JP7356968B2 - 心血管疾患に有用な医薬 - Google Patents
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Description
このような中、CVDの治療に向けた更なる取り組みが続けられている。
[1]ペマフィブラート又はその塩、及びHMG-CoA還元酵素阻害剤を組み合わせてなる心血管疾患の予防及び/又は治療剤。
[2]HMG-CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンである[1]に記載の心血管疾患の予防及び/又は治療剤。
[3]HMG-CoA還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である[1]又は[2]に記載の心血管疾患の予防及び/又は治療剤。
[4]ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である[1]~[3]のいずれかに記載の心血管疾患の予防及び/又は治療剤。
[5]心血管疾患の予防及び/又は治療剤製造のための、ペマフィブラート又はその塩、及びHMG-CoA還元酵素阻害剤の組み合わせの使用。
[6]HMG-CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンである[5]に記載の使用。
[7]HMG-CoA還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である[5]又は[6]に記載の使用。
[8]ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である[5]~[7]のいずれかに記載の使用。
[9]心血管疾患を予防及び/又は治療するための、ペマフィブラート又はその塩、及びHMG-CoA還元酵素阻害剤の組み合わせ。
[10]HMG-CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンである[9]に記載の組み合わせ。
[11]HMG-CoA還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である[9]又は[10]に記載の組み合わせ。
[12]ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である[9]~[11]のいずれかに記載の組み合わせ。
[13]ペマフィブラート又はその塩、及びHMG-CoA還元酵素阻害剤を組み合わせて投与することを特徴とする心血管疾患の予防及び/又は治療方法。
[14]HMG-CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンである[13]に記載の方法。
[15]HMG-CoA還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である[13]又は[14]に記載の方法。
[16]ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である[13]~[15]のいずれかに記載の方法。
ペマフィブラート又はその塩の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、1日あたり、ペマフィブラートのフリー体換算で0.001~100mg、より好適には0.01~10mg、特に好適には0.1~0.4mgを1回又は2回以上に分けて服用するのが好ましい。
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、プラバスタチンナトリウム(化学名:Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[-(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoate)が好ましい。
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開昭57-2240号公報、米国特許第4346227号明細書等に記載の方法により製造することができる。
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、シンバスタチン(化学名:(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate)が好ましい。
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、米国特許第4444784号明細書等に記載の方法により製造することができる。
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、フルバスタチンナトリウム(化学名:(±)-(3RS,5SR,6E)-sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate)が好ましい。
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特表昭60-500015号公報、米国特許第5354772号明細書等に記載の方法により製造することができる。
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、アトルバスタチンカルシウム水和物(化学名:(-)-Monocalcium bis[(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoate]trihydrate})が好ましい。
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平3-58967号公報、米国特許第5273995号明細書等に記載の方法により製造することができる。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ピタバスタチンのカルシウム塩又はその水和物が好ましく、ピタバスタチンカルシウム(化学名:(+)-monocalcium bis[(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate})又はその水和物(特に、5水和物(pentahydrate))が特に好ましい。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平1-279866号公報、米国特許第5856336号明細書等に記載の方法により製造することができる。
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ロスバスタチンカルシウム(化学名:Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate))が好ましい。
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平5-178841号公報、米国特許第5260440号明細書等に記載の方法により製造することができる。
当該医薬の具体的態様としては、例えば、心血管疾患の予防及び/又は治療するための医薬品であって、下記の(A)及び(B):
(A)HMG-CoA還元酵素阻害剤を含有する心血管疾患の予防及び/又は治療するための医薬;
(B)前記医薬を、ペマフィブラート又はその塩と組み合わせて投与することを指示する指示書;
を含む医薬品が挙げられる。当該指示書としては、具体的には例えば、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書(添付文書)、ラベル(label)などが挙げられる。
当該医薬の具体的態様としては、例えば、心血管疾患の予防及び/又は治療するための医薬品であって、下記の(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート又はその塩を含有する心血管疾患の予防及び/又は治療するための医薬;
(B)前記医薬を、HMG-CoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与することを指示する指示書;
を含む医薬品が挙げられる。当該指示書としては、具体的には例えば、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書(添付文書)、ラベル(label)などが挙げられる。
医薬の剤形としては、服用の容易性の観点から、経口投与用の固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤が特に好ましい。
(実験方法)
Dahl食塩感受性ラット(Dahl-Iwai S、7週齢、日本エスエルシー株式会社)に対し、8%食塩含有HFD(High Fat Diet:脂肪含有率29.4%、日本クレア株式会社)飼育下で薬物の効果を評価した((1)コントロール群、(2)ペマフィブラート(0.5mg/kg/day)単剤投与群、(3)ピタバスタチン(0.3mg/kg/day)単剤投与群、(4)ペマフィブラート(0.5mg/kg/day)+ピタバスタチン(0.3mg/kg/day)併用投与群)の計4群、各群10匹)。投与開始12週目に血圧測定の後安楽死処分し、摘出心臓の重量測定並びに摘出胸部大動脈の内皮機能をマグヌス装置にて測定した。マグヌス装置での測定は、定法に従い行った。即ち、摘出胸部大動脈のリング標本を作製し、Krebs-Henseleit液中でマグヌス管に懸垂し、1gの張力を負荷し、0.3μMのフェニレフリンで収縮させた後、アセチルコリン(10-9~10-5M)を累積的に添加し、弛緩反応を測定した。最終的に100μMパパベリンにて100%弛緩を得、弛緩率で評価した。なお、マグヌス装置での測定には、上記の4群に加えて正常ラットの血管も評価し、対照群とした。また、摘出大動脈を用いて、リン酸内皮型一酸化窒素合成酵素(phosho-eNOS)の発現量を、定法に従いウエスタンブロッティングで評価した。
また、図2に示すように、試験開始12週後において、0.8%食塩及び高脂肪食負荷により、コントロール群の心重量は1.74±0.1g(平均±標準偏差、以下同じ)であった。これに対し、ペマフィブラートの単独投与群の心重量は1.48±0.1gであり、コントロールに比べて有意に低下した。一方、ピタバスタチンの単独投与群の心重量は1.76±0.2gであり、コントロールと比較して変化が見られなかった。両薬剤の併用投与群では、心重量は1.34±0.1gとなり、ペマフィブラートの単独投与群も含めた他の3群に対して有意な血圧低下が認められた(分散分析・Bonferoni法による多重比較にて検定)。
さらに、図3に示すように、コントロール群の血管弛緩反応は対照(Normal)群と比較して全体的に有意(混合効果モデルとBonferoni法による多重比較にて検定)に弱く、各測定ポイントでも有意(分散分析・Bonferoni法による多重比較にて検定)に弱いことから、内皮機能の低下が伺われた。これに対し、ピタバスタチンの単独投与群、ペマフィブラートの単独投与群では血管弛緩反応性に改善傾向を示したが、統計学的有意差は認められなかった。しかし、両薬剤の併用投与群では全体的に見て有意(混合効果モデルとBonferoni法による多重比較にて検定)に血管弛緩反応性の改善傾向を示し、アセチルコリン100μmol/Lよりも濃い測定ポイントにおいて、コントロール群に対して有意(分散分析・Bonferoni法による多重比較にて検定)な血管弛緩反応改善を示した。
また、図4に示すように、コントロール群に対し、ピタバスタチンの単独投与群、ペマフィブラートの単独投与群共にphosho-eNOSの発現量は増加傾向を示し、両薬剤の併用投与群では、コントロール群に対して有意な増加を示した(分散分析・Bonferoni法による多重比較にて検定)。
以上の結果より、ペマフィブラートとピタバスタチンの併用投与では、0.8%食塩及び高脂肪食負荷Dahl食塩感受性ラットにおける血圧低下、心重量増加抑制、血管内皮機能改善作用を示すことから、本発明の医薬は、心血管疾患の予防及び/又は治療剤として有用であることが明らかとなった。
Claims (2)
- ペマフィブラート又はその塩、及びピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる、血圧低下、心重量増加抑制及び血管内皮機能改善から選ばれる心血管疾患予防及び/又は治療剤。
- ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である請求項1記載の心血管疾患予防及び/又は治療剤。
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- 2019-05-07 WO PCT/JP2019/018265 patent/WO2019216313A1/ja unknown
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