高さを有する。いくつかの態様において、拡大領域は一定部分および拡大部分を有し、これにより、液体が、狭窄区分の少なくとも1つを出て一定部分に入り、拡大部分へと流れることが可能になる。そのような態様のいくつかにおいて、一定部分は、狭窄区分と拡大部分との間で実質的に同じである高さ、任意で、拡大領域の最小高さに実質的に等しい高さを有する。いくつかの態様において、拡大部分は、一定部分から遠ざかるとともに増大する高さを有する。
いくつかの方法において、第一のポートの圧が増大した場合、液体の一部分は第一のポートから流れ、狭窄区分を通過し、狭窄区分を出て拡大領域に入る。拡大領域が一定部分および拡大部分を有するいくつかの方法において、液体の一部分が狭窄区分を出た場合、液体の一部分は一定部分に入り、拡大部分へと流れる。
いくつかの態様において、ポートのそれぞれ(例えば第一のポート)について、ポートは、ポートの中心線に対して垂直となる最小断面積を有し、ポートに接続されたチャネルのそれぞれについて、ポートに接続しているチャネルの一部分は、ポートの最小断面積の90%よりも小さいまたは90%に等しい、チャネルのその部分の中心線に対して垂直となる最小断面積を有する。いくつかの態様において、チャネルのそれぞれは、チャネルの中心線に対して垂直となる、2ミリメートル(mm)よりも小さい最大横断寸法を有する。
用語「結合している」とは、接続していると定義されるが、必ずしも直接的ではなく、必ずしも機械的ではない。「結合」している2つの物品は互いに一体であってもよい。用語「1つの(a)」および「1つの(an)」は、そうでないことを本開示が明示的に要求しない限り、1つまたは複数と定義される。用語「実質的に」とは、当業者によって理解されるような、指定されるものの、必ずしも全部ではないが大部分(かつ、指定されるものを含む。例えば、実質的に90°は90°を含み、実質的に平行は平行を含む)と定義される。任意の開示される態様において、用語「実質的に」は、指定されるものの「~%以内」と言い換えられてもよい(%は0.1、1、5および10%を含む)。
用語「含む(comprise)」およびその任意の形、例えば「含む(comprises)」、「含むこと」、「有する(have)」およびその任意の形、例えば「有する(has)」、「有すること」、「包含する(include)」およびその任意の形、例えば「包含する(includes)」、「包含すること」は、非限定的連結動詞である。その結果、1つまたは複数の要素を「含む」、「有する」または「包含する」装置は、そのような1つまたは複数の要素を所有するが、そのような要素のみを所有することに限定されない。同様に、1つまたは複数の工程を「含む」、「有する」または「包含する」方法は、そのような1つまたは複数の工程を所有するが、そのような1つまたは複数の工程のみを所有することに限定されない。
装置、システムおよび方法のいずれかの任意の態様は、記載された工程、要素および/または特徴のいずれかからなる、または本質的になることができる(それを含む/包含する/有する、のではなく)。したがって、特許請求の範囲のいずれにおいても、所与の請求項の範囲を、非限定的連結動詞を使用した場合の範囲から変更するために、上記非限定的連結動詞のいずれかに代えて用語「~からなる」または「~から本質的になる」を用いることができる。
さらに、ある特定のやり方で構成されている装置またはシステムは、少なくともそのやり方で構成されているが、具体的に記載されたやり方以外のやり方で構成されることもできる。
本開示または態様の性質によって明示的に禁じられない限り、1つの態様の特徴は、記載または例示されないとしても、他の態様に適用され得る。
上記態様および他の態様に関連するいくつかの詳細が以下に記載される。
以下の図面は例を示すものであり、限定ではない。簡潔かつ明確に示すために、所与の構造のすべての特徴が、その構造が見られるすべての図面の中で常に標識されているわけではない。同一の符番が必ずしも同一の構造を示すわけではない。むしろ、非同一の符番が示し得るような、類似の特徴または類似の機能を有する特徴を示すために同じ符番が使用されることもある。図面は、別段の記載がない限り、原寸に比例して描かれている。すなわち、少なくとも図中の態様に関し、図示される要素のサイズは互いに対して正確である。
図1Aは、単一のポート、試験容積部、およびポートと試験容積部との間で流体連通する1つまたは複数のチャネルを含む単一のマイクロ流体ネットワークを画定するボディを有する本マイクロ流体チップの第一の態様の斜視図である。マイクロ流体ネットワークを囲い込むボディの第二のピースは図1Aには示されていない。図1B~1Gは、図1Aのマイクロ流体チップのそれぞれ下面図、上面図、左側面図、右側面図、正面図および背面図である。マイクロ流体ネットワークを囲い込むボディの第二のピースは図1B~1Gには示されていない。 図1-1の説明を参照のこと。 図1-1の説明を参照のこと。 図1Cの2-2線から見た、図1Aのマイクロ流体チップの断面図である。図2は、ポートと、ポートに接続されているチャネルのうちの1つの一部分との相対的サイズを示す。 チャネルの少なくとも1つが、狭窄部を画定する狭窄区分を有し、液滴を生成するために液体を拡大領域に送るように構成されている、図1Aのマイクロ流体チップの液滴生成領域のうちの1つの部分拡大下面図である。 図3Aの3B-3B線から見た、図1Aのマイクロ流体チップの部分断面図である。図3Bは、狭窄部と、狭窄区分に接続されたチャネルの一部分との相対的サイズを示す。 図3Aの3C-3C線から見た、図1Aのマイクロ流体チップの部分断面図である。図3Cは、狭窄部分と、複数の工程によって画定されるランプを有する拡大部分とを含む拡大領域の形状寸法を示す。 本マイクロ流体チップの第二の態様の部分断面図であり、その拡大領域を示す。第二のマイクロ流体チップの拡大領域は、図示するように、図3Cに示すものに実質的に類似しているが、主な例外は、拡大部分のランプがボディの異なるピースによって画定され、単一の平面を含むことである。 図5Aおよび5Bは、マイクロ流体ネットワークの液滴生成領域の少なくとも1つが、2つ以上のチャネルが接続される接合部を含み、試験容積部の上流の2つ以上のポートから流れる液体が接合部で合流して液滴を生成することができる、本マイクロ流体チップの第三の態様のそれぞれ斜視図および下面図である。マイクロ流体ネットワークを取り囲むボディの第二のピースは図5Aおよび5Bには示されていない。 図5Aの説明を参照のこと。 ボディが複数のマイクロ流体ネットワークを画定する、本マイクロ流体チップの第四の態様の下面図である。マイクロ流体ネットワークを取り囲むボディの第二のピースは図6には示されていない。 気体をチップの試験容積部から排出し、液体をチップの試験容積部に充填するために本マイクロ流体チップのいくつかのポートの圧を変更するために使用することができる真空チャンバを含むシステムの回路図である。システムは、真空源、1つまたは複数の制御弁および真空が生成またはベントされる速度を調節するためのコントローラを含むことができる。 図8A~8Dは、液体がポートに充填され、気体が液体を通して試験容積部から排出され、液体が少なくとも1つの液滴生成領域を通って流れて液滴を形成する、マイクロ流体チップを充填する本方法のいくつかを示す概略図である。 図8-1の説明を参照のこと。 図9A~9Dは、液体が狭窄区分から拡大領域の中へ流れるときの液滴生成を示す概略図である。
例示的な態様の詳細な説明
図1A~1Gを参照すると、本マイクロ流体チップの第一の態様10aが示されている。チップ10aは、マイクロ流体ネットワーク18を画定するボディ14を含むことができる。ボディ14は、単一のピースを含むこともできるし、複数のピース(例えば22aおよび22b)を含むこともでき、その場合、ピースの少なくとも1つがマイクロ流体ネットワーク18の少なくとも一部分を画定する。例えば、チップ10aのボディ14は2つのピース22aおよび22b(図2)を含み、その1つのみが図1A~1Gに示されている。ボディ14は任意の適当な材料を含むことができる。例えば、ピース22aおよび22bの少なくとも1つは(例えば硬質)ポリマーを含むことができ、任意で、ピースの1つはポリマーフィルムを含むことができる。
マイクロ流体ネットワーク18は、分析のために液体を受けるように構成された試験容積部26を含むことができる。例えば、チップ10aは、試験容積部26中に配置されたマイクロ流体液滴内に封入された病原体の同定を可能にするように構成され得る。しかし、他の態様において、チップ10aは、任意の他の適当なマイクロ流体用途、例えばDNA分析、薬学的スクリーニング、細胞実験、電気泳動などに使用することもできる。
マイクロ流体ネットワーク18は、単一のポート30と、ポートと試験容積部26との間で流体連通する1つまたは複数のチャネル34とを含むことができ、ポートを介して液体を試験容積部に導入することができるようになっている。ポート30およびチャネル34は、試験容積部に液体を導入する前に、試験容積部26からの気体の排出を可能にするように構成され得る。例えば、気体排出は、液体がポート30中に配置されている間に、ポートの圧を減少させて、試験容積部26中の気体がチャネル34の少なくとも1つを通過し、液体を通過し、ポートから流れ出るようにすることによって達成することができる。液体は、ポート30の圧を増大させて、液体がポートからチャネル34の少なくとも1つを通って試験容積部の中へ流れるようにすることにより、試験容積部26に導入する(例えば分析のために)ことができる。このようにして、マイクロ流体ネットワーク18は、単一のポートのみを使用して液体を試験容積部26に充填するように構成され得、それにより、製造の複雑さを軽減する。チャネル34それぞれは、マイクロ流体流を促進するための任意の適当な最大横断寸法、例えば、チャネルの中心線に対して垂直となる、2ミリメートル(mm)、1.5mm、1.0mm、0.5mm、300マイクロメートル(μm)、200μm、100μm、50μm、25μm、もしくはそれ未満の値よりも小さい、または2ミリメートル(mm)、1.5mm、1.0mm、0.5mm、300マイクロメートル(μm)、200μm、100μm、50μm、25μm、もしくはそれ未満の値に等しい、または2ミリメートル(mm)、1.5mm、1.0mm、0.5mm、300マイクロメートル(μm)、200μm、100μm、50μm、25μm、もしくはそれ未満の値のうちのいずれか2つの間である最大横断寸法を有することができる。
さらに図2を参照すると、ポート30およびそれに接続されたチャネル34それぞれは、気体排出中にチップ10aからの液体の損失を防ぐように形成およびサイズ設定され得る。試験容積部26からの気体は、ポート30を介してチップ10aを出るためには、ポート中に配置された液体を通過する必要があり得る。ポート30およびチャネル34は、好ましくは、液体損失を最小化または防止するために、気体が、液体を通過して進むとき、個々の気泡を形成するように構成される。代わりにスラグ流が生成されるならば、気体がポート30からの液体に置き換わり、液体を除去し得る。したがって、ポート30に接続されたチャネル34それぞれは、気泡流を促進し、スラグ流を防止または軽減するために、ポートの最小断面積46(ポートの中心線54に対して垂直となる)よりも小さい最小断面積42(部分の中心線50に対して垂直となる)を有する、チャネルをそれに接続している部分38を有することができる。例えば、部分38の最小断面積42は、ポート30の最小断面積46の90%、80%、66%、60%、46%、40%、30%、20%、10%、もしくはそれ未満の値よりも小さい、または90%、80%、66%、60%、46%、40%、30%、20%、10%、もしくはそれ未満の値に等しい、または90%、80%、66%、60%、46%、40%、30%、20%、10%、もしくはそれ未満の値のうちのいずれか2つの間である(例えば、90%よりも小さいまたは90%に等しい、または10%よりも小さいまたは10%に等しい)ことができる。部分38のより小さい断面積は、ポート30の直径よりも小さい直径を有する気泡の形成を促進して、気体排出中にスラグ流、ひいては液体損失が軽減されるようにすることができる。
液体分析は、試験容積部26中に配置された最小量の液体を必要とし得る。ポート30は、試験容積部26への導入に必要な量の液体を受け、(例えば少なくとも一時的に)保持するように構成され得る。例えば、ボディ14は、縁66によって接続された上面62aおよび下面62bを有する平面部分58を含むことができ、突出部70が上面から延び、ポート30の一部分を画定している。突出部70は、それにより、チップ10aへの液体の導入および一時的保持を容易にするための一段高い区域を提供することができる。平面部分58は、気体排出中に気体がポート30を通って(例えば突出部70を通って)上昇することができ、浮力が気泡形成を促進することができるような試験容積部26およびチャネル34を画定することができる。
いくつかの用途において、試験容積部26中の液体の分析は、液体が液滴を含むことを必要とし得る。さらに図3A~3Cを参照すると、マイクロ流体ネットワーク18は、液体がそこを通って流れるとき液滴生成を促進するように構成されている1つまたは複数の液滴生成領域74を画定することができる。図示するように、例えば、液滴生成領域74の少なくとも1つにおいて、チャネル34の少なくとも1つは、狭窄部78を画定する狭窄区分76を有することができる。狭窄区分76それぞれは、狭窄部入口82と狭窄部出口86との間に延びることができ、その中心線に対して垂直となる狭窄区分の最小断面積90が、狭窄部入口82における狭窄区分の断面積94よりも小さくなるような収束部分を有することができる。例えば、最小断面積90は、断面積94の90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、もしくはそれ未満の値よりも小さい、または90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、もしくはそれ未満の値に等しい、または90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、もしくはそれ未満の値のうちのいずれか2つの間である(例えば、25%よりも小さいまたは25%に等しい)ことができる。狭窄区分76それぞれは、狭窄部の中心線に対して垂直となる、200μm、175μm、150μm、125μm、100μm、75μm、50μm、もしくはそれ未満の値よりも小さい、または200μm、175μm、150μm、125μm、100μm、75μm、50μm、もしくはそれ未満の値に等しい、または200μm、175μm、150μm、125μm、100μm、75μm、50μm、もしくはそれ未満の値のうちのいずれか2つの間である最大横断寸法102(例えば、狭窄部入口82および任意で狭窄部出口86における)と、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、もしくはそれ未満の値よりも小さい、または40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、もしくはそれ未満の値に等しい、または40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、もしくはそれ未満の値のうちのいずれか2つの間である最小横断寸法106(例えば、狭窄部78における)とを有することができる。狭窄区分76それぞれは、その中心線および横断寸法に対して垂直となる、20μm、15μm、10μm、5μm、もしくはそれ未満の値よりも小さい、または20μm、15μm、10μm、5μm、もしくはそれ未満の値に等しい、または20μm、15μm、10μm、5μm、もしくはそれ未満の値のうちのいずれか2つの間である最大高さ110を有することができる。
狭窄部入口82の1つに接続されているチャネル34のうちの少なくとも1つの一部分は、狭窄区分76のそれぞれ最大横断寸法102および最大高さ110よりも大きい、チャネルのその一部分の中心線に対して垂直となる最大横断寸法108および/またはその中心線および横断寸法に対して垂直となる最大高さ112を有することができる。例えば、最大横断寸法108および最大高さ112の少なくとも1つは、10μm、25μm、50μm、75μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、もしくはそれを上回る値よりも大きい、または10μm、25μm、50μm、75μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、もしくはそれを上回る値に等しい、または10μm、25μm、50μm、75μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、もしくはそれを上回る値のうちのいずれか2つの間(例えば75μmと125μmとの間)であることができる。
液滴形成は、液体を狭窄させた後、拡大させることによって達成することができる。マイクロ流体ネットワーク18は、狭窄区分76のそれぞれについて、ポート30から試験容積部26に流れる液体が、狭窄部入口82を介して狭窄区分を通過し、狭窄部出口86を介して狭窄区分を出て拡大領域98に入ることができるように構成され得る。拡大領域98は、チャネル34の少なくとも1つおよび/または試験容積部26によって画定され得る。図示するように、試験容積部は拡大領域を画定する。拡大領域98は、狭窄区分76の最小断面積90よりも大きい最小断面積114(例えば、狭窄部出口86と拡大領域との間の境界に位置する)を有することができる。例えば、拡大領域98の最小断面積114は、最小断面積90の110%、150%、200%、300%、400%、500%、1000%、1500%、もしくはそれを上回る値よりも大きい、または110%、150%、200%、300%、400%、500%、1000%、1500%、もしくはそれを上回る値に等しい、または110%、150%、200%、300%、400%、500%、1000%、1500%、もしくはそれを上回る値のうちのいずれか2つの間であることができる。例えば、拡大領域98の最小高さは、狭窄区分76の最大高さ110の150%、200%、250%、300%、350%、400%、もしくはそれを上回る値よりも大きい、または150%、200%、250%、300%、350%、400%、もしくはそれを上回る値に等しい、または150%、200%、250%、300%、350%、400%、もしくはそれを上回る値のうちのいずれか2つの間であり(例えば、300%よりも大きいまたは300%に等しい)、例えば、5μm、20μm、35μm、50μm、65μm、80μm、もしくはそれを上回る値よりも大きい、5μm、20μm、35μm、50μm、65μm、80μm、もしくはそれを上回る値に等しい、または5μm、20μm、35μm、50μm、65μm、80μm、もしくはそれを上回る値のうちのいずれか2つの間であることができる。それにより、狭窄区分76から拡大領域98の中へ流れる液体は拡大し、液滴を形成することができる。
拡大領域98の形状およびサイズは、実質的に同じサイズの液滴の形成を促進し、試験容積部26中の適当な液滴配置を達成するように構成され得る。図示するように、拡大領域98は一定部分118および拡大部分122を有することができ、これらの部分は、狭窄部出口86を出た液体が一定部分に入り、液滴を形成することができるように配置されている。液滴は、その後、拡大部分122を通って流れることができる。一定部分118は、拡大領域98の最小高さに等しい高さ126(例えば、狭窄部出口86と一定部分との間の境界に位置する)と、狭窄部出口と拡大部分122との間に位置する長さ130とを有することができる。一定部分118の高さ(および、例えば断面積)は、長さ130に沿って少なくとも実質的に一定のままであることができる。長さ130は、液滴形成を可能にするのに十分な任意の適当な長さ、例えば、15μm、25μm、50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、もしくはそれを上回る値よりも大きい、または15μm、25μm、50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、もしくはそれを上回る値に等しい、または15μm、25μm、50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、もしくはそれを上回る値のうちのいずれか2つの間である長さであることができる。そのようにサイズ設定されると、一定部分118は、液滴を圧縮して、その完全な拡大を防ぐことができる。一定部分118は、それにより、液滴が互いに積み重なるのを防ぐことができ、液滴は、試験容積部26中で二次元配列に配置され得るようになる。そのような配列は液滴の正確な分析を容易にすることができる。
拡大部分122は、拡大部分の高さ(および、例えば断面積)が、一定部分118から遠ざかるとともに、第一の高さ134から第二の高さ138へと増大するように拡大することができる。第一および第二の高さ134および138は、例えば、拡大領域98のそれぞれ最小および最大高さであることができる。例を示すと、拡大部分122は、拡大部分が一定部分118から遠ざかるとともに拡大するように、一定部分118に対して角度150だけ斜めに配置されているスロープ146を有するランプ142を画定することができる。角度150は、一定部分118の中心線に対して平行な方向に対して測定して10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、もしくはそれを上回る値よりも大きい、または10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、もしくはそれを上回る値に等しい、または10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、もしくはそれを上回る値のうちのいずれか2つの間(例えば20°と40°との間)であることができる。ランプ142は、ランプが所望のスロープ146を有するように、適切な水平距離158および蹴上げ162をそれぞれが有する複数の段154(例えば図示するような)によって画定され得る。あるいはまた、ランプ142は、(例えば単一の)平面によって画定されることもできる。ランプ142は、一定部分118から、拡大領域98がその最大高さに達する点まで延びることができる。拡大領域98(および、例えば試験容積部26)の最大高さ(例えば第二の高さ138)は、15μm、30μm、45μm、60μm、75μm、90μm、105μm、120μm、もしくはそれを上回る値よりも大きい、または15μm、30μm、45μm、60μm、75μm、90μm、105μm、120μm、もしくはそれを上回る値に等しい、または15μm、30μm、45μm、60μm、75μm、90μm、105μm、120μm、もしくはそれを上回る値のうちのいずれか2つの間(例えば65μmと85μmとの間)であることができる。
そのようにサイズ設定され、形成されると、拡大部分122は、狭窄部出口86における目詰まりを軽減することができる。一定部分118から拡大部分122へと流れる圧縮された液滴は、ランプ142に沿って移動し、圧縮を解かれることができる。圧縮解除は液滴の表面エネルギーを低下させることができ、液滴は、ランプ142に沿って推進され、拡大部分122から出るようになる。少なくとも液滴を拡大部分122の外へ推進することにより、ランプ142は、液滴がその後の液滴形成を妨げないよう、狭窄部出口86と拡大領域98との間の境界での液滴蓄積を軽減することができる。そのような障害物は液滴サイズの不一致を招くことができるため、拡大部分122は、目詰まりを軽減することにより、一貫したサイズの液滴、例えば、それぞれが他それぞれの直径の3~6%以内の直径を有する液滴の形成を促進することができる。
拡大領域98の設計は、例えば、一定部分118と拡大部分122の両方を組み込むことにより、チップ10aの製造可能性を促進して、異なる大量生産マイクロ流体ネットワークによって生じる液滴間のばらつきを最小限にすることができる。例えば、ランプのみを含む拡大領域を使用する液滴生成は、一貫した液滴サイズを達成するために、ランプ角の正確な画定を必要とし得る。限られた数の製造技術だけが、このレベルの精度を、ランプなどの角度のあるフィーチャのために提供することができる。チップ10aにおいて、液滴の生成およびサイズ設定は、拡大部分122ではなく一定部分118で起こるため、ランプ142および角度150がランプのみの設計の場合に求められるレベルの精度で画定されないとしても、チップは一貫したサイズの液滴を生成することができる。それにより、チップ10aは、ランプのみの設計には利用不可能である製造技術、例えば、比較的低い精度でしかランプ142を画定し得ない技術を使用しても製造することができる。そのような技術は、角度のあるフィーチャに関してはさほど正確ではないかもしれないが、それにもかかわらず、他のチップフィーチャ(例えば一定部分118)をより高い精度で画定して、異なる大量生産マイクロ流体ネットワーク18の間で、そのようなマイクロ流体ネットワークが同じチップの一部であろうと、異なるチップであろうと、一貫した液滴サイズ設定を達成し得る。
例を示すと、チップ10aは、適当なレベルの製造精度を提供することができる費用効果的な型を使用して大量生産することができる。チップ10aは、例えばシリコンがエッチングされ、電気めっきプロセスに使用されて成形面を形成するリソグラフィー的に製造された型を使用して圧縮射出成形することができる。そのような型は、チップ10aが比較的多数のフィーチャ(例えばチャネル34、狭窄区分76など)を含むとしても、1μmのオーダの製造精度を提供することができる。他の型は、成形面を画定するために原材料をカッタで切削するマイクロ切削加工を使用して製造された型などでも、そのような精度を提供し得ない。例えば、成形するチップが比較的多数のフィーチャを有する場合、カッタの摩耗、振動および熱のせいで、マイクロ切削加工された型は、3μmのオーダの製造精度しか提供し得ない。
リソグラフィー的に製造された型を使用してチップ10aを成形する場合、ランプ142は、単一の平面によってはなく、段154によって画定され得る。リソグラフィーの限界のせいで、そうする場合の製造コストは高くなり得、少なくとも、ランプのみの拡大領域を有する従来のチップの場合、コストがかかりすぎるおそれがある。したがって、従来のチップのランプのみの設計は、その製造に利用可能な製造法選択肢を、例えば、精度が低めのマイクロ切削加工された型を使用する射出成形に限定するおそれがある。チップ10aの設計は、リソグラフィー的に製造された型を使用する製造を可能にするため、チップは、従来のチップよりも高い精度で製造することができる。
ポート30、チャネル34、試験容積部26およびランプ142はそれぞれ、ボディ14のピース22aによって画定され得る。さらに図4を参照すると、チップ10aに実質的に類似するマイクロ流体チップ10bが示され、主な例外は、ボディ14の、ピース22aではなくピース22bが、ランプ142および試験容積部26の少なくとも一部分を画定することである。ピース22bは、ランプが単一の平面を含むようにマイクロ切削加工された型を使用して製造され得、ピース22aは、リソグラフィー的に製造された型から成形され得る。ランプ142の正確な位置合わせおよびサイズ設定は、一貫したサイズの液滴を生成するのに重要ではないともいえるが、マイクロ切削加工された型でピース22bを成形することは、一貫したサイズの液滴を生成するチップ10bの能力にほとんど影響を及し得ず、かつ製造コストを減らすことができる。リソグラフィー的に製造された型を使用してピース22aを成形すると、チップ10bに適したレベルの製造精度を維持することができる。
図5Aおよび5Bを参照すると、チップ10aに実質的に類似するマイクロ流体チップ10cが示され、主な例外は、チップ10cのマイクロ流体ネットワーク18が2つ以上のポート(例えば30aおよび30b)、例えば2、3、4、5、6、7、8、もしくはそれを上回る個数よりも多い、または2、3、4、5、6、7、8、もしくはそれを上回る個数に等しい、または2、3、4、5、6、7、8、もしくはそれを上回る個数のうちのいずれか2つの間であるポートを含むことである。図示するように、マイクロ流体ネットワーク18は2つのポート30aおよび30bを含む。ポート30aおよび30bそれぞれの少なくとも一部分は、平面部分58の上面62aから延びる突出部70aおよび70bのそれぞれの1つによって画定され得る。
2つ以上のチャネル34が、ポート30aおよび30bを試験容積部26と流体連通する状態に配置して、ポートが試験容積部の上流に配置され、試験容積部とは独立して互いに接続されるようにすることができる。例えば、マイクロ流体ネットワーク18は、ポート30aおよび30bそれぞれについて、流体が、そのポートから他の各ポートへと、試験容積部26を通過することなく流れることができるように構成され得る。そのように構成されると、マイクロ流体ネットワーク18は、他のポートの少なくとも1つで圧が減少したとき(例えば気体排出中)、気体がポート30aおよび30bの1つを介してチップ10cおよび試験容積部26に(例えば不注意に)引き込まれるのを防ぐことができる。
液滴生成領域74の少なくとも1つにおいて、チャネル34の2つ以上は、ポート30aおよび30bのそれぞれ1つを介してチップ10cに入る液体が試験容積部26へと流れる前に合流することができる接合部166(例えばT接合部)で接続することができる。例えば、接合部166で接続されたチャネル34の少なくとも2つのそれぞれについて、流体は、ポート30aおよび30bの少なくとも1つから、接続しているチャネルを通って接合部へと、任意の他の接続しているチャネルも試験容積部26も通過することなく流れることができる。液滴は接合部166で生成され得る。例えば、第一の(例えば非水性)液体がポート30aに導入され得、第二の(例えば水性)液体がポート30bに導入され得る。マイクロ流体ネットワーク18は、接合部166で、第一の液体が第二の液体よりも速く流れ、それによって第二の液体を剪断して液滴を形成することができるように構成され得る。異なる流量を達成するために、第一の流体が流れる接続しているチャネル34は、例えば、第二の流体が流れる接続しているチャネルよりも小さい断面積を有することができる。液滴生成領域74の少なくとも1つは、狭窄区部76および拡大領域98に加えて、またはそれらに代えて、接合部166を有することができる。
図6を参照すると、チップ10aに実質的に類似するマイクロ流体チップ10dが示され、主な例外は、チップ10dのボディ14が複数のマイクロ流体ネットワーク18を画定することである。マイクロ流体ネットワーク18それぞれは、チップ10a、チップ10bまたはチップ10cのマイクロ流体ネットワークと実質的に同じであることができる。複数のマイクロ流体ネットワーク18をチップ10dに組み込むと、例えば、複数の液体の同時分析を容易にし、スループットを高めることができる。ボディ14のピース(例えば22aおよび22b)の少なくとも1つは、マイクロ流体ネットワーク18が適当なレベルの精度で画定されるようなリソグラフィー的に製造された型を使用して形成することができる。
図7を参照すると、本マイクロ流体チップ(例えば10a~10d)の1つまたは複数の試験容積部26を充填するために使用することができるシステム170が示されている。システム170は、マイクロ流体チップを受け、収容するように構成された真空チャンバ174を含むことができる。真空源178および1つまたは複数の制御弁(例えば182a~182d)が、真空チャンバ174内の圧を調節するように構成され得る。例えば、真空源178は、真空チャンバ174から気体を除去し、それにより、その中の圧、ひいてはマイクロ流体チップそれぞれのポート(例えば30、30a~30b)の圧を低減させる(例えば周囲圧よりも低く)ように構成され得る。圧の低減は、マイクロ流体チップの気体排出を容易にすることができる。制御弁それぞれは、制御弁が真空チャンバ174、真空源178および/または外部環境186の間の流体移動をそれぞれ防止しかつ可能にする閉位置と開位置との間で移動可能であることができる。例えば、真空チャンバ174中で真空が生成された後、制御弁の少なくとも1つを開くと、気体が真空チャンバに入る(例えば外部環境186から)ことを可能にし、その中の圧、ひいてはマイクロ流体チップそれぞれのポートの圧を増大させる(例えば周囲圧まで)ことができる。圧の増大は、液滴生成および試験容積部26への液体充填を容易にすることができる。
システム170は、真空源178を制御するように構成されたコントローラ190および/または真空チャンバ174中の圧を調整するための制御弁を含むことができる。コントローラ190は、圧力センサ194から真空チャンバ圧測定値を受けるように構成され得る。少なくとも一部にはこれらの圧力測定値に基づいて、コントローラ190は、真空源178および/または制御弁の少なくとも1つを作動させて、例えば、真空チャンバ174内の目標圧を達成するように構成され得る(例えば、比例積分微分コントローラを用いて)。例えば、システム170の制御弁は低速弁182aおよび高速弁182bを含むことができ、それぞれが、開位置にあるとき、真空チャンバ174と真空源178および外部環境186の少なくとも1つとの間の流体流を可能にする。システム170は、気体が低速弁182aを通って流れることができる最大速度が、気体が高速弁182bを通って流れることができる最大速度よりも低くなるように構成され得る。図示するように、例えば、システム170は、低速弁182aと流体連通した絞り198を含む。コントローラ190は、少なくとも、低速弁182a(例えば低流量の場合)および高速弁182b(例えば高流量の場合)の少なくとも1つを選択して開き、選択されないほうの弁(あるならば)を閉じることにより、気体が真空チャンバ174に出入りする速度、ひいては、真空チャンバ中の圧の変化の速度を制御することができる。したがって、可変駆動真空源または比例弁を必要とすることなく適当な制御を達成することができるが、いくつかの態様においては、真空源178が異なるレベルの真空力を提供することもできるし、制御弁182a~182dの少なくとも1つが比例弁を含むこともできる。
システム170の制御弁は真空弁182cおよびベント弁182dを含むことができる。気体排出中は、真空弁182cを開き、ベント弁182dを閉じて、真空源178が真空チャンバ174から気体を引き込み、真空チャンバが外部環境186から隔離されるようにすることができる。液体導入中は、真空弁182cを閉じ、ベント弁182dを開いて、気体(例えば空気)が外部環境186から真空チャンバ174の中へ流れるようにすることができる。低速弁182aおよび高速弁182bは真空弁182cとベント弁182dの両方と流体連通することができ、コントローラ190が、両段階の間、真空チャンバ174に出入りする流量を低速弁および高速弁によって調節するようにすることができる。
図8A~8Dを参照すると、マイクロ流体チップ(例えば10)を充填する本方法のいくつかを示す概略図が示されている。チップは、上記チップ(例えば10a~10d)のいずれかを含むことができ、上記フィーチャ(例えばポート、チャネル、試験容積部、狭窄部、拡大領域、接合部など)のいずれかを有することができる。いくつかの方法は、チップのマイクロ流体ネットワーク(例えば18)のポート(例えば30および/または30aおよび30b)の第一のポート内に液体(例えば202)を配置する工程を含む(図8B)。第一のポートは、マイクロ流体ネットワークの唯一のポートであることもできるし(例えば、チップ10a~10bおよび10dの場合)、マイクロ流体ネットワークの2つ以上のポートの1つであることもできる(例えば、チップ10cの場合)。液体は、水性液(例えば206)(例えば、病原体または薬物など、分析用の試料を含有する液体)および非水性液(例えば210)(例えば油)を含むことができる。配置する工程は、非水性液および水性液を、第一のポート中に、水性液が非水性液の上に配置されるように(例えば順次に)配置することによって実行することができる。
いくつかの方法は、第一のポートの圧を減少させて、気体(例えば214)が試験容積部(例えば26)からチャネルの少なくとも1つ(例えば34)を通過して第一のポートから流れ出るようにする工程を含む(図8C)。第一のポートから流れ出る気体は液体を通過することができる。上記のように、第一のポートおよびそれに接続されたチャネルの相対的寸法が、気体が液体を通過するときの気泡形成を促進することができる。好都合に、気泡は、水性液を攪拌し、それによって混合して、試験容積部へのその充填および/または分析を容易にすることができる。
減圧の前、第一のポート(および任意で、試験容積部中)の圧は実質的に周囲圧であることができ;気体を試験容積部から排出するためには、第一のポートの圧を周囲圧よりも低くすることができる。例えば、減圧は、第一のポートの圧が、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、もしくは0気圧よりも低くなる、または0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、もしくは0気圧に等しくなる、または0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、もしくは0気圧のうちのいずれか2つの間になるように実行することができる。より大きな減圧は、試験容積部から排出される気体の量を増大させることができる。
減圧は、任意の適当なシステム、例えば図7のシステム170を使用して達成することができる。例えば、チップは、実質的に大気圧にある真空チャンバ(例えば174)内に配置することができる。真空チャンバ中の、ひいては第一のポート(および、任意で、チップの任意の他のポート)の圧を減少させることができる(例えば、少なくとも、真空源(例えば178)を作動させて、および/または1つまたは複数の制御弁(例えば182a~182d)の少なくとも1つを開いて真空チャンバからの気体引き込みを可能にすることによって)。高速弁(例えば182b)および真空弁(例えば182c)を開いて、真空源が真空チャンバから比較的高い流量で気体を引き込むようにすることができる。
いくつかの方法は、第一のポートの圧を増大させて、液体の少なくとも一部分が第一のポートから、マイクロ流体ネットワークによって画定される液滴生成領域の1つまたは複数(例えば74)を通過して試験容積部に入るようにする工程を含む(図8D)。液滴生成領域を通って流れるとき、液体(例えば水性液)の一部分は、上記のように液滴(例えば218)の形になることができる。例えば、さらに図9A~9Dを参照すると、液滴形成は、液体の一部分が、狭窄部(例えば78)を形成する狭窄区分(例えば76)を通過し、その後、拡大領域(例えば98)を通過するとき、起こることができる。液体が狭窄部出口(例えば86)を介して狭窄区分を出て、拡大領域の一定部分(例えば118)に入るとき、最初の液滴が形成することができる(図9Aおよび9B)。一定部分は最初の液滴を圧縮することができる。続いて形成される液滴は、最初の液滴を拡大部分(例えば122)に押し込むことができ、そこで、最初の液滴は、ランプ(例えば142)に沿って移動し、拡大する。このプロセスが繰り返されると、ランプが、狭窄部出口の障害物を軽減して一貫した液滴サイズを維持しながら、複数の液滴を形成することができる。
追加的または代替的に、液滴形成は、チャネルの2つ以上が接続している接合部(例えば166)で起こることもできる。例を示すと、マイクロ流体ネットワークは2つ以上のポートを含むことができ、配置する工程は、水性液が第一のポート中に配置され、非水性液が第二のポート中に配置されるように実行することができる。気体排出後、第一および第二の両ポートの圧を増大させて、水性液および非水性液それぞれが、接合部に接続されたチャネルのそれぞれ1つを通って流れるようにすることができる。水性液と非水性液とは接合部で合流することができ、そこで、非水性液が水性液を剪断して水性液滴を形成することができる。非水性液は、接合部で水性液よりも速く流れて、剪断を促進することができる。例えば、接合部に接続されたチャネルのうち、非水性液が流れるチャネルの少なくとも1つは、水性液が流れるチャネルの断面積よりも小さい断面積を有することができる。
真空チャンバ(例えば、システム170の)が使用される場合、増圧は、真空チャンバをベントして気体がその中に流れるようにすることによって達成することができる。ベントは、制御弁の1つまたは複数を制御して、気体(例えば空気)が真空チャンバに入ることを可能にすることによって実行することができる。例えば、ベント弁(例えば182d)ならびに低速弁および高速弁少なくとも1つを開いて、外部環境(例えば186)からの気体が真空チャンバに流入するようにすることができる。気体が真空チャンバに流入する速度、ひいては液体が試験容積部に向かって流れる速度は、制御弁を使用して制御することができる。例を示すと、気体が相対的に高い速度で真空チャンバに流入するよう、はじめに高速弁を開くことができる。高速弁が開いているとき、液体の一部分は相対的に速く液滴生成領域に達することができる。その後、高速弁を閉じ、低速弁を開いて、気体が相対的に低い速度で真空チャンバに流入するようにすることができる。そうすると、液体の一部分の流量を低減させることができ、それが液滴形成を促進することができる。
第一のポートの圧の増大は、増圧後、第一のポートの圧が実質的に周囲圧になるように実行することができる。液体が試験容積部に導入されるとき、試験容積部内の圧もまた、実質的に周囲圧に達するまで増大させることができる。試験容積部とチップの外側の環境との間で圧均等化(例えば、周囲圧への)を達成することにより、さらなるシールまたは他の保持機構を必要とすることなく、試験容積部内の液滴の位置を分析のために維持することができる。従来方法で充填されるチップは、圧均等化のためにさらなる機構を必要とし得る。これらの機構は、液滴を空気から保護するために、さらなる非水性液(例えば油)を必要とすることがある。本チップおよびその充填方法は、そのような機構の必要性を除くため、チップを充填するために必要な非水性液の量を減少させ、それによってコストを減らすことができる。
液体を導入する前に試験容積部の気体の少なくとも一部を排出すると、他の利点をも提供することができる。試験容積部内の気体は、位相変位のせいで、その中に配置された水性液滴の蒸発を招くことがある。試験容積部の気体の量を低減させると、このリスクを軽減することができる。試験容積部から気体を排出すると、試験容積部中の圧を減少させることができ、液体充填は、例えば試験容積部中の圧がチップの外側の圧よりも低い、負の圧力勾配で達成されるようになる。負の圧力勾配は、シール(例えば、ボディの異なるピースの間の)を補強してチップ層間剥離を防ぎ、故障が発生した場合に気体を漏れ部に引き込むことによって意図しない漏れを封じ込めることができる。漏れの封じ込めは、例えば、水性液が病原体を含有する場合、安全性を促進することができる。
特許請求の範囲は、所与の請求項中でそれぞれ「~のための手段」または「~のための工程」という語句を使用して限定が明示的に記載されない限り、そのようなミーンズ・プラス・ファンクションまたはステップ・プラス・ファンクションの限定を含むことを意図せず、含むものと解釈されるべきではない。

Claims (20)

  1. ボディと、
    該ボディによって画定される1つまたは複数のマイクロ流体ネットワークと
    を含む、マイクロ流体チップであって、
    該ネットワークの少なくとも1つが、
    2つ以上のポートと、
    試験容積部と、
    該ポートと該試験容積部との間で流体連通した2つ以上のチャネルと
    を含み、該ネットワークが、1つまたは複数の液滴生成領域を画定し、該領域では、
    該チャネルの少なくとも1つが狭窄部を画定し、かつ/または
    該チャネルの2つ以上が接合部で接続し、ここで、接続しているチャネルの少なくとも2つのそれぞれについて、流体が、該ポートの少なくとも1つから、該接続しているチャネルを通って該接合部へと、任意の他の接続しているチャネルも該試験容積部も通過することなく流れることが可能になり、
    該ポートのそれぞれについて、流体が、そのポートから他の各ポートへと、該試験容積部を通過することなく流れることが可能になるように該ネットワークが構成されている、
    マイクロ流体チップ。
  2. ボディと、
    該ボディによって画定される1つまたは複数のマイクロ流体ネットワークと
    を含む、マイクロ流体チップであって、
    該ネットワークの少なくとも1つが、
    単一のポートと、
    試験容積部と、
    該ポートと該試験容積部との間で流体連通した1つまたは複数のチャネルと
    を含み、該ネットワークが、1つまたは複数の液滴生成領域を画定し、該領域では、該チャネルの少なくとも1つが狭窄部を画定する、
    マイクロ流体チップ。
  3. ポートのそれぞれについて、
    ポートが、該ポートの中心線に対して垂直となる最小断面積を有し、かつ
    該ポートに接続されたチャネルのそれぞれについて、該ポートに接続している該チャネルの一部分が、該ポートの該最小断面積の90%よりも小さいまたは90%に等しい、該チャネルの該部分の中心線に対して垂直となる最小断面積を有する、
    請求項2記載のチップ。
  4. チャネルのそれぞれが、該チャネルの中心線に対して垂直となる、2ミリメートル(mm)よりも小さい最大横断寸法を有する、請求項2記載のチップ。
  5. ボディが、以下:
    縁によって接続された上面および下面を有する平面部分であって、試験容積部およびチャネルを画定する、該平面部分と、
    該上面から延びる1つまたは複数の突出部であって、該突出部のそれぞれが、ポートのうちの少なくとも1つの、少なくとも一部分を画定する、該突出部と
    を含む、請求項2記載のチップ。
  6. ネットワークの少なくとも1つについて、
    該ネットワークが拡大領域を含み、かつ
    液滴生成領域の少なくとも1つにおいて、チャネルの少なくとも1つが、狭窄部を画定しかつ拡大領域に接続している狭窄区分を含み、これにより、液体が、ポートから流れ、該狭窄区分を通過し、該狭窄区分を出て該拡大領域に入ることが可能になり、
    該拡大領域の最小断面積が、該狭窄区分の中心線に対して垂直となる該狭窄区分の最小断面積の110%よりも大きいまたは110%に等しい、
    請求項2記載のチップ。
  7. 拡大領域が、
    狭窄区分の中心線に対して垂直となる該狭窄区分のそれぞれの最大高さの150%よりも大きいまたは150%に等しい、最小高さと、
    一定部分および拡大部分であって、これにより、液体が、該狭窄区分の少なくとも1つを出て該一定部分に入り、該拡大部分へと流れることが可能になる、該一定部分および該拡大部分と
    を有し、
    該一定部分が、
    該狭窄区分と該拡大部分との間で実質的に同じであり、かつ該拡大領域の該最小高さに実質的に等しい、高さ
    を有し、かつ
    該拡大部分が、該一定部分から遠ざかるとともに増大する高さを有する、
    請求項6記載のチップ。
  8. 液体を、マイクロ流体チップのマイクロ流体ネットワークの、1つまたは複数のポートの第一のポート内に配置する工程であって、該ネットワークが、
    試験容積部と、
    該ポートと該試験容積部との間で流体連通した1つまたは複数のチャネルと
    を含み、該ネットワークが、1つまたは複数の液滴生成領域を画定し、該領域では、
    該チャネルの少なくとも1つが狭窄部を画定し、かつ/または
    該チャネルの2つ以上が接合部で接続し、ここで、接続しているチャネルの少なくとも2つのそれぞれについて、流体が、該ポートの少なくとも1つから、該接続しているチャネルを通って該接合部へと、任意の他の接続しているチャネルも該試験容積部も通過することなく流れることが可能になる、
    工程;ならびに
    少なくとも以下:
    (1)該第一のポートの圧を減少させて、気体が、該試験容積部から、該チャネルの少なくとも1つを通って該第一のポートの外へ流れるようにすること、および
    (2)該第一のポートの圧を増大させて、該液体の少なくとも一部分が、該第一のポートから、該液滴生成領域の少なくとも1つを通って該試験容積部の中へ流れるようにすること
    によって、該液体の該少なくとも一部分を該試験容積部に導入する工程
    を含む、マイクロ流体チップを充填する方法。
  9. ポートが第一のポートからなる、請求項8記載の方法。
  10. ポートが2つ以上のポートを含み、かつ
    ポートのそれぞれについて、流体が、そのポートから他の各ポートへと、試験容積部を通過することなく流れることが可能になるようにネットワークが構成されている、
    請求項8記載の方法。
  11. 第一のポートが、該第一のポートの中心線に対して垂直となる最小断面積を有し、かつ
    該第一のポートに接続されたチャネルのそれぞれについて、該第一のポートに接続している該チャネルの一部分が、該第一のポートの該最小断面積の90%よりも小さいまたは90%に等しい、該チャネルの該部分の中心線に対して垂直となる最小断面積を有する、
    請求項8記載の方法。
  12. チャネルのそれぞれが、該チャネルの中心線に対して垂直となる、2mmよりも小さい最大横断寸法を有する、請求項8記載の方法。
  13. ネットワークが拡大領域を含み、かつ
    液滴生成領域の少なくとも1つにおいて、チャネルの少なくとも1つが、狭窄部を画定しかつ該拡大領域に接続している狭窄区分を含み、これにより、液体の一部分が、第一のポートの圧が増大した場合に、該第一のポートから流れ、該狭窄区分を通過し、該狭窄区分を出て該拡大領域に入り、
    該拡大領域の最小断面積が、該狭窄区分の中心線に対して垂直となる該狭窄区分の最小断面積の110%よりも大きいまたは110%に等しい、
    請求項8記載の方法。
  14. 拡大領域が、
    狭窄区分の中心線に対して垂直となる該狭窄区分のそれぞれの最大高さの150%よりも大きいまたは150%に等しい、最小高さと、
    一定部分および拡大部分であって、これにより、液体の一部分が、該液体の該一部分が該狭窄区分を出た場合に、該一定部分に入り、該拡大部分へと流れる、該一定部分および該拡大部分と
    を有し、
    該一定部分が、
    該狭窄区分と該拡大部分との間で実質的に同じであり、かつ該拡大領域の該最小高さに実質的に等しい、高さ
    を有し、かつ
    該拡大部分が、該一定部分から遠ざかるとともに増大する高さを有する、
    請求項13記載の方法。
  15. 第一のポートの圧の減少が、少なくとも、チップが配置される真空チャンバ内の圧を減少させることによって実行される、請求項8記載の方法。
  16. 第一のポートの圧の増大が、少なくとも、真空チャンバをベントすることによって実行される、請求項15記載の方法。
  17. 第一のポートの圧を減少させている間、該第一のポートから流れ出す気体が液体を通過する、請求項8記載の方法。
  18. 第一のポートの圧を減少させる前、該第一のポートの圧が実質的に周囲圧であり、
    該第一のポートの圧を増大させた後、該第一のポートの圧が実質的に周囲圧である、
    請求項8記載の方法。
  19. 液体の少なくとも一部分を試験容積部に導入した後、該試験容積部内の圧が実質的に周囲圧である、請求項18記載の方法。
  20. 液体が水性液および非水性液を含む、請求項8記載の方法。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210031189A1 (en) * 2018-10-22 2021-02-04 Pattern Bioscience, Inc. Droplet-Generating Microfluidic Chips and Related Methods
US10486155B1 (en) * 2018-10-22 2019-11-26 Klaris Corporation Vacuum-loaded, droplet-generating microfluidic chips and related methods
US10953404B1 (en) 2020-04-24 2021-03-23 Pattern Bioscience, Inc. Apparatuses for contactless loading and imaging of microfluidic chips and related methods
US20220118447A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-21 Pattern Bioscience, Inc. Microfluidic Chips Including a Gutter Having a Trough and a Ridge to Facilitate Loading Thereof and Related Methods

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011147932A (ja) 2009-12-24 2011-08-04 Kao Corp 流体混合器
JP2013523431A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 エコール・ポリテクニク 微小流体回路中の小滴形成装置
JP2013255912A (ja) 2012-05-15 2013-12-26 Chiba Univ リポソームおよびその作製方法
JP2014502209A (ja) 2010-11-01 2014-01-30 バイオ−ラッド・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド エマルジョンを形成するためのシステム
JP2015211931A (ja) 2014-05-01 2015-11-26 学校法人同志社 マイクロ流体チップを用いた微小液滴の製造法および微小液滴製造装置
JP2016224057A (ja) 2011-02-07 2016-12-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 液滴を***させるためのシステムおよび方法
JP2017225919A (ja) 2016-06-21 2017-12-28 学校法人同志社 液滴製造キットおよび液滴の製造方法
JP2018511466A (ja) 2015-03-16 2018-04-26 ルミネックス コーポレーション 多段チャネル乳化のための装置及び方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1259566A (fr) 1960-03-18 1961-04-28 Panneau de construction
DE3218925C2 (de) 1981-08-12 1985-03-07 Mannesmann AG, 4000 Düsseldorf Brennschneidrollgang, insbesondere für Metallstranggießanlagen
US5609828A (en) 1995-05-31 1997-03-11 bio M erieux Vitek, Inc. Sample card
US5762873A (en) 1996-02-21 1998-06-09 Biomerieux Vitek, Inc. Automatic sample testing machine
AU5449499A (en) 1998-09-08 2000-03-27 Takara Shuzo Co., Ltd. Method for synthesizing dna
SE0004297D0 (sv) 2000-11-23 2000-11-23 Gyros Ab Device for thermal cycling
US7150999B1 (en) * 2001-03-09 2006-12-19 Califer Life Sciences, Inc. Process for filling microfluidic channels
DE10145568A1 (de) 2001-09-14 2003-04-03 Knoell Hans Forschung Ev Verfahren zur Kultivierung und Analyse mikrobieller Einzelzellkulturen
ATE479899T1 (de) 2002-05-09 2010-09-15 Univ Chicago Einrichtugn und verfahren für druckgesteuerten plug-transport und reaktion
US7341841B2 (en) 2003-07-12 2008-03-11 Accelr8 Technology Corporation Rapid microbial detection and antimicrobial susceptibility testing
US20120077206A1 (en) 2003-07-12 2012-03-29 Accelr8 Technology Corporation Rapid Microbial Detection and Antimicrobial Susceptibility Testing
US7029091B2 (en) 2003-08-05 2006-04-18 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Inkjet consumable cartridge with integrated nozzle cap
US20050221339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
US7759111B2 (en) * 2004-08-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of California Cell encapsulation microfluidic device
US7968287B2 (en) 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
US9562837B2 (en) 2006-05-11 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Systems for handling microfludic droplets
US8296088B2 (en) 2006-06-02 2012-10-23 Luminex Corporation Systems and methods for performing measurements of one or more materials
EP2109666A4 (en) 2007-02-05 2011-09-14 Integenx Inc MICROFLUIDIC AND NANOFLUIDIC DEVICES, SYSTEMS, AND APPLICATIONS
WO2008097559A2 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Brandeis University Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems
WO2008102065A1 (fr) 2007-02-14 2008-08-28 Commissariat A L'energie Atomique Emulsions fluorescentes pour l'imagerie optique
WO2008130623A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Brandeis University Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems
WO2009015390A2 (en) 2007-07-26 2009-01-29 University Of Chicago Co-incuating confined microbial communities
US9797010B2 (en) 2007-12-21 2017-10-24 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for nucleic acid sequencing
WO2011120024A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Quantalife, Inc. Droplet generation for droplet-based assays
US9156010B2 (en) 2008-09-23 2015-10-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Droplet-based assay system
US9492797B2 (en) 2008-09-23 2016-11-15 Bio-Rad Laboratories, Inc. System for detection of spaced droplets
US9764322B2 (en) * 2008-09-23 2017-09-19 Bio-Rad Laboratories, Inc. System for generating droplets with pressure monitoring
US10512910B2 (en) 2008-09-23 2019-12-24 Bio-Rad Laboratories, Inc. Droplet-based analysis method
WO2010042744A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Universite De Strasbourg Microfluidic devices for reliable on-chip incubation of droplets in delay lines
WO2010128157A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Universite De Strasbourg Microfluidic system and methods for highly selective droplet fusion
FR2950544B1 (fr) 2009-09-29 2011-12-09 Ecole Polytech Circuit microfluidique
CA2834291A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Biorad Laboratories, Inc. Methods and compositions for nucleic acid analysis
EP3709018A1 (en) 2011-06-02 2020-09-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Microfluidic apparatus for identifying components of a chemical reaction
WO2014018562A1 (en) * 2012-07-23 2014-01-30 Bio-Rad Laboratories, Inc. Droplet generation system with features for sample positioning
FR2996545B1 (fr) 2012-10-08 2016-03-25 Ecole Polytech Procede microfluidique de traitement et d'analyse d'une solution contenant un materiel biologique, et circuit microfluidique correspondant.
US9427737B2 (en) 2012-12-14 2016-08-30 Bio-Rad Laboratories, Inc. Methods and compositions for using oils for analysis and detection of molecules
CN105074303B (zh) * 2013-01-25 2018-04-10 基纽拜奥股份有限公司 实施液滴膨胀的***和方法
GB201313583D0 (en) 2013-07-30 2013-09-11 Sphere Fluidics Ltd Emulsion
US9440233B2 (en) * 2013-08-09 2016-09-13 Shark Kabushiki Kaisha Microfluidic device for serial fluidic operations
US20160257990A1 (en) * 2013-10-18 2016-09-08 The Regents Of The University Of California Method and device for detecting molecules or particles using fractionalized volumes
WO2015160919A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for producing droplet emulsions with relatively thin shells
EP3285928B1 (en) 2015-04-22 2020-04-08 Stilla Technologies Contact-less priming method for loading a solution in a microfluidic device and associated system
GB201511129D0 (en) 2015-06-24 2015-08-05 Linea Ab Q Method of determining antimicrobial susceptibility of a microorganism
CN106140340B (zh) * 2016-08-19 2019-02-01 北京工业大学 基于流动聚焦型微通道合成微乳液滴的微流控芯片
CN106975411B (zh) * 2017-05-05 2020-01-10 北京大学 基于3d打印的微流控芯片及包括该芯片的乳液产生装置
US10486155B1 (en) * 2018-10-22 2019-11-26 Klaris Corporation Vacuum-loaded, droplet-generating microfluidic chips and related methods

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011147932A (ja) 2009-12-24 2011-08-04 Kao Corp 流体混合器
JP2013523431A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 エコール・ポリテクニク 微小流体回路中の小滴形成装置
JP2014502209A (ja) 2010-11-01 2014-01-30 バイオ−ラッド・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド エマルジョンを形成するためのシステム
JP2016224057A (ja) 2011-02-07 2016-12-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 液滴を***させるためのシステムおよび方法
JP2013255912A (ja) 2012-05-15 2013-12-26 Chiba Univ リポソームおよびその作製方法
JP2015211931A (ja) 2014-05-01 2015-11-26 学校法人同志社 マイクロ流体チップを用いた微小液滴の製造法および微小液滴製造装置
JP2018511466A (ja) 2015-03-16 2018-04-26 ルミネックス コーポレーション 多段チャネル乳化のための装置及び方法
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