JP7351545B2 - 生体組織接着シート、生体組織補強材料キット、及び、生体組織接着シートの製造方法 - Google Patents
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Description
そこで、本発明は、上記の事情に鑑み、優れた組織接着性を有する生体組織接着シートを提供することを課題とする。
また、本発明は、生体組織補強材料キット、及び、生体組織接着シートの製造方法を提供することも課題とする。
[2] 上記冷水魚ゼラチンが、タラゼラチン、タイゼラチン、サケゼラチン、及び、これらの遺伝子組換えゼラチンからなる群より選択される少なくとも1種である、[1]に記載の生体組織接着シート。
[3] 上記不織布の厚さが、100μm以上500μm以下の範囲である、[1]又は[2]に記載の生体組織接着シート。
[4] 上記不織布に固定された薬剤を含む、[1]~[3]のいずれかに記載の生体組織接着シート。
[5] 上記薬剤が抗がん剤である、[4]に記載の生体組織接着シート。
[6] 上記薬剤が抗菌剤である、[4]に記載の生体組織接着シート。
[7] 上記薬剤が成長因子である、[4]に記載の生体組織接着シート。
[8] [1]~[7]のいずれかに記載の生体組織接着シートを含む、生体組織補強材料キット。
[9] [1]~[7]のいずれかに記載の生体組織接着シートの製造方法であって、
冷水魚ゼラチンと溶媒とを含有する組成物を電界紡糸して上記冷水魚ゼラチンを含む繊維からなる不織布を調製することと、
上記不織布にエネルギーを付与して、生体組織接着シートを得ることと、
を包含する、生体組織接着シートの製造方法。
[10] 更に、上記生体組織接着シートに紫外線を照射し、上記冷水魚ゼラチンを含む繊維の表面を親水化することを包含する、[9]に記載の生体組織接着シートの製造方法。
[11] 上記生体組織接着シートに紫外線を0.5分間~30分間照射する、[10]に記載の生体組織接着シートの製造方法。
また、本発明によれば、生体組織補強材料キット、及び、生体組織接着シートの製造方法も提供できる。
本発明の一実施形態に係る生体組織接着シートは、架橋された冷水魚ゼラチンを含む繊維からなる不織布を含む。
なお、以下では、本実施形態に係る、架橋された冷水魚ゼラチンを含む繊維からなる不織布を含む生体組織接着シートを、「冷水魚ゼラチンファイバーシート」という場合がある。
本明細書において、「冷水魚ゼラチン」とは、冷水魚由来のゼラチンをいう。
冷水魚(cold water fish)は、冷水性魚類、又は、寒海性魚類とも称され、生息場所の水温が低い(目安として、10℃~15℃程度)ことが知られている。冷水魚としては、例えば、タラ、タイ、及び、サケ等が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、「タラ」とは、タラ亜科に属する魚類の総称を意味し、例えば、マダラ、コマイ、及び、スケトウダラ(スケソウダラ)等が挙げられる。また、「タイ」とは、タイ科に属する魚類の総称を意味し、例えば、マダイ、クロダイ、及び、キダイ等が挙げられる。また、「サケ」とは、サケ科に属する魚類の総称を意味し、例えば、シロザケ、タイセイヨウサケ(アトランティックサーモン)、及び、ベニザケ等が挙げられる。
なお、冷水魚は、天然魚であっても、遺伝子組換え魚であってもよい。
本実施形態の生体組織接着シートにおいて、不織布は、架橋された冷水魚ゼラチンを含む繊維(以下、「冷水魚ゼラチンファイバー」ともいう。)からなる。
架橋剤としては、例えば、国際公開第2018/079538号の0021~0024段落に記載された化合物も使用でき、上記内容は本明細書に組み込まれる。
不織布の厚さが100μm以上であると、生体組織接着シートはより優れたバルク強度を有する。また、不織布の厚さが500μm以下であると、生体組織接着シートはより優れた柔軟性を有する。
一局面において、本実施形態の生体組織接着シートは、上記不織布に固定された薬剤を含むことが好ましい。なお、固定とは、内包、及び、吸着を含む。
抗菌剤としては、例えば、抗菌性抗生物質、及び、抗真菌性抗生物質等が挙げられる。より具体的には、例えば、ペニシリン系(ペニシリンG、アンピシリン、バカンピシリン等)、セフェム系(第一世代(セファゾリン等)、第二世代(セフォチアム等)、第三世代(セフジニル等)、第四世代(セフェピム等))、カルバペネム系、モノバクタム系、ペネム系等に分類される抗菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。また、上記の抗菌剤は、包括的にβ-ラクタム系の抗菌剤とも呼ばれるが、それ以外に、例えば、アミノグリコシド系、リンコマイシン系、クロラムフェニコール系、マクロライド系、ケトライド系、ポリペプチド系、グリコペプチド系、テトラサイクリン系の抗菌剤を使用することもできる。また、キノロン系、オキサゾリジノン系、及び、サルファ剤系等に分類される合成抗菌剤を使用することもできる。
成長因子としては、例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、及び、トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)等が挙げられるが、これらに限定されない。
生体組織接着シートの製造方法としては特に制限されないが、典型的には、電界紡糸法(エレクトロスピニング法)、メルトブロー法、及び、スパンボンド法等の従来公知の方法で不織布を製造し、その後、冷水魚ゼラチンを架橋する方法が挙げられる。
なかでも、より簡便に、優れた均一性を有する生体組織接着シートを得られる点で、本生体組織接着シートの製造方法としては、以下の製造方法が好ましい。
冷水魚ゼラチンと溶媒とを含有する組成物を電界紡糸して冷水魚ゼラチンを含む繊維からなる不織布を調製すること(以下、「電界紡糸工程」ともいう。)と、
前記不織布にエネルギーを付与して、生体組織接着シートを得ること(「エネルギー付与工程」ともいう。)と、を包含する。
以下では、上記各工程について説明する。
電界紡糸工程は、組成物を電界紡糸する工程である。
電界紡糸法では、冷水魚ゼラチンと溶媒とを含有する組成物に高電圧を印加して帯電させることで繊維を得て、これを堆積させることで不織布を得ることができる。組成物を帯電させる方法としては、高圧電源装置と接続した電極を組成物そのもの、又は、容器に接続し、典型的には1~100kVの電圧を印加するのが好ましく、5~50kVの電圧を印加するのがより好ましい。
電圧の種類としては、直流又は交流のいずれであってもよい。
本製造方法は、本工程を有しているため、組成物を加熱しなくとも、言い換えれば、冷水魚ゼラチンを加熱しなくとも不織布を製造できる。そのため、冷水魚ゼラチンが意図せず架橋することが抑制され、より均一な構造(より均一な繊維径等)を有する生体組織接着シートが得られやすい。
このときの加熱温度としては、冷水魚ゼラチンの熱架橋が進行しない温度が好ましい。具体的には、40~90℃が好ましい。
なお、生体組織接着シートの使用目的や適用部位等によっては、未反応の架橋剤による意図しない作用がより発生しにくい点で、組成物が実質的に架橋剤を含有しないことが好ましい。
エネルギー付与工程は、不織布にエネルギーを付与して、生体組織接着シートを得る工程である。エネルギーの付与によって冷水魚ゼラチンの少なくとも一部が分子間、及び/又は、分子内で架橋し、より優れたバルク強度、及び、より優れた耐水性を有する得られる生体組織接着シートが得られる。
以下では、上記紫外線照射工程について説明する。
紫外線照射工程は、架橋された冷水魚ゼラチンを含む繊維(冷水魚ゼラチンファイバー)に、更に、紫外線を照射し、繊維の表面を親水性化する工程である。この紫外線照射による表面処理により、繊維と水滴との接触角が小さくなり、水分の存在下でより膨潤し易くなる。他方、乾燥状態で組織と接触させれば、紫外線照射後の繊維は、依然優れた接着性を有する。
本発明の一実施形態に係る生体組織補強材料キットは、上記生体組織接着シートを含む。
本明細書において、「指示書」は、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は、使用説明書を含み、特に限定されないが、例えば、添付文書、処方情報(Prescribing Information)、及び、リーフレット(Leaflet)等が挙げられる。指示書は、紙媒体で提供されてもよく、電子媒体(例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール)のような形態でも提供され得る。
[冷水魚ゼラチンファイバーシートの調製]
スケトウダラ由来のゼラチン(Mw=33,000、新田ゼラチン(株)製。以下、単に「タラゼラチン」ともいう。)1.5gを、5mLの60%エタノール水溶液に添加し、55℃に設定したウォーターバス上で溶解させた。次に、得られたゼラチン溶液を、18ゲージの針を装着させた容量5mLのシリンジに移し、電界紡糸法により、コレクター上にタラゼラチンファイバーからなる不織布を調製した。
得られた不織布を減圧環境、150℃の条件下で3時間加熱(熱架橋処理)し、タラゼラチンファイバーシートを得た。
上記のようにして得られたタラゼラチンファイバーシートを用いて、ブタ肺より剥離した胸膜を被着体とする耐圧強度試験を実施した。
図2(a)及び(b)中に矢印で示す方向から生理食塩水を流量2mL/minで流し、胸膜組織に貼付したタラゼラチンファイバーシートが破壊したときの圧力を圧力ゲージにより測定した(図2(a))。
このことは、本発明の生体組織接着シートでは、シートの使用目的や適用部位等に応じて、膜強度を調節することができることを示唆している。言い換えれば、本発明の生体組織接着シートでは、不織布を構成する繊維(冷水魚ゼラチンファイバー)の組成が同じであっても、架橋工程の条件を変更することによりシートの膜強度を変化させることができるので、シートの使用目的や適用部位等に応じて、より望ましい特性を有するシートを選択することが可能である。
[熱架橋処理条件の異なる冷水魚ゼラチンファイバーシートの調製及び特性評価]
熱架橋処理を1時間又は5時間としたこと以外は実施例1と同様の手順により、タラゼラチンファイバーシート(厚さ約200μm)を得た。
本実施例において5時間の熱架橋処理で得られたタラゼラチンファイバーシートの表面に1μLの純水を滴下し、5秒後の水滴の接触角を測定した結果、約45°であった。
また、上記シートから試験片を切り出し、生理食塩水に60分間浸漬させて膨潤度を評価した結果、膨潤率は約10%であった。
また、JIS K 7127:1999に準拠し、ダンベル状に成型した上記シートの引張試験を行った結果、ヤング率は約1.7KPaであり、引張強度は約0.11MPaであった。
これらの物性は、上述したタラゼラチンファイバーシート中の架橋密度、又は、熱処理によるゼラチンの構造変化を反映したものであると考えられる。そのため、冷水魚ゼラチンファイバーシートの厚さ、及び、熱架橋処理条件(熱架橋処理時間)などによって、これらの物性は異なる傾向を示すと推測される。
[ラット摘出肺に対する耐圧強度試験]
次に、本実施例において5時間の熱架橋処理で得られたタラゼラチンファイバーシート、及び、上記比較例のポリグリコール酸からなる不織布(厚さ150μm。以下「PGA sheet」とも称する。)を用いて、ラットから摘出した肺を被着体とする耐圧強度試験を実施した。
次いで、シート片を貼付した摘出肺を10分静置後、37℃の生理食塩水中に浸漬させた状態で気管から空気を流量1.0mL/secで送り込み、肺が膨張することにより欠損部に貼付したシート片が破壊して空気漏れが生じたときの圧力を圧力ゲージにより測定した。
次に、本実施例において5時間の熱架橋処理で得られたタラゼラチンファイバーシートを用いて、L929細胞に対する毒性試験を実施した。
次に、本実施例において5時間の熱架橋処理で得られたタラゼラチンファイバーシート、及び、ポリグリコール酸からなる不織布(PGA sheet)を用いて、ラット背部皮下埋入による生体親和性試験、及び、分解性試験を実施した。
術後3日、7日、14日、及び、21日を観察期間とし、各観察期間に、埋入したシート及びその周辺組織を採取し、光学顕微鏡観察、及び、ヘマトキシリン-エオジン染色による組織観察に供した。
熱架橋処理を5時間とした以外は実施例1と同様の手順で調製したタラゼラチンファイバーシート(以下、「AdFS」とも称する。)を、UV照射ボックス(物質・材料研究機構にて作成)に静置し、60分間、185nm及び254nmの紫外線(線源:UVランプ、MIYATA ELEVAM Inc.製)を、常温で照射し、ファイバーシートの繊維の表面処理を行った。なお、以下では、本実施例で得られた、60分間のUV照射を行ったタラゼラチンファイバーシートを、「UV-AdFS」とも称する。
AdFS、及び、UV-AdFSの表面に1μLの純水を滴下し、1秒後の水滴の接触角を測定した(n=3)。
その結果、水滴の接触角は、AdFSでは約40°であり、UV-AdFSでは約0°であった。また、AdFSに対する紫外線照射時間を5分間、10分間、又は、30分間として作製したタラゼラチンファイバーシートでは、上記接触角の測定結果は、それぞれ、約15°、約7.5°、及び、約0°であった。これらの結果から、上記のタラゼラチンを用いたファイバーシートでは、10分以下の紫外線照射により、未照射の場合と比較して水滴の接触角が大きく減少し、タラゼラチンファイバーの表面が高い親水性状態になること、更に、30分間の照射により、タラゼラチンファイバーの表面が完全に親水性状態になることが確認された。
次に、熱架橋処理を1時間行って得たタラゼラチンファイバーシート(AdFS1)、及び、上記AdFS1に対して紫外線照射を60分間行って得たタラゼラチンファイバーシート(UV-AdFS1)を用いて、胸膜組織にシートを貼付した後の静置時間を0.5分間、1分間、2分間、5分間、又は、10分間として、上記のブタ胸膜に対する耐圧強度試験を行った。
図3は、AdFS1、及び、UV-AdFS1の、ブタ胸膜に対する耐圧強度試験における、シートの静置時間(min)と耐圧強度(cmH2O)の関係を示すグラフである。
この結果は、紫外線照射によってタラゼラチンファイバーシートの表面が親水性化されたことにより、タラゼラチンファイバーシートの胸膜組織からの水分吸収速度が増加した結果、タラゼラチンファイバーシートと胸膜組織との接着速度が向上したことを示唆している。
次に、生理食塩水にコラゲナーゼを溶解させた溶液(コラゲナーゼ溶液)を用いて、UV-AdFSの酵素的分解性試験を行った。
次に、UV-AdFSを用いて、L929細胞に対する毒性試験を実施した。
なお、コントロールとして、L929細胞を通常の培養培地上で24時間培養したものを用いて、WST-8 assayによる細胞数の計数を行った。
また、UV-AdFSでは、培養24時間後の増殖率が約300%であり、コントロール(約220%)よりも有意に高い結果が得られた。
また、本発明の生体組織接着シートは、架橋された冷水魚ゼラチンを含む繊維からなる不織布に薬剤(例えば、抗がん剤等)を固定させることによって、組織補強材としての用途に加え、薬剤溶出性シートとしても使用し得る。
Claims (10)
- 架橋された冷水魚ゼラチンを含む繊維からなる不織布を含み、表面に1μLの純水を滴下し、1秒後の水滴の接触角が15°~0°である、生体組織接着シート。
- 前記水滴の接触角が0°である、請求項1に記載の生体組織接着シート。
- 前記冷水魚ゼラチンが、タラゼラチン、タイゼラチン、サケゼラチン、及び、これらの遺伝子組換えゼラチンからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1又は2に記載の生体組織接着シート。
- 前記群より選択される1種の冷水魚ゼラチンの架橋物を含む繊維からなる不織布を含む単層の冷水魚ゼラチンファイバーシートである、請求項3に記載の生体組織接着シート。
- 前記不織布の厚さが、100μm以上500μm以下の範囲である、請求項1~4のいずれか一項に記載の生体組織接着シート。
- 前記不織布に固定された薬剤を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の生体組織接着シート。
- 前記薬剤が抗がん剤、抗菌剤、及び、成長因子からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項6に記載の生体組織接着シート。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の生体組織接着シートを含む、生体組織補強材料キット。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の生体組織接着シートの製造方法であって、
冷水魚ゼラチンと溶媒とを含有する組成物を電界紡糸して前記冷水魚ゼラチンを含む繊維からなる不織布を調製することと、
前記不織布にエネルギーを付与して、生体組織接着シートを得ることと、
前記生体組織接着シートに紫外線を照射し、前記冷水魚ゼラチンを含む繊維の表面を親水性化することと、
を包含する、生体組織接着シートの製造方法。 - 前記生体組織接着シートに紫外線を0.5分間~30分間照射する、請求項9に記載の生体組織接着シートの製造方法。
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