JP7383320B2 - リマプロスト含有徐放性製剤 - Google Patents
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Description
〔技術分野〕
本発明は、リマプロスト含有徐放性製剤に係り、より詳しくは、リマプロストの安定性を向上させることができるだけでなく、１日２回の投薬療法でもリマプロストの薬物濃度を適切に維持して持続的な治療効果を示し得るリマプロスト含有徐放性製剤に関する。
本発明は、リマプロスト含有徐放性製剤に係り、より詳しくは、リマプロストの安定性を向上させることができるだけでなく、１日２回の投薬療法でもリマプロストの薬物濃度を適切に維持して持続的な治療効果を示し得るリマプロスト含有徐放性製剤に関する。
〔背景技術〕
下記化学式１で表されるリマプロスト（ｌｉｍａｐｒｏｓｔ）（（Ｅ）-７-［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）-３-ヒドロキシ-２-［（３Ｓ，５Ｓ）-（Ｅ）-３-ヒドロキシ-５-メチル-１-ノネニル］-５-オキソシクロペンチル］-２-ヘプタン酸）は、プロスタグランジンＥ１誘導体であって末梢循環障害の予防または治療剤として用いられ、薬物適応症には閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、腰部脊椎管狭窄症などがある。
下記化学式１で表されるリマプロスト（ｌｉｍａｐｒｏｓｔ）（（Ｅ）-７-［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）-３-ヒドロキシ-２-［（３Ｓ，５Ｓ）-（Ｅ）-３-ヒドロキシ-５-メチル-１-ノネニル］-５-オキソシクロペンチル］-２-ヘプタン酸）は、プロスタグランジンＥ１誘導体であって末梢循環障害の予防または治療剤として用いられ、薬物適応症には閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、腰部脊椎管狭窄症などがある。
下記化学式２で表されるリマプロストアルファデクス（ｌｉｍａｐｒｏｓｔ ａｌｆａｄｅｘ）は、リマプロストがα-シクロデキストリンで包接された化合物である。
リマプロストは、主にリマプロストアルファデクス形態を用いて経口用製剤として剤形化される。市販中の経口用製剤は、リマプロストアルファデクス１６６．６７μｇ（リマプロストとして５μｇ）の用量で１日３回経口投与される速放性製剤であって、商標名として東亜オパルモン（東亜ＳＴ）、リマモン錠（韓米薬品）、オパスト錠（ヨンジン薬品）などが承認されている。
リマプロスト及びリマプロストアルファデクスは、常温以上の温度条件や少量の酸、塩基または水分の存在下で相対的に不安定であるため取り扱いが難しいという問題点がある。これにより、リマプロストまたはリマプロストアルファデクスを含有する製剤の研究は、主に薬物の安定性の改善に集中されてきていた。
大韓民国登録特許第１０-１５０４８６２号には、リマプロストアルファデクスと、錠剤全体１００重量％に対して３０～９９重量％のβ-シクロデキストリンの混合物を含有する安定性が向上した錠剤が開示されている。しかし、当該錠剤は、１日３回経口投与される速放性製剤であって投薬時は血中濃度が高くなったのち、短い半減期のため時間が経つにつれて血中濃度が急速に減少して患者が薬物に早く刺激され、感受性が低下する副作用を示すことがある。また、当該錠剤は、凍結乾燥方法を用いて製造されることで製造工程が複雑であり且つコストの側面で効率的ではない。
したがって、リマプロストの安定性を向上させることができるだけでなく、患者の服薬順応度と服用便宜性を向上させるために１日２回の投薬療法でもリマプロストの薬物濃度を適切に維持して持続的な治療効果を示すことができる徐放性製剤の開発が要求される。
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、リマプロストの安定性を向上させることができるだけでなく、１日２回の投薬療法でもリマプロストの薬物濃度を適切に維持して持続的な治療効果を示すことができるリマプロスト含有徐放性製剤を提供することである。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、リマプロストの安定性を向上させることができるだけでなく、１日２回の投薬療法でもリマプロストの薬物濃度を適切に維持して持続的な治療効果を示すことができるリマプロスト含有徐放性製剤を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕
一方で、本発明は、有効成分としてリマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上、徐放化剤としてエチルセルロース、第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクス、及び第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む徐放性製剤を提供する。
一方で、本発明は、有効成分としてリマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上、徐放化剤としてエチルセルロース、第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクス、及び第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む徐放性製剤を提供する。
本発明の一実施形態に係る徐放性製剤は、徐放化剤としてのエチルセルロースマトリックス中に、リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスが分散されている徐放性顆粒物；及び
第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む。
第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む。
本発明の一実施形態において、前記徐放性顆粒物は、リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを溶媒に溶解させ、徐放化剤としてのエチルセルロースと第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスとの混合物に練り合わせて形成されてよい。
本発明の一実施形態において、前記徐放性製剤は、前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠して形成されてよい。
本発明の一実施形態において、前記有効成分は、徐放性製剤全体１００重量％に対して０．００１～１重量％の量で含まれてよい。
本発明の一実施形態において、前記ヒドロキシプロピルベータデクスは、徐放性製剤全体１００重量％に対して５～３０重量％の量で含まれてよい。
本発明の一実施形態において、前記エチルセルロースは、徐放性製剤全体１００重量％に対して３０～６５重量％の量で含まれてよい。
本発明の一実施形態において、前記エチルセルロースの重量平均分子量は、６５,０００～２１５,０００であってよい。
本発明の一実施形態において、前記グリセリルベヘネートは、徐放性製剤全体１００重量％に対して１～２０重量％の量で含まれてよい。
本発明の一実施形態に係る徐放性製剤は、大韓民国薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によって水にて５０ｒｐｍで溶出試験をしたとき、有効成分が１時間で２０～４０％、２時間で４５～６５％、４時間で６０～８０％、８時間で８０％以上溶出される放出プロファイルを示してよい。
他方で、本発明は、
（ｉ）リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを溶媒に溶解させて結合液を得るステップ；
（ｉｉ）前記結合液を徐放化剤としてのエチルセルロースと第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスとの混合物に練り合わせて徐放性顆粒物を収得するステップ；及び
（ｉｉｉ）前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠するステップを含む徐放性製剤の製造方法を提供する。
（ｉ）リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを溶媒に溶解させて結合液を得るステップ；
（ｉｉ）前記結合液を徐放化剤としてのエチルセルロースと第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスとの混合物に練り合わせて徐放性顆粒物を収得するステップ；及び
（ｉｉｉ）前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠するステップを含む徐放性製剤の製造方法を提供する。
本発明の一実施形態において、前記ステップ（ｉ）で溶媒は水であってよい。
〔発明の効果〕
本発明に係るリマプロスト含有徐放性製剤は、リマプロストを８時間以上持続的に遅延放出させることができ、１日２回の投薬療法でもリマプロストの薬物濃度を適切に維持して持続的な治療効果を示すことができる。したがって、本発明に係る徐放性製剤は、患者の服薬順応度と服用便宜性を向上させることができる。
本発明に係るリマプロスト含有徐放性製剤は、リマプロストを８時間以上持続的に遅延放出させることができ、１日２回の投薬療法でもリマプロストの薬物濃度を適切に維持して持続的な治療効果を示すことができる。したがって、本発明に係る徐放性製剤は、患者の服薬順応度と服用便宜性を向上させることができる。
また、本発明に係るリマプロスト含有徐放性製剤は、リマプロストの温度及び／または水分安定性を改善させることができ、またより効率的且つ経済的に製造が可能であるという利点がある。
〔図面の簡単な説明〕
［図１］実施例８～９及び比較例５の徐放性製剤の水での溶出パターンを示すグラフである。
［図１］実施例８～９及び比較例５の徐放性製剤の水での溶出パターンを示すグラフである。
［図２］実施例９のリマプロスト含有徐放性製剤（試験薬）と東亜ＳＴの東亜オパルモン錠（対照薬）の動物を用いた薬物動態学的評価結果を示すグラフである。
〔発明を実施するための形態〕
以下、本発明をより詳しく説明する。
以下、本発明をより詳しく説明する。
本発明の一実施形態は、有効成分としてリマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上、徐放化剤としてエチルセルロース、第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクス、及び第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む徐放性製剤に関する。
本発明の一実施形態に係る徐放性製剤は、徐放化剤としてのエチルセルロースマトリックス中に、リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスが分散されている徐放性顆粒物；及び
第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む。
第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む。
本発明の一実施形態に係る徐放性製剤は、徐放化剤としてのエチルセルロースマトリックス中に、有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを分散させて徐放性顆粒物を形成し、前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠することにより、リマプロストを８時間以上持続的に遅延放出させることができるだけでなく、温度及び／または水分に対する安定性を改善させることができる。
本発明の一実施形態において、前記徐放性顆粒物は、有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを溶媒に溶解させ、徐放化剤としてのエチルセルロースと第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスとの混合物に練り合わせて形成されてよい。
本発明の一実施形態において、リマプロストは、有効成分として、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）または腰部脊椎管狭窄症の治療、またはこれらの疾患の症状改善に用いられる薬物である。
前記リマプロストは、遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、ラセミ体、エナンチオマー、同質異像体、水和物、溶媒和物、包接化合物などの形態で用いられてよい。前記薬学的に許容可能な塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩；及びマレイン酸塩、フマル酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の塩が挙げられる。前記包接化合物としては、リマプロストアルファデクスが挙げられる。好ましくは、リマプロスト遊離塩基またはリマプロストアルファデクスを用いてよい。
前記リマプロストの含量（遊離塩基基準）は、０．００５ｍｇ～０．０３ｍｇの範囲で用いられてよく、０．００５ｍｇ～０．０１５ｍｇの範囲が好ましい。特に、１日２回の投薬のためには、１錠当たり０．００７５ｍｇ～０．０１５ｍｇ、例えば、０．０１５ｍｇの量で含まれてよい。
本発明の一実施形態において、前記有効成分は、徐放性製剤全体１００重量％に対して０．００１～１重量％の量で含まれてよい。
本発明の一実施形態において、前記ヒドロキシプロピルベータデクスは、第１安定化剤としての有効成分とともに結合液及び練合物に含まれて有効成分を１次的に安定化させる役割をする。
前記ヒドロキシプロピルベータデクスは、徐放性製剤全体１００重量％に対して５～３０重量％、好ましくは、１０～２５重量％の量で含まれてよい。前記ヒドロキシプロピルベータデクスが５重量％未満の量で含まれると安定性改善の効果が微々たるものになることがあり、３０重量％超の量で含まれると顆粒の製造が難しくなることがある。
前記溶媒は、水、例えば、精製水であってよい。前記溶媒として水を用いることで服用安全性を確保することができる。
本発明の一実施形態において、前記エチルセルロースは、リマプロストの遅延放出のための徐放化剤としての役割をする。
前記エチルセルロースの重量平均分子量は、６５,０００～２１５,０００、好ましくは、６５,０００～１２０,０００であってよい。前記エチルセルロースの重量平均分子量が６５,０００未満であると粘度が低くて徐放化効果が低下することがあり、２１５,０００超であると粘度が高くて徐放化効果が過度に増加して溶出率の調節が難しくなることがある。
前記エチルセルロースは、徐放性製剤全体１００重量％に対して３０～６５重量％、好ましくは、４０～５５重量％の量で含まれてよい。前記エチルセルロースが３０重量％未満の量で含まれると徐放化効果が微々たるものになることがあり、６５重量％超の量で含まれると徐放化効果が過度であって溶出率調節が難しくなることがある。
本発明の一実施形態において、前記徐放性製剤は、前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠して錠剤の形態で形成されてよい。
本発明の一実施形態において、前記グリセリルベヘネートは、第２安定化剤であって、徐放性顆粒物中で１次的に安定化された有効成分を２次的に安定化させる役割をする。
前記グリセリルベヘネートは、徐放性製剤全体１００重量％に対して１～２０重量％、好ましくは、１～１５重量％の量で含まれてよい。前記グリセリルベヘネートが１重量％未満の量で含まれると安定性向上効果が微々たるものになることがあり、２０重量％超の量で含まれると徐放化効果を発現して溶出率に影響を与えることがある。
本発明の一実施形態に係る徐放性製剤は、薬剤学的に許容可能な添加剤をさらに含んでよい。
前記薬剤学的に許容可能な添加剤としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤などが挙げられる。
前記希釈剤は、打錠の容易性を向上させ且つ徐放性製剤の形態を維持する役割をする。前記希釈剤としては、マンニトール、微結晶セルロース、ベータデクス、乳糖、ブドウ糖などを単独でまたは２種以上混合して用いてよく、特に、マンニトール、微結晶セルロースまたはその混合物を用いてよい。
前記希釈剤は、徐放性製剤全体１００重量％に対して４０重量％以下、例えば、１０～４０重量％の量で含まれてよい。前記希釈剤が４０重量％超の量で含まれると相対的に徐放化剤の添加割合が低くなって徐放化効果が低下することがある。
前記結合剤は、徐放性製剤の結合力を増大させる役割をする。前記結合剤としては、ポビドン；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；キサンタンガム、アルギン酸塩、アラビアガムなどのガム類；澱粉、前糊化澱粉、スクロースなどの糖類；またはこれらの混合物などを用いてよく、特にポビドンを用いてよい。
前記結合剤は、徐放性製剤全体１００重量％に対して１～１０重量％、好ましくは、１～５重量％の量で含まれてよい。前記結合剤が１重量％未満の量で含まれると顆粒形成が難しくなることがあり、１０重量％超の量で含まれると顆粒の密度が高くなることがある。
前記滑沢剤は、粉粒体の流動性を向上させて打錠機の下部であるダイ（ｄｉｅ）への充填性を増加させ、且つ粉粒体相互間及び粉粒体と打錠機の上部であるパンチ（ｐｕｎｃｈ）―ダイ（ｄｉｅ）間の摩擦を低減させて錠剤の圧縮及び放出を容易にする役割をする。
前記滑沢剤としては、硬化ヒマシ油、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを用いてよく、特に硬化ヒマシ油を用いてよい。
前記滑沢剤は、徐放性製剤全体１００重量％に対して０．５～１０重量％の量で含まれてよい。前記滑沢剤が０．５重量％未満の量で含まれると打錠が難しくなることがあり、１０重量％超の量で含まれると製剤の崩壊が遅延して溶出率を低下させることがある。
本発明の一実施形態に係る徐放性製剤は、大韓民国薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によって水にて５０ｒｐｍで溶出試験をしたとき、有効成分が１時間で２０～４０％、２時間で４５～６５％、４時間で６０～８０％、８時間で８０％以上溶出される放出プロファイルを示してよい。
本発明の一実施形態に係る徐放性製剤は、上述した放出プロファイルを示すことにより、１日２回の投薬だけでも持続的な治療効果を示すことができる（実験例４、図１）。
さらに、本発明の一実施形態に係る徐放性製剤は、加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で２週間開放保管した後のリマプロストの含量維持率が５０％以上であり、且つＡｌｕ-Ａｌｕ包装での加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）で類縁物質の発生率を低減させることができ、温度及び／または水分に対する安定性に優れる（実験例１～３、表５～８）。
本発明の一実施形態は徐放性製剤の製造方法に関し、本発明の製造方法は、
（ｉ）リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを溶媒に溶解させて結合液を得るステップ；
（ｉｉ）前記結合液を徐放化剤としてのエチルセルロースと第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスとの混合物に練り合わせて徐放性顆粒物を収得するステップ；及び
（ｉｉｉ）前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠するステップを含む。
（ｉ）リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを溶媒に溶解させて結合液を得るステップ；
（ｉｉ）前記結合液を徐放化剤としてのエチルセルロースと第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスとの混合物に練り合わせて徐放性顆粒物を収得するステップ；及び
（ｉｉｉ）前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠するステップを含む。
本発明の一実施形態において、前記ステップ（ｉ）は、徐放性顆粒物を形成するための有効成分含有結合液を得るステップである。
前記ステップ（ｉ）で結合剤をさらに用いてよい。
前記有効成分、第１安定化剤、溶媒、及び結合剤に関する詳細な説明は、前記徐放性製剤に関連して上述した説明と同様である。
本発明の一実施形態において、前記ステップ（ｉｉ）は、前記有効成分含有結合液を徐放化剤と第１安定化剤との混合物に練り合わせて徐放性顆粒物を収得するステップである。
前記ステップ（ｉｉ）は、高速撹拌型混合機（ｈｉｇｈ ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ）を用いて行ってよい。
本発明の一実施形態において、前記ステップ（ｉｉｉ）は、前記徐放性顆粒物を第２安定化剤とともに打錠するステップであって、通常の打錠方法を用いて行ってよい。
前記ステップ（ｉｉｉ）において、顆粒物とともに薬剤学的に許容可能な添加剤、例えば、滑沢剤をさらに用いてよい。
本発明の一実施形態に係る徐放性製剤の製造方法は、上述したようにリマプロストと第１安定化剤を含有する結合液を徐放化剤と第１安定化剤との混合物に練り合わせて徐放性顆粒物を形成した後、前記徐放性顆粒物を第２安定化剤とともに打錠する湿式顆粒化及び打錠工程を通じて、リマプロストの遅延放出が可能であるとともに温度及び／または水分に対する安定性も改善された徐放性製剤をより簡単且つ効率的に製造することができる。
以下、実施例、比較例及び実験例によって本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例、比較例及び実験例は、単に本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されないことは当業者にとって自明である。
実施例１及び比較例１～３：シクロデキストリンの種類によるリマプロスト徐放性製剤の製造
下記表１の組成にて下記方法に従いリマプロスト徐放性製剤を製造した（単位：重量％）。
下記表１の組成にて下記方法に従いリマプロスト徐放性製剤を製造した（単位：重量％）。
リマプロストアルファデクス包接化合物を、結合剤としてのポビドン及び第１安定化剤としてのベータデクス、ヒドロキシプロピルベータデクスまたはガンマデックスとともに精製水に溶かして結合液を製造した後、前記結合液を高速撹拌型混合機（ｈｉｇｈ ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ）内に投入して希釈剤、第１安定化剤及び徐放化剤の混合物に練り合わせることで湿式顆粒物を得た。得られた湿式顆粒物を、流動層乾燥機を用いて５０℃で乾燥した後、第２安定化剤及び滑沢剤を添加して打錠した。
実施例２～４：ヒドロキシプロピルベータデクスの含量によるリマプロスト徐放性製剤の製造
下記表２の組成にて前記実施例１と同様な方法に従いヒドロキシプロピルベータデクスの含量を異にしてリマプロスト徐放性製剤を製造した（単位：重量％）。
下記表２の組成にて前記実施例１と同様な方法に従いヒドロキシプロピルベータデクスの含量を異にしてリマプロスト徐放性製剤を製造した（単位：重量％）。
実施例５～７及び比較例４：グリセリルベヘネートの含量によるリマプロスト徐放性製剤の製造
下記表３の組成にて前記実施例１と同様な方法に従いグリセリルベヘネートの含量を異にしてリマプロスト徐放性製剤を製造した（単位：重量％）。
下記表３の組成にて前記実施例１と同様な方法に従いグリセリルベヘネートの含量を異にしてリマプロスト徐放性製剤を製造した（単位：重量％）。
実施例８～９及び比較例５：エチルセルロースの含量によるリマプロスト徐放性製剤の製造
下記表４の組成にて前記実施例１と同様な方法に従いエチルセルロースの含量を異にしてリマプロスト徐放性製剤を製造した（単位：重量％）。
下記表４の組成にて前記実施例１と同様な方法に従いエチルセルロースの含量を異にしてリマプロスト徐放性製剤を製造した（単位：重量％）。
実験例１：シクロデキストリンの種類による安定性試験
第１安定化剤としてのシクロデキストリンの種類による安定性試験のために、実施例１及び比較例１～３の徐放性製剤をそれぞれ加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で開放保管した後のリマプロストの含量維持率を分析した。
第１安定化剤としてのシクロデキストリンの種類による安定性試験のために、実施例１及び比較例１～３の徐放性製剤をそれぞれ加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で開放保管した後のリマプロストの含量維持率を分析した。
リマプロスト含量分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、カラムはＣ１８（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を用い、移動相は０．０２Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液／アセトニトリル／イソプロパノール（５０／２５／１０）にて調製し、２１５ｎｍでＵＶ検出器を用いて検出した。
その結果を下記表５に表した。
前記表５から、ヒドロキシプロピルベータデクスを添加した実施例１が顕著に優れる安定化効果を示し、ベータデクスまたはガンマデックスを添加した比較例１及び比較例２と、安定化剤を添加していない比較例３は安定性に劣ることが分かる。
実験例２：ヒドロキシプロピルベータデクスの含量による安定性試験
第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスの含量による安定性試験のために、実施例２～４の徐放性製剤及び２種の市販製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で開放保管した後のリマプロストの含量維持率を分析した。リマプロスト含量分析は、前記実験例１に記載の方法と同様にして行った。
第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスの含量による安定性試験のために、実施例２～４の徐放性製剤及び２種の市販製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で開放保管した後のリマプロストの含量維持率を分析した。リマプロスト含量分析は、前記実験例１に記載の方法と同様にして行った。
その結果を下記表６に表した。
前記表６から、ヒドロキシプロピルベータデクスの含量の増加に伴い、錠剤の熱と水分に対する安定性が向上することが分かる。
追加的に、最も安定性が向上した結果を示した実施例４と市販製剤１のＡｌｕ-Ａｌｕ包装での加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）を行い、リマプロストの主な類縁物質である下記化学式ａの１１-デオキシ体の変化率をＵＰＬＣを用いて測定した。
その結果を下記表７に表した。
前記表７から、実施例４が市販製剤１よりも類縁物質の１１-デオキシの変化率が少なく安定性により優れていることを確認することができた。
実験例３：グリセリルベヘネートの含量による安定性試験
第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートの含量による安定性試験のために、実施例５～７及び比較例４の徐放性製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で開放保管した後のリマプロストの含量維持率を分析した。リマプロスト含量分析は、前記実験例１に記載の方法と同様にして行った。
第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートの含量による安定性試験のために、実施例５～７及び比較例４の徐放性製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で開放保管した後のリマプロストの含量維持率を分析した。リマプロスト含量分析は、前記実験例１に記載の方法と同様にして行った。
その結果を下記表８に表した。
前記表８から、グリセリルベヘネートの含量の増加に伴い、錠剤の熱と水分に対する安定性が向上することが分かる。
実験例４：エチルセルロースの含量による溶出率試験
徐放化剤としてのエチルセルロースの含量による溶出率変化を調べるために、実施例８～９及び比較例５の徐放性製剤の水での溶出試験を行った。
徐放化剤としてのエチルセルロースの含量による溶出率変化を調べるために、実施例８～９及び比較例５の徐放性製剤の水での溶出試験を行った。
溶出試験は大韓民国薬局方溶出試験第２法（パドル法）によって行い、溶出液９００ｍｌ（水）、パドル回転速度５０ｒｐｍ、温度３７±０．５℃の条件で行った。試験開始から１時間経過、２時間経過、４時間経過、及び８時間経過後に０．４５μｍフィルタにてろ過し高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。
その結果を図１に示した。
図１から、徐放化剤としてのエチルセルロースの含量の増加に伴い経時的な溶出率の増加幅が減少し、徐放化剤としてのエチルセルロースを含有していない場合は徐放性が示されないことが分かる。
実験例５：ビーグル犬（Ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇ）を用いた薬物動態学的評価
前記実施例９を試験薬とし、東亜ＳＴの東亜オパルモン錠（リマプロストα-シクロデキストリン包接化合物）を対照薬として、ビーグル犬での薬物動態学試験を下記のように行った。
前記実施例９を試験薬とし、東亜ＳＴの東亜オパルモン錠（リマプロストα-シクロデキストリン包接化合物）を対照薬として、ビーグル犬での薬物動態学試験を下記のように行った。
健康なビーグル犬の合計１２匹をそれぞれ６匹ずつ２群に分け、薬物経口投与にて交差実験を行った。正確な評価のために薬物投薬の１２時間前から禁食をさせた後に動物実験を行った。試験薬と対照薬のそれぞれ６錠を水２０～３０ｍＬとともに経口投与した。投薬してから所定の時間間隔で静脈血を採血し、採血して直ちに遠心分離して血漿を採取した後に冷凍保管した。血漿中のリマプロストの分析は液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）を用いて定量分析した。定量分析結果に基づいて計算された血中濃度から最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を求め、これを通じて投与した薬物の血中濃度と時間との関係を示したグラフ（ＡＵＣｔ）を求めた。薬物動態学的評価は、市販製剤（対照薬）及び徐放性製剤（試験薬）で計算された薬物動態学的パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ）に基づいて最終的に評価した。
その結果を図２に示した。
図２から、対照薬と試験薬の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）はそれぞれ９．８９ｐｇ／ｍＬ及び１３．２６ｐｇ／ｍＬを示し、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）はそれぞれ０．６ｈｒ及び０．７４ｈｒを示し、対照薬及び試験薬のＡＵＣｔはそれぞれ１５．３８ｈｒ．ｐｇ／ｍＬ及び２９．０２ｈｒ．ｐｇ／ｍＬを示すことが分かる。
薬物動態学的評価の結果、対照薬と試験薬の１日３回の投与と１日２回の投与に換算した場合の試験薬と対照薬の、ＡＵＣｔの比率は１．２６程度であり、Ｃｍａｘの比率は１．３４でほぼ近似値であって類似した結果を示しており、Ｔｍａｘの場合、試験薬が対照薬よりも０．１４ｈｒ増加したことを確認することができた。これを通じて、本発明に係る製剤において薬物放出が遅延することが分かり、薬物が投与後８時間まで検出されることで徐放性を示すことが確認された。
以上、本発明の特定の部分を詳しく記述したところ、当業者にとってこのような具体的な記述は単に好適な具現例を挙げたものにすぎず、これによって本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。当業者であれば前記内容に基づいて本発明の範疇内で種々の応用及び変形を行うことが可能であろう。
したがって、本発明の実質的な範囲は特許請求の範囲とその等価物によって定義されるといえる。
Claims (12)
- 有効成分としてリマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上、徐放化剤としてエチルセルロース、第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクス、及び第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む、徐放性製剤。
- 徐放化剤としてのエチルセルロースマトリックス中に、リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスが分散されている徐放性顆粒物；及び
第２安定化剤としてグリセリルベヘネートを含む、請求項１に記載の徐放性製剤。 - 前記徐放性顆粒物は、リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを溶媒に溶解させ、徐放化剤としてのエチルセルロースと第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスとの混合物に練り合わせて形成される、請求項２に記載の徐放性製剤。
- 当該徐放性製剤は、前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠して形成される、請求項２に記載の徐放性製剤。
- 前記有効成分は、徐放性製剤全体１００重量％に対して０．００１～１重量％の量で含まれる、請求項１に記載の徐放性製剤。
- 前記ヒドロキシプロピルベータデクスは、徐放性製剤全体１００重量％に対して５～３０重量％の量で含まれる、請求項１に記載の徐放性製剤。
- 前記エチルセルロースは、徐放性製剤全体１００重量％に対して３０～６５重量％の量で含まれる、請求項１に記載の徐放性製剤。
- 前記エチルセルロースの重量平均分子量は６５,０００～２１５,０００である、請求項１に記載の徐放性製剤。
- 前記グリセリルベヘネートは、徐放性製剤全体１００重量％に対して１～２０重量％の量で含まれる、請求項１に記載の徐放性製剤。
- 大韓民国薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によって水にて５０ｒｐｍで溶出試験をしたとき、有効成分が１時間で２０～４０％、２時間で４５～６５％、４時間で６０～８０％、８時間で８０％以上溶出される放出プロファイルを示す、請求項１に記載の徐放性製剤。
- （ｉ）リマプロスト及びリマプロストアルファデクスからなる群より選択される一つ以上の有効成分と第１安定化剤としてヒドロキシプロピルベータデクスを溶媒に溶解させて結合液を得るステップ；
（ｉｉ）前記結合液を徐放化剤としてのエチルセルロースと第１安定化剤としてのヒドロキシプロピルベータデクスとの混合物に練り合わせて徐放性顆粒物を収得するステップ；及び
（ｉｉｉ）前記徐放性顆粒物を第２安定化剤としてのグリセリルベヘネートとともに打錠するステップを含む、徐放性製剤の製造方法。 - 前記ステップ（ｉ）で溶媒は水である、請求項１１に記載の製造方法。
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