JP7382634B2 - 交差免疫抗原ワクチン及びその調製方法 - Google Patents
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Description
即ち、本発明は下記の通りである:
(a) 該ウイルスのサブタイプ間で保存されたB細胞エピトープを含有する、該ウイルスの抗原又はその断片;及び
(b) 該ウイルスのサブタイプ間で保存されたT細胞エピトープを含有する、該ウイルスの抗原又はその断片
(ここで、(a)及び/又は(b)の抗原又はその断片がオリゴマー化活性を有するか、該融合ポリペプチドが、(a)及び(b)の抗原又はその断片に加えて、(c) オリゴマー化活性を有するポリペプチドを更に含む)。
[2]ウイルスがA型インフルエンザウイルスである、[1]記載の融合ポリペプチド。
[3](a)の抗原又はその断片が、ヘマグルチニン又はその断片である、[2]記載の融合ポリペプチド。
[4](a)の抗原又はその断片が、頭部欠損ヘマグルチニンである、[3]記載の融合ポリペプチド。
[5]配列番号1で表されるアミノ酸配列のGln 310~Asp 390からなる部分配列を含む、[3]又は[4]記載の融合ポリペプチド。
[6](b)の抗原又はその断片が、マトリックスタンパク質1又はその断片である、[2]~[5]の何れか記載の融合ポリペプチド。
[7](b)の抗原又はその断片が、オリゴマー化活性を有する、[6]記載の融合ポリペプチド。
[8]該T細胞エピトープが、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む、[6]又は[7]記載の融合ポリペプチド。
[9][6]~[8]の何れか記載の融合ポリペプチド、及びヌクレオキャプシドを含む、複合体。
[10]ウイルスがデングウイルスである、[1]記載の融合ポリペプチド。
[11](a)の抗原又はその断片が、Eタンパク質又はその断片である、[10]記載の融合ポリペプチド。
[12](a)の抗原又はその断片が、Eタンパク質のDI及びDIIドメインを含む、[11]記載の融合ポリペプチド。
[13](b)の抗原又はその断片が、NS3又はその断片である、[10]~[12]の何れか記載の融合ポリペプチド。
[14](a)及び(b)の抗原又はその断片に加えて、オリゴマー化活性を有する、マトリックスタンパク質1又はその断片を含む、[10]~[13]の何れか記載の融合ポリペプチド。
[15][1]~[8]及び[10]~[14]の何れか記載の融合ポリペプチド、又は[9]記載の複合体がオリゴマー化することにより形成される、該融合ポリペプチド又は該複合体の多量体。
[16][1]~[8]及び[10]~[14]の何れか記載の融合ポリペプチド、[9]記載の複合体、又は[15]記載の多量体を含む、医薬組成物。
[17]該ウイルスに対する免疫反応を誘導するためのものである、[16]記載の医薬組成物。
[18]該ウイルスの感染症の予防又は治療用である、[16]記載の医薬組成物。
[19]有効量の[1]~[8]及び[10]~[14]の何れか記載の融合ポリペプチド、[9]記載の複合体、又は[15]記載の多量体を哺乳動物に対して投与することを含む、該哺乳動物において該ウイルスに対する免疫反応を誘導する方法。
[20]有効量の[1]~[8]及び[10]~[14]の何れか記載の融合ポリペプチド、[9]記載の複合体、又は[15]記載の多量体を哺乳動物に対して投与することを含む、該哺乳動物における該ウイルスの感染症の予防又は治療方法。
[21]該ウイルスに対する免疫反応の誘導において使用するための、[1]~[8]及び[10]~[14]の何れか記載の融合ポリペプチド、[9]記載の複合体、又は[15]記載の多量体。
[22]該ウイルスの感染症の予防又は治療において使用するための、[1]~[8]及び[10]~[14]の何れか記載の融合ポリペプチド、[9]記載の複合体、又は[15]記載の多量体。
[23][1]~[8]及び[10]~[14]の何れか記載の融合ポリペプチド、又は[9]記載の複合体をオリゴマー化し、該融合ポリペプチド又は該複合体の多量体を得ることを含む、該ウイルスに対する免疫反応を誘導するための、或いは該ウイルスの予防又は治療用の医薬組成物の調製方法。
本発明は、ウイルスに対する液性免疫反応及び細胞性免疫反応を誘導する、融合ポリペプチドであって、以下の(a)及び(b)の抗原又はその断片を含み、且つオリゴマー化活性を有する、融合ポリペプチドを提供する:
(a) 該ウイルスのサブタイプ間で保存されたB細胞エピトープを含有する、該ウイルスの抗原又はその断片;及び
(b) 該ウイルスのサブタイプ間で保存されたT細胞エピトープを含有する、該ウイルスの抗原又はその断片
(ここで、(a)及び/又は(b)の抗原又はその断片がオリゴマー化活性を有するか、該融合ポリペプチドが、(a)及び(b)の抗原又はその断片に加えて、
(c) オリゴマー化活性を有するポリペプチド
を更に含む)。
(a)ウイルスのサブタイプ間で保存されたB細胞エピトープを含有する、該ウイルスの抗原又はその断片(保存B細胞エピトープ含有抗原又はその断片);及び
(b)ウイルスのサブタイプ間で保存されたT細胞エピトープを含有する、該ウイルスの抗原又はその断片(保存T細胞エピトープ含有抗原又はその断片)
を含むことにより、該ウイルスに対する液性免疫反応及び細胞性免疫反応を誘導する活性を有する。
配列番号1のMet 1~Ala 17は、シグナルペプチド領域である。
配列番号1のAsp 18~Arg 344は、H1領域である。
配列番号1のGly 76~Gln 308は、H1領域中の頭部領域である。
配列番号1のGly 345~Tyr 528は、H2領域である。
配列番号1のGly 345~Val 399は、H2領域中の膜融合領域である。
配列番号1のGln 529~Met 554は、膜貫通領域である。
配列番号1のCys 555~Ile 566は、細胞質領域である。
配列番号1からシグナルペプチド領域(Met 1~Ala 17)を除いた配列が、成熟型のA型インフルエンザウイルスのHAのアミノ酸配列に相当する。
配列番号1のMet 1~Ala 17に相当する領域として、シグナルペプチド領域を、
配列番号1のAsp 18~Arg 344に相当する領域として、H1領域を、
配列番号1のGly 76~Gln 308に相当する領域として、頭部領域を、
配列番号1のGly 345~Tyr 528に相当する領域として、H2領域を、
配列番号1のGly 345~Val 399に相当する領域として、膜融合領域を、
配列番号1のGln 529~Met 554に相当する領域として、膜貫通領域を、
配列番号1のCys 555~Ile 566に相当する領域として、細胞質領域を、
それぞれ、容易に、特定することができる。
保存T細胞エピトープを含有するNPの断片としては、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む、配列番号6で表されるアミノ酸配列の部分配列からなるポリペプチドを挙げることができる。該部分配列の長さは、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるT細胞エピトープを認識するCTLを誘導する限り特に限定されないが、例えば、500アミノ酸以下、400アミノ酸以下、300アミノ酸以下、200アミノ酸以下、100アミノ酸以下、90アミノ酸以下、80アミノ酸以下、70アミノ酸以下、60アミノ酸以下、50アミノ酸以下、40アミノ酸以下、30アミノ酸以下、20アミノ酸以下、15アミノ酸以下、又は10アミノ酸以下である。配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドも、保存T細胞エピトープを含有するNPの断片として本発明に使用できる。
M1は通常2~20量体を形成するので、保存T細胞エピトープ含有抗原としてM1を使用する場合、オリゴマーの大きさは、通常2~20量体、好ましくは8~20量体であり得る。HAは、天然では3量体を形成するので、保存B細胞エピトープ含有抗原としてHAを使用する場合、オリゴマーの大きさは、通常3の倍数、例えば3~21量体、好ましくは9~21量体であり得る。
(a)保存B細胞エピトープ含有抗原又はその断片、及び
(b)保存T細胞エピトープ含有抗原又はその断片
の、いずれがN末端側に位置していてもよい。即ち、(a)及び(b)の部位が、N末端側からC末端側に向かって、(a)→(b)及び(b)→(a)のいずれの順序で位置していてもよい。
(a)保存B細胞エピトープ含有抗原又はその断片、
(b)保存T細胞エピトープ含有抗原又はその断片、及び
(c)オリゴマー化活性を有するポリペプチド
が配列する順序は特に限定されない。即ち、(a)、(b)及び(c)の部位が、N末端側からC末端側に向かって、(a)→(b)→(c)、(a)→(c)→(b)、(b)→(a)→(c)、(b)→(c)→(a)、(c)→(a)→(b)及び(c)→(b)→(a)のいずれの順序で位置していてもよい。
(a1)配列番号1で表されるアミノ酸配列のGln 310~Asp 390からなるステム領域を含有する、A型インフルエンザウイルスHA又はその断片;及び
(b1)配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるT細胞エピトープを含有する、A型インフルエンザウイルスM1又はその断片
(ここで、(b1)のA型インフルエンザウイルスM1又はその断片がオリゴマー化活性を有する)。
(a1)配列番号1で表されるアミノ酸配列のGln 310~Asp 390からなるステム領域内の3次元構造エピトープを含有する、A型インフルエンザウイルスHA又はその断片;及び(b1)配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるT細胞エピトープを含有する、A型インフルエンザウイルスM1又はその断片に加えて、NPを含む。上述のように、NP内にA型インフルエンザウイルスのサブタイプ間で保存されたT細胞エピトープが含まれるので、本発明の複合体は、A型インフルエンザウイルスに対し、液性免疫反応及び細胞性免疫反応をより強力に誘導することが期待できる。該A型インフルエンザウイルスは、A1型(例、H1N1)及びA3型(例、H3N2)であり得る。本発明の複合体は、配列番号1で表されるアミノ酸配列のGln 310~Asp 390からなるステム領域内の3次元構造エピトープを認識して結合する抗A型インフルエンザウイルスHA抗体、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるT細胞エピトープを認識するCTL、及びNP内のT細胞エピトープを認識するCTLを誘導する。
本発明は、上記本発明の融合ポリペプチド、複合体又はそれらのオリゴマーを含む、医薬組成物を提供するものである。本発明の医薬組成物は、上記の融合ポリペプチド、複合体又はそれらのオリゴマーを常套手段に従って製剤化することにより得ることができる。本発明の医薬組成物は、本発明の融合ポリペプチド、複合体又はそれらのオリゴマーと医薬上許容され得る担体を含む。
本発明の融合ポリペプチド、複合体又はそれらのオリゴマーは、ウイルスに対する免疫反応(液性免疫反応及び細胞性免疫反応)を誘導し、該ウイルス感染症を予防又は治療する。本発明の融合ポリペプチド、複合体、それらのオリゴマー、又は医薬組成物を哺乳動物(ヒト等の霊長類、マウス等のげっ歯類等)に投与することにより、該哺乳動物において、該ウイルスに対する免疫反応(液性免疫反応及び細胞性免疫反応)を誘導し、該ウイルスの感染症を予防又は治療することができる。本発明の融合ポリペプチドは、ウイルスのサブタイプ間で保存されたB細胞エピトープを含有する抗原又はその断片と、該ウイルスのサブタイプ間で保存されたT細胞エピトープを含有する抗原又はその断片を含むことにより、変異体ウイルスや広範なサブタイプに対して有効な交差反応性を有する液性免疫反応(抗体(好適には、中和抗体)産生)及び細胞性免疫反応(CTL増殖)を誘導するので、様々なサブタイプのウイルスに交差して有効なワクチンとして、該ウイルスの感染症を予防又は治療することができる。
(a1)配列番号1で表されるアミノ酸配列のGln 310~Asp 390からなるステム領域内の3次元構造エピトープを含有する、A型インフルエンザウイルスHA又はその断片;及び(b1)配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるT細胞エピトープを含有する、A型インフルエンザウイルスM1又はその断片(ここで、(b1)のA型インフルエンザウイルスM1又はその断片がオリゴマー化活性を有する);
該融合ポリペプチドとA型インフルエンザウイルスNPとの複合体:
該融合ポリペプチド又は複合体のオリゴマー;
或いは、該融合ポリペプチド、該複合体、又は該オリゴマーを含む医薬組成物を、A型インフルエンザウイルス感染症の患者や、A型インフルエンザウイルスに感染する可能性がある哺乳動物(ヒト等の霊長類、マウス等のげっ歯類等)に投与することにより、該哺乳動物において、A型インフルエンザウイルスに対する免疫反応(液性免疫反応及び細胞性免疫反応)を誘導し、A型インフルエンザウイルスの感染症を予防又は治療することができる。より詳細には、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるB細胞エピトープを含有するHA、及び配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるT細胞エピトープを含有するM1を有するA型インフルエンザウイルス(例、インフルエンザウイルスA1型(例、H1N1)及びA3型(例、H3N2))に対する液性免疫反応及び細胞性免疫反応(配列番号1で表されるアミノ酸配列のGln 310~Asp 390からなるステム領域内の3次元構造エピトープを認識して結合する抗A型インフルエンザウイルスHA抗体産生、及び配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるT細胞エピトープを認識するCTLの増殖)を誘導することにより、該A型インフルエンザウイルスの感染症を予防又は治療することができる。該融合ポリペプチド、該複合体、又は該オリゴマーを含む医薬組成物を、A型インフルエンザウイルスに感染する可能性がある哺乳動物(ヒト等の霊長類、マウス等のげっ歯類等)に投与することにより、該哺乳動物において、A型インフルエンザウイルスに対する免疫反応(液性免疫反応及び細胞性免疫反応)を誘導し、A型インフルエンザウイルスに感染するリスクを低減させることができる。該融合ポリペプチド、該複合体、又は該オリゴマーを含む医薬組成物は、季節性インフルエンザウイルスおよび予想される高病原性パンデミックインフルエンザウイルスを含む広範囲のA亜型インフルエンザウイルスに交差して有効性が期待できるワクチンとして有用である。
インフルエンザウイルス・ミシガン株の配列から、間にGSリンカー(配列番号12)をコードするヌクレオチドを挟んで、頭部欠損型のヘマグルチニンをコードするヌクレオチドと、マトリックスタンパクをコードするヌクレオチドを連結させ、さらにC末端に6×Hisタグ(配列番号13)をコードするヌクレオチドを付加した遺伝子をデザインした(配列番号10)。この配列から、5’末端にEcoRV配列と開始コドン(ATG)を、3’末端に終止コドン(TGA)とNotI配列を付加した配列を人工合成した。合成した配列は、付加した制限酵素部位を利用し、コムギ無細胞系専用のタンパク質発現ベクターであるpEU-EU1-MCS(セルフリーサイエンス社)のMCS内にあるEcoRVとNotIの間に挿入した。挿入された配列は、シーケンス解析により変異がないことを確認した。得られたプラスミドは、大腸菌DH5を用いて大量調製した。
プラスミドを鋳型に、プラスミド上のSP6プロモーターを利用して、37℃、6時間の転写反応を行ない、mRNAを合成した。合成したmRNAを用い、反応スケール6mLスケール×12反応の重層法にて15℃、20時間で翻訳反応を行なった。コムギ胚芽抽出液は、Hisタグ融合タンパク質の合成/精製に至適化されたWEPRO7240Hを使用した。合成されたタンパク質(crude)溶液は、遠心処理(21,600xg、4℃、10分間)後、沈殿画分を翻訳バッファーで2回洗浄した。この沈殿画分について、可溶化剤にて可溶化し、抗原タンパク質(頭部欠損HA-M1融合タンパク質(+GSリンカー+6×Hisタグ)、配列番号11)とした(図4)。
試験方法
BALB/cAJclマウス(♀)を5頭用意し、HA-M1/Coplete Freund Ajuvant(250μg/ml)をfoot-padに各25μl、base of tailに50μl で皮下免疫した。7日目に解剖し、鼠径リンパ節および膝窩リンパ節を採取した。採材したリンパ節をメッシュにてすり潰し、細胞分散液を作成した。共培養用の抗原希釈液を作成しWell内の濃度を100、50、25、0μg/mlとした。単細胞分散液(5×105cells/well)をHA-M1抗原液 (0、25、50、100μg/ml)で92時間刺激した後、リンパ節細胞の増殖程度を評価した。また、培養上清中のIL-10およびIFN-γの濃度をELISA法にて測定した。即ち上清回収後、培地を補充し、各wellに培地で2倍希釈したCCK-8(Cell Counting Kit-8:株式会社同仁化学)を20μl/wellで添加し、添加3時間後の吸光値(450nm)を測定することで、各well内の細胞数を計算した。一方培養上清を2倍(IL-10)および20倍(IFN-γ)希釈し、Mouse IL-10 Duoset ELISA(R&D)、Mouse IFN-γ Duoset ELISA(R&D)キットを用い測定を行った。
HA-M1抗原特異的T細胞の活性化に関する結果を図5に示す。T細胞サブセットであるTh1はIFN-γをTh2はIL-10を産生するのでこれらのサイトカインの濃度を測定したところ抗原特異的にこれらサイトカイン生産が劇的に亢進されたことから本HA-M1抗原は液性免疫および細胞性免疫を誘導し得るワクチン抗原として優れた候補と考えられる。また、HA-M1抗原特異的リンパ節細胞増殖に関する結果を図6に示す。HA-M1抗原で免疫したマウスのリンパ節細胞にHA-M1抗原を添加し培養を行ったところ25,50,100μg/mlの抗原濃度でいずれも顕著に細胞増殖が見られた。抗原濃度による細胞増殖活性化に大きな差はないため抗原濃度は飽和していると考えられるが、培養細胞中に存在する抗原提示細胞がHA-M1抗原を取り込み消化しペプチド抗原とし組織適合性抗原(MHC クラスI)により提示された結果T細胞が活性化されることが示された。
方法
各試験区に対してBALB/cAJclマウス(♀)を3頭用意し、HA-M1抗原液を50,又は100 μg/head+Alum 2 mg/head(Imject alum, Thermo:#77161, Lot TE267860B)で腹腔内に投与し、感作を行った。感作は0日目と11日目の2回にわたり実施した。試験区は、初回感作日より14日目に採血を行う群(#1~#3)、21日目に採血を行う群(#4~#6)、及び、対照群((#7~#9))の3群とした。血清は麻酔下にて全採血を行い採取した。得られた血清は、56℃ 45分間インキュベートし非動化した。
各血清の10倍希釈液から2倍段階希釈を行い50μlの血清希釈液と200TCID50のインフルエンザウイルスA1型(A/Michigan/45/2015(H1N1pdm09))およびインフルエンザウイルスA3型(A/Hong Kong/4801/2014(H3N2))50μlをそれぞれ混合し37℃ 30分反応させた後、48穴プレートで培養したMDCK細胞に感染させ、トリプシン添加培地100μlを加え4日間培養を行い細胞変性の有無で中和抗体価を測定した。
14日目に採血した抗原投与群ではA型インフルエンザウイルス亜型H1N1型及びH3N2型に対する中和活性は対照群と差が見られないが、21日目に採血した抗原投与群では優位な中和活性が得られた(表1)。A型H1N1の頭部欠損HAとM1の融合タンパク質抗原の免疫によりH3N2型に交差する中和活性が得られたことから、本発明で構築した抗原がA型インフルエンザウイルスの亜型に共通の中和エピトープを有することが確認された。
マウス(BALB/c、メス、5週齢)を用い、以下の4群の試験を実施した。
試験区2:リン酸緩衝生理食塩水投与×H1N1型インフルエンザウイルス接種(5頭)
試験区3:抗原タンパク質投与×H3N2型インフルエンザウイルス接種(6頭)
試験区4:リン酸緩衝生理食塩水投与×H3N2型インフルエンザウイルス接種(5頭)
Claims (8)
- インフルエンザウイルスに対する液性免疫反応及び細胞性免疫反応を誘導する、融合ポリペプチドであって、以下の(a)及び(b)の抗原又はその断片からなり、且つオリゴマー化活性を有する、融合ポリペプチド:
(a) 該インフルエンザウイルスのサブタイプ間で保存されたB細胞エピトープを含有する、該インフルエンザウイルスの抗原又はその断片;及び
(b) 該インフルエンザウイルスのサブタイプ間で保存されたT細胞エピトープを含有する、該インフルエンザウイルスの抗原又はその断片
ここで、
(a)の抗原又はその断片が、配列番号1で表されるアミノ酸配列のGln 310~Asp 390からなるアミノ酸配列を含み、
(b)の抗原又はその断片が、マトリックスタンパク質1又はその断片であり、該T細胞エピトープが、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、
ここで、
(b)の抗原又はその断片が、オリゴマー化活性を有する、融合ポリペプチド。 - インフルエンザウイルスがA型インフルエンザウイルスである、請求項1記載の融合ポリペプチド。
- 請求項1又は2記載の融合ポリペプチド、及びヌクレオキャプシドを含む、複合体。
- 請求項1又は2記載の融合ポリペプチド、又は請求項3記載の複合体がオリゴマー化することにより形成される、該融合ポリペプチド又は該複合体の多量体。
- 請求項1又は2記載の融合ポリペプチド、請求項3記載の複合体、又は請求項4記載の多量体を含む、医薬組成物。
- 該インフルエンザウイルスに対する免疫反応を誘導するためのものである、請求項5記載の医薬組成物。
- 該インフルエンザウイルスの感染症の予防用である、請求項5記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2記載の融合ポリペプチド、又は請求項3記載の複合体をオリゴマー化し、該融合ポリペプチド又は該複合体の多量体を得ることを含む、該インフルエンザウイルスに対する免疫反応を誘導するための、或いは該インフルエンザウイルスの予防用の医薬組成物の調製方法。
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