JP7360577B2 - ナノ粒子、これを含む磁気共鳴イメージング用造影剤及び双性イオンリガンド化合物 - Google Patents
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Description
造影剤が占める組織に信号上昇をもたらす。またT2緩和を利用し、T2強調画像上での信号を減衰する目的で使用される造影剤をT2短縮造影剤又は陰性造影剤(negative contrast agent)と呼ぶ。陰性造影剤は、当該造影剤が占める組織に信号減少をもたらす。
T1強調MRIとT2強調MRIは医療の診断において標準的に用いられる画像法である。T1強調MRIにおける陽性造影剤は、陰性造影剤と比較して、信号減少による組織の欠損が生じず、正常組織の情報を欠損することなく病変のコントラストを向上させることができるため診断における有用性が高く、画像診断において陽性造影剤の使用が不可欠である。
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
<1>
1つ以上の式(I)で表される双性イオンリガンドが配位結合した、酸化鉄を含有する金属粒子を含むナノ粒子。
R1及びR2の一方は、式(a)又は式(b)で示される基であり、他方は、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンであり、
X2は、OHで置換されていてもよいC1-5アルキレン、又は、-C1-2アルキレン-O-C1-3アルキレン-であり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-2アルキルであるか、又は、Ra及びRbは、それらが結合する4級窒素原子と一体となって5又は6員含窒素飽和ヘテロ環を形成し、
Y-は、SO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -であり、
R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル又はハロゲンであり、
nは0~2の整数であり、
更に、
i)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよく、
ii)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がエチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってメチレンを形成してもよく、及び
iii)R2が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R3とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
但し、R2が式(a)で示される基であり、Ra及びRbがメチルであり、X1が結合であり、X2が、C1-4アルキレンであり、且つ、R1、R3及びR4がいずれもHであるとき、Y-はHPO3 -、又は、CO2 -である。)
<2>
下式(I)で表される化合物又はその塩。
R1及びR2の一方は、下式(a)又は式(b)で示される基であり、他方は、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンであり、
X2は、OHで置換されていてもよいC1-5アルキレン、又は、-C1-2アルキレン-O-C1-3アルキレン-であり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-2アルキルであるか、又は、Ra及びRbは、それらが結合する4級窒素原子と一体となって5又は6員含窒素飽和ヘテロ環を形成し、
Y-は、SO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -であり、
R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル又はハロゲンであり、
nは0~2の整数であり、
更に、
i)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよく、
ii)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がエチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってメチレンを形成してもよく、及び
iii)R2が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R3とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
但し、R2が式(a)で示される基であり、Ra及びRbがメチルであり、X1が結合であり、X2が、C1-4アルキレンであり、且つ、R1、R3及びR4がいずれもHであるとき、Y-はHPO3 -、又は、CO2 -である。)
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1から6(以後、C1-6と略す)のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピルであり、またさらに別の態様としては、メチルである。また、「C1-3アルキル」のある態様としては、メチル、エチル又はn-プロピルであり、ある態様としては、メチルである。
本発明に係るナノ粒子は、前記式(I)で表される双性イオンリガンドが1つ以上配位結合した、酸化鉄を含有する金属粒子を含む、ナノ粒子である。配位結合している双性イオンリガンドの実施態様については次項以降で説明する。
一態様としては、本発明に係るナノ粒子は、酸化鉄を含有する金属粒子の外表面に双性イオンリガンド化合物が1つ以上配位結合して形成された粒子であり、該双性イオンリガンド化合物によって当該金属粒子が被覆されている、粒子である。
一態様としては、本発明に係るナノ粒子は、その中心部(コア)に金属粒子を有しており、当該金属粒子の外表面に双性イオンリガンド化合物が1つ以上配位結合することによって、当該双性イオンリガンド化合物が当該金属粒子を被覆したコア-シェル構造を有する、粒子である。
一態様としては、本発明に係るナノ粒子は、1以上の「1つ以上の双性イオンリガンドが配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子」、及び、1以上の双性イオンリガンド化合物からなる複合体である、粒子である。
一態様としては、本発明に係るナノ粒子は、2以上の双性イオンリガンド化合物と、2以上の「1つ以上の双性イオンリガンド化合物が配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子」からなるクラスターである、粒子である。
一態様としては、本発明に係るナノ粒子は、2以上の双性イオンリガンド化合物と、2以上の「1つ以上の双性イオンリガンド化合物が配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子」とが不規則に結合したクラスターである、粒子である。
金属粒子は、酸化鉄を含有する。一実施形態では、金属粒子は、酸化鉄のみを含有する酸化鉄粒子であり、別の一例としては、金属粒子は、酸化鉄に加え鉄を含有する金属粒子である。本願明細書における「金属粒子」は、原料である「表面に疎水性リガンドが配位結合した酸化鉄ナノ粒子」における「酸化鉄ナノ粒子」、並びに、本発明の双性イオンリガンドを金属粒子に配位結合させる製造法、例えば後述のMEAA法を実施した結果、原料の酸化鉄ナノ粒子から何らかの変化が生じた、「酸化鉄を含有する金属粒子」を包含する。ここで、何らかの変化とはコア-シェル構造から複合体やクラスターへの構造的な変化、粒子径の変化、組成の変化等が挙げられるが、これらに限定されない。即ち、本願明細書における「金属粒子」は、少なくとも、本明細書に記載の式(I)で示される双性イオンリガンドを金属粒子に配位させる製造法であるMEAA法や後述のTMA(OH)法又は相間移動触媒法によって得られる、酸化鉄を含有する金属粒子を全て包含する。
本明細書において、粒子径という場合は、特に記載をしていない場合は平均粒子径を指す。
ナノ粒子の粒子径は、上記金属粒子表面に配位結合している双性イオンリガンドの厚さの分大きくなると推定される。通常、ナノ粒子を溶液とした場合の流体力学的直径(hydrodynamic diameter、HD)がその大きさの指標とされる。一例としては、ナノ粒子の平均HDは10nm以下、好ましくは、8nm以下である。更に別の一例としては、ナノ粒子の平均HDは5nm以下、好ましくは4nm以下、好ましくは3nm以下、好ましくは2nm以下、更に好ましくは1nm以下である。
SAXSの測定には、市販の機器を用いても良く、更にはSPring-8(BL19B2)やあいちシンクロトロン光センターのような放射光施設を用いるのが望ましい。例えばSPring-8(BL19B2)を用いた場合、カメラ長を3mに設定し、18KeVのX線を試料に照射し、波数qを約 0.06~3 nm-1の範囲で観測する。
本発明に係る双性イオンリガンド化合物は、下式(I)で表される化合物又はその塩である。
R1及びR2の一方は、式(a)又は式(b)で示される基であり、他方は、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンであり、
X2は、OHで置換されていてもよいC1-5アルキレン、又は、-C1-2アルキレン-O-C1-3アルキレン-であり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-2アルキルであるか、又は、Ra及びRbは、それらが結合する4級窒素原子と一体となって5又は6員含窒素飽和ヘテロ環を形成し、
Y-は、SO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -であり、
R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル又はハロゲンであり、
nは0~2の整数であり、
更に、
i)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよく、
ii)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がエチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってメチレンを形成してもよく、及び
iii)R2が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R3とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
但し、R2が式(a)で示される基であり、Ra及びRbがメチルであり、X1が結合であり、X2が、C1-4アルキレンであり、且つ、R1、R3及びR4がいずれもHであるとき、Y-はHPO3 -、又は、CO2 -である。)
式(o)に示される化合物の一実施態様としては、R2がH、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンである、双性イオンリガンドであり、別の実施態様としては、R2がH又はハロゲンであり、X1が結合、メチレン又はエチレンであるか、またはX1がメチレンのとき、R2とRaもしくはRbとが一体となってエチレンを形成してもよく、X2がC2-4アルキレンであり、Ra及びRbがいずれもメチルであり、且つ、R3及びR4が同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、双性イオンリガンドであり、更に別の実施態様としては、R2がH又はハロゲンであり、X1が結合又はメチレンであるか、またはX1がメチレンのとき、R2とRaもしくはRbとが一体となってエチレンを形成してもよく、X2がC2-4アルキレンであり、Ra及びRbがいずれもメチルであり、且つ、R3及びR4が同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、双性イオンリガンドであり、更に別の実施態様としては、R2がH又はFであり、X1が結合、メチレン又はエチレンであり、X2がエチレン又はプロピレンであり、Ra及びRbがいずれもメチルであり、且つ、R3及びR4がいずれもHである、双性イオンリガンドであり、更に別の実施態様としては、R2がHであり、X1がエチレンであり、X2がエチレン又はプロピレンであり、Ra及びRbがいずれもメチルであり、且つ、R3及びR4がいずれもHである、双性イオンリガンドであり、更に別の実施態様としては、R2がH又はFであり、X1が結合又はエチレンであり、X2がエチレン基又はプロピレン基であり、Ra及びRbがいずれもメチルであり、且つ、R3及びR4がいずれもHであり、且つ、Y-がSO3 -又はCO2 -である、双性イオンリガンドであり、更に別の実施態様としては、R2がHまたはFであり、X1がメチレンであり、X2がプロピレン基又はブチレン基であり、Ra及びRbがいずれもメチルであり、R3及びR4がいずれもHであり、且つ、Y-がSO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -である、双性イオンリガンドであり、更に別の実施態様としては、R2がH又はFであり、X1がメチレンであり、X2がプロピレン基またはブチレン基であり、Ra及びRbがいずれもメチルであり、R3及びR4がいずれもHであり、且つ、Y-がSO3 -である、双性イオンリガンドである。
ある実施態様としては、下記式(1)で示される双性イオンリガンドである。
式(8)に示される化合物の一実施態様としては、R2がH、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンである双性イオンリガンドであり、別の実施態様としては、R2がH又はハロゲンであり、X1が結合又はメチレンであり、X2が結合又はC1-3アルキレンであり、Raがメチルであり、且つ、R3及びR4が同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、双性イオンリガンドであり、更に別の実施態様としては、R2がH又はFであり、X1がメチレンであり、X2が結合又はメチレンであり、Raがメチルであり、且つ、R3及びR4がいずれもHであり、且つ、Y-がSO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -である、双性イオンリガンドであり、更に別の態様としては、R2がH又はFであり、X1がメチレンであり、X2が結合又はメチレンであり、Raがメチルであり、且つ、R3及びR4がいずれもHであり、且つ、Y-がCO2 -である、双性イオンリガンドであり、また更に別の実施態様としては、R2がH又はハロゲンであり、X1が結合又はメチレンであり、X2がC1-5アルキレン又は結合であり、Raがメチルであり、且つ、R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、又は、ハロゲンであり、且つ、Y-がSO3 -、又は、CO2 -である、双性イオンリガンドである。
本発明のナノ粒子は、本発明の双性イオンリガンド以外を含んでいてもよく、一実施形態においてナノ粒子は、金属粒子そのものが蛍光特性を持つか、金属粒子の表面に結合された蛍光分子又は色素分子等の分子をさらに含んでいてもよい。金属粒子そのものが蛍光特性を持つか、蛍光分子又は色素分子をナノ粒子に導入することによって、ナノ粒子は、MRI用の造影剤としてのみならず、同時に、光学画像造影剤としても使用することができる。別の一実施形態として、蛍光分子又は色素分子が本発明の双性イオンリガンドと共有結合により結合したリガンドであってもよく、当該分子は酸化鉄粒子と双性イオンリガンドを介し連結されている。体内にナノ粒子が注入された後にも、蛍光分子は酸化鉄粒子の表面に存在することによって、顕微鏡イメージングならびにナノ粒子の局在化を調べるのに利用することができる。蛍光分子及び色素分子としては、ローダミン、フルオレセイン、ニトロベンゾオキサジアゾール(NBD)、シアニン、緑色蛍光タンパク質(GFP)、クマリン及びこれらの誘導体が挙げられる。
本発明の式(I)の双性イオンリガンドの製造方法は特に限定されず、当業者に周知の反応を用いて公知原料化合物から容易に製造することができる。例えば、Wei H. et al., Nano Lett. 12, 22-25, 2012に記載の方法を参考にすることができる。
次に、ナノ粒子の製造方法について説明する。
(原料となる疎水性リガンド又は親水性リガンドが配位結合した金属粒子の製造)
ナノ粒子の製造原料となる疎水性リガンド又は親水性リガンドが配位結合した金属粒子は、公知の方法を用いて製造することができる。例えば、Byung Hyo Kim et al., J Am. Chem. Soc. 2011, 133, 12624-12631、及びByung Hyo Kim et al., J Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2407-2410に記載の方法を参考に行うことができる。
以下、各工程について詳細に説明する。
金属塩及び、脂肪酸のアルカリ金属塩を溶媒に分散させる。ここで、上記金属塩としては、塩化鉄(III)六水和物(FeCl3・6H2O)が、脂肪酸のアルカリ金属塩としては、オレイン酸ナトリウムが、溶媒としてはエタノール、水、ヘキサン、及びこれらの混合物が挙げられる。続いて、加温下、好ましくは70℃で、1~10時間、好ましくは3~4時間撹拌し、有機層を回収し、該有機層の水による洗浄を1~複数回、より好ましくは3~4回繰り返し、金属脂肪酸錯体を得る。所望により得られた有機層を乾燥する。
例えばアルゴン(Ar)及び窒素から選択される不活性ガス雰囲気下で、工程(a)で得られた錯体に、脂肪酸、脂肪族アルコール及び脂肪族アミンからなる群から選択される少なくとも1つの界面活性剤、及びジフェニルエーテル及びフェニルオクチルエーテルから選択される溶媒を添加する。一例として、界面活性剤がオレイン酸、オレイルアルコール、オレイルアミン又はこれらの混合物であり、溶媒はジフェニルエーテルが挙げられる。次に、この混合物を室温から180~300℃まで急速に昇温し、所望により、そのまま10分から数時間撹拌する。一例として、30℃から250℃まで10℃/minで昇温し、250℃で30分間撹拌する。別の一例として、30℃から200℃まで10℃/minで昇温し、200℃で30分間撹拌する。
Ar及び窒素から選択される不活性ガス雰囲気下で、疎水性リガンドで被覆されたナノ粒子を溶媒に分散させた後に、MEAAを添加して反応させる。溶媒としてはメタノールが好適である。
本発明の「双性イオンリガンドが1つ以上配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子を含む、ナノ粒子」は公知のMEAAで表面が被覆された金属粒子を経由する方法(MEAA法)、TMA(OH)を用いた方法(TMA(OH)法)、あるいは、相間移動触媒を用いた新規な合成方法を用いることによって製造することができる。
A)MEAA法
本製法は、MEAAで表面が被覆された金属粒子と、本発明の双性イオンリガンド化合物とを反応させて本発明のナノ粒子を得る方法である。反応は、MEAAで表面が被覆された金属粒子と、本発明の双性イオンリガンド化合物とを、Ar及び窒素から選択される不活性ガス雰囲気下で、室温もしくは加温下で1~数十時間撹拌することにより行われる。一例としてAr雰囲気下で行われる。反応温度は一例として25~80℃であり、別の一例として50~70℃である。撹拌時間は、一例として5~7時間、別の一例として24時間である。一例として、室温で終夜撹拌する。続いて、反応溶液の温度を室温まで低下させ、溶媒を添加して遠心し、上清を除去して、本発明の双性イオンリガンド化合物が1つ以上配位結合したナノ粒子を得る。溶媒は特に限定されないが、アセトン、ヘキサン等から選択される。一例としてアセトンを用いる。またこの溶媒添加、遠心及び上清除去の操作は複数回繰り返してもよく、例えば4~5回繰り返してもよい。一例としてこの操作を3回繰り返す。続いて得られた本発明の双性イオンリガンド化合物が被覆したナノ粒子を含む溶液を、遠心式限外ろ過フィルター等の濃縮カラム等を用いて濃縮してもよい。この濃縮操作は複数回繰り返してもよく、途中でPBS等の溶液を添加して濃縮操作を繰り返してもよい。
オレイン酸で被覆された酸化鉄粒子(SNP-OA)をヘキサン溶液中に懸濁させ、1.7%テトラメチルアンモニウムヒドロキシド(TMA(OH))水溶液と混合して激しく振盪する。得られた溶液から遠心分離によって水層を分離し、アセトンを加え、8000~12000rpmで5~10分間遠心し、上澄みを取り除く。得られた沈殿に対し0.1%TMA(OH)溶液2mLを加え分散させ、再び10mLのアセトンを加えて沈殿させる。この操作を複数回繰り返してもよく、好ましくは3~4回繰り返す。得られた溶液を、0.1%TMA(OH)溶液に分散させて保存する。
上記の手順で作成した0.1%TMA(OH)溶液に0.1%~2%のTMA(OH)溶液を用いてpH8~12程度に調製したリガンド化合物の溶液を加える。得られた溶液を室温で6~24時間撹拌し、アセトンを加えて沈殿させ8000~12000rpmで3~10分間遠心し、上澄みを取り除く。この沈殿をリン酸緩衝液に分散させ、濃縮カラムを用い7000~12000rpmで遠心することにより溶液量を減少させる。そこにリン酸緩衝液を加え再び7000~12000rpmで10~20分遠心し濃縮する。この操作を複数回繰り返してもよく、好ましくは3~4回、より好ましくは5~10回繰り返して、本発明の双性イオンリガンドが1つ以上配位結合したナノ粒子を得る。得られたナノ粒子の溶液を、PBSで希釈し、保存してもよい。
表面にオレイン酸等の疎水性リガンドが配位結合した金属粒子を有機層と水層との二層系溶媒中、相間移動触媒の存在下で、本発明の双性イオンリガンド化合物とを接触させて、本発明の双性イオンリガンドが1つ以上配位結合したナノ粒子を製造する方法である。
「有機層と水層の二層系溶媒」としては、有機溶媒と水の混合溶媒であって、二層に分離するものある。有機溶媒としては、非プロトン性溶媒であり、一実施態様では、2-メチルテトラヒドロフラン(2-Me-THF)、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。別の態様としては、2-メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム及びこれらの組み合わせから選択される。
本反応において、双性イオンリガンドは、金属粒子に対して1~30wt(重量比)、ある態様としては5~20wt、別の態様としては、6~15wtの比率で用いることができる。相関移動触媒は、金属粒子に対して0.1~10wt、ある態様としては0.1wt~6wt、別の態様としては0.1wt~5wt、別の態様としては0.5~6wt、別の態様としては0.5~3wt、更に別の態様としては0.5wt~2wtの比率で加えることによって行うことができる。更にpH調整剤を用いる場合は、相関移動触媒は、金属粒子に対して0.1wt~5wt、ある態様としては0.5wt~2wtの比率で加えることによって行うことができる。
一実施態様としては、酸化鉄を含有する金属粒子の外表面に双性イオンリガンド化合物が1つ以上配位結合して、該双性イオンリガンド化合物によって当該金属粒子が被覆された粒子が製造される。
一実施態様としては、1以上の「1つ以上の双性イオンリガンド化合物が配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子」と、1以上の双性イオンリガンド化合物からなる複合体として、微小な粒子が製造される。
一実施態様としては、2以上の双性イオンリガンド化合物と、2以上の「1つ以上の双性イオンリガンド化合物が配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子」からなるクラスターが製造される。
いずれの形態であっても、本発明のナノ粒子は磁気共鳴イメージング用造影剤として使用できる。
一実施態様としては後記実施例に記載の方法である。
本発明は、上述のナノ粒子を含む、磁気共鳴イメージング用造影剤も提供する。
i)ナノ粒子
一実施形態において、本発明のMRI用造影剤は、上述したナノ粒子を、少なくとも1種類含んでいることを特徴とする。別の実施形態において、本発明のMRI用造影剤は、上述したナノ粒子の2種類以上の組み合わせを含んでいてもよい。
MRI用造影剤に含まれる溶媒としては、水、緩衝液等が挙げられ、緩衝液としては、さらに、生理食塩水、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、ホウ酸緩衝液、リンガー溶液等が挙げられる。剤型が注射剤である場合の好ましい溶媒は、例えば水、リンガー溶液、生理食塩水等である。
MRI用造影剤に含まれる担体、錯体、ビヒクル等の添加剤としては、医薬分野及び生命工学分野において一般的に使用される担体、ビヒクル等が挙げられる。担体の例としては、ポリエチレングリコール等のポリマー、金属微粒子等が挙げられ、錯体の例としては、ジエチレントリアミン5酢酸(DTPA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)、等が挙げられ、ビヒクルの例としては、石灰、ソーダ灰、ケイ酸ソーダ、デンプン、膠、ゼラチン、タンニン及びケブラチョが挙げられる。
本発明のMRI用造影剤の剤型は特に限定されず、液体、固体又は半固体若しくは半液体とすることができる。これらの剤型は、当業者に公知の方法に基づき、容易に製造することができる。剤型が液体の場合は例えば水性の溶媒に本発明に係るナノ粒子を分散、懸濁又は溶解して含有させた形態であり得る。また凍結乾燥剤の形態として、使用する際に分散、懸濁又は溶解して用いるものであってもよい。
MRI用造影剤中のナノ粒子の濃度は目的及び造影対象組織等に応じて適宜決定される。例えば、適当な造影能を有し且つ生体への影響が許容できる範囲の濃度が選択される。
本発明に係る造影剤の投与の対象としては任意のヒト以外の生物又はヒトが挙げられる。ヒト以外の生物としては、哺乳類(例えば、マウス、ラット、ウサギなどのげっ歯類、サルなどの霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ウマ、及びブタ等)、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫及び植物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物又はクローン生物であり得る。また、生体以外の投与対象としては、組織試料又は細胞を含む生物学的材料であり得る。
MRI用造影剤には、前記の通り陽性造影剤及び陰性造影剤の2種類が存在している。
常磁性と超常磁性の境界内又は常磁性を示すことは、超電導量子干渉計(SQUID)を用いて磁化の磁場依存性を測定することにより、確認することが出来る。図7に300Kにおける測定例を示した。磁化率は磁場に対してほぼ比例関係にあり、超常磁性としての性質は低いと考えられ、ナノ粒子でありながら常磁性の性質を有し、実用磁場領域において優れたT1短縮効果が期待できる。
一実施形態において、本発明に係る造影剤の造影能は、37℃及び1.5Tの磁場で、r2緩和能が2.8~6.2mM-1s-1であり、r1緩和能は2.5~4.4mM-1s-1の範囲である。別の実施形態において、本発明に係る造影剤の造影能は、37℃及び1.5Tの磁場で、r2緩和能が3.0~4.2mM-1s-1であり、r1緩和能は2.7~3.9mM-1s-1の範囲である。
本発明のMRI用造影剤は、ナノ粒子の安定性が高く、後記試験例3に記載の方法によって凝集の度合いの確認が可能であり、溶液中において、室温又は4℃で長期間凝集することなく保存可能であることが期待される。また生物に対して毒性が低く、長期的かつ連続的な生体への適用も可能であることが期待される。
上記の課題を解決するために、本発明は、以下の何れかの一態様を包含する。
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
<1>
1つ以上の式(I)で表される双性イオンリガンドが配位結合した、酸化鉄を含有する金属粒子を含むナノ粒子。
R1及びR2の一方は、式(a)又は式(b)で示される基であり、他方は、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンであり、
X2は、OHで置換されていてもよいC1-5アルキレン、又は、-C1-2アルキレン-O-C1-3アルキレン-であり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-2アルキルであるか、又は、Ra及びRbは、それらが結合する4級窒素原子と一体となって5又は6員含窒素飽和ヘテロ環を形成し、
Y-は、SO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -であり、
R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル又はハロゲンであり、
nは0~2の整数であり、
更に、
i)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよく、
ii)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がエチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってメチレンを形成してもよく、及び
iii)R2が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R3とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
但し、R2が式(a)で示される基であり、Ra及びRbがメチルであり、X1が結合であり、X2が、C1-4アルキレンであり、且つ、R1、R3及びR4がいずれもHであるとき、Y-はHPO3 -、又は、CO2 -である。)
<2>
双性イオンリガンドが、
R1及びR2の一方が、式(a)又は式(b)で示される基であり、他方が、H、低級アルキル又はハロゲンであり、
X1は、結合又はメチレンであり、更にR1が式(a)で示される基のときX1はエチレンであってもよく、
X2は、OHで置換されていてもよいC1-5アルキレン、又は、-C1-2アルキレン-O-C1-3アルキレン-であり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-2アルキルであるか、又は、Ra及びRbは、それらが結合する4級窒素原子と一体となってピロリジン環を形成し、
Y-は、SO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -であり、
R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、又はハロゲンであり、
nは1であり、
更に、
i)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
双性イオンリガンドである<1>のナノ粒子。
<3>
双性イオンリガンドが、
R1が、式(a)又は式(b)で示される基であり、R2が、H又はハロゲンであり、
X1は、結合又はメチレンであり、更にR1が式(a)で示される基のときX1はエチレンであってもよく、
X2は、C1-5アルキレンであり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、いずれもメチルであり、
Y-は、SO3 -又は、CO2 -である、
双性イオンリガンドである<2>のナノ粒子。
<4>
双性イオンリガンドが、R1及びR2の一方が式(a)で示される基であり、他方が、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンである、双性イオンリガンドである<1>のナノ粒子。
<5>
双性イオンリガンドが、
1)R1が式(a)で示される基であり、且つ、R2がH、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンである双性イオンリガンドであるか、又は、
2)R1がHであり、R2が式(a)で示される基であり、R3がC1-3アルキル又はハロゲンであり、且つ、R4がHである、
双性イオンリガンドである、<4>のナノ粒子。
<6>
双性イオンリガンドが、R1が式(a)で示される基であり、且つ、R2がH、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンである、双性イオンリガンドである、<5>のナノ粒子。
<7>
双性イオンリガンドが、
R2がH又はハロゲンであり、
X1が結合、メチレン又はエチレンであり、
X2がC2-4アルキレンであり、
Ra及びRbがいずれもメチルであり、
R3及びR4が同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
更に、X1がメチレンであるとき、R2とRaもしくはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
双性イオンリガンドである、<6>のナノ粒子。
<8>
双性イオンリガンドが、
R2がHまたはFであり、
X2がエチレン又はプロピレンであり、
R3及びR4がいずれもHである、
双性イオンリガンドである、<7>のナノ粒子。
<9>
双性イオンリガンドが、
R2がHであり、
X1が結合又はエチレンであり、
双性イオンリガンドである、<8>のナノ粒子。
<10>
双性イオンリガンドが、
Y-がSO3 -又はCO2 -である、
双性イオンリガンドである、<4>~<9>のいずれかに記載のナノ粒子。
<11>
双性イオンリガンドが、
R1が、下式(b-1)で示される基であり、
X1は、結合又はメチレンであり、
X2は、C1-5アルキレン又は結合であり、
Raがメチルであり、
Y-がSO3 -、又は、CO2 -である、
双性イオンリガンドである、<3>のナノ粒子。
<12>
酸化鉄を含有する金属粒子が、酸化鉄のみを含有する金属粒子である、<1>~<11>のいずれかに記載のナノ粒子。
<13>
ナノ粒子が、酸化鉄を含有する金属粒子の外表面に双性イオンリガンドが1つ以上配位結合して形成された粒子であり、該双性イオンリガンドによって当該金属粒子が被覆されている、ナノ粒子である<1>~<12>のいずれかに記載のナノ粒子。
<14>
ナノ粒子が、
1つ以上の双性イオンリガンドが配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子、及び、
1つ以上の双性イオンリガンド、
からなる複合体である、<1>~<12>のいずれかに記載のナノ粒子。
<15>
ナノ粒子が、
2以上の双性イオンリガンド化合物、及び
2以上の「1つ以上の双性イオンリガンド化合物が配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子」、
からなるクラスターである、<1>~<12>のいずれかに記載のナノ粒子。
<16>
<1>~<15>のいずれかに記載のナノ粒子を含む、磁気共鳴イメージング用造影剤。
<17>
陽性造影剤である、<16>の磁気共鳴イメージング用造影剤。
<18>
<1>のナノ粒子を製造するための、下式(I)で表される双性イオンリガンド化合物の使用。
R1及びR2の一方は、下式(a)又は式(b)で示される基であり、他方は、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンであり、
X2は、OHで置換されていてもよいC1-5アルキレン、又は、-C1-2アルキレン-O-C1-3アルキレン-であり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-2アルキルであるか、又は、Ra及びRbは、それらが結合する4級窒素原子と一体となって5又は6員含窒素飽和ヘテロ環を形成し、
Y-は、SO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -であり、
R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル又はハロゲンであり、
nは0~2の整数であり、
更に、
i)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよく、
ii)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がエチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってメチレンを形成してもよく、及び
iii)R2が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R3とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
但し、R2が式(a)で示される基であり、Ra及びRbがメチルであり、X1が結合であり、X2が、C1-4アルキレンであり、且つ、R1、R3及びR4がいずれもHであるとき、Y-はHPO3 -、又は、CO2 -である。)
<19>
双性イオンリガンド化合物が、R1及びR2の一方が、式(a)で示される基であり、他方が、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンである双性イオンリガンド化合物である、<18>の使用。
<20>
下式(I)で表される化合物又はその塩。
R1及びR2の一方は、下式(a)又は式(b)で示される基であり、他方は、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンであり、
X2は、OHで置換されていてもよいC1-5アルキレン、又は、-C1-2アルキレン-O-C1-3アルキレン-であり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-2アルキルであるか、又は、Ra及びRbは、それらが結合する4級窒素原子と一体となって5又は6員含窒素飽和ヘテロ環を形成し、
Y-は、SO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -であり、
R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル又はハロゲンであり、
nは0~2の整数であり、
更に、
i)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよく、
ii)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がエチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってメチレンを形成してもよく、及び
iii)R2が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R3とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
但し、R2が式(a)で示される基であり、Ra及びRbがメチルであり、X1が結合であり、X2が、C1-4アルキレンであり、且つ、R1、R3及びR4がいずれもHであるとき、Y-はHPO3 -、又は、CO2 -である。)
<21>
R1及びR2の一方が、式(a)又は式(b)で示される基であり、他方が、H、低級アルキル又はハロゲンであり、
X1は、結合又はメチレンであり、更にR1が式(a)で示される基のときX1はエチレンであってもよく、
X2は、OHで置換されていてもよいC1-5アルキレン、又は、-C1-2アルキレン-O-C1-3アルキレン-であり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-2アルキルであるか、又は、Ra及びRbは、それらが結合する4級窒素原子と一体となってピロリジン環を形成し、
Y-は、SO3 -、HPO3 -、又は、CO2 -であり、
R3及びR4は、同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル、又はハロゲンであり、
nは1であり、
更に、i)R1が式(a)で示される基であり、且つ、X1がメチレンであるとき、R2とRaまたはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
<20>の化合物又はその塩。
<22>
R1が、式(a)又は式(b)で示される基であり、R2が、H又はハロゲンであり、
X1は、結合又はメチレンであり、更にR1が式(a)で示される基のときX1はエチレンであってもよく、
X2は、C1-5アルキレンであり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、いずれもメチルであり、
Y-は、SO3 -又は、CO2 -である、<21>の化合物又はその塩。
<23>
R1及びR2の一方が、式(a)で示される基であり、他方が、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はハロゲンである、<20>の化合物又はその塩。
<24>
4-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート、
3-{[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート、
ヒドロゲン=(3-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロピル)ホスホナート、
5-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ペンタノアート
{1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム-4-イル}アセタート、
1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム-4-カルボキシラート、
4-{[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタノアート、
2-{[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート、及び
3-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)(ジメチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート
からなる群から選択される<20>の化合物又はその塩。
<25>
{1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム-4-イル}アセタート、及び
2-{[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート
からなる群から選択される<24>の化合物又はその塩。
<26>
4-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート、及び
3-{[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート
からなる群から選択される<24>の化合物又はその塩。
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。さらに、各実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を組み合わせることにより、新しい技術的特徴を形成することができる。
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Agilent Captiva Premium Syringe Filters(Regenerated Cellulose、15mm、ポアサイズ:0.2μm)やYMC Duo-Filter(XQUO15ポアサイズ0.2μm)を用いた粒子の濾過操作は、メンブレン(0.2μm)濾過と記す。
また後記実施例表中の破線は、金属粒子表面の金属原子との配位結合を表す。
なお、双性イオンリガンド化合物、鉄オレイン酸錯体及びオレイン酸で被覆された酸化鉄ナノ粒子(SNP-OA)の製造実施例を製造例に、SNP-OAから直接又はSNP-MEAAを経由した、双性イオンリガンド化合物が配位結合したナノ粒子の製造例を実施例に記載した。
6-フルオロ-2,3-ジメトキシベンズアルデヒド(2.50g)に9.5mol/Lジメチルアミン水溶液(7.1mL)を加え、室温で15時間撹拌した。これに水浴下、水素化ホウ素ナトリウム(514mg)を加え、室温で2時間撹拌した。氷浴下、濃塩酸を加えた(pH1-2)。水層をジクロロメタンで二回洗浄した。この水層に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた(pH>11)。これをジクロロメタンで三回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、1-(6-フルオロ-2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(2.46g)を得た。
4-フルオロ-2,3-ジメトキシベンズアルデヒド(2.50g)、ジクロロメタン(75mL)、2mol/LジメチルアミンTHF溶液(13.6mL)の混合物に、水浴下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.74g)を加え、室温で1時間撹拌した。塩基性シリカゲルを加え、減圧下濃縮した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン-クロロホルム)で精製し、1-(4-フルオロ-2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(2.81g)を得た。
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(3.82g)、1,2λ6-オキサチオラン-2,2-ジオン(1.89mL)、酢酸エチル(38.2mL)の混合物を室温で7日間撹拌した。更に1,2λ6-オキサチオラン-2,2-ジオン(515μL)を追加して50℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、3-{[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(5.41g)を得た。
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(3.00g)、炭酸ナトリウム(1.63g)、2-ブロモエタン-1-スルホン酸ナトリウム(3.24g)、水(6mL)、エタノール(30mL)の混合物を75℃で3日間撹拌した。更に2-ブロモエタン-1-スルホン酸ナトリウム(3.24g)を追加して80℃で2日間撹拌した。更に2-ブロモエタン-1-スルホン酸ナトリウム(3.24g)を追加して80℃で2日間撹拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮した。水を加えて逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、2-{[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート(3.50g)を得た。
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(2.00g)、1,2λ6-オキサチアン-2,2-ジオン(1.36mL)、酢酸エチル(20mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した後、70℃で24時間撹拌した。更に1,2λ6-オキサチアン-2,2-ジオン(1.04mL)を追加して70℃で24時間撹拌した。室温まで放冷後、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、4-{[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート(2.28g)を得た。
2-フルオロ-4,5-ジメトキシアニリン(2.50g)、1,2λ6-オキサチオラン-2,2-ジオン(1.54mL)、アセトニトリル(63mL)の混合物を115℃で8時間撹拌した。更に1,2λ6-オキサチオラン-2,2-ジオン(0.64mL)を追加して115℃で8時間撹拌した。室温まで放冷後、固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、50℃で減圧乾燥して、3-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシアニリノ)プロパン-1-スルホン酸(4.00g)を得た。
3-(2-クロロエトキシ)プロパン-1-スルホン酸(1.46g)、ジオキサン(22mL)、水(11mL)の混合物に、3,4-ジメトキシアニリン(1.66g)、ヨウ化カリウム(1.79g)、炭酸カリウム(2.49g)を加え、100℃で、終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、凍結乾燥することにより、3-[2-(3,4-ジメトキシアニリノ)エトキシ]プロパン-1-スルホン酸(532mg)を得た。
2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)エタン-1-アミン(3.0mL)、1,2λ6-オキサチオラン-2,2-ジオン(2.0mL)、アセトニトリル(27mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、室温で2時間撹拌後、固体を濾取し、室温で減圧乾燥することにより、3-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸(5.00g)を得た。
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.70g)、3-クロロ-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホン酸ナトリウム(3.42g)、ヨウ化カリウム(1.73g)、エタノール(26mL)、水(7.7mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、凍結乾燥することにより、3-{[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホナート(2.17g)を得た。
7,8-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.80g)、1,2λ6-オキサチオラン-2,2-ジオン(0.98mL)、炭酸カリウム(1.29g)、アセトニトリル(45mL)の混合物を100℃で8時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、凍結乾燥することにより、3-(7,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-1-スルホン酸(1.79g)を得た。
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.30g)、(3-ブロモプロピル)ホスホン酸ジエチル(1.66mL)、エタノール(6.50mL)の混合物を80℃で6時間撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、3-(ジエトキシホスホリル)-N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウム=ブロミド(2.70g)を得た。
3-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸(3.00g)、1-(クロロメチル)-2,3-ジメトキシベンゼン(4.39g)、炭酸カリウム(1.95g)、エタノール(45mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、凍結乾燥することにより、3-{[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]ビス(2-メトキシエチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(3.09g)を得た。
(3-ブロモプロピル)ホスホン酸ジエチル(2.53g)、3,4-ジメトキシアニリン(3.00g)の混合物をアルゴン雰囲気下95℃で6時間攪拌した。室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで一回抽出した。有機層を飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒; ヘキサン-酢酸エチル、ついで酢酸エチル-メタノール)で精製することにより[3-(3,4-ジメトキシアニリノ)プロピル]ホスホン酸ジエチル(1.74g)を得た。
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(2.00g)と4-ブロモブタン酸エチル(2.60g)の混合物を80℃で3時間攪拌した。これを逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒; 水-アセトニトリル)で精製することによりN-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-4-エトキシ-N,N-ジメチル-4-オキソブタン-1-アミニウム=ブロミド(3.93g)を得た。
1-(6-フルオロ-2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.20g)、1,2λ6-オキサチオラン-2,2-ジオン(990μL)、酢酸エチル(12mL)の混合物を50℃で18時間撹拌した。室温まで放冷後、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、3-{[(6-フルオロ-2,3-ジメトキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(1.79g)を得た。
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(2.00g)と5-ブロモペンタン酸エチル(2.79g)の混合物を80℃で3時間攪拌した。これを逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒; 水-アセトニトリル)で精製することにより、N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-5-エトキシ-N,N-ジメチル-5-オキソペンタン-1-アミニウム=ブロミド(3.91g)を得た。
3-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシアニリノ)プロパン-1-スルホン酸(4.00g)、炭酸カリウム(4.52g)、ヨウ化メチル(7.7mL)、メタノール(60mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、凍結乾燥することにより、3-[(2-フルオロ-4,5-ジメトキシフェニル)(ジメチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート(4.34g)を得た。
3-(3,4-ジメトキシアニリノ)プロパン-1-スルホン酸(2.00g)、1,4-ジヨードブタン(1.04mL)、炭酸カリウム(2.21g)、ジオキサン(30mL)、水(15mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、凍結乾燥することにより、3-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)ピロリジン-1-イウム-1-イル]プロパン-1-スルホナート(2.37g)を得た。
3-(3,4-ジメトキシアニリノ)プロパン-1-スルホン酸(2.00g)、ヨウ化エチル(2.94mL)、炭酸カリウム(2.41g)、メタノール(30mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した。ヨウ化メチル(4.1mL)を加え、引き続き50℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、凍結乾燥することにより、3-[(3,4-ジメトキシフェニル)(エチル)(メチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート(2.14g)を得た。
3-{[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(5.41g)、57%ヨウ化水素酸(24mL)の混合物を110℃で15時間撹拌した。室温まで放冷後、水(30mL)を加え減圧下濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。これに水(6mL)を加え溶解させた後、アセトン(100mL)を加え、氷浴下3分間攪拌した。静置した後、上澄みをデカンテーションで除去した。さらに水(6mL)、アセトン(75mL)を加え、もう一度同様の操作を行った。これに水(6mL)、アセトン(75mL)を加え、氷浴下3分間攪拌した後、固体を濾取しアセトンで洗浄し、減圧乾燥して、3-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(5.02g)を得た。
アルゴン雰囲気下、ドライアイスーアセトンバス冷却下、3-{[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]ビス(2-メトキシエチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(2.59g)、ジクロロメタン(52mL)の混合物に、1mol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(19.2mL)を滴下し、ゆっくり3時間かけて室温まで昇温し、室温で2時間撹拌した。氷冷下メタノールを加え、室温で30分間撹拌し減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加えて再び減圧下濃縮した。この操作を後2回行い、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製し、凍結乾燥することにより、3-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]ビス(2-メトキシエチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(674mg)を得た。
4-{[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート(2.28g)、57%ヨウ化水素酸(9.6mL)の混合物を110℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え減圧下濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。これに水(4mL)を加え溶解させた後、アセトン(80mL)を加え、攪拌、静置した後、上澄みをデカンテーションで除去した。さらにミリポア水(4mL)、アセトン(60mL)を加え、同様の操作を行った。これにミリポア水(4mL)、アセトン(60mL)を加え、攪拌した後、固体を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥して、4-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート(2.45g)を得た。
3-{[(6-フルオロ-2,3-ジメトキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(1.79g)、57%ヨウ化水素酸(7.5mL)の混合物を110℃で6時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え減圧下濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。これにアセトン(70mL)を加え、氷冷下攪拌した。一晩静置し固体を析出させた後、氷冷下1時間攪拌した。静置した後、上澄みをデカンテーションで除去した。これにアセトンを加えた後、固体を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥して、3-{[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(1.58g)を得た。
3-(ジエトキシホスホリル)-N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウム=ブロミド(2.80g)、57%ヨウ化水素酸(8mL)の混合物を100℃で18時間撹拌した。室温まで放冷後、水とアセトンを加え、減圧下濃縮した。これに水を加え、減圧下濃縮した。これに水を加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。これにアセトンを加え、生じた固体を濾過した。これをアセトンで洗浄し、減圧乾燥して、N-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチル-3-ホスホノプロパン-1-アミニウム=ヨージド(571mg)を得た。
N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-4-エトキシ-N,N-ジメチル-4-オキソブタン-1-アミニウム=ブロミド(3.91g)、57%ヨウ化水素酸(22.5g)の混合物を110℃で15時間撹拌した。濃縮し、得られた残渣に水を加え、減圧下濃縮した。この操作をもう1回繰り返した。これにアセトンを加え、氷浴下冷却し、上澄みを除去した。これにアセトンを加え、氷浴下冷却し、生じた固体を濾過した。これをアセトンで洗浄し、3-カルボキシ-N-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウム=ヨージド(2.13g)を得た。
N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-5-エトキシ-N,N-ジメチル-5-オキソペンタン-1-アミニウム=ブロミド(3.90g)、57%ヨウ化水素酸(22.0g)の混合物を110℃で16時間撹拌した。濃縮し、得られた残渣に水を加え、減圧下濃縮した。この操作をもう1回繰り返した。これにアセトンを加え、氷浴下冷却し、上澄みを除去した。これにアセトンを加え、氷浴下冷却し、生じた固体を濾過した。これをアセトンで洗浄し、4-カルボキシ-N-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチルブタン-1-アミニウム=ヨージド(1.33g)を得た。濾液をすべて濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒; 水-アセトニトリル)で精製した。濃縮して生じた固体にアセトンを加え、濾過した。これをアセトンで洗浄し、4-カルボキシ-N-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチルブタン-1-アミニウム=ヨージド(1.29g)を得た。
塩化鉄(III)六水和物(5.80g)、オレイン酸ナトリウム(19.5g)、エタノール(43mL)、水(33mL)、ヘキサン(75mL)を混合し、アルゴン雰囲気下70℃で4時間加熱還流した。放冷後、分液漏斗に移し、水層を除去した。50mLの水を加えて洗浄し、有機層を回収した。この操作をあと2度繰り返した(2回目は50%メタノール水を使用)。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮してオレイン酸鉄錯体(FeOA3、19.2g)を得た。
FeOA3(6.53g)、オレイルアルコール(11.7g)、ジフェニルエーテル(36.4g)の混合物を、減圧下90℃で2時間撹拌した。その後アルゴンで常圧に戻し、バス温213℃まで16分かけて昇温し、内温200℃を超えてから30分間攪拌した。室温まで放冷後、ヘキサン(5mL)、アセトン(150mL)を加え、10℃、8000rpmで10分間遠心分離し、上澄みを除去した。得られた沈殿にヘキサンを加え(24mL)、さらにアセトン(150mL)を加えた後、10℃、8000rpmで10分間遠心分離し上澄みを除去した。この操作をもう一度繰り返し、得られた沈殿を減圧乾燥して、表面にオレイン酸が配位結合した酸化鉄ナノ粒子(SNP-OA、992mg)を得た。
2-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(7.71g)、水(15.4mL)、エタノール(77mL)の混合物に炭酸ナトリウム(15.6g)、2-ブロモエタン-1-スルホン酸ナトリウム(23.3g)を加え、80℃で18時間攪拌した。2-ブロモエタン-1-スルホン酸ナトリウム(11.7g)、炭酸ナトリウム(7.81g)、エタノール(20mL)、水(4mL)を加え、80℃で1日間攪拌した。濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒; 水-アセトニトリル)で精製することにより2-{[2-(2,3-ジメトキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート(9.00g)を得た。
2,3-ジメトキシアニリン(5.61g)、1,2λ6-オキサチオラン-2,2-ジオン(5.83g)、アセトニトリル(140mL)の混合物を8時間還流した。室温まで放冷後、氷浴下攪拌した。固体を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄し、3-(2,3-ジメトキシアニリノ)プロパン-1-スルホン酸(5.59g)を得た。
3-(2,3-ジメトキシアニリノ)プロパン-1-スルホン酸(5.58g)、炭酸カリウム(6.72g)、ヨウ化メチル(11.4mL)、メタノール(85mL)の混合物を50℃で8時間撹拌した。ヨウ化メチル(11.4mL)を加え、50℃で24時間撹拌した。不溶物を濾過後、濃縮し、セパビーズ(登録商標)SP207SSにて精製した。濃縮し、得られた固体をエタノールに加温下溶解させた。これを室温まで放冷し、ついで氷浴下攪拌した。固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、3-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ジメチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート(5.40g)を得た。
3-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ジメチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート(5.40g)、57%ヨウ化水素酸(40g)の混合物を8時間還流した。室温まで放冷後、水を加えて減圧下濃縮した。この操作をもう二回繰り返した。これに水(3mL)を加え溶解させた後、アセトン(50mL)を加え、氷浴下30分間攪拌した。静置した後、上澄みをデカンテーションで除去した。さらに水(3mL)、アセトン(40mL)を加え、もう一度同様の操作を行った。これに水(3mL)、アセトン(40mL)を加え、氷浴下30分間攪拌し、固体を濾過、アセトンで洗浄し、3-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)(ジメチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート(4.35g)を得た。
2-{[2-(2,3-ジメトキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート(9.00g)、57%ヨウ化水素酸(40mL)の混合物を100℃で15時間撹拌した。濃縮し、アセトンを加え、氷浴下5分間攪拌した。生じた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、2-{[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート(3.40g)を得た。
(ピペリジン-4-イル)酢酸メチル一塩酸塩(5.00g)、1-(クロロメチル)-2,3-ジメトキシベンゼン(5.78g)、炭酸カリウム(4.64g)、アセトニトリル(50mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより{1-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル}酢酸メチル(4.90g)を得た。
2-(2,3-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(10.9g)と4-ブロモブタン酸エチル(8.28mL)の混合物を80℃で3時間攪拌した。これを逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒; 水-アセトニトリル)で精製することによりN-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)エチル]-4-エトキシ-N,N-ジメチル-4-オキソブタン-1-アミニウム=ブロミド(15.7g)を得た。
2,3-ジメトキシアニリン(5.00g)、1,2λ6-オキサチアン-2,2-ジオン(5.78g)の混合物を95℃で24時間撹拌した。これを逆相カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル-水)で精製した。濃縮し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、4-(2,3-ジメトキシアニリノ)ブタン-1-スルホン酸(4.78g)を得た。
2,3-ジメトキシアニリン(5.00g)、5-ブロモペンタン酸エチル(8.19g)、トリエチルアミン(3.96g)の混合物を室温で5日間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで一回抽出した。有機層を飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒; 一回目:ヘキサン-酢酸エチル、二回目:クロロホルム-酢酸エチル)で精製することにより5-(2,3-ジメトキシアニリノ)ペンタン酸エチル(6.26g)を得た。
{1-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル}酢酸メチル(4.90g)、ヨウ化メチル(5.0mL)、メタノール(74mL)の混合物を50℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;水-アセトニトリル)で精製することにより1-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(6.54g)を得た。
1-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル(18.8g)、ヨウ化メチル(19.1mL)、エタノール(188mL)の混合物を50℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;水-アセトニトリル)で精製することにより1-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-4-(エトキシカルボニル)-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(25.9g)を得た。
1-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(6.54g)、57%ヨウ化水素酸(19mL)の混合物を100℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、水を加え減圧下濃縮した。この操作をもう2回繰り返した。これにアセトン(30mL)を加え、室温で攪拌後、氷浴下冷却、静置し、上澄みをデカンテーションで除去した。さらにアセトンを加え、もう二回同様の操作を行った。これにアセトン(30mL)を加え、室温で攪拌後、氷浴下冷却し、固体を濾取し、4-(カルボキシメチル)-1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(4.49g)を得た。
1-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-4-(エトキシカルボニル)-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(25.9g)、57%ヨウ化水素酸(76mL)の混合物を100℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、水を加え減圧下濃縮した。この操作をもう2回繰り返した。これにアセトンを加え、室温で攪拌後、氷浴下冷却、静置し、上澄みをデカンテーションで除去した。さらにアセトンを加え、もう一回同様の操作を行った。これにアセトンを加え、室温で攪拌後、氷浴下冷却し、固体を濾取し、4-カルボキシ-1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(10.8g)を得た。また濾液を濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;水-アセトニトリル)で精製することにより、4-カルボキシ-1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(12.0g)を得た。
N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)エチル]-4-エトキシ-N,N-ジメチル-4-オキソブタン-1-アミニウム=ブロミド(15.7g)、57%ヨウ化水素酸(52mL)の混合物を100℃で18時間撹拌した。濃縮し、得られた残渣に水を加え、減圧下濃縮した。これにアセトニトリルを加えた。氷浴下冷却し、固体を析出させた後、濃縮した。これにアセトンを加え、室温で10分間攪拌した後、固体を濾過し、3-カルボキシ-N-[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル]-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウム=ヨージド(14.8g)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(100mg)、MEAA(2.5mL)とメタノール(7.5mL)の混合物を、70℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。アセトン(24mL)、ヘキサン(96mL)を加え、6つに分け、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をもう1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
3-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(1.19g)、DMF(25mL)、水(17mL)の混合物を加熱下溶解し、炭酸水素ナトリウム(700mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(8mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(3mL)を用いて、6つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを除去した。得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと3回行った。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと2回行った。Amicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと7回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、10K精製粒子(21.2mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、3K精製粒子(41.3mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(20mg)、MEAA(0.5mL)とメタノール(1.5mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。
室温まで放冷後、アセトン(4mL)、ヘキサン(16mL)を加え、10℃、7800rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をアセトン(1mL)、ヘキサン(4mL)を用いて3回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
3-[(2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)(ジメチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート(266mg)、水(3.3mL)の混合物に、炭酸水素ナトリウム(53mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(6.6mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(1.5mL)を用いて、2つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7800rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。
得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 100K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作を後3回繰り返した。Amicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと2回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、10K精製粒子(9.9mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄のはじめ3回分の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで1時間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで1時間遠心分離した。この操作をあと7回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、3K精製粒子(3.2mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(20mg)、MEAA(0.5mL)とメタノール(1.5mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。
室温まで放冷後、アセトン(4mL)、ヘキサン(16mL)を加え、10℃、7800rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をアセトン(1mL)、ヘキサン(4mL)を用いて3回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
3-(7,8-ジヒドロキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イウム-2(1H)-イル)プロパン-1-スルホナート(274mg)、水(6.6mL)の混合物に、炭酸水素ナトリウム(53mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(13.2mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、50℃で17時間撹拌した。
反応混合物を水(3mL)を用いて、4つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7800rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。
得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 100K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作を後3回繰り返した。Amicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと2回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、10K精製粒子(17.3mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄のはじめ3回分の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで1時間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで1時間遠心分離した。この操作をあと7回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、3K精製粒子(11.1mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(40mg)、MEAA(1mL)とメタノール(3mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。アセトン(8mL)、ヘキサン(32mL)を加え、2つに分け、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。これにアセトン(6mL)、ヘキサン(24mL)を加えこの操作をもう1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
3-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)(ジメチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート(500mg)、水(14.7mL)の混合物を加熱下溶解し、炭酸水素ナトリウム(130mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(2mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(2mL)を用いて、4つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7000rpmで3分間遠心分離し上澄みを除去した。得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 50K filterを用い、10℃、5800rpmで10分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと2回行った。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をもう一度繰り返した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、30K精製粒子(2.1mg)を得た。Amicon 30K filterによる洗浄の濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと6回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、10K精製粒子(1.9mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと5回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、3K精製粒子(5.0mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(20mg)、MEAA(0.5mL)とメタノール(1.5mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、アセトン(8mL)、ヘキサン(32mL)を加え、2つに分け、10℃、7300rpmで5分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をアセトン(6mL)、ヘキサン(24mL)を用いて2回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
3-{[(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(250mg)のDMF(5mL)と水(3.3mL)の溶液を加熱下溶解し、炭酸水素ナトリウム(50mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(1.7mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で21.5時間攪拌した。反応混合物を水(3mL)を用いて、2つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7300rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 50K filterを用い、10℃、5800rpmで10分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これにPBSを加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと7回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(9.3mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄のはじめ3回分の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと5回行った。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(2.6mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(100mg)、MEAA(2.5mL)とメタノール(7.5mL)の混合物を、70℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。アセトン(24mL)、ヘキサン(96mL)を加え、6つに分け、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除き、SNP-MEAAを得た。
4-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート(1.31g)、水(40mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム(900mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(8mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(3mL)を用いて、6つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと3回行った。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと6回行った。Amicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと7回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、10K精製粒子(117.7mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄の濾液を順次Amicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、3K精製粒子(53.2mg)を得た。なお、当該3K精製粒子を塩酸を用いて酸加水分解し、HPLCにて分析した結果、双性イオンリガンド、4-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナートの存在が確認されたことから、当該3K精製粒子には該双性イオンリガンドが配位結合していたことが確認された。
HPLC条件を以下に示す。
カラム:YMC Triart C18
溶離液:10mM リン酸水素二カリウム (pH6.0)/アセトニトリル (98 : 2)
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(100mg)、MEAA(2.5mL)とメタノール(7.5mL)の混合物を、70℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。アセトン(24mL)、ヘキサン(96mL)を加え、6つに分け、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除き、SNP-MEAAを得た。
3-{[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(1.32g)、水(40mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム(650mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(8mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(3mL)を用いて、6つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと3回行った。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと7回行った。Amicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと4回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、10K精製粒子(102.4mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄の濾液を順次Amicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、3K精製粒子(41.2mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(20mg)、MEAA(0.5mL)とメタノール(1.5mL)の混合物を、70℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。アセトン(8mL)、ヘキサン(32mL)を加え、2つに分け、10℃、7000rpmで3分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をもう1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
N-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチル-3-ホスホノプロパン-1-アミニウム=ヨージド(263mg)、水(9.5mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム(50mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(0.5mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応混合物をPBSに分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この一連の操作をあと3回行った。Amicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと2回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、10K精製粒子(3.0mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと2回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、3K精製粒子(6.0mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(20mg)、MEAA(0.5mL)とメタノール(1.5mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、アセトン(8mL)、ヘキサン(32mL)を加え、2つに分け、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をアセトン(6mL)、ヘキサン(24mL)を用いて1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
3-カルボキシ-N-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウム=ヨージド(347mg)の水(8mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(122mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(2mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で17時間攪拌した。反応混合物を水(1mL)を用いて、2つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これにPBSを加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと1回行った。Amicon 30K filterによる濾液を順次Amicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30-60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと14回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(23.2mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄のはじめ3回分の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで30-60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと13回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(7.2mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(20mg)、MEAA(0.5mL)とメタノール(1.5mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、アセトン(8mL)、ヘキサン(32mL)を加え、2つに分け、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をアセトン(6mL)、ヘキサン(24mL)を用いて1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
4-カルボキシ-N-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-N,N-ジメチルブタン-1-アミニウム=ヨージド(359mg)の水(8mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(123mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(2mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応混合物を水(1mL)を用いて、2つに分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。得られた沈殿をPBSに分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これにPBSを加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと1回行った。Amicon 30K filterによる濾液を順次Amicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30-60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと13回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(24.2mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄のはじめ4回分の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで30-60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと11回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(8.8mg)を得た。
4-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート(275mg)、水(2.2mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム(34mg)を加えた。この溶液をSNP-OA(20mg)、クロロホルム(2.5mL)の混合物に加えた後、TBAF三水和物(63mg)、水(300μL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。水層を分離し、クロロホルム層を水で2回抽出した。水層を集め、PBSに分散させ、Amicon 30K filterに移し、10℃、5800rpmで15分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと3回行った。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで15分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この一連の操作をあと2回行った。Amicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をあと5回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、10K精製粒子(30.3mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄の濾液を順次Amicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥することにより、3K精製粒子(17.8mg)を得た。
3-{[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート(280mg)を水(2.2mL)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(38mg)を加えた。SNP-OA(20mg)のクロロホルム(2.5mL)溶液にこの溶液を加え、さらにTBAF三水和物(65mg)の水(0.3mL)溶液を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下室温で20時間攪拌した。不溶物を濾過し、水層をAmicon 30K filterに移し、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これにPBSを加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。Amicon 30K filterによる洗浄のはじめ2回分の濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと12回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(13.5mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄のはじめ5回分の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで30-60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと9回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(7.3mg)を得た。
3,4-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-N-(3-ホスホノプロピル)アニリニウム=ヨージド(265mg)を水(2.4mL)に溶かした。この水溶液に炭酸水素ナトリウム(100mg),TBAF三水和物(67mg)の水(0.3mL)溶液を加えた。SNP-OA(20mg)のクロロホルム(2.5mL)溶液にこの溶液を加え、水(0.6mL)で洗いこんだ。この混合物をアルゴン雰囲気下室温で18時間攪拌した。不溶物を濾過し、水層をAmicon 100K filterに移し、10℃、5800rpmで15分間遠心分離した。得られた濾液をAmicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと8回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(1.0mg)を得た。Amicon 10K filterによる洗浄のはじめ2回分の濾液をAmicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで30-60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと7回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(1.4mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(150mg)、MEAA(3.75mL)とメタノール(11.25mL)の混合物を、70℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。遠沈管6本に分け、それぞれにアセトン(4mL)、ヘキサン(16mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をもう1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
2-{[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート(1.97g)、水(25mL)、炭酸水素ナトリウム(370mg)の混合物を室温で攪拌した。これに先のSNP-MEAAのDMF(12.5mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(3mL)を用いて、遠沈管6本に分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを除去した。得られた沈殿を水に分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと2回行った。Amicon 30K filterによる濾液を順次Amicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと8回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(16.1mg)を得た。Amicon 10K filterによる濾液を順次Amicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(56.0mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(150mg)、MEAA(3.8mL)とメタノール(11.3mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。アセトン(28mL)で遠沈管4本に分け、それぞれにヘキサン(28mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。それぞれにアセトン(7mL)、ヘキサン(28mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をもう1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
4-(カルボキシメチル)-1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(2.77g)、水(60mL)の混合物を加熱下溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.39g)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(15mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で42時間攪拌した。反応混合物を水(3mL)を用いて、遠沈管12本に分け、それぞれにアセトン(40mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを除去した。得られた沈殿を水に分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をもう1回繰り返した。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をもう4回繰り返した。得られた濾液を順次Amicon 10K filterに移し、10℃、5800rpmで最初の2回は30分間、その後の6回は60分間遠心分離した。さらにこのAmicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をもう14回繰り返した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(96.0mg)を得た。Amicon 10K filterを用いて得られた濾液を順次Amicon 3K filterに移し、10℃、5800rpmで最初の1回は30分間、その後の13回は60分間遠心分離した。さらにこのAmicon 3K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をもう7回繰り返した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(121mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(150mg)、MEAA(3.8mL)とメタノール(11mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。アセトン(28mL)で遠沈管4本に分け、それぞれにヘキサン(28mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。それぞれにアセトン(7mL)、ヘキサン(28mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をもう1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
4-カルボキシ-1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム=ヨージド(2.68g)、水(60mL)の混合物を加熱下溶解し、炭酸水素ナトリウム(832mg)を加えた。これに先のSNP-MEAAのDMF(15mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で42時間攪拌した。反応混合物を水(3mL)を用いて、遠沈管12本に分け、それぞれにアセトン(40mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを除去した。得られた沈殿を水に分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。この操作をもう1回繰り返した。Amicon 30K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をもう4回繰り返した。得られた濾液を順次Amicon 10K filterに移し、10℃、5800rpmで最初の2回は30分間、その後の6回は60分間遠心分離した。さらにこのAmicon 10K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をもう14回繰り返した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(62.5mg)を得た。Amicon 10K filterを用いて得られた濾液を順次Amicon 3K filterに移し、10℃、5800rpmで最初の1回は30分間、その後の13回は60分間遠心分離した。さらにこのAmicon 3K filter上の濃縮液に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をもう7回繰り返した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(74.1mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、SNP-OA(150mg)、MEAA(3.75mL)とメタノール(11.25mL)の混合物を、70℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。遠沈管6本に分け、それぞれにアセトン(4mL)、ヘキサン(16mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを取り除いた。この操作をもう1回繰り返し、SNP-MEAAを得た。
3-カルボキシ-N-[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル]-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウム=ヨージド(2.69g)、水(25mL)、炭酸水素ナトリウム(1.24g)の混合物を室温で5分間攪拌した。これに先のSNP-MEAAのDMF(12.5mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で41時間攪拌した。反応混合物を水(3mL)を用いて、遠沈管6本に分け、それぞれにアセトン(30mL)を加え、10℃、7000rpmで10分間遠心分離し上澄みを除去した。得られた沈殿を水に分散させ、Amicon 30K filterを用い、10℃、5800rpmで30分間遠心分離した。これに水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと2回行った。Amicon 30K filterによる濾液を順次Amicon 10K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。この操作をあと10回行った。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して10K精製粒子(17.6mg)を得た。Amicon 10K filterによる濾液を順次Amicon 3K filterを用い、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。これに更に水を加え、10℃、5800rpmで60分間遠心分離した。濃縮液をメンブレン(0.2μm)濾過し、凍結乾燥して3K精製粒子(116mg)を得た。
各実施例で得られた3K精製粒子の緩和能を評価した。
まず、PBS中でナノ粒子の濃度を系列的に希釈し、試験試料とした。各試料について1.5T-NMRにおいて緩和能を計測した。
測定磁場:1.5T、測定温度:37℃
T1測定(反転回復法)
Recycle Delay (RD):サンプル及び濃度毎にT1の5倍以上となるよう設定した。取得するデータ点の数は8以上、最初の反転パルスの時間(反転時間)は5msに固定し、最後の反転時間はRDと同一に設定した。
T2測定(Carr-Purcell-Meiboom-Gill(CPMG)法)
Recycle Delay (RD):T1のRDと同一に設定。τ = 0.5msとし、取得するデータ点の数は τ x 2 xデータ点の数がほぼRDと同一となるように設定した。
各サンプルのr1、r2は、複数濃度におけるT1、T2をそれぞれ測定し、濃度をX軸、T1、T2の逆数をY軸に取り、その傾きをSLOPE関数で算出することにより得た。
サイズ排除クロマトグラフィー(Size Exclusion Chromatography、SEC)を用いて、ナノ粒子の相対的な大きさを測定した。
<SEC条件>
流速:0.3mL/min
溶離液:PBS(pH 7.4)
カラム:Shodex KW403-4F(4.6 x 300 mm)
検出器:UV 280nm
ナノ粒子を用いた造影剤が期待された性能を発揮するためには、それらが溶液中に安定に分散している必要があり、長い期間、高濃度な状態でも分散性を維持していることが望ましい。
i)実施例で得られたナノ粒子を含有する造影剤をそれぞれマウスに投与し、1テスラのMRI装置においてT1強調画像を取得した。測定時の条件を以下に示す。
動物:C57BL/6j jms mouse 雄、体重約25g
投与ナノ粒子濃度:20mM
投与量:体重20gあたり100μL
磁場強度:1T
撮影法:T1強調(図1~図6)、使用装置:Bruker社製ICON
<Bruker社製ICON>
T1強調画像
Pulse sequence : MSME (Multi Slice Multi Echo), Slice Orientation = Axial, TE/TR = 10.464 / 400 msec, Field of view = 40 × 40 mm2, matrix size = 256 × 256, Number of Slice = 15, Slice thickness = 1 mm, Slice Gap = 2 mm, Number of averages = 8, Scan Time = 13 min 39 sec
図1の実施例6の3K精製粒子を含有する造影剤を投与したマウスにおいて、投与直後から、腎盂及び腎皮質の両方で信号が上昇し、造影剤を含む尿が溜まっていくのが観察されたことから、本造影剤は、腎臓を介して尿***されていることが示された。また、その信号変化を追うことで、本造影剤は、腎機能検査に利用できる可能性が示唆された。
SQUID装置に実施例6、7又は9でそれぞれ得られた3K精製粒子を挿入し、温度300Kにて印加磁場を1000~5000 Oe の間隔で3T~-3T~3Tの順に変化させ、各ポイントでの粒子の磁化を測定した。
Claims (16)
- 1つ以上の式(I)で表される双性イオンリガンドが配位結合した、酸化鉄を含有する金属粒子を含むナノ粒子。
R 1 が、式(a)又は式(b)で示される基であり、R 2 が、H又はハロゲンであり、
X 1 は、結合又はメチレンであり、更にR 1 が式(a)で示される基のときX 1 はエチレンであってもよく、
X 2 は、C 1-5 アルキレンであり、更にR 1 が式(b)で示される基のときX 2 は結合であってもよく、
R a 及びR b は、いずれもメチルであり、
Y - は、SO 3 - 又は、CO 2 - であり、
R 3 及びR 4 は、同一又は互いに異なって、H、C 1-3 アルキル、又はハロゲンであり、
nは1であり、
更に、
i)R 1 が式(a)で示される基であり、且つ、X 1 がメチレンであるとき、R 2 とR a またはR b とが一体となってエチレンを形成してもよい。) - 双性イオンリガンドが、R1が式(a)で示される基であり、且つ、R2がH又はハロゲンである、双性イオンリガンドである、請求項1記載のナノ粒子。
- 双性イオンリガンドが、
R2がH又はハロゲンであり、
X1が結合、メチレン又はエチレンであり、
X2がC2-4アルキレンであり、
Ra及びRbがいずれもメチルであり、
R3及びR4が同一又は互いに異なって、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
更に、X1がメチレンであるとき、R2とRaもしくはRbとが一体となってエチレンを形成してもよい、
双性イオンリガンドである、請求項2記載のナノ粒子。 - 双性イオンリガンドが、
R2がHまたはFであり、
X2がエチレン又はプロピレンであり、
R3及びR4がいずれもHである、
双性イオンリガンドである、請求項3記載のナノ粒子。 - 双性イオンリガンドが、
R2がHであり、
X1が結合又はエチレンであり、
双性イオンリガンドである、請求項4記載のナノ粒子。 - 双性イオンリガンドが、
R1が、下式(b-1)で示される基であり、
X1は、結合又はメチレンであり、
X2は、C1-5アルキレン又は結合であり、
Raがメチルであり、
Y-がSO3 -、又は、CO2 -である、
双性イオンリガンドである、請求項1に記載のナノ粒子。 - 酸化鉄を含有する金属粒子が、酸化鉄のみを含有する金属粒子である、請求項1~6のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノ粒子が、酸化鉄を含有する金属粒子の外表面に双性イオンリガンドが1つ以上配位結合して形成された粒子であり、該双性イオンリガンドによって当該金属粒子が被覆されている、ナノ粒子である請求項1~7のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノ粒子が、1つ以上の双性イオンリガンドが配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子、及び、1つ以上の双性イオンリガンド、からなる複合体である、請求項1~7のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノ粒子が、
2以上の双性イオンリガンド化合物、及び、2以上の「1つ以上の双性イオンリガンド化合物が配位結合した酸化鉄を含有する金属粒子」、からなるクラスターである、請求項1~7のいずれか1項に記載のナノ粒子。 - 請求項1~10のいずれか1項に記載のナノ粒子を含む、磁気共鳴イメージング用造影剤。
- 陽性造影剤である、請求項11記載の磁気共鳴イメージング用造影剤。
- 下式(I)で表される化合物又はその塩。
X1は、結合又はメチレンであり、更にR1が式(a)で示される基のときX1はエチレンであってもよく、
X2は、C1-5アルキレンであり、更にR1が式(b)で示される基のときX2は結合であってもよく、
Ra及びRbは、いずれもメチルであり、
Y-は、SO3 -又は、CO2 -であり、
R 3 及びR 4 は、同一又は互いに異なって、H、C 1-3 アルキル、又はハロゲンであり、
nは1であり、
更に、
i)R 1 が式(a)で示される基であり、且つ、X 1 がメチレンであるとき、R 2 とR a またはR b とが一体となってエチレンを形成してもよい。) - 4-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート、
3-{[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート、
5-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ペンタノアート、
{1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム-4-イル}アセタート、
1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム-4-カルボキシラート、
4-{[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタノアート、
2-{[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート、及び
3-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)(ジメチル)アザニウムイル]プロパン-1-スルホナート
からなる群から選択される請求項13記載の化合物又はその塩。 - {1-[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-1-イウム-4-イル}アセタート、及び
2-{[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)エチル](ジメチル)アザニウムイル}エタン-1-スルホナート
からなる群から選択される請求項14記載の化合物又はその塩。 - 4-{[(2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}ブタン-1-スルホナート、及び
3-{[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)メチル](ジメチル)アザニウムイル}プロパン-1-スルホナート
からなる群から選択される請求項14記載の化合物又はその塩。
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CN115636761A (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-24 | 中国石油天然气股份有限公司 | 一种油溶性表面活性剂、驱油剂及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013009060A2 (ko) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | 주식회사 유진로봇 | 이동 로봇의 휠 조립체 |
Family Cites Families (3)
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JP6471227B2 (ja) * | 2014-09-15 | 2019-02-13 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 磁気共鳴画像法用途のためのナノ粒子 |
KR20200018579A (ko) * | 2017-06-28 | 2020-02-19 | 리켄 | 나노 입자, 이를 함유하는 자기 공명 영상용 조영제 및 리간드 화합물 |
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Patent Citations (1)
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