JP7390921B2 - 高次脳機能の測定方法 - Google Patents
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Description
高次脳機能の中でも最上位に位置する実行機能は、遂行機能とも言われ、将来の目標達成のために適切な構えを維持する能力と定義され、認知機能の中でも上位に位置し、全ての認知機能が正常に機能するために必須な機能と考えられている(非特許文献1)。また、高次脳機能である認知機能の中の認知柔軟性と注意制御は、新しい行動パターンの促進や、非慣習的な状況における行動の最適化に重要な役割を果たし、人間の目標志向的な行動を支えていると考えられている。
1)被験者から採取された生体試料中のD-プロリンレベルを測定する工程を含む、実行機能、注意機能及び認知柔軟性から選択される1種以上の高次脳機能の測定方法。
2)被験者から採取された生体試料中のD-プロリンレベルを測定する工程を含む、実行機能、注意機能及び認知柔軟性から選択される1種以上の高次脳機能の介入効果の評価方法。
TMTは注意機能の検査として良く用いられる方法であり、視覚注意、視覚探索、視覚運動協調性、注意の持続と選択、視覚-運動の協調性、情報処理の迅速さ、干渉を伴う短期記憶等、高次の注意機能を反映するとされている。特にTMT-Aは注意機能(注意の選択性)、TMT-Bは実行機能、デルタ(Δ)TMTは認知柔軟性の指標として用いられる。
さらに、ストループテストと注意シフトテストの成績から認知柔軟性が評価される。
ここで、「測定」は、「検査」、「判定」、「評価」又は「評価支援」という用語で言い換えることもできる。なお、本明細書において「判定」又は「評価」という用語は、医師による判定や評価を含むものではない。
また、「高次脳機能の介入効果」とは、介入行為が高次脳機能に及ぼす効果を意味する。ここで、介入行為としては、例えば対象者に対する医薬品や医薬部外品の投与、食品の摂取、運動、音楽、認知トレーニング、アロマテラピー等やその組み合わせが挙げられる。また、「高次脳機能の介入効果の評価」としては、例えば、高次脳機能改善剤(食品、医薬品、医薬部外品、香料)の評価又は選択(スクリーニング)が挙げられる。
血液は、体循環の血管(動脈(末梢動脈)、静脈(末梢静脈)、毛細血管)又は肺循環の血管(肺動脈、肺静脈、肺毛細血管)から採血することができるが、採血の簡便性の観点から、体循環の血管、特に静脈(末梢静脈)から採血をすることが好ましい。
ここで、キラルアミノ酸の分離手法としては、例えば、4-フルオロ-7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール(NBD-F)試薬を用いてアミノ酸をNBD誘導体とした後、逆相カラム(1次元目:分子種分離)とキラル識別子を担持した固定相を有するキラルカラム(2次元目:キラル分離)を用いた2次元液体クロマトグラフィー(LC)法による分離定量(J Chromatogr A. 2010 Feb 12;1217(7):1056-62. doi: 10.1016/j.chroma.2009.09.002. Epub 2009 Sep 6)や、1本の逆相カラム(ODSカラム)を用いた1次元LC法(Anal Chim Acta. 2015 May 22;875:73-82. doi: 10.1016/j.aca.2015.02.054. Epub 2015 Feb 23)、アミノ酸を6-アミノキノリル-N-ヒドロキシスクシイミジルカルバメート(AQC)誘導体化し、1本のキラルカラムを用いた1次元LC法(J Pharm Biomed Anal. 2015 Nov 10;115:123-9. doi: 10.1016/j.jpba.2015.05.024. Epub 2015 Jun 16)の他、アミノ基をAQC誘導体化した後、弱アニオン交換型の固定相を有する第一のキラルカラムと、両性イオン交換型の固定相を有する第二のキラルカラムとを接続した液体クロマトグラフィーを用いて分離する方法(特開2018-100906号公報)が知られているが、特開2018-100906号公報の方法を用いるのが好ましい。
高次脳機能の状態を、注意シフトテスト、ストループテスト又はTMT等の手段により評価する。その評価結果に基づき、高次脳機能が正常と判断される被験体から構成される健常群と、高次脳機能が低いと判断される被験体から構成される高次脳機能障害群を作成する。これとは別途、前述の方法によりD-プロリンレベルを測定する。そして高次脳機能の評価結果とD-プロリンレベルとの相関性に基づき、高次脳機能の状態を評価するのに適した基準値が決定される。具体的には、各群に属するヒトのD-プロリンレベルの統計解析結果に基づき、各群を特徴づけるD-プロリンレベルの数値範囲を決定する。この数値範囲は、各群の平均値を中心とした上下の一定範囲に設定することにより決定する。ここで「一定範囲」とは、標準偏差(SD)等の統計数値や、1/2SD値、1/3SD値などを用いてもよいし、予め設定した任意の数値を用いてもよい。又は各群の中央値を中心とした上下の一定範囲に設定することもできる。ここで「一定範囲」とは、第1四分位点や第3四分位点などを用いてもよいし、予め設定した任意の数値を用いてもよい。
そして、例えば、被験者から得られたD-プロリンレベルが高次脳機能障害群のD-プロリンレベルの範囲内に属する場合には、当該被験者は「高次脳機能が低下している」、「高次脳機能障害がある」又は「高次脳機能障害がある可能性が高い」と評価できる。
また、本発明によれば、何らかの機能性食品や医薬品、医薬部外品、香料の摂取試験等において、介入行為によるD-プロリンレベルを測定し、基準値と比較することにより、その介入行為の高次脳機能に対する効果を評価することができる。この場合、基準値としては、例えば介入行為前のD-プロリンレベルの測定値を用いればよい。
例えば、機能性食品、医薬品又は医薬部外品の有効成分となり得る被験物質の高次脳機能の維持又は改善効果を評価すること、或いはそれに基づいて当該被験物質を高次脳機能の維持又は改善剤の有効成分として選択することができる。
ここで、「高次脳機能の維持」とは、高次脳機能の低下の防止若しくは遅延、又は低下の危険性を抑制し正常な高次脳機能を維持することを意味し、「高次脳機能の改善」とは、低下した高次脳機能を向上させることを意味する。
〔1.試験概要〕
(試験手順)
40歳以上65歳未満の男女50名(平均年齢52.5±6.7歳)を対象に、実行機能及び認知柔軟性と血中D-プロリン比率の相関解析を行った。実行機能及び認知柔軟性の測定には下記に示したテストを用い、2日間の事前練習を行った後、本測定を行った。また、実行機能及び認知柔軟性の本測定と同日に絶食下(飲水30分前まで可)で採血を行って血清を分離した。血清は-80℃で凍結保管した後、プロリン濃度測定を行った。
実行機能及び認知柔軟性は、CNS Vital Signs(CNS Vital Signs社、日本語版)により測定した(Archives of Clinical Neuropsychology,2006,21(7):623-643参照)。本試験例では、以下の2つのテストを実施した。
(1)ストループテスト
ストループテストは3つのパートから成る。第1パートでは、黒文字で赤、黄、青及び緑の文字がランダムに画面に現れる。被験者は、文字が現れたらできるだけ早くスペースキーを押す(単純反応)。第2パートでは、赤、黄、青及び緑の文字が色文字で表示される。被験者は文字の色と文字の意味が一致したらスペースキーを押す(複合反応)。第3パートでは、赤、黄、青及び緑の文字が色文字で表示される。被験者は文字の色が文字の意味と一致しない時だけスペースキーを押す(ストループ反応)。
画面に3つの図形が、上部に1つ、下部に2つ表示される。被験者は「形」か「色」の適合のルールを指示され、上部の図と適合する図を下部の2つの図から選ぶ。指示される適合のルール(形が合っている・色が合っている)、及び3つの図形の色(赤・青)と形(丸、四角)はランダムに変わる。
両テストの結果から、CNS Vital Signsの計算方法に基づき実行機能と認知柔軟性のスコアを算出し評価した。
(1)試料溶液及び標準品の調製
ヒト血清50μLを10mLスピッチグラス(商品名:強化硬質ねじ口試験管)に入れ、メタノール:水(9:1,v/v)溶液450μLを混合後、遠心機(HITACHI製/CF5RE)にて室温で5分間、3000rpmにて遠心分離を行うことで除タンパクし、上清のアミノ酸を採取した。次いで、別途10mLスピッチグラスに、0.2mol/L ホウ酸緩衝液(pH8.9)、採取溶液、AccQ・Tag Ultra誘導体化試薬、すなわちAQC溶液(Waters製:AQC粉末を3mg/mL,すなわち10mmol/Lの濃度でアセトニトリルに溶解)を各々70μL、10μL、20μL(7:1:2)の順番で混合し、直ちに撹拌後、55℃で10分間加熱することにより試料溶液を調製した。同様に、0.2mol/L ホウ酸緩衝液(pH8.9)、100μmol/L D,L-アミノ酸標準溶液(Pro/プロリン、0.2mol/L ホウ酸緩衝液溶解)、AQC溶液を各々70μL、10μL、20μL(7:1:2)の順番で混合し、直ちに撹拌後、55℃で10分間加熱することによりアミノ酸標準溶液を調製した。
(1)で調製した試料溶液を、下記の条件下でLC-MS/MS分析し、L-プロリンとD-プロリンの分離検出及び定量を行った。
・装置
Exion LCシリーズ(AB SCIEX社)、質量分析計/QTRAP6500+
リニアイオントラップ型(AB SCIEX社)
分離キラルカラム:CHIRALPAK QN-AX<DAICEL社> 2.1mm内径×150mm、粒径5μm(第一のキラルカラム)及びCHIRALPAK ZWIX(+)<DAICEL社>
3.0mm内径×150mm、粒径3μm(第二のキラルカラム)をこの順序で直列接続(45℃)
溶離液: 0.1%(v/v)ギ酸及び55mMギ酸アンモニウム含有メタノール:水(90:10, v/v) 溶液
溶離法:アイソクラティック
移動相流量:0.25mL/min
注入量:5μL
イオン化法:エレクトロスプレーイオン化法(ESI)
極性:正イオン
Curtain Gas(CUR):30psi
Ionspray voltage(IS):4500V
Temperature(TEM):600℃
Ion Source Gas1(GS1):80psi
Ion Source Gas1(GS2):80psi
Collision Gas(CAD):10
プリカーサーイオンにプロトンイオン付加分子([M+H]+ )、プロダクトイオンにAQCフラグメントイオン(m/z=171)を設定した正イオンモードによるSRM(selected reaction monitoring)検出及びプロダクトイオ
ンにAQCフラグメントイオン(m/z=171)を設定した正イオンモードによるプリ
カーサーイオンスキャン検出。
・D-プロリン比率の算出
測定されたL-プロリン及びD-プロリン濃度から、D-プロリン比率(D/(D+L)×100(%))を算出した。
測定された実行機能及び認知柔軟性のスコアとD-プロリン比率について、ピアソンの積率相関分析を行った(統計解析ソフトはSPSS 18、IBMを使用)。
実行機能及び認知柔軟性のスコアは、D-プロリン比率と有意に負の相関があることが明らかになった。したがって、D-プロリン比率は実行機能及び認知柔軟性のマーカーとなることが示された。
〔1.試験概要〕
(試験手順)
60歳以上85歳未満の男女34名(平均年齢73.7±6.0歳)を対象に、高次脳機能の評価としてTrail Making Test(TMT)の測定を行い、血中D-プロリン比率との相関解析を行った。TMTは、TMT-A、TMT-Bの遂行時間(秒)を上限300秒として測定し、またΔTMT=TMT-B(秒)-TMT-A(秒)も算出した。高次脳機能の測定日に、非絶食下で採血を行って血清を分離し、凍結保管した後に実施例1と同様の方法でD-プロリン比率の算出を行った。相関解析についても実施例1と同様の方法で行った。
TMT-A、TMT-B、ΔTMTいずれもD-プロリン比率と有意に正の相関があること、つまりD-プロリン比率が高いほどTMTの遂行に時間を要することが明らかになった。TMT-Aは注意機能(注意の選択性)、TMT-Bは実行機能、ΔTMTは認知柔軟性の指標として用いられるテストであることから、D-プロリン比率は高次脳機能評価のマーカーとなることが示された。
(製造例)クロロゲン酸類含有飲料の製造
生コーヒー豆の粉砕物を熱水で抽出後、スプレードライ乾燥し、得られたパウダーをエタノール水溶液に溶解させてろ過し、ろ過液を活性炭及びイオン交換樹脂を用いたカラムで処理することで生コーヒー豆抽出物を得た。
50~69歳の男女38名(MMSEが24点以上の認知症を発症していないと考えられる者)を被験者として試験を実施した。試験では、被験者にクロロゲン酸類を含む被験飲料(20名)又は対照飲料(18名)を1日1本(100mL)、16週間、就寝前に摂取させた。飲料摂取前、及び摂取16週間後に絶食下にて採血を行って血清を分離し、凍結保管した後に実施例1と同様の方法でD-プロリン比率の算出を行った。摂取16週後のD-プロリン比率について、対応のないt検定を行った(統計解析ソフトはSPSS 18、IBMを使用)。
高次脳機能を改善作用を有するクロロゲン酸類(特開2018-039797号公報)を摂取することで、D-プロリン比率が有意に低減することが示された。以上より、D-プロリン比率は、高次脳機能改善作用が期待される介入の効果の評価指標として有用であることが示された。
Claims (5)
- 被験者から採取された生体試料中のD-プロリンレベルを測定する工程を含む、実行機能、注意機能及び認知柔軟性から選択される1種以上の高次脳機能の測定方法。
- 被験者から採取された生体試料中のD-プロリンレベルを測定する工程を含む、実行機能、注意機能及び認知柔軟性から選択される1種以上の高次脳機能に対する介入効果の評価方法。
- D-プロリンレベルが、次式:
〔D-プロリン量/(D-プロリン量+L-プロリン量)〕×100
で示されるプロリンのキラルバランスである請求項1又は2記載の方法。 - 被験者から採取された生体試料が、血液試料である請求項1~3のいずれか1項記載の方法。
- 高次脳機能が少なくとも実行機能を含む、請求項1~4のいずれか1項記載の方法。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JP2015132598A (ja) | 2013-12-11 | 2015-07-23 | 株式会社 資生堂 | 腎不全の早期診断マーカー |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
C MADEIRA et al.,D-serine levels in Alzheimer's disease: implications from novel biomarker development,Translational Psychiatry,2015年05月05日,Vol.5,e561(1-9) |
Kenji HAMASE et al.,Presence and origin of large amounts of D-proline in the urine of mutant mice lacking D amino acid oxidase activity,Analytical & Bioanalytical Chemistry,2006年07月26日,Vol.386,pp.705-711 |
Tomonori KIMURA et al.,Chiral amino acid metabolomics for novel biomarker screening in the prognosis of chronic kidney disease,Scientific Reports,2016年05月18日,Vol.6, 26137(1-7) |
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