CN102946869B - γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型 - Google Patents

γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型 Download PDF

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Abstract

本申请提供了适合GHB口服给药的固体速释剂型。所述固体速释剂型包含速释制剂，所述速释制剂含有相对高重量百分比的GHB，其具有与液体GHB剂型相似的生物利用度。

Description

γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型
发明背景
羟丁酸钠用作昏睡病的潜在疗法的最初兴趣源自在羟丁酸钠(γ-羟基丁酸的钠盐)用于麻醉期间的观察。和传统的***不同，羟丁酸钠诱导的睡眠与正常生理睡眠十分相似(Mamelak等，BiolPsych1977：12：273-288)。因此，早期研究者将γ-羟基丁酸(GHB)给药至患有包括昏睡病在内的睡眠紊乱病症的患者(Broughton等，inNarcolepsy，NY，NY：SpectrumPublications，Inc.1976：659-668)，其中发现，GHB增加总夜间睡眠时间、减少夜间唤醒并增加3-4期(慢波)睡眠。三项开放性研究和两项安慰剂对照研究提供了大量证据证明，夜间睡眠的改善与减少猝倒及改善白天睡眠过多相关(Broughton等，CanJ.NeurolSci1979；6：1-6，以及Broughton等，CanJ.NeurolSci1980；7：23-30)。
Scharf等进行了一项开放性研究以评价GHB对具有纤维肌痛的非发作性睡眠患者的睡眠模式和症状的影响(Scharf等，JRheumatol1998；25：1986-1990)。十一例之前确诊纤维肌痛的患者参加该项研究，这些患者报告了至少3个月的机体四分之一的泛发性肌肉骨骼痛史以及在至少五个特定触发位点的压痛史。结果显示，患者在总共4周的GHB治疗期间报告的疼痛和疲劳水平主观评定与基线相比均有显著改善，并且在GHB治疗前后的整体健康感评估也有显著改善。
WO2006/053186至Frucht描述了一项开放性研究，该研究有五例包括乙醇敏感性肌阵挛和特发性震颤在内的运动过度失调患者。据报道，羟丁酸钠对乙醇敏感性肌阵挛和震颤的盲性评级产生了剂量依赖性改善，且据述其在提供临床益处的剂量下被耐受。
FDA批准羟丁酸钠口服溶液用于治疗与昏睡病有关的猝倒及白天睡眠过多，每毫升水含有500毫克羟丁酸钠，用苹果酸调节pH＝7.5。在男性中，羟丁酸钠口服给药的血浆半衰期为约45分钟，且2.25克至4.5克的剂量诱导约2至3小时的睡眠(参见，L.Borgen等，J.Clin.Pharmacol.，40，1053(2000))。为达到昏睡病的最佳临床效应，必须在夜间给药两次羟丁酸钠，且以水溶液的形式给药。对于各次给药，必须将测定量的口服溶液从原始容器中移出并转移至单独容器中，在口服溶液给药之前，将其在单独容器中进行稀释。在睡前准备第二次给药并贮存用作半夜给药。该给药方案麻烦，且在准备个体剂量过程中易于出错。因为该原因，更加便利的药物单位剂型将是临床上有利的。羟丁酸钠具有高度水溶性、吸湿性和强碱性。自相矛盾的是，虽然其具有高度水溶性，但当其与普通赋形剂配制为片剂时，却表现出较差的溶出性。这些性质，伴随其需要大量药物以实现临床效应，使得设计用于将羟丁酸钠速释进入使用者的胃肠道的固体单位剂型的制备面临挑战。
附图简述
图1曲线图描述了湿法及干法制粒的如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线。
图2曲线图显示了如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线。
图3曲线图显示了润滑剂对于如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线的影响。
发明详述
本申请描述了用于速释药物的制剂及剂型。本申请所述的制剂适于高剂量的高度水溶性药物的速释。此外，在一些实施方式中，本申请所述的制剂提供了高度吸湿性药物的速释，即便在此类药物必须以相对高剂量给药的情况下。在特别实施方式中，所述速释制剂以单位剂型提供，且在一些实施方式中，所述速释制剂以速释片剂提供。
可用于本申请所述的速释制剂及剂型的一个药物实例是GHB。应注意到本申请所呈现的包含GHB的速释剂型的实施方式仅为示例的目的而非限制的目的。可利用本申请提供的制剂及单位剂型来获得GHB及其药学上可接受的盐、水合物、包括互变异构体的异构体、溶剂合物和复合物的速释。GHB的适宜的盐包括羟丁酸钠、羟丁酸钙、以及锂、钾和镁盐。
固体形式的GHB给药存在若干挑战。患者在每次给药中的药物摄入量较高，通常至少1.5克且最高达4.5克。接受GHB治疗的患者口服固体药物可能具有困难，可能是因为他们具有造成处理及吞咽困难的疾病状态，或者因为他们必须在半夜醒来服药。每次给药大量的药物剂量加剧了该处境。相应地，在并入最大量的活性成分的情况下，希望维持片剂尺寸尽可能的小。此外，如果速释片要实现与现有的口服溶液生物等效，此种制剂须在不存在高水平的加速溶出的赋形剂的情况下快速溶解。
如本申请所使用的，术语“GHB”是指γ-羟基丁酸，以及药学上可接受的盐、水合物、包括互变异构体的异构体、溶剂合物和γ-羟基丁酸的复合物。在一些实施方式中，本申请所述的速释GHB组合物包含治疗有效量的羟丁酸钠或其替代盐。如下给出了羟丁酸钠的结构式(Ia)：
用于本申请所公开的速释剂型中的替代盐包括式(I)的化合物：
其中X是药学上可接受的阳离子，且可选自由钾、钙、锂和镁组成的组，并且Y是OH。γ-羟基丁酸钠(羟丁酸钠)作为口服溶液，当前可购自爵士制药有限公司(JazzPharmaceuticals，Inc.)。
“递送率”是指本申请公开的制剂(片剂或剂型)在单位时间内在体内释放的药物量，例如，单位时间内释放的GHB的药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体、溶剂合物或复合物的毫克数。
“速释”是指在摄入后少于1小时，通常介于约0.1至约1小时和少于约0.75小时的期限内，将GHB或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体、溶剂合物或复合物基本完全释放进入使用者的胃肠道。此种递送率允许药物以与口服溶液生物等效的方式被胃肠道吸收。当使用羟丁酸钠作为药物，且考虑与已有的羟丁酸钠口服溶液的生物等效性时，希望获得本申请所述速释制剂的药物的快速释放，因为在递送口服溶液后，在1小时内出现羟丁酸钠的血浆峰浓度。如果包含于诸如片剂、锭剂或胶囊的剂型中的药物在胃肠道的上段溶出，则在此类速释单位剂型中将通常发生此种快速吸收。
“溶出率”是指单位时间内从剂型中体外释放进入释放介质的药物量。本申请所述研究中的体外溶出率是通过将剂型置于维持37℃恒温的美国药典II型搅拌水浴中进行的。在一些实施例中，将部分溶出介质注入色谱***以定量在各测试间期的溶解药物量。在其它情况下，则通过使用浸入探针测量导电率以对溶出进行监控。
本申请使用的“生物利用度”是指当与羟丁酸钠口服溶液口服给药后的体循环中活性药物的AUC相比较时，本申请所公开的剂型口服给药后的体循环中活性药物的曲线下面积或AUC估计值。AUC受到药物在胃肠道中吸收程度的影响。对于羟丁酸钠而言，在上消化道的吸收趋向于最好，因此在特别实施方式中，本申请所述的速释制剂和剂型包含快速溶解以与口服溶液生物等效的制剂。
如果测试产品与参照产品的Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的相对平均值在80％至125％内，则认为产品是“生物等效的”。
“羟丁酸钠口服溶液”是指当前已知为的产品，该溶液每ml水包含500mg羟丁酸钠，用苹果酸调节pH＝7.5。
术语“AUC0-t”表示从0时至t时的血浆浓度曲线下面积。
术语“AUC0-∞”或“AUC0-inf”表示从0时至无穷大时的血浆浓度时间曲线下面积。
“Cmax”是指羟丁酸钠的最大血浆浓度。3克剂量的速释片的Cmax介于10至200μg/mL，通常介于20至120μg/mL。对于例如昏睡病、猝倒、诸如特发性震颤和腿多动综合征的运动失调、纤维肌痛和慢性疲乏综合症的疾病而言，特别希望有此种曲线。
“Tmax”是指对于给定药物达到最大血浆浓度的时间，对于羟丁酸钠，其介于0.5至2.5小时，通常介于0.5至1.5小时/“t1/2”是指在药物的末端消除相期间血浆浓度降低50％的时间，对于羟丁酸钠，其介于0.4至0.9小时，通常介于0.5至0.7小时。
表观清除速率常数是“λz”，对于羟丁酸钠，其可介于0.5至2.5小时-1。
“羟丁酸盐”是指式I化合物，其中X是药学上可接受的阳离子且可选自由钠、钾、钙、锂和镁组成的组，并且Y是OH。
“羟丁酸钠”是指式Ia化合物。
适于口服给药的速释制剂可包括诸如片剂、锭剂或填充胶囊的单位剂型，其在患者摄入一种或多种所述剂型后可递送治疗有效剂量的GHB，各单位剂型可提供例如约0.5-1.5gGHB的剂量。此外，速释剂型可以做成便于吞咽的形状或刻痕。
可调整如本申请所公开的速释剂型的组成及结构以提供适合特别给药需求的速释性能。特别地，可调整如本申请所述剂型的组成及结构以提供本申请所述的速释性能特征的任意组合。在特别实施方式中，例如，如本申请所公开的速释剂型可以快速起效，在选自给药后少于1小时、少于45分钟、少于30分钟和少于15分钟的时间期限内释放多于约90％，例如，多于约95％的包含于其中的药物。
此外，可按需求调整源自如本申请所公开的速释剂型的药物释放率以促进希望的给药方案或实现定向给药。在一个实施方式中，可配制速释剂型以递送多至2,000mg的GHB。在特别实施方式中，包含于依据当前说明书的速释剂型中的总药物量可介于约500mg至约1,400mg。例如，在特定此种实施方式中，总药物量可选自介于约500mg至1,400mg、500mg至1,200mg、500mg至1,100mg、600mg至1,200mg、600mg至1,100mg、600mg至1,000mg、600mg至950mg、600mg至850mg、600mg至750mg、750mg至1,200mg、750mg至1,100mg、750mg至1,000mg、750mg至950mg、以及750mg至850mg。
本申请所述的速释剂型包含促进GHB高载药的速释制剂。例如，在特别实施方式中，本申请所述的速释制剂可包含按重量计介于约70％至98％的GHB。在一些实施方式中，如本申请所公开的速释制剂可包含GHB的量选自下组：按重量计为速释制剂的约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、和98％。在一些此种实施方式中，速释制剂中的GHB量按重量计可为速释制剂的约80-84％、82-85％、82-86％、84-88％、85-90％、88-92％、90-94％、94-98％、94-97％、94-96％、95-98％、95-97％、和95-96.5％的范围。在特别实施方式中，即便具有本申请所述的高载药，本申请所公开的速释制剂也促进生产与羟丁酸钠口服溶液生物等效的固体单位剂型。在一些此种实施方式中，本申请所述的固体单位剂型在给药后少于1小时的期限内释放多于约95％的包含于其中的GHB。
本申请所提供的速释制剂通常包含GHB以及若干水平的润滑剂以促进将制剂处理进入单位剂型。因此，在某些实施方式中，本申请所述的制剂包含GHB与如本申请所述的润滑剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在其它实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、粘合剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在另一实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、表面活性剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在进一步的实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、粘合剂、和表面活性剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。虽然可使用药物与润滑剂、粘合剂和表面活性剂中的一种或多种的组合配制本申请所述的速释制剂，但在一些实施方式中，本申请所述的组合物可包含一种或多种附加赋形剂，选自，例如，填充剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、缓冲剂、包衣、助流剂、或其它适宜的赋形剂。
为促进将本申请所述的速释制剂处理进入单位剂型，所述速释制剂通常包含若干水平的润滑剂。例如，在特别实施方式中，所述速释制剂可包含一种或多种选自下组中至少一种的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸锌及前述任意组合。在一些实施方式中，速释制剂中一种或多种润滑剂的的加入量可导致按重量计介于约0.5％至约10％的总润滑剂含量。例如，在此种实施方式中，如本申请所公开的的速释制剂中总润滑剂含量可选自：按重量计约0.5％至5％、按重量计约1％至5％、按重量计约4至10％、按重量计约4至8％、按重量计约6至10％、按重量计约1％至3％、按重量计约1％至2％、按重量计约2％至3％，以及按重量计约2％至4％。在一个此种实施方式中，速释制剂中可具有一种或多种润滑剂，且总润滑剂含量按重量计可选自约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％和10％。当速释制剂以片剂的形式提供时，在制片过程中通过使用“冲头表面(puffer)”***也可实现更低的润滑剂水平。该***是现有技术中已知的、商业可购的，且将润滑剂直接应用于冲头及模具表面上，而非遍及制剂。
在特别实施方式中，本申请所述的速释组合物可包含选自硬脂酸和硬脂酰醇富马酸钠的润滑剂，其中包含于制剂中的所述润滑剂量按重量计介于约0.5％至约2％。在另一实施方式中，如本申请所公开的速释制剂可包含介于约0.5％至约2％重量的硬脂酸镁作为润滑剂。在一个此种实施方式中，硬脂酸镁可与一种或多种其它润滑剂或诸如月桂硫酸钠的表面活性剂组合使用。特别地，如果需要克服硬脂酸镁的潜在疏水性质，当使用硬脂酸镁时也可包含月桂硫酸钠(Remington：theScienceandPracticeofPharmacy，20thedition，Gennaro，Ed.，LippincottWilliams&Wilkins(2000))。
在速释制剂包含与润滑剂组合的GHB的特别实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计约90-99％的GHB以及按重量计约1-10％的选自下组中至少一种的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。在一个此种实施方式中，速释制剂可包含按重量计介于约98-99％的GHB以及按重量计介于约1-2％的润滑剂硬脂酸镁。在另一实施例中，速释制剂可包含按重量计约98-99％的GHB以及按重量计约1-2％的选自硬脂酸和硬脂酰醇富马酸钠的润滑剂。在并入本申请所述润滑剂的速释制剂的特别实施方式中，包含于此种制剂中的GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。
本申请所述的速释制剂可包含一种或多种粘合剂。适用于当前说明书的速释制剂的粘合剂包括，例如，羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、***胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、古尔胶、氢化植物油(1型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。在特别实施方式中，包含于如本申请所公开的速释剂型中的速释制剂可包含按重量计约1％至10％范围的粘合剂。例如，所述速释制剂可包含选自按重量计约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、和10％的粘合剂量。在一些此种实施方式中，包含于速释制剂中的粘合剂量可为按重量计约1-2％、1-3％、1-4％、1-5％、1-6％、1-7％、1-8％、1-9％和1-10％的范围。
在一个实施方式中，速释制剂包含与粘合剂组合的GHB。例如，所述速释制剂可包含按重量计介于约90-98％的GHB以及按重量计介于约2-10％的粘合剂。在此种实施方式中，粘合剂可选自，例如，HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在另一实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约90-98％的GHB、按重量计介于约1-5％的如本申请所述的润滑剂、以及按重量计介于约1-5％的粘合剂，例如选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在又进一步的实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约96-98％的GHB，按重量计介于约1-2％的如本申请所述的润滑剂，以及按重量计介于约1-2％的粘合剂，例如选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在又另一实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约96-98％的GHB，按重量计介于约1-2％的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑剂，以及按重量计介于约1-2％的选自HPMC和聚维酮的粘合剂。在并入本申请所述粘合剂的速释制剂的特别实施方式中，包含于此种制剂中的GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。
速释制剂也可包含一种或多种表面活性剂。例如，可在包含溶解性差的赋形剂的制剂中加入一种或多种表面活性剂以促进这些赋形剂的溶出，并间接促进药物的的溶出。在如本申请所公开的速释制剂中加入少量的表面活性剂可增加溶出率。在一些实施方式中，所述速释制剂可包含与一种或多种表面活性剂组合的GHB，所述表面活性剂选自例如离子及非离子表面活性剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂可包含至少一种阴离子表面活性剂，包括多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)和月桂硫酸钠。在又另一实施方式中，所述速释制剂可包含至少一种选自下组的非离子表面活性剂：聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)、聚山梨酯(例如，聚山梨酯80)、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。在特别实施方式中，包含于如本申请所公开的速释制剂中的一种或多种表面活性剂的存在量，例如，介于所述速释制剂的按重量计约0.25-2.5％。在其它实施方式中，包含于如本申请所公开的速释制剂中的一种或多种表面活性剂的存在量至多为所述速释制剂的按重量计约3.0％。例如，在一些实施方式中，所述速释制剂可包含具有速释制剂的选自按重量计约0.01％至3％、0.01％至2％、0.01％至1％、0.5％至3％、0.5％至2％、以及0.5％至1％范围的一种或多种表面活性剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计约1％的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂。
在一些实施方式中，本申请所述的速释制剂包括包含与表面活性剂及润滑剂组合的GHB。在一个此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约90-98％的GHB、按重量计至多约3.0％的表面活性剂以及按重量计至多约10％的粘合剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约95-98％的GHB，按重量计约1-2％的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，以及按重量计约1-3％的选自HPMC和聚维酮的粘合剂。在另一此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约95-97.5％的GHB，按重量计约0.5-1％的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，按重量计约1-2％的选自HPMC和聚维酮的粘合剂，以及按重量计约1-2％的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑剂。在又另一此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约90-97.5％的GHB、按重量计约0.5-2％的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，按重量计约1-4％的选自HPMC和聚维酮的粘合剂，以及按重量计约1-4％的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑剂。在并入本申请所述表面活性剂的速释制剂的特别实施方式中，GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。
可使用诸如湿法制粒、滚压、流化床制粒和干粉混合的标准工艺制造本申请所述的速释制剂。在例如雷明顿(Remington)，第20版，45章(口服固体剂型)中，提供了用于制造本申请所述速释制剂和单位剂型的适当方法。已发现即便没有粘合剂或诸如压缩助剂的非润滑性赋形剂的帮助，湿法制剂技术也可获得具有适于形成如本申请所述的单位剂型的压缩特性的可流动颗粒。因此，在一些实施方式中，当希望速释制剂的药物含量按重量计大于约85％、90％或95％时，可使用湿法制粒技术制备如本申请所述的速释制剂。在此种实施方式中，如在本申请所提供的实施例中所示的，常规有机或水性溶剂可用于所述湿法制粒方法中。可通过如现有技术中已知的流化床、高剪切或低剪切(湿聚)制粒工艺实施适当的湿法制粒方法。
除了GHB药物、润滑剂、粘合剂和表面活性剂中的一种或多种外，需要时，本申请所述的速释制剂也可包含至少一种选自下组的填充剂或压缩助剂：乳糖、碳酸钙、硫酸钙、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、和蔗糖。当使用填充剂或压缩助剂时，在一些实施方式中，其在速释制剂中的包含量按重量计可为约1％-15％的范围。在一些此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约5-10％的微晶纤维素。在进一步的此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约2.5-7.5％的微晶纤维素。
可通过传统工艺将如本申请所述的速释制剂处理进入适于口服给药的单位剂型，例如填充胶囊、压缩片或锭剂、或适于口服给药的其它剂型。如所述制备的速释剂型可适于口服给药，从而获得并维持在预选间期内的GHB的治疗水平。在一些实施方式中，如本申请所述的速释剂型可包含任意希望形状或尺寸的固体口服剂型，包括圆形、椭圆形、长方圆柱形或多边形。在一个此种实施方式中，速释剂型的表面可为平的、圆的、凹的或凸的。
特别地，当速释制剂被制备为片剂时，速释片包含相对高百分含量和绝对量的GHB，因此希望通过替代摄入大量液体或液体/固体混悬液的需求以改善患者的顺应性及便利性。可通过诸如接近间隔的口服摄入给药本申请所述的一种或多种速释片以在相对短的时间期限内向受试者提供GHB的治疗有效剂量。例如，依据当前说明书制备的500mg-1.0g片剂的崩解可在约30-60分钟内将约80-100％的GHB提供给患者。
当希望或需要时，可使用现有技术中已知的材料和方法对如本申请所公开的速释剂型的外表面进行防潮层包衣。例如，当通过单位剂型递送的GHB是高度吸湿性的，比如当使用羟丁酸钠时，可能希望在如本申请所公开的速释剂型上提供防潮层。例如，通过对片剂包覆基本上水溶性或不溶性聚合物包衣可提供或增强如本申请所公开的速释剂型在贮存期间的防水。有用的水不溶性或耐水性包衣聚合物包括乙基纤维素和聚醋酸乙烯酯。更多的水不溶性或耐水性包衣聚合物包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。适宜的水溶性聚合物包括聚乙烯醇和HPMC。更多适宜的水溶性聚合物包括PVP、HPC、HPEC、PEG、HEC等。
本申请公开了通过给药有效量的如本申请所述的一种或多种剂型以治疗GHB可治疗病症的方法。例如，可通过给药本申请剂型治疗昏睡病患者以减少猝倒和/或白天睡眠。此外，本申请所公开的剂型也可用于治疗多种GHB可治疗的病症，比如改善睡眠质量，或者用于希望增加体内生长激素水平的病症，以及治疗纤维肌痛或慢性疲乏综合征。参见，美国专利号5,990,162。本申请剂型可用于治疗多种其它适应症，包括药物及酒精滥用、焦虑、脑血管疾病、中枢神经***紊乱、包括帕金森病和阿尔茨海默病在内的神经障碍、多发性硬化症、孤独症、抑郁症、包括诸如过敏性肠紊乱、局部回肠炎和溃疡性结肠炎的肠部炎症在内的炎性病症、自身免疫性炎性病症、特定内分泌失调和糖尿病。
也可通过给药本申请剂型以用于组织保护的目的，包括诸如中风、器官移植、器官保存、心肌梗塞或局部缺血、再灌注损伤的低氧/缺氧后的保护，化学疗法、辐射、早老或诸如源自头部创伤的颅内压水平升高的保护。本申请剂型也可用于治疗其它相信是由脂质过氧化和/或自由基引起或加剧的病理学，比如与氧化应激有关的病理学，包括正常衰老。参见，美国专利公开号US2004/0092455A1。本申请剂型也可用于治疗运动失调，包括腿多动综合征、肌阵挛、张力障碍和/或特发性震颤。参见，Frucht等，MovementDisorders，20(10)，1330(2005)。
也可将本申请所公开的剂型提供为试剂盒，所述试剂盒包含含有多个速释片的单独包装的容器，片剂可分别包装在如箔膜或吸塑包装中。片剂可被包装为多种形态，含有或不含有用于防水的干燥剂或其它材料。也可包含诸如打印标签的说明材料或装置以用于给药，比如，在预选的期限和/或预选的间隔内连续给药以在预选的期限内获得希望的羟丁酸钠体内水平，以治疗预选的病症。
可给药羟丁酸钠或诸如式(I)化合物的其它羟丁酸盐的约1-400mg/kg的日剂量以完成本申请所公开的治疗结果。例如，可单次或分次给药约0.5-20g日剂量的羟丁酸钠或式(I)化合物，优选约3-9g。例如在美国专利号5,990,162和6,472,432中公开了有用的给药剂量及方式。通过在诸如小鼠的实验动物中发现的有效剂量推知在人体中的有效剂量的方法是现有技术中已知的。参见美国专利号5,294,430或4,939,949。
实施例
实施例1.速释羟丁酸钠片
本实施例比较了两种具有大于约70％载药的羟丁酸钠压制片，其中一种为湿法制粒。而另一种为滚压制粒。表1中汇总了片剂的组分，以及各生产3000片片剂的批量。
表1
制剂A(湿法制粒)
成分(s) ％(w/w) Qty/单位(mg) 批量，g
羟丁酸钠 71.4 750.0 2250.0
微晶纤维素(Avicel PH 101) 12.1 126.7 380.1
聚维酮(PVP K-17) 2.0 21.0 63.0
交联羧甲基纤维素钠NF/EP 12.0 126.0 378.0
二氧化硅胶体(Cab-O-Sil MP5) 0.50 5.3 15.9
月桂硫酸钠 1.0 10.5 31.5
硬脂酸镁，NF(植物级) 1.0 10.5 31.5
制剂B(干法制粒)
在行星搅拌机中通过湿法制粒生产制剂A。干燥预混合羟丁酸钠、微晶纤维素、聚维酮、一半月桂硫酸钠以及58％的交联羧甲基纤维素钠。将剩余的月桂硫酸钠溶于水中以用于制粒。加水量为干粉重量的8％。混合各物料直至形成均匀颗粒，然后湿筛通过#6目筛，再在60℃下烘干以使最终水分含量(干燥失重)介于1.0％至2.5％。然后使用Comil将干燥颗粒粉碎通过#14目筛。最后使用8-quartV-混合器将剩余的交联羧甲基纤维素钠混合进入粉碎颗粒中5分钟，再加入硬脂酸镁并另外混合3分钟。
为通过滚压制备制剂B，首先将所有成分手筛通过20目筛。除了硬脂酸镁以及43％的交联羧甲基纤维素钠之外，将其他的所有成分转移至8-quartV混合器并混合5分钟。在V-混合器中将交联羧甲基纤维素钠的粒内部分混合5分钟，最后将硬脂酸镁(20.0g)的粒内部分加至混合器并持续混合3分钟。将混合粉末通过目标压力设定为47kg/cm2、滚速和旋速均为4RPM的VectorTF-156滚压机。在未加水的情况下制得厚度为1.4±0.05mm的带状物。使用配有16目筛的流线旋转粉碎机对带状物进行制粒。将颗粒加至混合器并混合5分钟。将剩余硬脂酸镁(14.2g)和交联羧甲基纤维素钠(71.4g)加至混合器并混合3分钟。
在配有0.3366”x0.7283”长方形压型的15工位标准滚压机上将两种颗粒压制入片剂。A和B的目标重量分别为1050mg和950mg，以实现750mg/片的目标效能。显示于图1中的溶出曲线表明在60分钟内溶解多于90％。
实施例2.羟丁酸钠片的生物利用度及生物等效性
测试实施例1中制剂与羟丁酸钠口服溶液的生物等效性。一项制剂A(给定为6片的4.5克制剂A：疗法A)、制剂B(给定为6片的4.5克制剂B：疗法B)和(4.5克羟丁酸钠口服溶液：疗法C)的I期、三组、开放性、随机化单剂量交叉研究。在1至21天的筛选期后，各受试者的研究期限为约7天，阶段1包括第1至2日，阶段2包括第3至4日，而阶段3为第5至6日。疗法A、B和C通过为期2天的洗脱期(在第一天的早上给药，然后是一天的洗脱期)相分离。
禁食10小时后，在早晨口服给药单剂量(4.5g，以6x750mg片剂形式给予)的羟丁酸钠固体剂型制剂A和B以及单剂量(4.5g)的羟丁酸钠口服溶液受试者在给药后进一步维持禁食4小时。基于各疗法给药前、给药后10、20、30、45、60和75分钟以及给药后1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7和8小时收集的血液样本(5mL)，在8小时期限内评价羟丁酸钠的PK曲线。计算血浆羟丁酸钠浓度的PK参数包括：从0时至最后可计量浓度的t时的血浆浓度时间曲线下面积[AUC0-t]，以及0时至无穷大时的血浆浓度时间曲线下面积[AUC0-∞]，羟丁酸钠的最大血浆浓度(Cmax)，最大血浆浓度到达时间(tmax)，表观清除速率常数(λz)和半衰期(t1/2)，以及固体剂型制剂A和B与的相对生物利用度。
基于AUC值的疗法A和B与疗法C的相对生物利用度分别为98％和100％。对于羟丁酸钠口服给药后的Cmax以及总暴露AUC，则发现所有疗法都是生物等效的。因为没有片剂可以溶解得比液体更快，该研究表明在45分钟内溶解至少80％的任何片剂均应与是生物等效的。
表2
平均(SD)羟丁酸钠药代动力学参数汇总
实施例3-干法制粒制剂
选择进一步发展制粒的滚压法，并在生产具有可接受质量的片剂的情况下对制剂进行优化。两项改变，即加入作为表面活性剂的月桂硫酸钠以及移除交联羧甲基纤维素钠，导致得到制剂C，其具有84.2％的载药且成功使用实施例1中所述滚压的放大技术进行处理。表1显示了生产约120,000片片剂的成分及批量。
除了硬脂酸镁之外，将其他的干燥粉末传送通过设为低速且刀前向的Fitzmill，然后装料至10cu-ft.V-混合器中并混合130秒(39转)。将粒内硬脂酸镁(0.534kg)传送通过20目筛，然后加至含有其它粉末的V-混合器中并混合77秒(23转)。在具有轴向开槽滚筒(宽为11/2”，直径为8”)的FitzpatrickChilsonator(TG99)压片机上进行滚压，所述滚筒设定为8rpm滚筒速度、25rpm水平螺旋进料、200rpm垂直旋速、约22psi升压、750psi滚筒压力和6C冷却器温度。将物料过筛通过配有14目筛的30”Sweeco。将约16％的“细微”物料第二次传送通过该chilsonator压片机。将收集的产物粉碎通过Fitzmill并分析100g样品的筛选分数。在20目、40、60、80、120、200、325目以及筛盘上的保持量分别为17.7.0％、16.1％、13.1％、8.3％、10.4％、10.3％、9.0％以及14.1％。
向104.2kg收集的颗粒中加入1.05kg硬脂酸镁，并在V-混合器中加入混合77秒(23转)。然后在具有26套0.3290”x0.7120”长方形压型的D-tooledHata压片机上对经混合颗粒进行压制。调整参数以得到891mg片重、5.8-5.9mm厚度、9.1-13kP硬度、以及约0.02％脆性。制造了95.7kg可接受的片剂。
显示于图2中的溶出曲线表明，具有比制剂B的原始干法制粒产品所观测到的基本上更快的溶出。
表3
干法制粒制剂C
实施例4-湿法制粒的具有更高载药的制剂
该制剂包含低水平的粘合剂、润滑剂以及羟丁酸钠。依据表1A中的配方，在TKFielder25L高剪切制粒机中制造颗粒。将粘合剂羟丙基纤维素(KlucelEXF)分为二等份；一半溶于乙醇，而另一半则与羟丁酸钠干燥混合。先用10％w/w乙醇对材料进行最初制粒，然后逐步加入另外的3.5％w/w乙醇溶液以实现希望的颗粒增长。在乙醇浓度为13.5％w/w时获得了适宜的湿重。将湿颗粒分为两小批，并在5升的Niro流化床干燥器中干燥各小批。合并干燥后的颗粒并通过备有14筛目的进行粉碎。然后将颗粒与2％硬脂酸镁润滑剂进行混合。制粒参数和颗粒尺寸分布分别显示在表4B和4C中。
表4A
速释片剂制剂
成分(s) ％w/w mg/片
1 羟丁酸钠 96.0 750.0
2 羟丙基纤维素，NF(Klucel EXF) 2.0 15.6
3 乙醇，美国药典(USP)(200标准)* 13.5
4 硬脂酸镁，NF 2.0 15.6
合计 100.0 781.2
*制粒溶剂，在干燥步骤中除去
表4B
制粒参数
表4C
粉碎颗粒的筛析
实施例5-片剂形状的影响
使用实施例4中所述操作生产两批次的包含96％羟丁酸钠、2％HPCExF、以及2％硬脂酸镁的实施例4的制剂。一个批次在具有0.3266”x0.7283”长方形(胶囊形状)压型的滚压机上进行压制，而另一批次在具有0.325”x0.705”修饰椭圆形压型的滚压机上进行压制。两种情况下都实现了可接受的硬度(＞10千克力)以及低脆性。如表5中所示的溶出行为表明长方形具有基本上更快的溶出。这很有可能由于更平坦的表面、更薄的片剂以及更大的表面积的组合。
表5
片剂形状的比较
实施例6-粘合剂类型及溶剂的影响
使用水或变性醇作为溶剂对若干种粘合剂进行了评价。对于水基粘合剂，将1.25克粘合剂加至5.0克水中以制备20％粘合剂的溶液或凝胶。剧烈混合这些水性制剂并在60C下贮存直至使用。
对于醇基颗粒，将约1.0克粘合剂溶液(变性醇中的10％粘合剂)加至5.0克羟丁酸钠中并剧烈搅拌约1分钟。对于水基颗粒，将约0.5克凝胶或溶液称重进入烧杯中。往其中加入10倍量的羟丁酸钠并再剧烈搅拌1-3分钟直至形成颗粒。将颗粒湿筛通过16目筛、60C下干燥约1小时，在混合需要量的硬脂酸镁以获得2％的硬脂酸镁水平之前，再干筛通过16目筛。对于水基颗粒，需要持续干燥过夜(在60℃下的开放容器中)。
对于各颗粒，使用0.3266”x0.7283”长方形压型和以1吨力及约4秒的停留时间进行操作的Carver压力机压制四种781mg的片剂。测试其中两种片剂的硬度。通过美国药典2型装置在900ml去离子水中测试另外两种的溶出，桨转速为50rpm，并将两种片剂放入各自容器中。显示于表6中的结果表明，水或醇均是聚维酮和羟丙基纤维素的适宜溶剂，多种常规粘合剂适于生产具有适当尺寸及流动性的颗粒，并且这些颗粒通常制造具有充分硬度的片剂。此外，在一些情况下可任选使用粘合剂。
表6
粘合剂筛选
制剂仅包含粘合剂、羟丁酸钠和2％硬脂酸镁
粘合剂(供应商)依序：羟丙甲纤维素(Dow)、羟丙基纤维素(Ashland)、羧甲基纤维素钠(Ashland)、聚乙烯醇、聚维酮(BASF)、预明胶化玉米淀粉(Colorcon)
实施例7--润滑剂水平的影响
通过将4.0克PVPK30(BASF)溶于36.1克变性醇中制备10％聚维酮(PVPK30)的粘合剂溶液。往烧杯中加入19.48克羟丁酸钠粉末、4.00克粘合剂溶液并同时手动混合。将湿聚物过筛通过16目筛、60℃下干燥约1小时、并再过筛通过16目筛以获得18.61克颗粒。将颗粒分为2.5克份，并往各份中加入所需量的硬脂酸镁以获得0％、0.5％、1％、1.5％、2.0％、和2.5％的颗粒硬脂酸镁含量。通过旋转和换向密闭容器约30个周期以混合润滑剂约30秒。
使用0.3266”x0.7283”长方形压型和以1吨力及约4秒的停留时间进行操作的Carver压力机将混合物压制为各为783mg的两种片剂。通过美国药典2型装置在900ml去离子水中测试压制片的溶出，桨转速为50rpm，并将两种片剂放入各自容器中。在2分钟时进行经由导电率(浸入探针)的测定，然后是约每5分钟进行一次且直至50分钟。结果如表7和图3所示。
表7
硬脂酸镁水平的影响
实施例8-表面活性剂筛选
对若干种表面活性剂减少片剂溶出时间的作用进行筛选。通过将4.00克PVPK30A溶于36.1克变性醇中制备10％PVPK30的基本粘合剂溶液。通过将约0.15克表面活性剂加至3.00克粘合剂溶液中将各表面活性剂应用于粘合剂溶液。在各种情况下，将约4.8克羟丁酸钠与约1.0克包含表面活性剂的粘合剂溶液相混合以形成颗粒，然后将颗粒过筛通过16目筛。待干燥约1小时后，将颗粒过筛干燥通过16目筛，并使用0.3266”x0.7283”长方形压型和以1吨力及约4秒的停留时间进行操作的Carver压力机将颗粒压制为各为783mg的两种片剂。通过美国药典2型装置在900ml去离子水中测试片剂的溶出，桨转速为50rpm，并将两种片剂放入各自容器中。在2分钟时进行经由导电率(浸入探针)的测定，然后是约每5分钟进行一次且直至45分钟。
所示结果如表8所示。
表8
表面活性剂类型的影响
包含2％PVPK30、95％羟丁酸钠、2％硬脂酸镁和1％表面活性剂的制剂
*注：“无表面活性剂”的情况为96％羟丁酸钠代替95％羟丁酸钠
实施例9-润滑剂类型
使用实施例7所述操作制备包含98％羟丁酸钠和2％PVPK30A的醇颗粒的一个15克批次。然后将部分颗粒与三种润滑剂，即硬脂酸镁、硬脂酸粉末和硬脂酰醇富马酸钠(JRSPharma)以2％水平相混合。压制783mg重的四种片剂(0.3266”x0.7283”长方形)，并对2种片剂的硬度及溶出进行测定。结果显示于表9中，连同来自实施例7的“无润滑剂”的情形，表明硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸对于溶出的影响很小。
表9
润滑剂对羟丁酸钠片硬度及溶出的影响
片剂包含96％羟丁酸钠、2％PVPK30和2％润滑剂
*注：来自实施例7的“无润滑剂”的情形为98％羟丁酸钠和2％PVPK30。
实施例10-其它片剂强度
将来自实施例9的剩余颗粒与2％硬脂酰醇富马酸钠混合并压制为不同尺寸及形状的片剂。在所有情况下均使用1吨的压制力以及约4秒的停留时间。显示于表10中的溶出结果证实，375mg至1500mg强度的片剂表现相当，差异较小。
表10
其它片剂强度的溶出性能
实施例11-羟丁酸钙速释片
通过遵照在US4,393,296(Klosa，ProductionofNonhygroscopicSaltsof4-HydroxybutyricAcid)中发现的实施例1的操作方法制备羟丁酸钙。先将8.35克羟丁酸钙粉碎为粉末、然后加入1.66克在变性醇中包含10％PVPK30的粘合剂溶液以制备小批次的颗粒。手动混合后将颗粒过筛通过16目筛并再在60℃下干燥约1小时。所得颗粒很硬，所以需要采用研钵和研棒进行温和碾磨以使所有干燥颗粒通过16目筛。最后，以2％的水平混合硬脂酰醇富马酸钠。
使用0.3266”x0.7283”长方形压型和以1吨力及约4秒的停留时间进行操作的Carver压力机制备各为783mg的四种片剂。测试两种片剂的溶出。表11显示了在其它方面使用相同组成和方法制备羟丁酸钠和羟丁酸钙间的结果对比。
表11
羟丁酸钙片对比羟丁酸钠片的溶出结果
实施例12-乙醇制粒制剂
依据表12A中的配方，使用表12B中所汇总的条件制备一个20-kg的批次。将羟丙基纤维素(HPC，KlucelEXF)溶于1800g乙醇中以制备制粒溶液。以非常低的转速将羟丁酸钠过筛通过6筛目Comil筛网，并将剩余量的HPC和月桂硫酸钠(SLS)过筛通过20目手筛。将API、HPC和SLS装料至150L的TK-Fielder高剪切制粒机的制粒机碗中并干燥混合5分钟。然后打开斩波器并在3分钟内加入制粒溶液。将物料再混合5分钟后在流化床干燥器中进行干燥直至最终LOD为0.145％。
将干燥颗粒以1800rpm粉碎通过配有14目筛的comill。在2cuftV-混合器中混合粉碎颗粒5分钟，然后将Pruv(先前过筛通过30目手筛)装料至2cuftV-混合器中并混合3分钟。使用配有0.329”x0.712”长方形B-型压型的Kikusui36工位压片机将最终混合物压制为790mg的目标重量及10.5kp的硬度。经由使用HPLC进行分析的美国药典2型装置(37℃，50rpm划桨，去离子水)的溶出结果显示5分钟时溶解了35.3％、15分钟时为78.5％且在30分钟内完全溶出。
表12A
使用具有HPC粘合剂的醇颗粒的放大制剂
*在处理过程中除去，因此不在批次合计中。
表12B
制粒、干燥、粉碎、压制参数
表12C
颗粒尺寸分布
实施例13-具有聚乙烯吡咯烷酮粘合剂的制剂
使用可与实施例12相比较的操作的一个20-kg的批次对制剂进行例证。该制剂由96.25％羟丁酸钠、2.0％聚维酮K-30以及1.75％硬脂酰醇富马酸钠组成。使用配有0.329”x0.712”长方形B-型压型的Kikusui36工位压片机将最终混合物压制为773mg的目标重量及11-13kp的硬度。经由使用HPLC进行分析的美国药典2型装置(37℃，50rpm划桨，去离子水)的溶出结果显示5分钟时溶解了33.4％、15分钟时为77.7％且在30分钟内完全溶出。
本申请所参考的所有出版物、专利以及专利申请的全文内容在此处以参照的方式并入本申请。本申请所公开的组分、剂型以及方法已被描述为其特定的优选实施方式，且为了说明的目的给出了许多细节内容，显而易见，本领域的技术人员本申请可以加入其他的实施方式，且本申请所述的特定细节可在不脱离本申请的基本原理的情况下进行各种改变。

Claims (34)

1.用于γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐口服递送的压制片速释剂型，所述速释剂型包含：
速释制剂，所述速释制剂含有γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐，所述盐的量按重量计为速释制剂的至少70％；至少一种粘合剂，所述粘合剂的量按重量计为1-5％；至少一种润滑剂，所述润滑剂的量按重量计为1-2.5％；
其中所述粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、聚维酮和聚乙烯醇中的至少一种；所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酰醇富马酸钠中的至少一种；且
其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90％的包含于其中的γ-羟基丁酸盐。
2.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含至少500毫克的γ-羟基丁酸盐。
3.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含至少750毫克的γ-羟基丁酸盐。
4.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述γ-羟基丁酸盐选自下组中的至少一种：羟丁酸钠、羟丁酸钙、羟丁酸锂、羟丁酸钾、和羟丁酸镁。
5.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述γ-羟基丁酸盐是羟丁酸钠。
6.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述γ-羟基丁酸盐是羟丁酸钙。
7.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释剂型在给药后少于45分钟的期限内释放至少80％的包含于其中的γ-羟基丁酸。
8.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂中包含γ-羟基丁酸盐，所述γ-羟基丁酸盐的量按重量计选自下组中的至少一种：80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、和98％。
9.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含选自离子及非离子表面活性剂中至少一种的表面活性剂。
11.根据权利要求10所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含表面活性剂，所述表面活性剂的量按重量计为速释剂型的0.5％至3.0％的范围。
12.根据权利要求10所述的速释剂型，其中所述离子表面活性剂选自多库酯钠和月桂硫酸钠中的至少一种。
13.根据权利要求10所述的速释剂型，其中所述非离子表面活性剂选自下组中的至少一种：聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
14.根据权利要求13所述的速释剂型，其中所述非离子表面活性剂选自泊洛沙姆188、和聚山梨酯80中的至少一种。
15.根据权利要求1所述的速释剂型，进一步包含提供于所述速释制剂上的防潮层。
16.用于γ-羟基丁酸口服递送的压制片速释制剂，所述速释制剂包含：
γ-羟基丁酸，其量按重量计为90-98％；
至少一种粘合剂，其量按重量计为1-5％；
至少一种润滑剂，其量按重量计为1-2.5％；
其中所述粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、聚维酮和聚乙烯醇中的至少一种；所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酰醇富马酸钠中的至少一种；且
其中所述速释制剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90％的包含于其中的γ-羟基丁酸。
17.根据权利要求16所述的速释制剂，进一步包含至少一种表面活性剂，其中所述速释制剂包含：
γ-羟基丁酸，其量按重量计为90-97.5％；
至少一种粘合剂，其量按重量计为1-4％；
至少一种润滑剂，其量按重量计为1-2.5％；以及
至少一种表面活性剂，其量按重量计为0.5-2.0％。
18.根据权利要求17所述的速释制剂，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种：多库酯钠、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
19.用于γ-羟基丁酸药学上可接受的盐口服递送的压制片速释制剂，所述速释制剂包含：
γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐，按重量计为90-98％，选自羟丁酸钠和羟丁酸钙；
至少一种粘合剂，其量按重量计为1-5％；
至少一种润滑剂，其量按重量计为1-2.5％；
其中所述粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、聚维酮和聚乙烯醇中的至少一种；所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酰醇富马酸钠中的至少一种；且
其中所述速释制剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90％的包含于其中的γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的速释制剂，进一步包含至少一种表面活性剂，其中所述速释制剂包含：
γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐，按重量计为90-97.5％，选自羟丁酸钠和羟丁酸钙；
至少一种粘合剂，其量按重量计为1-4％；
至少一种润滑剂，其量按重量计为1-2.5％；以及
至少一种表面活性剂，其量按重量计为0.5-2.0％。
21.根据权利要求20所述的速释制剂，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种：多库酯钠、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
22.γ-羟基丁酸在制备用于治疗患有γ-羟基丁酸可治疗病症的个体的压制片速释制剂中的用途，所述速释制剂包含：
γ-羟基丁酸，其量按重量计为90-98％；
至少一种粘合剂，其量按重量计为1-5％；
至少一种润滑剂，其量按重量计为1-2.5％；
其中所述粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、聚维酮和聚乙烯醇中的至少一种；所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酰醇富马酸钠中的至少一种；且
其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90％的包含于其中的γ-羟基丁酸。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述速释制剂包含：
γ-羟基丁酸，其量按重量计为90-97.5％；
至少一种粘合剂，其量按重量计为1-4％；
至少一种润滑剂，其量按重量计为1-2.5％；以及
至少一种表面活性剂，其量按重量计为0.5-2.0％。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种：多库酯钠、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述病症为猝倒和与昏睡病相关白天睡眠过多。
26.根据权利要求22所述的用途，其中所述病症选自下组中的至少一种：运动失调、腿多动综合征、特发性震颤、纤维肌痛和慢性疲乏综合征。
27.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为98-99％的γ-羟基丁酸，且进一步包含按重量计为介于1-2％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
28.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为90-98％的γ-羟基丁酸，且进一步包含按重量计为1-5％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
29.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为90-98％的γ-羟基丁酸，且进一步包含按重量计为1-2.5％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合，以及按重量计为1-5％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
30.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为96-98％的γ-羟基丁酸，且进一步包含按重量计为1-2％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合，以及按重量计为1-2％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
31.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为95-98％的γ-羟基丁酸，且进一步包含按重量计为1-2％的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠。
32.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为95-98％的γ-羟基丁酸，且进一步包含按重量计为1-2％的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，以及按重量计为1-3％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素和聚维酮。
33.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为95-97.5％的γ-羟基丁酸，且进一步包含按重量计为0.5-1％的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，按重量计为1-2％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合，以及按重量计为1-2％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
34.根据权利要求1所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为90-97.5％的γ-羟基丁酸，且进一步包含按重量计为0.5-2％的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，按重量计为1-4％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合，以及按重量计为1-2.5％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
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