JP7382970B2 - 抗Siglec-7抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年6月8日に出願された米国特許仮出願第62/682,439号の利益を主張するものであり、これは、その全体が参照により本明細書に援用される。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:735022002340SEQLIST.TXT、記録日:2019年6月3日、サイズ:43KB)。
本明細書中に記載され、または参照される技法及び手順は、当業者によって一般に十分に理解されており、従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003));the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987));Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons;Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999);Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989);Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000);Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999);The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995);及びCancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita et al.,eds.,J.B.Lippincott Company,1993)に記載の広く利用されている方法論などを使用して、一般的に用いられる。
本明細書で使用されるとき、「予防する」という用語は、個体における特定の疾患、障害または病態の発生または再発に対する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害または病態にかかりやすく感受性であり得て、あるいは、かかる疾患、障害または病態を発症するリスクがあり得るが、まだ当該疾患、障害または病態であると診断されていない。
本開示は、部分的に、配列番号61の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗Siglec-7抗体と比較してまたは配列番号38の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号50の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗Siglec-7抗体と比較して1つ以上の改善及び/または向上した機能的特徴を示す抗Siglec-7抗体に関する。非限定的な改善及び/または向上した機能的特性は、例えば、より高い親和性でSiglec-7に結合し、Siglec-7の細胞表面レベルを低下させ、半数有効濃度(EC50)を低下させてSiglec-7の細胞表面レベルを下方制御し、Siglec-7の細胞表面レベルの最大低下を改善し、またはこれらの任意の組み合わせを可能にする抗体を含む。また、本明細書では、半数有効濃度(EC50)を低下させてSiglec-7の細胞表面レベルを下方制御すること、及びSiglec-7の細胞表面レベルの最大低下を改善することを含む、1つ以上の改善及び/または向上した機能的特徴を示す異なるFcバリアントを有する抗Siglec-7抗体も企図される。
一態様では、本開示は、本開示のSiglec-7タンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用し、またはそうでなければそれに結合する単離された(例えば、モノクローナル)抗体などの抗体を提供する。いくつかの実施形態において、抗体は、(例えば、配列番号61の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗Siglec-7抗体と比較して)改善/向上したカイネティクスで本開示のSiglec-7タンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用し、またはそうでなければそれに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、(例えば、配列番号61の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗Siglec-7抗体と比較して)コントロール抗体のものよりも低い半数有効濃度(EC50)で、樹状細胞などのヒト細胞上のSiglec-7タンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用し、またはそうでなければそれに結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、Siglec-7タンパク質に結合し、Siglec-7タンパク質に結合した後に1つ以上のSiglec-7の活性、例えば、細胞上のSiglec-7発現に関連する活性を調節する。本開示のSiglec-7タンパク質には、限定するものではないが、哺乳動物のSiglec-7タンパク質、非ヒト霊長類のSiglec-7タンパク質、及びヒトSiglec-7タンパク質が含まれる。
本開示のSiglec-7タンパク質は、1つ以上のSiglec-7リガンドと相互作用する(例えば、結合する)ことができる。
本開示の特定の態様は、1つ以上の改善及び/または向上した機能的特徴を含む抗Siglec-7抗体に関する。いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、コントロール抗体(例えば、配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むコントロール抗Siglec-7抗体)と比較して1つ以上の改善及び/または向上した機能的特徴を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、コントロール抗Siglec-7抗体(例えば、配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むコントロール抗Siglec-7抗体)のものよりも高いSiglec-7(例えば、ヒトSiglec-7)に対する親和性を有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、コントロール抗体(例えば、配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むコントロール抗Siglec-7抗体)よりも低い半数有効濃度(EC50)で、樹状細胞などのヒト細胞に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、コントロール抗体(例えば、配列番号61の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62の配列を含む軽鎖可変領域を含むコントロール抗Siglec-7抗体)のものよりも低い半数有効濃度(EC50)でSiglec-7の細胞レベル(例えば、細胞表面レベル)を低下させる。
いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Siglec-7抗体によって結合されるSiglec-7のエピトープと同じか、またはそれと重複するヒトSiglec-7のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Siglec-7抗体によって結合される本質的に同じSiglec-7のエピトープに結合する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3(表6A~6Cに示されている)から選択される1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、または3つ全て)のHVRを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3(表6A~6Cに示されている)を含む。
S7AB-H8.26、S7AB-H8.27、S7AB-H8.28、S7AB-H8.29、S7AB-H8.30、S7AB-H8.31、S7AB-H8.32、S7AB-H8.33、S7AB-H8.34、S7AB-H8.35、S7AB-H8.36、S7AB-H8.37、S7AB-H8.38、S7AB-H8.39、S7AB-H8.40、S7AB-H8.41、S7AB-H8.42、S7AB-H8.43、S7AB-H8.44、S7AB-H8.45、S7AB-H8.9.1、S7AB-H8.9.2、S7AB-H8.10.1、S7AB-H8.10.2、S7AB-H8.29.1、S7AB-H8.29.2、S7AB-H8.30.1、S7AB-H8.30.2、S7AB-H8.34.1、S7AB-H8.34.2、S7AB-H8.35.1、S7AB-H8.35.2、S7AB-H8.44.1、S7AB-H8.44.2、S7AB-H8.45.1、またはS7AB-H8.45.2のHVR-L3のアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むHVR-L3のうちの1つ以上を含み、抗体は、RASQDINTYLN(配列番号65)の配列を含むHVR-L1、YTSRLHS(配列番号16)の配列を含むHVR-L2、及びQQGNTLPWT(配列番号20)の配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
本開示の抗Siglec-7抗体の別のクラスには、不活性抗体が含まれる。本明細書で使用されるとき、「不活性」抗体は、その標的抗原(例えば、Siglec-7)と特異的に結合するが、抗原機能を調節しない(例えば、機能の低下/阻害をしないまたは活性化/誘導をしない)抗体を指す。例えば、Siglec-7の場合、不活性抗体は、Siglec-7の細胞レベルを調節せず、Siglec-7と1つ以上のSiglec-7リガンドとの間の相互作用(例えば、結合)を調節せず、Siglec-7タンパク質の1つ以上の活性を調節しない。いくつかの実施形態において、細胞表面上でSiglec-7をクラスター化する能力を有しない抗体は、受容体活性化と合致するエピトープ特異性を有している場合であっても、不活性抗体であり得る。
本開示の抗Siglec-7抗体の第3のクラスは、1つ以上のSiglec-7活性を遮断するか、またはそうでなければ阻害する抗体を含む。いくつかの実施形態において、Siglec-7タンパク質に結合する抗体は、Siglec-7の細胞レベル(例えば、Siglec-7の細胞表面レベル)を低下させ、Siglec-7及び/または1つ以上のSiglec-7リガンドの間の相互作用(例えば、結合)を阻害し、Siglec-7タンパク質の1つ以上の活性を阻害する抗体を含み得る。かかる抗体は、Siglec-7と1つ以上のSiglec-7リガンドとの間の相互作用(例えば、結合)を防止することによってまたは1つ以上のSiglec-7リガンドの存在下でSiglec-7の細胞外ドメインから細胞の細胞質内へのシグナル伝達を防止することによってのいずれかでSiglec-7タンパク質の1つ以上の活性を阻害する。抗体はまた、Siglec-7の分解、Siglec-7の脱感作、Siglec-7の切断、Siglec-7の内在化、Siglec-7の遊離、Siglec-7発現の下方制御及び/またはSiglec-7のリソソーム分解を誘導することによってSiglec-7の細胞表面レベルを低下させることによってSiglec-7タンパク質の1つ以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態において、かかる抗Siglec-7抗体は、Siglec-7を一時的に活性化しない場合がある。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるIgG1バリアントのうちの1つ以上は、補体活性化を排除するために、A330L変異(Lazar et al.,(2006)Proc Natl Acad Sci USA,103:4005-4010)またはL234F、L235E及び/またはP331S変異のうちの1つ以上(Sazinsky et al.,(2008)Proc Natl Acad Sci USA,105:20167-20172)と組み合わせることができ、ここで、アミノ酸の位置は、EUまたはKabatナンバリング規則に従うものである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるIgGバリアントは、抗Siglec-7抗体のヒト血清中半減期を向上させるために、1つ以上の変異と組み合わせることができる(例えば、EUまたはKabatナンバリング規則に従ったM252Y、S254T、T256E変異)(Dall’Acqua et al.,(2006)J Biol Chem,281:23514-23524;及びStrohl et al.,(2009)Current Opinion in Biotechnology,20:685-691)。
本開示の特定の態様は、本開示のSiglec-7タンパク質上の1つ以上のドメイン及び第2の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体を作製する方法は、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、本開示の二重特異性抗体は、本開示のSiglec-7タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基、例えば、ヒトSiglec-7(配列番号63)の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号63のアミノ酸残基に相当するSiglec-7タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の二重特異性抗体は、第1の抗原及び第2の抗原を認識する。いくつかの実施形態において、第1の抗原は、Siglec-7タンパク質またはその天然に存在するバリアントである。いくつかの実施形態において、第2の抗原もまたSiglec-7タンパク質またはその天然に存在するバリアントである。いくつかの実施形態において、第2の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である(例えば、Gabathuler R.,Neurobiol.Dis.37(2010)48-57参照)。このような第2の抗原には、限定するものではないが、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、ANG1005などのアンジオペプペプチド(例えば、Gabathuler,2010参照)、ならびに血液脳関門内皮細胞上に豊富に存在する他の細胞表面タンパク質(例えば、Daneman et al.,PLoS One.2010 Oct 29;5(10):e13741参照)が含まれる。いくつかの実施形態において、第2の抗原は、限定するものではないが、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、IAPP、α-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(9番染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドを含む、病因タンパク質である。いくつかの実施形態において、第2の抗原は、免疫細胞上に発現される1つ以上のリガンド及び/またはタンパク質であり、限定するものではないが、CD33、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR5、CD39、CD70、CD73、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF1-受容体、CD3、及びホスファチジルセリンを含む。いくつかの実施形態において、第2の抗原は、1つ以上の腫瘍細胞上に発現されるタンパク質、脂質、多糖または糖脂質である。
本開示の特定の態様は、本開示のSiglec-7タンパク質、Siglec-7タンパク質の天然に存在するバリアント及びSiglec-7タンパク質の疾患バリアントのうちの1つ以上に結合する抗体断片に関する。いくつかの実施形態において、抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、FvまたはscFv断片である。
本明細書に記載される抗体はいずれもフレームワークを更に含む。いくつかの実施形態において、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、いくつかの実施形態において、抗体(例えば、抗Siglec-7抗体)は、上記の実施形態のいずれかにおけるHVRを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部分であり得、あるいは、非ヒト抗体は、1つ以上の内在性フレームワークをヒトフレームワーク領域(複数可)で置き換えることによってヒト化されてもよい。ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域(例えば、Sims et al.J.Immunol.151:2296(1993)参照);軽鎖可変領域または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えば、Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);及びPresta et al.J.Immunol.,151:2623(1993)参照);ヒト成熟(体細胞変異)フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域(例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)参照);及びFRライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域(例えば、Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及びRosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996)参照)が含まれるが、これらに限定されない。
免疫関連タンパク質の調節された発現
いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、細胞において発現したSiglec-7タンパク質に対して結合した後、PD-L1、PD-L2、B7-H3、CD11b、CD200R、CD163及び/またはCD206の発現を調節し得る。調節された(例えば、増加したまたは減少した)発現には、限定するものではないが、遺伝子発現における調節、転写発現における調節、またはタンパク質発現における調節が含まれ得る。遺伝子、転写産物(例えば、mRNA)、及び/またはタンパク質発現を決定するための当該技術分野で知られている任意の方法が使用され得る。例えば、ノーザンブロット分析は、抗炎症メディエーターの遺伝子発現レベルを決定するために使用され得、RT-PCRは、抗炎症メディエーターの転写のレベルを決定するために使用され得、ウェスタンブロット分析は、抗炎症メディエーターのタンパク質レベルを決定するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、細胞内で発現しているSiglec-7タンパク質に結合した後、抗原特異的T細胞の増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力を向上及び/または正常化し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体は、細胞上に発現したSiglec-7タンパク質に結合した後に、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、及びミクログリア細胞の増殖、生存、及び/または機能を増加させ得る。
いくつかの実施形態において、本開示のアンタゴニスト抗Siglec-7抗体は、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞またはその両方の活性を増加させ得る。いくつかの実施形態において、本開示のアンタゴニスト抗Siglec-7抗体は、限定するものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍を含む腫瘍を含む、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞またはその両方の活性の低下に関連する病態及び/または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態において、本開示のアゴニスト抗Siglec-7抗体は、活性を低下させ、増殖を減少させ、生存を減少させ、機能性を低下させ、腫瘍またはリンパ系器官(例えば、脾臓及びリンパ節)への浸潤、CD14+骨髄細胞の数を減少させ、腫瘍成長速度を低下させ、腫瘍体積を減少させ、骨髄由来抑制性細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能を低下または阻害し、及び/または制御性T細胞または阻害性腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞または、腫瘍関連マクロファージまたは、骨髄由来抑制性細胞のアポトーシスを促進し得る。いくつかの実施形態において、本開示のアゴニスト抗Siglec-7抗体は、限定するものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、甲状腺癌などのSiglec-7を発現しない固形腫瘍、及び白血病細胞などのSiglec-7を発現する血液腫瘍を含む腫瘍を含む、1つ以上の種類の免疫抑制性細胞の活性に関連する病態及び/または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態において、本開示のアンタゴニスト抗Siglec-7抗体は、1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法、例えば、PD-1阻害剤、またはCTLA4、アデノシン経路、PD-L1、PD-L2、OX40、TIM3、及び/またはLAG3のうちの1つ以上を標的化する療法の有効性を向上させ得る。
いくつかの実施形態において、本開示のアンタゴニスト抗Siglec-7抗体は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、オキサリプラチン(Elotaxin(登録商標))、ロイコボリン、テモゾロミド(Temodar(登録商標))、ニボルマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、抗PTK7-オーリスタチン抗体-薬物コンジュゲート(PF-00647020)、及び/または抗EFNA4-カリケアミシンコンジュゲートなどの1つ以上の化学療法剤の有効性を向上させ得る。
本開示の抗Siglec-7抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv及びF(ab’)2)、二重特異性及び多重特異性抗体、多価抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、コンジュゲート抗体、ライブラリ由来抗体、改変したエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含有する融合タンパク質、ならびに本開示のSiglec-7タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変形態(抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント及び共有結合的に修飾された抗体を含む)を包含し得る。抗Siglec-7抗体は、ヒト、ネズミ、ラットまたは任意の他の起源であってよい(キメラまたはヒト化抗体を含む)。
ポリクローナル抗体、例えば、抗Siglec-7ポリクローナル抗体は、一般に、関連抗原及びアジュバントの皮下(sc)注射または腹腔内(ip)注射を複数回行うことによって、動物内で産生される。関連抗原(例えば、本開示の精製または組み換えSiglec-7タンパク質)は、免疫する種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシン阻害剤に、二官能性または誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲート)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタールアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1は独立して低級アルキル基である)を使用して、コンジュゲートすることが有用であり得る。用いられ得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリルリピドA、合成トレハロースジコリノミコール酸エステル)が挙げられる。当業者であれば、過度な実験をすることなく、免疫付与プロトコルを選択することができる。
抗Siglec-7モノクローナル抗体などのモノクローナル抗体は、実質的に同種の抗体集団から得られるものであり、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある天然変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除き、同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。
本開示の抗Siglec-7抗体またはその抗体断片は、ヒト化抗体またはヒト抗体を更に含み得る。非ヒト(例えば、ネズミ)抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはその断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2または抗体の他の抗原結合サブ配列)である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域(CDR)に由来する残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDRに由来する残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。場合により、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基により置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、移入されたCDRまたはフレームワーク配列にも見出されない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、CDR領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのCDR領域に対応し、FR領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のFR領域である。ヒト化抗体はまた、最適に、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含む。Jones et al.,Nature 321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988)及びPresta,Curr.Opin.Struct.Biol.2:593-596(1992).
特定の実施形態において、全抗体の抗Siglec-7抗体ではなく、抗Siglec-7抗体の断片を使用することに利点がある。断片サイズがより小さければ、迅速なクリアランス及び良好な脳透過性が可能になる。
二重特異性抗体(BsAb)は、同一または別のタンパク質(例えば、1つ以上の本開示のSiglec-7タンパク質)上のエピトープを含む、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。あるいは、BsAbの一方の部分を標的Siglec-7抗原に結合するように武装させ、他方の部分を第2のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。このような抗体は、完全長抗体または抗体断片から得ることができる(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)。
多価抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内在化(及び/または異化)され得る。本開示の抗Siglec-7抗体またはその抗体断片は、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)であり得、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組み換え発現によって容易に作製することができる。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましい二量体化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む。このシナリオでは、抗体は、Fc領域と、Fc領域のアミノ末端側に3つ以上の抗原結合部位とを含むことになる。本明細書における好ましい多価抗体は、3~約8の抗原結合部位を含有するが、好ましくは4つの抗原結合部位を含有する。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(好ましくは2つのポリペプチド鎖)を含有し、ここで、ポリペプチド鎖(複数可)は、2つ以上の可変ドメインを含有する。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含み得、ここで、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。同様に、ポリペプチド鎖(複数可)は、VH-CH1-フレキシブルリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖またはVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも2つ(好ましくは4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約2~約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、CLドメインを更に含む。多価抗体は、Siglec-7抗原だけでなく、限定するものではないが、更なる抗原である、Aβペプチド抗原、またはαシヌクレインタンパク質抗原、またはTauタンパク質抗原、またはTDP-43タンパク質抗原、またはプリオンタンパク質抗原、またはハンチンチンタンパク質抗原、またはRAN翻訳産物抗原、例えば、グリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)もしくはプロリン-アルギニン(PR)から構成されるジペプチドリピート(DPRペプチド)、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、トランスフェリン受容体、または抗体の血液脳関門通過を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた、本開示の範囲内である。ヘテロコンジュゲート抗体は、共有結合した2つの抗体(例えば、本開示の抗Siglec-7抗体またはその抗体断片)から構成される。例えば、ヘテロコンジュゲート中の抗体の一方がアビジンにカップリングし、他方がビオチンにカップリングし得る。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を望ましくない細胞へ標的化するために提案されており(米国特許第4,676,980号)、HIV感染症の治療に使用されている。国際公開WO91/00360、WO92/200373及びEP0308936。抗体は、架橋剤を必要とするものを含む、タンパク質合成化学の既知の方法を使用して、in vitroで調製され得ることが企図される。例えば、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を構築してもよい。この目的に好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチルイミデート、ならびに、例えば米国特許第4,676,980号のものが挙げられる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋方法を使用して作製することができる。好適な架橋剤は、当該技術分野において既知であり、いくつかの架橋技術とともに、米国特許第4,676,980号に開示されている。
また、抗体のエフェクター機能を変更し、及び/または血清中半減期を延長するために、本開示の抗Siglec-7抗体を修飾することが望ましい場合がある。例えば、定常領域上のFc受容体結合部位を修飾または変異させて、特定のFc受容体、例えば、FcγRI、FcγRII及び/またはFcγRIIIに対する結合親和性を除去または低減することができる。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、抗体のFc領域(例えば、IgGのCH2ドメイン中)のN-グリコシル化を除去することによって低下する。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、PCT WO99/58572及びArmour et al.,Molecular Immunology 40:585-593(2003);Reddy et al.,J.Immunology 164:1925-1933(2000)に記載されるように、ヒトIgGの233~236、297及び/または327~331などの領域を修飾することによって低下する。
本開示の抗Siglec-7抗体またはその抗体断片のアミノ酸配列修飾もまた企図される。例えば、抗体または抗体断片の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。抗体または抗体断片のアミノ酸配列バリアントは、その抗体または抗体断片をコードする核酸中に適切なヌクレオチド変化を導入することによって調製され、またはペプチド合成によって調製される。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び/または挿入、及び/または置換が含まれる。欠失、挿入及び置換は、最終的な構築物に到達するように、任意の組み合わせがなされるが、最終的な構築物が所望の特徴(すなわち、本開示のSiglec-7タンパク質と結合し、または物理的に相互作用する能力)を持つことを条件とする。また、アミノ酸の変化により、抗体の翻訳後プロセスを変えることができ、例えば、グリコシル化部位の数または位置を変更することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro;及び
(6)芳香族性:trp、tyr、phe
に分けられる。
本開示の抗Siglec-7抗体またはその抗体断片は、検出可能なマーカー、毒素または治療用物質にコンジュゲートすることができる。検出可能なマーカー、毒素または治療用物質などの分子を抗体にコンジュゲートするには、当該技術分野において既知の任意の好適な方法を使用することができる。
本開示の抗Siglec-7抗体またはその抗体断片は、当該技術分野において既知であり、容易に入手可能な更なる非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。好ましくは、抗体の誘導化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコールならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐でも非分岐でもよい。抗体に結合されるポリマーの数は様々であり得、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、限定するものではないが、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定条件下における療法で使用されるのかどうかなどの考慮に基づいて、決定することができる。かかる技法及び他の好適な処方は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,Alfonso Gennaro,Ed.,Philadelphia College of Pharmacy and Science(2000)に開示されている。
本開示の抗Siglec-7抗体は、抗原結合活性に関して、例えば、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって試験することができる。
本開示の抗Siglec-7抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載の組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗Siglec-7抗体のうちのいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する、単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗Siglec-7抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び/またはVHを含有するアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。いくつかの実施形態において、かかる核酸を含有する1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。いくつかの実施形態において、かかる核酸を含有する宿主細胞もまた提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または(2)抗体のVLを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第1のベクター及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第2のベクターを含有する(例えば、形質導入されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。
本開示の抗Siglec-7抗体は、抗Siglec-7抗体を適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、種々の治療投与用製剤に組み込むことができ、固体、半固体、液体または気体の各形態の製剤に製剤化され得る。このような製剤の例には、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア及びエアロゾル剤が挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される無毒性の希釈剤の担体を含み得る。希釈剤は、その組み合わせの生物活性に影響を与えないように選択される。このような希釈剤の例には、限定するものではないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、PBS、リンゲル液、ブドウ糖溶液及びハンクス液が挙げられる。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、補助剤または非治療的無毒性非免疫原性安定剤、賦形剤などを更に含み得る。組成物はまた、生理学的条件に近似させるための更なる物質、例えば、pH調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤ならびに界面活性剤を含み得る。
本開示の抗Siglec-7抗体を含有する本開示の医薬組成物は、既知の方法に従って、例えば、ボーラスもしくはある期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、髄液内、髄腔内、経口、局所または吸入の各経路によって、Siglec-7抗体での治療を必要とする個体、好ましくはヒトに投与することができる。
本明細書に開示されるように、本開示の抗Siglec-7抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫症、サルコイドーシス、老人病、痙攣、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨パジェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、Siglec-7を発現する腫瘍、甲状腺癌を含むがん、感染症、CNSヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルーズ感染症、Pseudomonas aeruginosa感染症、Leishmania donovani感染症、B群Streptococcus感染症、Campylobacter jejuni感染症、Neisseria meningiditis感染症、HIVI型、及び/またはインフルエンザ菌を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、Siglec-7抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、不活性抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、アンタゴニスト抗体である。
認知症は、これまでに障害のなかった人において、正常な老化から予想され得るものを超える全体的認知能力の重大な損失として現れる非特異的症候群(すなわち、一連の徴候及び症状)である。認知症は、特有の全体的な脳損傷の結果として、変化しないこともある。あるいは、認知症は、進行性である場合もあり、身体の損傷または疾患によって長期的な減退がもたらされる。認知症は、高齢者集団においてより多く一般的にみられるが、65歳以前に発症することもある。認知症によって影響を受ける認知領域には、限定するものではないが、記憶、注意持続時間、言語及び問題解決が含まれる。一般に、個体が認知症と診断されるまでには、少なくとも6ヶ月間、症状が存在する必要がある。
前頭側頭型認知症(FTD)は、脳の前頭葉の進行性変性から生じる病態である。この変性は、時間の経過とともに側頭葉に進むことがある。罹患率では、FTDは、アルツハイマー病(AD)に次いで、初老年性認知症症例の20%を占める。FTDの臨床的特徴には、記憶障害、行動異常、人格変化及び言語障害が含まれる(Cruts,M.& Van Broeckhoven,C.,Trends Genet.24:186-194(2008);Neary,D.,et al.,Neurology 51:1546-1554(1998);Ratnavalli,E.,Brayne,C.,Dawson,K.& Hodges,J.R.,Neurology 58:1615-1621(2002))。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治療法はなく、進行するにつれて悪化し、最終的には死に至る。ほとんどの場合、ADは、65歳を越えた人において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早期発症型のアルツハイマー病は、より早期に発症することがある。
特発性または原発性パーキンソニズム低運動性硬直症候群(HRS)または振戦麻痺とも呼ばれることがあるパーキンソン病は、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳内におけるドーパミン産生細胞の進行性死がパーキンソン病の主要な症状を引き起こす。ほとんどの場合、パーキンソン病は、50歳を越えた人において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人で特発性(原因不明)である。しかしながら、遺伝的要因がこの疾患にも関与している。
本明細書で使用されるとき、筋萎縮性側索硬化症(ALS)または運動ニューロン疾患またはルーゲーリッグ病は、同じ意味で使用され、急速に進行する筋力低下、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難(構音障害)、嚥下困難(嚥下障害)ならびに呼吸困難(呼吸障害)を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。
ハンチントン病(HD)は、ハンチンチン遺伝子(HTT)の常染色体優性変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン-アデニン-グアニン(CAG)のトリプレットリピートが増加すると、当該遺伝子によってコードされたハンチンチンタンパク質(Htt)の変異体が産生される。この変異ハンチンチンタンパク質(mHtt)は、毒性であり、ニューロン死に関与する。ハンチントン病の症状は、35~44歳の間に現れるのが最も一般的であるが、あらゆる年齢で発生し得る。
タウパチー病またはタウオパチーは、脳内における微小管関連タンパク質タウの凝集によって引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病(AD)が最もよく知られたタウパチー病であり、タウタンパク質がニューロン内で不溶性神経原線維変化(NFT)の形態で蓄積することを伴う。他のタウパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症(慢性外傷性脳症)、17番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、Lytico-Bodig病(グアムのパーキンソン-認知症複合症候群)、神経原線維変化優性認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病(AGD)、ハンチントン病、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。
多発性硬化症(MS)は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎と呼ばれることもある。MSは、脳及び脊髄の軸索を覆う脂質性ミエリン鞘が損傷を受けて、脱髄及び瘢痕化ならびに広範な徴候及び症状が生じる炎症性疾患である。MSは、脳及び脊髄の神経細胞が互いに有効的に情報伝達を行う能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁性物質内にある軸索と呼ばれる長い線維に沿って活動電位と呼ばれる電気信号を送ることによって情報を伝達している。MSでは、身体自体の免疫系がミエリンを攻撃し、損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、シグナル伝達を有効的に行うことができなくなる。MS発症は、通常、若年成人で起こり、女性でより一般的である(http://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_sclerosis - cite_note-pmid18970977-1)。
本開示の更なる態様は、がんの予防、そのリスクの低下、または治療を必要とする個体に、治療上有効な量の単離された本開示の抗Siglec-7抗体を投与することによって、がんの予防、そのリスクの低下、または治療を行うための方法を提供する。単離された本開示の抗体のいずれも、これらの方法で使用することができる。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態において、単離された抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。他の実施形態において、単離された抗体は、本開示の不活性抗体である。他の実施形態において、単離された抗体は、本開示の抗体コンジュゲートである。
本開示はまた、本明細書に記載される抗Siglec-7抗体またはその機能性断片を含有するキット及び/または製造品も提供する。本開示のキット及び/または製造品は、本開示の精製された抗体を含む1つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態において、キット及び/または製造品は、本開示の方法に従った使用のための説明書を更に含む。
単離された本開示の抗体(例えば、本明細書に記載される抗Siglec-7抗体)は、診断有用性も有する。したがって、本開示は、個体におけるまたは個体由来の組織試料におけるSiglec-7タンパク質の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはその機能性断片を使用する方法を提供する。
以下の実施例の目的は、マウス抗ヒトSiglec-7抗体であるS7ABのヒト化バリアントを生成すること、及びそのヒト化抗体のSiglec-7への結合を特徴付けすることであった。S7ABは、QVHLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYAFTNCWMNWVRQRPGKGLDWIGRIFPGNGHTNYSGKFKDKATLTEDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARDYSDYYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号61)の配列を含む重鎖可変領域、及びDVQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDINTYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFGGGTKLEIK(配列番号62)の配列を含む軽鎖可変領域を含有していた。S7ABは、WO2017/040301においてS7-10B5.1(配列番号520及び配列番号513)として先に開示された。
以下の実施例の目的は、(実施例1に記載されているような)ヒト化抗Siglec-7抗体が初代ヒト樹状細胞上のSiglec-7の細胞表面レベルを低下させることができるかどうかを試験することであった。
この実施例の目的は、S7AB-H8の親和性成熟バリアントを生成し、特徴付けすることであった。
この実施例の目的は、Siglec-7抗体がin vitro及びin vivoで初代骨髄細胞上のSiglec-7の細胞表面レベルを低下させる能力に対するFcの影響を評価することであった。
この実施例の目的は、S7AB-H8.44抗体のFcバリアントが、Siglec-7発現細胞に対してADCC(抗体依存性細胞傷害性)を誘導する能力を評価することであった。ADCCは、抗体のFc領域とエフェクター細胞上に発現したFcγ受容体との相互作用に非常に依存することが示されている。
この実施例の目的は、S7AB-H8.44抗体のFcバリアントが、Siglec-7発現細胞に対してCDC(補体依存性細胞傷害性)を誘導する潜在性を評価することであった。CDCは、Fc領域を介して補体と効果的に結合し、活性化し得る抗体によってオプソニン化されている標的によって開始される。したがって、抗体がCDCを誘導する能力は、そのアイソタイプに依存する:ヒトIgG1及びIgG1 SELFは通常、CDCを誘導する能力があるのに対し、IgG2及びIgG1 LALAPSは通常、CDCの誘導はより弱い。
Claims (32)
- Siglec-7タンパク質に結合する抗体であって、前記抗体は、HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含む重鎖可変領域並びにHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む軽鎖可変領域を含み、
(a)前記HVR-H1は、アミノ酸配列GYAFTMAWMN(配列番号2)を含み、
前記HVR-H2は、アミノ酸配列RIFPGYGHTN(配列番号8)を含み、
前記HVR-H3は、アミノ酸配列DYSDYYFDY(配列番号10)を含み、
前記HVR-L1は、アミノ酸配列RGSQDINTYLN(配列番号11)を含み、
前記HVR-L2は、アミノ酸配列YTSRLHS(配列番号16)を含み、
前記HVR-L3は、アミノ酸配列QQGNLLPWT(配列番号17)を含み、
(b)前記HVR-H1は、アミノ酸配列GYAFTGYWMN(配列番号3)を含み、
前記HVR-H2は、アミノ酸配列RIFPGLGHTN(配列番号7)を含み、
前記HVR-H3は、アミノ酸配列DYSDYYFDY(配列番号10)を含み、
前記HVR-L1は、アミノ酸配列RGSQDTNTYLN(配列番号12)を含み、
前記HVR-L2は、アミノ酸配列YTSRLHS(配列番号16)を含み、
前記HVR-L3は、アミノ酸配列QQGNTLPWT(配列番号20)を含み、
(c)前記HVR-H1は、アミノ酸配列GYAFTGYWMN(配列番号3)を含み、
前記HVR-H2は、アミノ酸配列RIFPGLGHTN(配列番号7)を含み、
前記HVR-H3は、アミノ酸配列DYSDYYFDY(配列番号10)を含み、
前記HVR-L1は、アミノ酸配列RGSQDINTYLN(配列番号11)を含み、
前記HVR-L2は、アミノ酸配列YTSRLHS(配列番号16)を含み、
前記HVR-L3は、アミノ酸配列QQGNILPWT(配列番号23)を含み、または
(d)前記HVR-H1は、アミノ酸配列GYAFTAAWMN(配列番号4)を含み、
前記HVR-H2は、アミノ酸配列RIFPGLGHTN(配列番号7)を含み、
前記HVR-H3は、アミノ酸配列DYSDYYFDY(配列番号10)を含み、
前記HVR-L1は、アミノ酸配列RGSQDINTYLN(配列番号11)を含み、
前記HVR-L2は、アミノ酸配列YTSRLHS(配列番号16)を含み、
前記HVR-L3は、アミノ酸配列QQGNILPWT(配列番号23)を含み、
Siglec-7の細胞表面レベルを低下させる、抗体。 - Siglec-7タンパク質に結合する抗体であって、配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;配列番号42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;配列番号42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または配列番号43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
- 前記抗体は、IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記抗体は、IgGクラスのものであり、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項3に記載の抗体。
- (a)Fc領域は、位置P331Sでアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、EUナンバリングに従い、
(b)Fc領域は、位置L234A、L235A、及びP331Sでアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、EUナンバリングに従い、
(c)Fc領域は、位置N297Aでアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、EUナンバリングに従い、または
(d)Fc領域は、位置S267E及びL328Fでアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、EUナンバリングに従う、
請求項3または4に記載の抗体。 - 前記Siglec-7タンパク質は、非ヒト霊長類タンパク質またはヒトタンパク質である、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記Siglec-7タンパク質は、野生型タンパク質であるか、または、天然に存在するバリアントである、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記Siglec-7タンパク質は、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトナチュラルキラー(NK)細胞、ヒトT細胞、ヒトヘルパーT細胞、ヒト細胞傷害性T細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞上に発現している、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、ヒトSiglec-7タンパク質に特異的に結合する、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、非ヒト霊長類のSiglec-7タンパク質またはヒトSiglec-7タンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、ヒトSiglec-7、ヒトSiglec-7の天然に存在するバリアント、及びヒトSiglec-7の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体断片は、ヒトSiglec-7、ヒトSiglec-7の天然に存在するバリアント、及びヒトSiglec-7の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する第2の抗体断片に架橋されている、請求項11に記載の抗体。
- 前記抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、請求項10~12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である、請求項1~13のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項1~14のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記第1の抗原は、Siglec-7であり、
前記第2の抗原は、
(a)免疫細胞上に発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、CD33、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR5、CD39、CD70、CD73、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF1-受容体、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される、前記リガンド及び/またはタンパク質、または
(b)1つ以上の腫瘍細胞上に発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質
である、請求項15に記載の抗体。 - 前記抗体は、CD33、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR3、DR5、CD39、CD70、CD73、LAG3、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF1-受容体、ホスファチジルセリン、病因核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)リピート伸長RNA、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節性タンパク質に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて使用される、請求項1~16のいずれか1項に記載の抗体。
- (a)前記抗体は、配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Siglec-7抗体よりも少なくとも4倍低い;または配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Siglec-7抗体よりも少なくとも1倍低い、ヒトSiglec-7についての解離定数(KD)を有し、前記KDは、BioLayer干渉法によって決定される;または、
(b)前記抗体は、124nM~1pM、または1pM未満の範囲のヒトSiglec-7についての解離定数(KD)を有し、前記KDは、BioLayer干渉法によって決定される、
請求項1に記載の抗体。 - 前記Siglec-7は、ヒト樹状細胞の表面上に発現される、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体は、in vitroでSiglec-7の細胞表面レベルを低下させる、請求項19に記載の抗体。
- (a)前記抗体は、フローサイトメトリーによって測定して、150pM未満の半数有効濃度(EC 50 )でin vitroでSiglec-7の細胞表面レベルを低下させ;および/または、
(b)前記抗体は、フローサイトメトリーによって測定して、配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Siglec-7抗体よりも少なくとも50%低い;または配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Siglec-7抗体よりも少なくとも10%低いEC 50 でin vitroでSiglec-7の細胞表面レベルを低下させる、
請求項20に記載の抗体。 - Siglec-7の細胞表面レベルは、少なくとも20%まで低下する、請求項19に記載の抗体。
- 前記抗体は、フローサイトメトリーによって測定して、配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Siglec-7抗体よりも少なくとも4.2倍効力があり;または配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Siglec-7抗体よりも少なくとも1.4倍効力がある、
請求項22に記載の抗体。 - 請求項1~23のいずれか1項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む単離された核酸。
- 請求項24に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項25に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
- Siglec-7に結合する抗体を生成する方法であって、前記抗体が生成されるように請求項26に記載の細胞を培養することを含む、方法。
- 前記細胞によって生成された前記抗体を回収することを更に含む、請求項27に記載の方法。
- 請求項27または28に記載の方法によって生成されたSiglec-7に結合する単離された抗体。
- 請求項1~23及び29のいずれか1項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~23のいずれか1項に記載の抗体を含む、がんを予防し、そのリスクを低下させ、または治療するための組成物。
- 前記がんは、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、
請求項31に記載の組成物。
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